KR20150091333A

KR20150091333A - 치통 경감용 구강 겔

Info

Publication number: KR20150091333A
Application number: KR1020157016031A
Authority: KR
Inventors: 샤샹크 포트니스; 라비 서브라만얌; 라지타 나이르
Original assignee: 콜게이트-파아므올리브캄파니
Priority date: 2012-12-06
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2015-08-10
Also published as: CN104837481A; EP2928451A1; AU2013353581B2; HK1215160A1; US9463159B2; BR112015012960A2; PH12015501085B1; EP2928451B1; PH12015501085A1; JP2016501257A; US20150313955A1; BR112015012960B1; ZA201503695B; MX2015007167A; MY174060A; MX366684B; AU2013353581A1; CN104837481B; WO2014087420A1

Abstract

본 발명은 (a) 정향유 및/또는 유제놀, (b) 냉각제, 및 (c) 캠퍼를 함유하는 진통성 오일 혼합물을 구강 허용성 겔 베이스에 함유하며, 이 겔 베이스가 치아에 적용 후 진통성 오일 혼합물의 조절 방출을 제공하는 구강 허용성 국소 진통성 겔; 및 이의 제조 방법과 사용 방법을 개시한다.

Description

치통 경감용 구강 겔{ORAL GEL FOR RELIEF OF TOOTH PAIN}

치통은 치아에 대한 구조 손상으로 인해 일어나는 것이 가장 흔하고, 이때 보통 상아질과 법랑질에 의해 잘 보호되어 있는 치아 신경들은 우식, 치아 균열, 치근 노출 또는 법랑질 침식의 결과뿐만 아니라 치은 질환, 농양 또는 매복 등에 의해 외부 자극에 노출된다. 치통의 중증도는 만성 및 경증부터 찌르고 극심한 정도까지 다양할 수 있다. 이 통증은 씹거나 차가움 또는 뜨거움에 의해 악화될 수 있다. 환자는 치아 검사 없이는 통증의 원인을 확인할 수 없을 것이다. 현재의 증상성 치료들로는 약학적 진통제 - 비스테로이드성 소염제, 예컨대 아스피린, 이부프로펜 또는 아세트아미노펜, 리도카인 또는 벤조카인을 함유하는 국소 겔 마취제, 및/또는 코데인과 같은 마약을 포함하지만, 이러한 약제들은 각각 처방 없이 입수할 수 없거나, 즉각적인 효과가 없거나, 및/또는 불필요한 부작용이 있을 수 있다는 점에서 각자 문제점이 있다. 민간요법은 통증의 일시적 중단을 제공할 수 있지만, 치아에 장기간 동안 유지되지 않고, 일반적으로 활성제의 조절 전달이나 지속적인 통증 경감을 제공하지 못한다.

이에, 다양한 종류의 통증, 예컨대 충치에 의한 통증뿐 아니라 치아 과민증에 의한 통증을 해소하고 이 통증의 즉각적이고 지속적인 경감을 제공하는 개선된 치통 치료 방법이 필요한 실정이다.

본 발명은 제1 관점으로서, 통증-완화성 허브 추출물을 아픈 치아에 지속 전달하도록 하는 신규 국소 "리브온(leave on)" 겔 포뮬레이션을 제공한다.

본 발명의 구강 허용성 진통성 "리브온" 겔 포뮬레이션은 (a) 정향유(clove oil) 및/또는 유제놀(eugenol), (b) 냉각제, 예컨대 멘톨, 페퍼민트 오일, 멘틸 에스테르, 멘톡시알칸올 및 p-멘탄 카르복스아미드(예, N-에틸-p-멘탄-3-카르복스아미드), 및 이의 혼합물; 및 (c) 캠퍼(camphor)를 함유하는 진통성 오일의 혼합물을 구강 허용성 겔 베이스(base)에 함유하고, 이 겔 베이스는 적용 후 진통성 오일 혼합물의 지속적인 방출을 제공한다. 한 양태에 따르면, 겔 베이스는

a. 폴리(아크릴산), 예컨대 카르보머 단독중합체 타입 B, 예컨대 Carbopol®974P NF;

b. 프로필렌 글리콜;

c. 폴록사머, 폴리소르베이트 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 비이온성 계면활성제;

d. 중화 염기, 예컨대 수산화나트륨;

e. 물; 및

f. 경우에 따라 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유한다.

다른 관점으로, 본 발명은 치통을 경감시키는 상기 포뮬레이션의 제조 방법 및 치통 경감을 위해 상기 포뮬레이션을 사용하는 방법을 제공한다. 놀랍게도, 상기 오일들은 서로 조합 시 진통제로서 더욱 효과적인 것으로 발견되었고, 이것은 아마도 다른 수용체들에 영향을 미치기 때문인 것으로 생각된다. 포뮬레이션은 구강이 본질적으로 수성 환경이고, 진통성 오일은 물에 단지 난용성이기 때문에 약간의 문제가 있지만, 제공되는 구성된 포뮬레이션은 적용 시 안정한 포뮬레이션뿐 아니라 진통성 오일의 효과적이고 지속적인 방출을 제공한다.

