JP2020536115A - 癌の個別化療法に関する物品および方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Abstract
Description
本願は、2017年10月4日に出願されたロシア特許出願第2017134483号、2018年4月4日に出願されたロシア特許出願第2018112009号、および2018年10月1日に出願されたロシア特許出願第2018134321号の優先権を主張するものであり、上記の各出願の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる.
対象のリンパ腫細胞に発現する固有B細胞受容体を特定することと;
固有B細胞受容体を細胞内で発現させることと;
細胞とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを接触させることと;
前記固有B細胞受容体と推定固有B細胞受容体リガンドとの結合を検出し、それにより固有B細胞受容体リガンドを特定することと;
対象に治療剤と結合したB細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む。
対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定することと;
固有B細胞受容体とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを細胞内で共発現させることと;
前記固有B細胞受容体と推定固有B細胞受容体リガンドとの結合を検出し、それにより固有B細胞受容体リガンドを特定することと;
対象に治療剤と結合したB細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む。
B細胞受容体とキメラ抗原受容体(CAR)のライブラリーをコードする核酸分子をT細胞集団に与え、ライブラリー内の各CARが異なる推定B細胞受容体リガンドドメインを含むことと;
B細胞受容体とCARのライブラリーとをT細胞内で共発現させることと;
T細胞の活性化を測定し、B細胞受容体とCARを発現するT細胞が活性化される場合、CARのライブラリー由来のCARの推定B細胞受容体リガンドドメインがB細胞受容体のリガンドを含むことと;
活性化T細胞からCARをコードする核酸分子を単離することと;
活性化T細胞由来のCARをコードする核酸分子の推定B細胞受容体リガンドドメインのシーケンシングを実施し、
それによりB細胞受容体リガンドを特定することと
を含む。
対象に治療剤と結合したB細胞受容体リガンドを治療有効量投与することを含み、
B細胞受容体リガンドが推定B細胞受容体リガンドドメインを含み、推定B細胞受容体リガンドドメインを含むCARが、リンパ腫細胞のB細胞受容体と共発現したとき、T細胞を活性化する。
対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定することと;
固有B細胞受容体とCARのライブラリー由来のキメラ抗原受容体(CAR)とをT細胞内で共発現させ、ライブラリー内の各CARが、異なる推定B細胞受容体リガンドドメインを含むことと;
活性化T細胞を特定することによってB細胞受容体リガンドを特定し、B細胞受容体とCARを発現するT細胞が活性化される場合、CARのライブラリー由来のCARの推定B細胞受容体リガンドドメインが固有B細胞受容体のリガンドを含むことと;
対象に治療剤と結合したB細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む。
対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定することと;
固有B細胞受容体とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを細胞内で共発現させることと;
推定固有B細胞受容体リガンドが固有B細胞受容体と相互作用する場合、それが固有B細胞受容体リガンドであるとする、検出方法によって、前記固有B細胞受容体リガンドを特定することと;
対象に治療剤と結合したB細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む、方法が本明細書に提供される。
(i)第一のCARが、対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体と結合する環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、抗原結合ドメインを含み、
(ii)
(a)対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定すること;
(b)固有B細胞受容体とCARのライブラリー由来の第二のCARとをT細胞内で共発現させ、ライブラリー内の各CARが、環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む異なる推定リガンドドメインを含むこと;および
(c)活性化T細胞を特定することによって第一のCARの抗原結合ドメインを特定し、B細胞受容体と第二のCARを発現するT細胞が活性化される場合、CARのライブラリー由来の第二のCARの推定B細胞受容体リガンドドメインが、第一のCARの抗原結合ドメインを含むことによって、抗原結合ドメインを特定し;