본 발명의 또 다른 이용분야는 이하 제공되는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 이 상세한 설명과 구체적인 실시예들은 본 발명의 바람직한 양태를 나타내지만 단지 예시적인 목적인 것으로 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라는 것을 이해하기 바란다.

이하 바람직한 양태(들)의 설명은 단지 예시적인 성질인 것으로, 본 발명, 이의 이용성 또는 용도를 제한하려는 의도가 전혀 없다.

본 명세서에 사용된 "유효량"이란 용어는 치통을 완화시키는데 필요한 진통성 오일의 양을 의미한다. 치통은 우식, 치아 균열, 치근 노출뿐 아니라 법랑질 침식의 결과일 뿐만 아니라 치은 질환, 농양, 매복 또는 상아질 과민에 의한 것일 수 있다.

본 발명은 제1 양태로서, (a) 정향유 및/또는 유제놀, (b) 냉각제, 및 (c) 캠퍼를 함유하는 진통성 오일 혼합물을 구강 허용성 겔 베이스에 함유하는 구강 허용성 국소 진통성 겔(포뮬레이션 1)로서, 상기 겔 베이스가 치아에 적용 후 진통성 오일 혼합물의 지속적인 방출을 제공하는 진통성 겔을 제공한다.

예를 들어, 본 발명은 예컨대

1.1. 겔 베이스가 치아에 포뮬레이션의 적용 후 적어도 5분, 예컨대 적어도 10분, 예컨대 적어도 20분의 기간 동안 진통성 허브 오일의 지속적인 방출을 제공하는 포뮬레이션 1.

1.2. 진통성 오일의 혼합물이 포뮬레이션의 1 내지 10중량%, 예컨대 약 5%인 포뮬레이션 1 또는 1.1.

1.3. (a) 대 (b) 대 (c)의 비가 70-100 : 5-15 : 5-15, 예컨대 약 8:1:1 내지 약 10:1:1인 상기 임의의 포뮬레이션.

1.4. 진통성 오일의 혼합물이 유제놀 또는 정향유 : 멘톨 : 캠퍼를 70-100 : 5-15 : 5-15, 예컨대 약 8:1:1 내지 약 10:1:1의 비율로 함유하는 상기 임의의 포뮬레이션.

1.5. 냉각제가 예컨대 페퍼민트 오일, 멘톨, 멘톡시알칸올(예, 3-(1-멘톡시)-2-메틸프로판-1,2-디올, 3-(1-멘톡시)에탄올, 3-(1-멘톡시)프로판-1-올, 및 3-(1-멘톡시)부탄-1-올), 멘틸 에스테르(예, 멘틸 락테이트 및 멘틸 3-하이드록시부타레이트), 및 p-멘탄 3-카르복사미드(예, N-에틸-p-메탄-3-카르복사미드(WS-3), (1R,2S,5R)-N-(4-메톡시페닐)-p-멘탄카르복사미드(WS-12), (2S,5R)-N-[4-(2-아미노-2-옥소에틸)페닐]-p-멘탄카르복사미드, N-사이클로프로필-5-메틸-2-이소프로필사이클로헥산카르본카르복사미드, 에틸 3-(p-멘탄-3-카르복사미도)아세테이트(WS-5), (1R,2S,5R)-N-(4-메톡시페닐)-p-멘탄카르복사미드(WS-12), N-에틸-2,2-디이소프로필부탄아미드(WS-27), N-사이클로프로필-5-메틸-2-이소프로필사이클로헥산카르복사미드, N-(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)-2,2-디에틸부탄아미드(WS-116), N-(4-시아노메틸페닐)-p-멘탄카르복사미드, 및 N-(2-(피리딘-2-일)에틸)-3-p-멘탄카르복사미드; 예컨대 N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드), 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 TRMP8 열수용기(thermoreceptor) 작동물질(agonist)인, 상기 임의의 포뮬레이션.

1.6. 냉각제가 멘톨인 상기 임의의 포뮬레이션.

1.7. 겔 베이스가 음이온성 중합체, 예컨대 폴리카르복실레이트를 함유하고, 이는 예컨대 폴리(아크릴산)(경우에 따라, 예컨대 폴리알케닐 에테르 또는 디비닐 글리콜에 의해 가교됨), 경우에 따라 추가로 말레산 무수물 또는 말레산과 다른 중합성 에틸렌계 불포화 단량체와의 1:4 내지 4:1 공중합체(예컨대, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물(PVM/MA) 공중합체) 중에서 선택되고, 유리 형태 또는 염 형태인 상기 임의의 포뮬레이션.

1.8. 겔 베이스가 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유하고, 예컨대 폴록사머, 폴리소르베이트 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 것인 상기 임의의 포뮬레이션.

1.9. 겔 베이스가 pH 6 내지 8이고, 예컨대 겔 베이스가 대략 중성 pH인 상기 임의의 포뮬레이션.

1.10. 겔 베이스가 추가로 하나 이상의 수렴제, 예컨대 허브 수렴제를 함유하고, 예컨대 터미날리아 아르주나(Terminalia arjuna) 및 아카시아(Acacia) 추출물 또는 분말 중에서 선택되는 것인 상기 임의의 포뮬레이션.

1.11. 겔 베이스가 추가로 용해성 칼륨 염, 예컨대 질산칼륨을 함유하는 상기 임의의 포뮬레이션.

1.12. 겔 베이스가 추가로 소형 입자 폐쇄제(occlusive agent), 예컨대 d₅₀이 5㎛ 미만, 예컨대 0.5 내지 5㎛인 소형 입자 실리카 또는 탄산칼슘, 예컨대 소형 입자 합성 무정형 실리카(예, d₅₀ 약 3 내지 4㎛) 및/또는 소형 입자 침강탄산칼슘(예, d₅₀ 약 0.5 내지 3㎛)을 함유하는 상기 임의의 포뮬레이션.

1.13. 진통성 오일 혼합물이 추가로 가온제(warming agent), 예컨대 TRPV1 열수용기 작동물질, 예컨대 후추 오일, 생강 오일, 바닐라 추출물, 바닐릴 부틸 에테르, 고추 틴크(capsicum tincture) 또는 이들 중 임의의 혼합물, 예컨대 생강 오일, 후추 오일 또는 이의 혼합물을 함유하는 상기 임의의 포뮬레이션.

1.14. 진통성 오일 혼합물이 추가로 소염성 허브 오일, 예컨대 페놀계 허브 오일, 예컨대 티몰(thymol)을 함유하는 상기 임의의 포뮬레이션.

1.15. 겔 베이스가 감미제, 예컨대 사카린, 향미제(진통성 오일 외에) 및/또는 보존제, 예컨대 벤조산나트륨을 함유하는 상기 임의의 포뮬레이션.

1.16. 겔 베이스가

a. 가교된 폴리(아크릴산), 예컨대 카르보머 단독중합체 타입 B, 예컨대 Carbopol®974P NF;

b. 프로필렌 글리콜;

d. 중화 염기, 예컨대 수산화나트륨; 및

e. 물을 함유하는, 상기 임의의 포뮬레이션.

예컨대, 한 관점에서 본 발명은 다음과 같은 성분을 함유하는 상기 임의의 포뮬레이션에 따른 구강 허용성 국소 진통성 겔인 포뮬레이션 1.17을 제공한다:

다른 관점들에서, 본 발명은 이러한 포뮬레이션들을 제조하는 방법 및 치통 경감에 상기 포뮬레이션들을 사용하는 방법을 제공한다.

예를 들어, 본 발명은 포뮬레이션 1 및 그 이하의 임의의 포뮬레이션의 조성물을 환부에 유효량 투여하는 것을 포함하여, 치통을 경감시키는 방법을 제공하며, 여기서 예컨대 상기 조성물은 투여 후 환부에, 예컨대 적어도 1분, 예컨대 적어도 5분 동안 남아 있는다. 또한, 본 발명은 치통 경감에 사용하기 위한 포뮬레이션 1 및 그 이하의 임의의 포뮬레이션을 제공한다.

다른 양태로서, 본 발명은 (a) 정향유 및/또는 유제놀, (b) 냉각제(예컨대, 전술한 바와 같고, 예컨대 멘톨, 페퍼민트 오일, 멘틸 에스테르, 멘톡시알칸올 및 p-멘탄 카르복사미드(예, N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드), 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 것); 및 (c) 캠퍼를 함유하는 진통성 오일의 혼합물을 치통을 경감시키기 위한 구강 허용성 국소 진통성 겔의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.

다른 양태로서, 본 발명은 (a) 정향유 및/또는 유제놀, (b) 냉각제, 및 (c) 캠퍼를 함유하는 진통성 오일의 혼합물을, 가교 폴리(아크릴산) 중합체, 비이온성 계면활성제 및 물을 함유하는 구강 허용성 겔 베이스와 함께 함유하는 구강 허용성 국소 진통성 겔, 예컨대 전술한 바와 같은 것, 예컨대 포뮬레이션 1 및 그 이하의 임의의 포뮬레이션을 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 먼저 오일(oil) 상이 진통성 오일의 혼합물을 함유하고 수성 상이 폴리(아크릴산) 중합체와 물을 함유하며 상기 비이온성 계면활성제가 에멀젼 형성을 촉진하는 유중수 에멀젼(water in oil emulsion)을 형성시키는 단계; 그 다음 이와 같이 형성된 에멀젼의 pH를 가교된 폴리(아크릴산) 중합체 상의 카르복시 기를 이온화하기에 충분한 수준으로 상승시켜 안정한 겔을 형성시키는 단계를 함유한다.