(iii)第一のCARが、対照よりも高い特異性および/または活性を有する、
方法が本明細書に提供される。
リンパ腫を有する対象を選択することと;
各対象に各対象のリンパ腫細胞上に発現するB細胞受容体に固有の第一のCARを発現するCAR T細胞を治療有効量投与することと
を含み、
(i)第一のCARが、各対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体と結合する環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、抗原結合ドメインを含み、
(ii)
(a)対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定すること;
(b)固有B細胞受容体とCARのライブラリー由来の第二のCARとをT細胞内で発現させ、ライブラリー内の各CARが、環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む異なる推定リガンドドメインを含むこと;および
(c)活性化T細胞を特定することによって第一のCARの抗原結合ドメインを特定し、B細胞受容体と第二のCARを発現するT細胞が活性化される場合、CARのライブラリー由来の第二のCARの推定B細胞受容体リガンドドメインが、第一のCARの抗原結合ドメインを含むことによって、抗原結合ドメインを特定し;
(iii)第一のCARが、対照よりも高い特異性および/または活性を有する、
方法が本明細書に提供される。
B細胞リンパ腫細胞からB細胞受容体を特定することと、
B細胞受容体とキメラ抗原受容体(CAR)のライブラリーをコードする核酸分子をT細胞の集団に与え、ライブラリー内の各CARが異なる推定B細胞受容体リガンドドメインを含むことと;
B細胞受容体とCARのライブラリーとをT細胞内で共発現させることと;
T細胞の活性化を測定し、B細胞受容体とCARを発現するT細胞が活性化される場合、CARのライブラリー由来のCARの推定B細胞受容体リガンドドメインがB細胞受容体のリガンドを含むことと;
活性化T細胞からCARをコードする核酸分子を単離することと;
活性化T細胞由来のCARをコードする核酸分子の推定B細胞受容体リガンドドメインのシーケンシングを実施し;
それによりB細胞受容体リガンドを特定することと
を含む、方法が本明細書に提供される。
環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、推定B細胞受容体リガンドドメインと;
膜貫通ドメインと;
細胞内領域と
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)が本明細書に提供される。
対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定することと;
固有B細胞受容体とファージディスプレイライブラリーとを接触させ、ファージディスプレイライブラリーが、ファージと結合した推定固有B細胞受容体リガンドのライブラリーを含むことと;
前記固有B細胞受容体と推定固有B細胞受容体リガンドとの結合を検出し、それにより固有B細胞受容体リガンドを特定することと;
対象に治療剤と結合したB細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む、方法が本明細書に提供される。
生検試料から細胞を得ることと;
細胞からRNAを抽出することと;
抽出したRNAからcDNAを合成することと;
cDNAのシーケンシングを実施することと
を含む。いくつかの実施形態では、固有B細胞受容体を特定することは、循環血中無細胞DNAのクローニングとシーケンシングとを含む。
B細胞受容体またはBCRは、B細胞の外表面に存在する膜貫通受容体タンパク質である。受容体の結合部分は、あらゆる抗体と同じように、V(D)Jの組換えによって生じ、無作為に決定される固有の抗原結合部位を有する、膜結合抗体からなる。B細胞が、その受容体と結合する抗原(その「コグネイト抗原」)と初めて遭遇することによって活性化されると、細胞が増殖および分化して、抗体を分泌する血漿B細胞および記憶B細胞の集団が生じる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、B細胞受容体リガンドを特定することを含む。B細胞受容体を特定したのち、B細胞受容体を推定B細胞受容体リガンド、例えば推定B細胞受容体リガンドのライブラリーと接触させることによって、B細胞受容体のリガンドを特定する。
例えば癌治療のための固有B細胞受容体リガンドを特定する方法であって、推定固有B細胞受容体リガンドが固有B細胞受容体と結合することを確認することを含む、方法が本明細書に提供される。
B細胞受容体と、細胞外ドメインとして推定B細胞受容体リガンドドメインを有するCARとを共発現させることによって、B細胞受容体リガンドを特定し、T細胞活性化を測定する、方法が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるCARは細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞外ドメインは抗原結合ドメインを含む。