다양한 양태들로서, 본 발명은 (a) 정향유 및/또는 유제놀; (b) 냉각제, 예컨대 페퍼민트 오일, 멘톨, 멘틸 에스테르, 멘톡시알칸올, 및 p-멘탄 3-카르복사미드 중에서 선택되는 것, 및 이의 혼합물; 및 (c) 캠퍼를 함유하는 진통성 오일의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공한다. 이러한 진통성 오일은 천연 급원에서 입수되거나 합성일 수 있다. 정향유는 정향 식물, Syzygium aromaticum의 싹, 잎 또는 줄기 중에서 추출된다. 정향유가 유제놀 대신에 사용되는 경우, 사용되는 양은 유제놀의 양(보통 정향유의 80 내지 90%)이 일정하도록 조정할 수 있다. 캠퍼는 월계수 또는 로즈마리 등과 같은 식물에서 추출하거나 또는 합성 생산(예컨대, 터펜틴의 오일로부터)할 수 있다. 냉각제는 당업계에 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Leffingwell, "Cooling Ingredients and Their Mechanisms of Action", Chapter 65, from Barel, et al.(Eds), Handbook of Cosmetic Science and Technology, 3rd ed. Informa Healthcare(2009), 이의 내용들은 본원에 참고 인용됨]에 설명되어 있다. 냉각제로는 천연 또는 합성 TRMP8 열수용기 작동물질, 예컨대 페퍼민트 오일의 주성분인 멘톨, 및 이의 다양한 유도체, 예컨대 p-멘탄(1-메틸-4-이소프로필-사이클로헥실) 모이어티를 보유하는 화합물, 예컨대 멘틸 에스테르, 멘톡시알칸올 및 p-멘탄 3-카르복사미드를 포함한다. 진통성 오일은 일부 양태에 따르면 추가로 하나 이상의 가온제, 예컨대 TRPV1 열수용기 작동물질, 예컨대 후추 오일, 생강 오일, 바닐라 추출물, 바닐릴 부틸 에테르, 고추 틴크 또는 이의 혼합물을, 예컨대 0.1 내지 2%, 예컨대 약 0.5% 생강 오일 및 0.5% 후추 오일의 양으로 함유할 수 있다. 진통성 오일은 일부 양태들에서 추가로 하나 이상의 소염성 허브 오일, 예컨대 페놀계 허브 오일 중에서 선택되는 것, 예컨대 티몰을 예컨대 0.1 내지 2%, 예컨대 약 0.5% 티몰의 양으로 함유할 수 있다.

본 발명의 겔은 다양한 양태들에서 음이온성 중합체를 이용하며, 이것은 구강의 연질 및 경질 표면에 점착하는 경향이 있고, 진통성 오일의 목표인 지속 전달을 제공한다. 카르보머 또는 폴리아크릴레이트, 예컨대 다양한 Carbopol® 제품은 가교된 폴리(아크릴산) 중합체이고, 특정 양태에서는 겔의 주 구조물을 형성한다. 예를 들면, 겔은 가교된 폴리(아크릴산), 예컨대 카르보머 단독중합체 타입 B, 예컨대 Carbopol®974P NF를 함유할 수 있다. 이 중합체들은 낮은 pH에서 점도가 낮아서, 겔의 다양한 성분들이 혼합될 수 있게 하고, 진통성 오일의 에멀젼 또는 현탁액을 형성시키지만, 염기성 물질의 첨가에 의해 pH가 상승하면 카르복시 모이어티가 이온화하고 서로 배척하여 중합체의 팽창을 유발하고 점도를 증가시킨다. 매트릭스 내에 포집되어 있는 오일 소적들은 포뮬레이션 내에서 안정하게 현탁된 상태를 유지하며, 그 다음 투여 시 방출된다. 따라서, 폴리아크릴레이트 성분은 일반적으로 유리 산의 형태로 첨가되고, 그 다음 최종 포뮬레이션에서 적당한 염기에 의해 부분 또는 완전 중화되어 수용성 알칼리 금속(예컨대, 칼륨 및 나트륨) 또는 암모늄 염을 형성한다. 폴리아크릴레이트는 최종 포뮬레이션에서 점성 겔을 제공하기에 충분한 양, 예컨대 0.5 내지 3%, 예컨대 1 내지 1.5%의 양으로 제공된다. 본 발명의 조성물은 일부 양태에 따르면 추가 중합체들, 에컨대 말레산 무수물 또는 말레산과 다른 중합성 에틸렌계 불포화 단량체와의 1:4 내지 4:1 공중합체(예, 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물(PVM/MA) 공중합체)로서, 예컨대 분자량(M.W.)이 약 30,000 내지 약 1,000,000, 가장 바람직하게는 약 300,000 내지 약 800,000인 것을 함유할 수 있다. 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물(PVM/MA) 공중합체로는 Gantrez® 제품 라인, 예컨대 AN 139(M.W. 500,000), AN 119(M.W. 250,000), 및 바람직하게는 S-97 약학적 등급(M.W. 700,000)(미국 뉴저지 08805 바운드 브룩에 소재하는 ISP Technologies, Inc.에서 입수용이)을 포함한다. 추가 음이온성 중합체는 존재한다면 약 0.05 내지 약 3중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 마지막으로, 일부 양태들에서 조성물은 추가 증점제, 예컨대 폴리비닐 피롤리돈(PVP, 예, Plasdone® S-630)을 함유하고 및/또는 수성 매질에서 중합체성 구조 또는 겔을 형성하는 실리카 증점제가 존재할 수 있다. 이러한 실리카 증점제는 극히 미세한 분쇄형이고 연마 작용을 거의 또는 전혀 하지 않기 때문에 치약 포뮬레이션에 종종 사용되는 미립자형 실리카 연마제와는 물리적 및 기능적으로 상이한 것임은 유의하기 바란다. 다른 증점제로는 카르복시비닐 중합체, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 에테르의 수용성 염, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 천연 검(gum), 예컨대 카라야, 검 아라빅 및 검 트라가칸트도 첨가될 수 있다. 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트도 증점 조성물의 추가 성분으로서 사용되어 조성물의 질감을 더욱 향상시킬 수 있다. 특정 양태에 따르면, 폴리카르복실레이트 외의 추가 증점제는 총 조성물의 약 0.5% 내지 약 10.0중량%의 양으로 사용되는 것을 관찰할 수 있다.

일부 양태들에서, 본 발명은 상아질 세관을 충전(plugging)할 수 있고 치아 민감성을 감소시킬 수 있는 소형 입자 폐쇄제(small particle occlusive agent)를 함유한다. 소형 입자 폐쇄제는 예컨대 d₅₀이 5㎛ 이하, 예컨대 0.5 내지 5㎛인 소형 입자 실리카 또는 탄산칼슘, 예컨대 소형 입자 합성 무정형 실리카(d₅₀ 약 3 내지 4㎛) 및/또는 소형 입자 침강 탄산칼슘(d₅₀ 약 0.5 내지 3㎛)일 수 있다. 예컨대, 시중에서 입수할 수 있는 Sorbosil AC43 실리카는 d₅₀이 3.95㎛이다. d₅₀은 당업계에 공지된 입자 크기 측정 기술을 사용하여 측정한다. 예컨대, 입자 크기 분포는 수용액에 현탁된 실리카 하이드로겔 입자와 같은 실리카를 함유하는 투명 셀을 통해 헬륨-네온 가스 레이저 빔이 투사되는 맬번(Malvern) 입자 크기 분석기, Model Mastersizer 2000(또는 비슷한 모델)(Malvern Instruments, Inc., Southborough, Mass.)을 사용하여 측정할 수 있다. 입자에 충돌하는 광선은 입자 크기에 반비례하는 각을 통해 산란된다. 광검출기 어란트(arrant)는 여러 소정의 각도들에서 광의 양을 측정한다. 그 다음, 측정된 광속 값에 비례하는 전기 시그널은 샘플 및 수성 분산제의 굴절률에 의해 정의되는 바와 같은 이론적 입자들로부터 추정되는 산란 패턴에 대비하여 마이크로컴퓨터 시스템으로 처리하여, 예컨대 실리카 하이드로겔의 입자 크기 분포를 측정한다. 입자 크기를 측정하는 다른 방법들은 당업계에 공지되어 있고, 본원에 기술된 설명에 근거하여 당업자라면 본 발명에 따른 입자들의 중간(median) 입자 크기, 평균(mean) 입자 크기 및/또는 입자 크기 분포를 계산하는 방법을 알고 있을 것이다.