膜貫通ドメインは、天然の入手源または組換えの入手源に由来するものであり得る。入手源が天然のものである場合、ドメインは、任意の膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質に由来するものであり得る。一態様では、膜貫通ドメインは、CARが標的と結合すると必ず、細胞内ドメイン(1つまたは複数)にシグナルを伝達することが可能である。本発明に特に有用な膜貫通ドメインは少なくとも、例えば、T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖もしくはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8(例えば、CD8アルファ、CD8ベータ)、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154の膜貫通領域(1つまたは複数)を含み得る。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは少なくとも、例えば、KIRDS2、0X40、CD2、CD27、LFA−1(CD11a、CD18)、ICOS(CD278)、4−1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD160、CD19、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Ra、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、rfGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、TNFR2、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRT AM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMFI、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKG2D、NKG2C、およびCD19の膜貫通領域(1つまたは複数)を含み得る。
本発明のCARの細胞質ドメインまたは細胞質領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、CARが導入された免疫細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも1つを活性化することが可能である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、例えば癌治療のためのB細胞受容体リガンドを特定するため、B細胞受容体と推定B細胞受容体リガンド、例えば、推定B細胞受容体リガンドを含むCARを細胞内、例えばT細胞内で発現させることを含む。本明細書に記載される方法はまた、癌治療のため、CARをT細胞内で発現させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞にB細胞受容体および/またはCARを発現する核酸をトランスフェクトする。本明細書で使用される「トランスフェクト」、「形質転換」、または「形質導入」という用語は、宿主細胞に外来核酸を移入または導入する工程を指す。「トランスフェクト」、「形質転換」、または「形質導入」細胞とは、外来核酸をトランスフェクト、形質転換、または形質導入した細胞のことである。この細胞には、初代対象細胞およびその子孫が含まれる。
本明細書で特定されるB細胞受容体リガンドを用いる治療法が本明細書に提供される。具体的には、B細胞悪性腫瘍を迅速に治療する方法が本明細書に提供される。例えば、本明細書に記載される方法は、推定B細胞受容体リガンドを有するCARとB細胞受容体とをT細胞内で共発現させ、B細胞の活性化によって推定B細胞受容体リガンドとB細胞受容体との結合を確認することによって、B細胞受容体リガンドの迅速な特定を可能にし、いくつかの実施形態では、B細胞受容体リガンドの特定に使用するものと同じCARを治療に使用し、B細胞悪性腫瘍の迅速な確認と治療を可能にする。いくつかの実施形態では、B細胞リガンドを含むCARと、治療する対象のリンパ腫細胞のB細胞受容体とをT細胞内で共発現させたときにT細胞を活性化するB細胞受容体リガンドを用いる、治療法が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるCAR発現T細胞をワクチンとともに投与する。いくつかの実施形態では、ワクチンは、上記のように、癌特異抗原またはその癌特異的フラグメントを発現するポリペプチドまたは核酸を含む。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、癌特異抗原またはその癌特異的フラグメントを発現するポリペプチドを含む。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、癌特異抗原またはその癌特異的フラグメントを発現する核酸を含む。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、癌特異抗原またはその癌特異的フラグメントを発現する核酸を含み、核酸はRNAである。
いくつかの実施形態では、ワクチンは、最低でも抗原を含む。
実施例1