특정 양태들에서, 본 발명의 겔들에서 오일의 에멀젼은 계면활성제에 의해 촉진된다. 일부 양태들에 따르면, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 비이온성 계면활성제는 지방족 또는 알킬방향족일 수 있는 유기 소수성 화합물과 알킬렌 옥사이드 기(일반적으로 친수성)의 축합에 의해 생산되는 화합물을 포함한다. 비이온성 계면활성제의 예로는 비제한적으로 폴록사머(예, 폴리옥시프로필렌(폴리(프로필렌 옥사이드)의 중앙 소수성 사슬과 이에 인접하는 2개의 폴리옥시에틸렌(폴리(에틸렌 옥사이드)) 친수성 사슬로 구성된 비이온성 트리블록 공중합체, 예컨대 상표명 Pluronic® 또는 Kolliphor®, 예컨대 poloxamer 407로 시중에서 입수용이한 것), 폴리소르베이트(지방산에 의해 에스테르화된 폴리에톡시화된 소르비탄, 예컨대 Alkest®, Canarcel® 또는 Tween®, 예컨대 폴리소르베이트 20으로서 입수용이한 것) 및 이의 혼합물을 포함한다. 사용될 수 있는 다른 비이온성 계면활성제로는 알킬 페놀의 폴리에틸렌 옥사이드 축합물, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 디아민의 반응 산물과 에틸렌 옥사이드의 축합으로부터 유래되는 산물, 지방족 알코올의 에틸렌 옥사이드 축합물, 장쇄 3차 아민 옥사이드, 장쇄 3차 포스핀 옥사이드, 장쇄 디알킬 설폭사이드 및 이러한 물질들의 혼합물을 포함한다. 이러한 계면활성제 또는 융화성 계면활성제의 혼합물은 본 발명의 조성물에 (i) 겔의 물 및 다른 친수성 성분과 (ii) 진통성 오일 간에 수중유 에멀젼을 형성시키기에 충분한 양, 예컨대 총 조성물의 약 0.1 내지 약 20.0wt%, 예컨대 약 5 내지 약 20wt%로 존재할 수 있다.

일부 양태에 따르면, 본 발명의 조성물의 점도는 약 1,000 센티푸아즈(cPs) 초과, 약 900,000 cPs 미만, 더 구체적인 양태에 따르면 약 10,000 cPs 초과, 약 100,000 cPs 미만, 더 구체적인 양태에 따르면, 50,000 cPs 초과, 900,000 cPs 미만, 특히 더 구체적인 양태에 따르면 약 200,000 cPs 내지 약 600,000 cPs 사이이다.

본 발명의 조성물은 경우에 따라 다른 성분들, 예컨대 습윤제, 예를 들면 프로필렌 글리콜 및/또는 글리세린, 향미제(진통성 오일 외에), 감미제, 예컨대 소듐 사카린, 보존제, 예컨대 벤조산나트륨, 염기화제, 예컨대 수산화나트륨, 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.

본 명세서에서 범위는 이 범위 내에 있는 각각의 값 및 모든 값을 나타내는 약기로서 사용된다. 이 범위 내의 임의의 값은 범위의 말단값으로서 선택될 수 있다. 또한, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참고 인용되는 것이다. 본 명세서와 인용문헌에서의 정의가 충돌이 있는 경우에는 본 명세서에 따른다.

다른 언급이 없는 한, 여기와 본 명세서의 다른 곳에서 나타나는 모든 백분율 및 양은 중량백분율을 의미하는 것으로 이해하는 것이 좋다. 제시된 양은 물질의 활성 중량을 기반으로 한다.

본 발명의 양태들은 다시 이하 실시예에서 설명된다. 이 실시예는 단지 예시적이며 설명되고 청구되는 본 발명의 범위를 어떠한 식으로든지 제한하는 것이 아니다.

실시예

실시예 1

겔은 다음과 같은 성분으로 제조했다:

1% 오일
성분	w/w%
카르보머(Carbopol 974P NF)	1%
프로필렌 글리콜	30%
18w/v% NaOH 용액	1%
소듐 사카린	0.2%
Poloxamer 407	10%
오일 블렌드(정향유:멘톨:캠퍼 50:20:30)	1%
물	q.s.

2% 오일
성분	w/w%
카르보머(Carbopol 974P NF)	1%
프로필렌 글리콜	40%
18w/v% NaOH 용액	1%
소듐 사카린	0.2%
Poloxamer 407	4%
Polysorbate 20	2%
오일 블렌드(정향유:멘톨:캠퍼 50:30:20)	2%
물	q.s.

3% 오일
성분	w/w%
카르보머(Carbopol 974P NF)	1%
프로필렌 글리콜	15%
18w/v% NaOH 용액	0.5%
소듐 사카린	0.2%
Poloxamer 407	9%
Polysorbate 20	3%
소듐 벤조에이트	0.2%
오일 블렌드(정향유:멘톨:캠퍼 50:20:30)	3%
물	q.s.

5% 오일
성분	w/w%
카르보머(Carbopol 974P NF)	1%
프로필렌 글리콜	15%
18w/v% NaOH 용액	0.5%
소듐 사카린	0.2%
Poloxamer 407	9%
Polysorbate 20	3%
소듐 벤조에이트	0.2%
오일 블렌드(정향유:멘톨:캠퍼 50:20:30)	5%
물	q.s.