ここでは、濾胞性リンパ腫治療の有効性および安全性を大幅に増大させる新規なプラットフォームの開発について報告する。リンパ腫は多様化系のクローン性悪性腫瘍であるため、どの腫瘍も細胞表面の抗体が異なる。FL腫瘍細胞表面にあるこれらのB細胞受容体に特異的なリガンドを迅速に特定するのにコンビナトリアルオートクリンベースの選択を用いる。選択したリガンドを、ヒトCTLを再方向付けるためにCAR−Tフォーマットに使用する。このフォーマットは基本的に、通常のCAR−Tプロトコルとは逆のものである。抗体をガイド分子にする代わりに、抗体そのものを標的とする。したがって、このような研究によって、数週間で得られる個人の抗体結合リガンを用いるリンパ腫の個別化治療の可能性が開ける。
リンパ腫細胞BCRの特定および再構成
N.N.Petrov Research Institute of Oncology(サンクトペテルブルク、ロシア)の厚意により、濾胞性リンパ腫(FL)であると診断された患者のリンパ節生検試料の提供を受けた。術後直ちに、生検試料を4枚の等しいスライスに分け、そのうち2枚をRNAlater試薬(Qiagen社)に入れ、他の2枚を凍結保存した。フローサイトメトリーにより、リンパ腫細胞カウント数および表面Igの発現を明らかにした。約250,000個の細胞を含む細胞懸濁液のアリコートを4本のチューブ内でモノクローナル抗体、すなわち、1.アイソタイプ対照;2.CD45−FITC、CD20−PE、CD3−PC5、CD19−PE−Cy7;3.IgG−PE−Cy5、IgM−FITC、CD19−PECy7;および4.カッパ−FITC、ラムダ−PE、CD19−PE−Cy7で染色した。SSC/FSCおよびCD19Cを用いてゲートをかけたリンパ球上での免疫グロブリン発現を推定した。M重鎖またはG重鎖、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖のモノクローナル免疫グロブリン発現を検出した。RNAlater処理した生検試料は、RNAeasy Mini Kit(Qiagen社)を用いた全mRNAの単離に使用した。QuantiTect Reverse Transcription Kit(Qiagen社)を用い、逆転写によって全cDNAを合成した。フローサイトメトリーによって特定したIg重鎖およびIg軽鎖の可変領域遺伝子を各遺伝子について別個に増幅した。高忠実度DNA−ポリメラーゼ(Q5、NEB社)をファミリー特異的V遺伝子順方向プライマーとC遺伝子特異的逆方向プライマーのセットとともに使用するセミネステッドPCRを用いた(表1)。第一段階のPCR産物をポリアクリルアミドゲルでのヘテロ二本鎖解析に供して、ホモ二本鎖(モノクローナルのPCR産物)と、移動速度の遅いヘテロ二本鎖のスメア(ポリクローナルのリンパ球に由来する)とを判別した。予想した大きさのDNAフラグメントを抽出し、DNAを溶出した。第二段階の増幅およびシーケンシングには近位逆方向C遺伝子特異的プライマーを用いた。特定した濾胞性リンパ腫BCRの可変フラグメントを、膜係留型ヒト抗体FcフラグメントをコードするレンチウイルスベクターpLV2−Fc−MTAにscFvとしてクローニングした(5)(図5Bおよび5C)(FL)。Jurkat細胞およびRaji細胞にこれらのウイルスを形質導入した。形質導入したJurkat−FLおよびRaji−FLをFACSにより解析して、濾胞性リンパ腫BCRを保有する細胞を選択し、次いで、それをオートクリン選択または動物実験に使用した。
第三世代のキメラ抗原T細胞受容体をコードするDNAフラグメンを合成し(GeneCust社)、EF1aプロモーターの制御下でpLV2レンチウイルスベクター(Clontech社)にクローニングした。遺伝子の配置は以下の順序である:N末端のインターロイキン2シグナルペプチド;改変PELLGGおよびISRモチーフを有するIgG1 Fcスペーサードメイン;GGGSリンカー;CD28膜貫通および細胞内領域;OX−40およびCD3zettaの細胞内ドメイン(図5Aおよび5C)。コンビナトリアル環状ペプチドライブラリーを構築するため、縮重NNKコドンを有するオリゴヌクレオチドを用いたPCRにより、CX7Cのフォーマットのランダムペプチド(X=20種類の天然アミノ酸)をFcドメインのN末端に付加した。作製したライブラリーの多様性は、109メンバーであると推定された。HEK293T細胞と、ライブラリープラスミドおよびパッケージングプラスミドとの共トランスフェクションにより、CX7C−Fc−CARのレンチウイルスライブラリーを調製した。トランスフェクションから48時間後、ウイルスが含まれる上清を収集した。Lenti−X p24 ELISA(Clontech社)を用いてレンチウイルス調製物の力価を求めた。
Jurkat−FL1細胞、Jurkat−FL2細胞、およびJurkat−FL3細胞にレンチウイルス環状ペプチド−CARライブラリーを形質導入した。感染2日後、FACSAria III(BD Biosciences社)を用いてCD69ポジティブ細胞を分取した。ペプチド配列をコードする遺伝子のPCRによって、分取した細胞からペプチド配列を直接決定し、レンチウイルスベクターにクローニングして、選択の次のラウンド用にライブラリーを構築した。4回の反復ラウンドの選択を実施した。
10%FBS(Gibco社)、10mM HEPES、100U/mlペニシリン、100ug/mlストレプトマイシン、および2mM GlutaMAX(Gibco社)を添加した培地で細胞系を培養した。293Tレンチウイルスパッケージング細胞系(Clontech社)およびHEp−2細胞系をDMEM(Gibco社)で培養した。Institute of Cytology RAS培養コレクション(サンクトペテルブルク、ロシア)からヒトHEp−2(CCL−23)細胞系、Jurkat(TIB−152)細胞系、およびRaji(CCL−86)細胞系を入手した。Jurkat細胞系、Jurkat−FL細胞系、Raji細胞系、およびRaji−FL細胞系をRPMI(Gibco社)で培養した。Ficoll−Paque(GE Healthcare社)で密度勾配遠心分離により健常ドナーの血液からヒト末梢血単核球(PBMC)を単離し、洗浄し、次いで、無血清RPMIに再懸濁させた。
Dynabeads CD8 Positive Isolation Kit(Life Technologies社)を用いて、ヒトPBMCからCD8 T細胞を単離した。40IU/mlの組換えIL−2を含有する完全RPMI培地中、1:1の比のCD3/CD28ビーズ(Life Technologies社)を用いて、ヒトCD8 T細胞を72時間活性化した。FL1−CAR、FL2−CAR、FL3−CAR、CD19−CAR、またはMyc−Fc−CARを含むレンチウイルス上清に40IU/ml IL−2を含む新鮮なRPMI培地1mlを加えたもの3ml当たり400万個の細胞濃度で活性化T細胞を再懸濁させ、6ウェルプレートで培養した。プレートを1200×g、32℃で90分間遠心分離し、次いで、37℃で4時間インキュベートした。2回目および3回目の形質導入をさらに2回実施した。
動物の処置はいずれも、実験動物の適切な使用および管理に関する推奨事項(ECC Directive 86/609/EEC)に厳格に従い実施した。プロトコルはInter−Institute Bioethics Commission of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences(SB RAS)の承認を受けたものである。実験はSB RASのInstitute of Cytology and GeneticsにあるCenter for Genetic Resources of Laboratory Animalsで実施した。6〜8週齢、平均体重16〜20gの雌NOD SCID(CB 17−Prkdcscid/NcrCrl)マウスを用いた。0.9%生理食塩水200μl中5×106個のRaji−FL1細胞をマウスの左側の皮下に接種することにより腫瘍を移植した。腫瘍が触知可能な少なくとも50mm3の体積に達してから、マウスを実験群または対照群に無作為に割り付けた。腫瘍接種後第17日に、3×106個のFL1−CART T細胞、CD19−CART T細胞、またはMyc−CAR T細胞を担癌マウスの静脈内に(i.v.)注射した。カリパスで腫瘍体積を測定し、楕円体の式を用いて推定した。腫瘍結節の体積が2cm3に達したとき、マウスを屠殺した。腫瘍接種後第38日(CART注入後第21日)に、各実験群の個体を血液、脾臓、および骨髄細胞の単離に用いた。赤血球をRBC溶解緩衝液(0.15M NH4Cl、10mM NaHCCb、0.1mM EDTA)で溶解し、細胞をCD3(血液試料用)、CD45RA、およびCCR7に特異的な抗体で染色し、Novocyteフローサイトメータ(ACEA Biosciences社)によって解析した。腫瘍を4%中性緩衝ホルムアルデヒド中で2週間固定し、標準的なプロトコルを用いてパラフィン切片作製用に処理した。
新たに解凍したD−ルシフェリンカリウム塩(GOLDBIO社)の水溶液150μl(マウス1匹当たり4.29mg)をマウスの腹腔内に注射した。10分後、マウスを屠殺し、脳、肺、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、および腫瘍を収集した。各器官をPBSですすぎ、In−Vivo MS FX PRO Imaging System(Carestream社)を用いて生物発光強度を可視化した。
肉眼による死後解析には、外表面、原発性腫瘍結節の外観、胸部の状態、腹腔および骨盤腔をその関連器官および組織とともに検査することを含めた。さらなる組織学的評価には、剖検時に各個体の腫瘍結節の標本を収集し、10%中性緩衝ホルマリンで固定し、漸増エタノールおよびキシロールで脱水し、HISTOMIXパラフィン(BioVitrum社)に包埋した。パラフィン切片(5pm)をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、顕微鏡で検査し、スキャンした。Microm HM 355Sミクロトーム(Thermo Fisher Scientific社)で免疫組織化学的(IHC)検査用の腫瘍切片(3〜4cm)を薄切し、さらに脱パラフィンおよび再水和を実施し;700Wのマイクロ波オーブンで曝露した後、抗原回復を実施した。試料を製造者のプロトコルに従ってCD8特異的抗体(M3164、Spring BioScience社)とインキュベートした。次に、切片を二次HRPコンジュゲート抗体(Spring Bioscience検出システム)とインキュベートし、DAB基質に曝露し、マイヤーのヘマトキシリンで染色した。Axiocam MRc5デジタルカメラを備えたAxiostar Plus顕微鏡(Zeiss社、ドイツ)を倍率10倍、20倍、および40倍で用いて、画像を取得した。腫瘍の肉眼的検査には、腫瘍結節の大きさ、被嚢の有無、ならびに壊死および出血の有無の検査を含めた。腫瘍の顕微鏡検査には、壊死およびアポトーシスによる腫瘍組織の組織病理学的変化、有糸分裂の有無、およびCD8リンパ球浸潤の有無の評価を含めた。