간략히 설명하면, 카르보머는 프로필렌 글리콜과 물에 분산되고 교반되며, 그 다음 계면활성제(들), 감미제 및 보존제가 사전혼합되어 첨가되고 교반된다. 그 후, 오일 블렌드가 첨가되고, 혼합물은 균질화된다. 마지막으로, 알칼리가 첨가되어 혼합물의 pH를 상승시키고 카르보머 상의 카르복실레이트 기들을 이온화시켜, 농후한 겔을 초래한다. 오일 성분의 양이 다양한 상기 포뮬레이션들을 제조하고, 포뮬레이션의 성질을 관찰하고, 이 포뮬레이션을 지원자의 치아 및 치은에 적용했다:

오일 블렌드 농도의 최적화
포뮬레이션 원형	주석

1.0% Carbopol 974P NF 겔과 1% 오일 블렌드	겔의 점조도는 연고와 같다. 온감-냉감이 관찰되었으나, 마비는 거의 없음
1.0% Carbopol 974P NF 겔과 2% 오일 블렌드	겔의 점조도가 더 묽어짐, 온감-냉감이 관찰되었으나, 마비는 거의 없음, 감미도 양호, 약간의 오일 분리
1.0% Carbopol 974P NF 겔과 3% 오일 블렌드	농후한, 반투명 겔, 양호한 확산성, 균등성, 양호한 감미도, 온감-냉감, 상당한 마비
1.0% Carbopol 974P NF 겔과 5% 오일 블렌드	농후한 반투명 겔, 양호한 확산성, 균등성, 감미도 저하, 순간 마비, 작열감, 멘톨의 현저한 냉감

포뮬레이션들은 모두 완전히 불허용성인 것은 없지만, 5% 블렌드는 더 높은 오일 수준에도 불구하고 안정한 것으로 보이며, 유효 수준의 활성제를 양호하게 전달한다.

오일 블렌드 조성물의 최적화: 전술한 5% 오일 포뮬레이션은 다음과 같은 다른 오일 블렌드 조성을 사용하여 변화시킨다:

오일 블렌드 조성의 최적화
포뮬레이션	주석
1.0% Carbopol 974P NF 겔과 5% 정향유:멘톨:캠퍼(50:20:30)	농후한 반투명 겔, 양호한 확산성, 균등성, 순간 마비, 작열감, 멘톨의 현저한 냉감
1.0% Carbopol 974P NF 겔과 5% 유제놀:페퍼민트:캠퍼(50:20:30)	농후한 반투명 겔, 양호한 확산성, 균등성, 감미도 저하, 늦은 마비와 더 적은 작열감, 현저하지 않은 냉감, 쓴맛 관찰됨
1.0% Carbopol 974P NF 겔과 5% 유제놀:N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드:캠퍼(50:20:30)	농후한 반투명 겔, 양호한 확산성, 균등성, 감미도 저하, 늦은 마비와 더 적은 작열감, 멘톨만큼 양호하지 않은 순간적이되 장기 지속적이지 않은 냉감
1.0% Carbopol 974P NF 겔과 5% 유제놀:멘톨:캠퍼(70:10:20)	겔 두께 양호, 반투명 및 호감이 가는 외관, 상쾌한 냉온감과 함께 양호한 마비, 쓴맛 감소
1.0% Carbopol 974P NF 겔과 5% 유제놀:멘톨:캠퍼(80:10:10)	양호한 겔 성질, 전부 최상으로 생각됨, 추가 평가를 위해 제공됨

마지막 포뮬레이션을 더 다량으로 준비하고, 이와 함께 위약 포뮬레이션으로서 정향유 또는 캠퍼 없이 0.5% 멘톨을 함유하는 것과, 추가로 이하 표에 제시된 바와 같이 유제놀 대신에 정향유(정향유의 양은 유제놀의 등가량을 제공하도록 조정됨)를 보유하는 포뮬레이션을 준비했다. 이 포뮬레이션들을 피검체에서 시험하고, 옵션 1 및 1A의 포뮬레이션들이 양호한 적용 및 유지 성질뿐 아니라 위약 포뮬레이션에 비해 치통의 우수한 경감 효과를 제공하는 것으로 발견되었다.

포뮬라 옵션	위약	옵션 1	옵션 1A

설명	0.5% 멘톨 함유 위약	5% 오일 블렌드 (유제놀:멘톨:캠퍼, 80:10:10)	5.7% 오일 블렌드 (정향유:멘톨:캠퍼, 94:10:10)
Carbopol 974P NF	1	1	1
프로필렌 글리콜	15	15	15
폴록사머 407	9	9	9
폴리소르베이트 20	5	5	6
소듐 사카린	0.2	0.2	0.2
소듐 벤조에이트	0.2	0.2	0.2
50% NaOH 용액	0.6	0.6	0.56
정향유	--	--	4.71
유제놀	--	4	--
캠퍼	--	0.5	0.5
멘톨	0.5	0.5	0.5
물	68.5	64	62.33
합계	100	100	100

실시예 2

본 발명의 조성물들은 다음과 같은 방법에 따라 제조할 수 있다:

1. 포뮬라 양의 프로필렌 글리콜 및 일부의 물에 Carbopol 974P NF를 분산시킨다.

2. 균질기를 사용하여 프로필렌 글리콜 및 물 블렌드 중에 Carbopol을 확실하게 분산 및 습윤화시킨다.

3. 기포 포집 및 응집물 형성을 방지하기 위해 초고속 교반은 피한다.

4. 남은 양의 물에 포뮬라 양의 Poloxamer 407, 폴리소르베이트 20, 소듐 사카린 및 소듐 벤조에이트를 첨가한다.

5. 모든 성분들을 혼합기에서 저속으로 함께 혼합한다.

6. 균일한 분산액이 수득될 때까지 혼합을 지속한다.

7. 두 블렌드의 균일한 분산을 확실히 한 후, 중합체 분산액을 혼합기에서 폴록사머 분산액에 첨가한다.

8. 매끄러운 균일한 분산액이 수득될 때까지 두 분산액을 혼합한다.

9. 이 분산액에 포뮬라 양의 오일 블렌드를 첨가하고 진공 없이 얼마 동안 혼합한다.

10. 그 다음, 완전 진공 하에 고속으로 혼합하여 완전하게 유화시킨다.

11. 고속 및 완전 진공에서 분산액에 포뮬라 양의 알칼리를 첨가하여 중합체를 중화시키고 최종의 농후 겔을 수득한다.

Claims

(a) 정향유(clove oil) 및/또는 유제놀(eugenol), (b) 냉각제(cooling agent); 및 (c) 캠퍼(camphor)를 함유하는 진통성 오일의 혼합물; 및
구강 허용성 겔 베이스(base)를 함유하고, 이 겔 베이스가 치아에 적용 후 진통성 오일 혼합물의 조절 방출을 제공하는 구강 허용성 국소 진통성 겔(gel).
제1항에 있어서, 겔 베이스가 30초 후 유효량의 진통성 오일을 치아로 방출하는 진통성 겔.
제1항 또는 제2항에 있어서, 겔 베이스가 60초 후 유효량의 진통성 오일을 치아로 방출하는 진통성 겔.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 베이스가 적어도 5분 동안 유효량의 진통성 오일을 치아로 전달하는 진통성 겔.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 베이스가 120분 이하 동안 유효량의 진통성 오일을 치아로 전달하는 진통성 겔.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 진통성 오일 혼합물이 포뮬레이션의 1 내지 10중량%를 구성하는 진통성 겔.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 냉각제가 멘톨인 진통성 겔.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (a):(b):(c)의 비가 약 8:1:1 내지 약 10:1:1인 진통성 겔.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 진통성 오일의 혼합물이 정향유:멘톨:캠퍼를 8:1:1 내지 약 10:1:1의 비로 함유하는 진통성 겔.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 베이스가 유리 형태 또는 염 형태의 음이온성 중합체를 함유하는 진통성 겔.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 베이스가 가교된 폴리(아크릴산)을 함유하는 진통성 겔.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 베이스가 메틸 비닐 에테르/말레산 무수물(PVM/MA) 공중합체를 함유하는 진통성 겔.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 베이스가 폴록사머, 폴리소르베이트 및 이의 혼합물 중에서 선택되는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유하는 진통성 겔.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 베이스가 pH 약 6 내지 약 8인 진통성 겔.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 베이스가 하나 이상의 수렴제를 함유하는 진통성 겔.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 진통성 오일의 혼합물이 추가로 가온제(warming agent)를 함유하는 진통성 겔.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 진통성 오일의 혼합물이 추가로 소염성 허브 오일을 함유하는 진통성 겔.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 진통성 겔의 유효량을 환부에 투여하는 것을 포함하고, 이때 조성물이 적용 후 적어도 1분 동안 환부에 남아 있는, 치통 경감 방법.
치통을 경감시키기 위한 구강 허용성 국소 진통성 겔의 제조에 사용되는, (a) 정향유 및/또는 유제놀, (b) 냉각제 및 (c) 캠퍼를 함유하는 진통성 오일 혼합물의 용도.
(a) 정향유 및/또는 유제놀, (b) 냉각제, 및 (c) 캠퍼를 함유하는 진통성 오일의 혼합물; 및 가교된 폴리(아크릴산) 중합체, 비이온성 계면활성제, 및 물을 함유하는 구강 허용성 겔 베이스를 함유하는 구강 허용성 국소 진통성 겔을 제조하는 방법으로서,
a) 오일(oil) 상이 상기 진통성 오일의 혼합물을 함유하고 수성 상이 폴리(아크릴산) 중합체와 물을 함유하는 유중수 에멀젼(water-in-oil emulsion)을 제조하며, 이 에멀젼 형성을 비이온성 계면활성제가 촉진하는 단계;
b) 이와 같이 형성된 에멀젼의 pH를 가교된 폴리(아크릴산) 중합체 상의 카르복시 기를 이온화하기에 충분한 수준으로 상승시켜, 안정한 겔을 형성시키는 단계를 함유하는 방법.