ex vivo(フローサイトメトリー、細胞傷害性試験)で得たデータを、スチューデントのt検定(両側、対応なし)を用いて統計学的に処理した。腫瘍体積測定値を、一元配置ANOVA(STATISTICA 10.0)を用いて統計学的に処理した。カプラン・マイヤー法を用いて生存曲線を作成し、ログ・ランク(マンテル・コックス)検定を用いて統計学的比較を実施した。p≦0.05を有意であるとした。
設計したT細胞の細胞傷害性および特異性を製造業者の推奨通りの標準的な乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)放出アッセイ(CytoTox 96(登録商標)Non−Radioactive Cytotoxicity Assay、Promega社)で評価した。偽形質導入T細胞、CD19−CAR T細胞、FL1−CAR T細胞、FL2−CAR T細胞、FL3−CAR T細胞、またはMyc−CAR T細胞を104個のRaji−FL1細胞、Raji−FL2細胞、Raji−FL3細胞、または患者の生検試料由来の細胞とともに40U/mlのヒトIL−2を添加した完全RPMI培地中で6時間、共インキュベートした。ネガティブ対照にはRaji細胞、または無関係なリンパ腫リンパ節生検試料から単離した細胞を用いた。いずれの実験も三重反復で実施した。
この試験には以下の抗体、すなわち、抗ヒトCD3 FITC(Biolegend社)、抗ヒトCD8 PE(Biolegend社)、抗ヒトCCR7 PE(Biolegend社)、抗ヒトCD45RA FITC(Biolegend社)、マウス抗ヒトCD69 Alexa Fluor488(Biolegend社)、抗ヒトB220 APC(Biolegend社)を用いた。抗ヒトIgG1 PE抗体(SouthernBiotech社)または合成ビオチン化環状ペプチド(GeneCust社)、およびFITCまたはPEとコンジュゲートしたストレプトアビジン(Thermo Fisher Scientific社)を用いてキメラFL−BCR発現を検出した。DyLight650とコンジュゲートしたヤギ交差吸収抗ヒトIgG抗体(Thermo Fisher Scientific社)を用いてCAR分子を検出した。ビオチン化プロテインL(Thermo Fisher Scientific社)およびFITCとコンジュゲートしたストレプトアビジン(Thermo Fisher Scientific社)を用いてCD19−CAR(FMC63クローン)分子を検出した。
濾胞性リンパ腫リンパ節生検試料のプロテイナーゼK消化により粗DNA抽出物を調製した。(14)に記載されている通りに、JHに対するコンセンサスプライマーと、bcl2遺伝子のmbrl領域、mcr2領域、またはicr5領域の配列に相同な3種類のプライマーのうちの1つとを含むプライマー対を用いて、PCR増幅を実施した。
(15)に記載されている通りに、HEp−2細胞およびHEL293T細胞を用い、間接免疫蛍光アッセイ(IFA)によりリンパ腫BCRの自己反応性を試験した。製造業者の指示通りに、組換えミオフェルリンをコードするプラスミドベクター(22443、Addgene社)をLipofectamine 2000(Invitrogen社)でHEK293T細胞にトランスフェクトした。リンパ腫BCRを示す組換えIgおよび無関係なヒト抗体を2%BSAを含むPBSに溶かし、50μg/mLの濃度で使用し、細胞と1時間インキュベートした。Nikon Eclipse Ti U顕微鏡を用い、抗ヒトIg−PEにより結合抗体の検出を実施した。
全体のワークフロー
これらの概念実証実験の目的は、リンパ腫細胞表面のBCRと選択的に反応する抗原を発見することである(図1)。その中心となる考えは、BCRをクローニングし、多種多様なペプチドも発現する指標細胞の表面に発現させることができれば、そのシステムはオートクリンとなり、各細胞がそれ自体の選択システムとなるというものである。BCRが、共発現するリガンドのうちの1つと反応したときにシグナルを発生するようシステム全体を構築すれば、BCRとリガンドとの間の特異的相互作用をFACSによって容易に確認できる。重要なのは、ここで使用するオートクリンベースの選択が、抗体とCAR上のペプチドとの結合によりシステムが活性化する機能的相互作用を選択するということである。
濾胞性リンパ腫(FL)を有する患者3例のリンパ節生検試料を用いて、悪性細胞由来のBCRのヌクレオチド配列を決定した。非悪性細胞由来のBCR遺伝子の存在量を抑えるため、腫瘍生検試料の中心部分を用いた。全mRNAを逆転写反応の鋳型として使用し、次いで、Ig V遺伝子をPCRで増幅した。解析した配列の最大95%がリンパ腫のクローン性により一致した。選択したIg可変領域をscFvフォーマットでpComb3Xベクターにクローニングした(5)。したがって、抗体(Fc)の定常ドメインと融合したScFvが、柔軟なリンカーを介して血小板由来成長因子受容体(PDGFR)の膜貫通ドメインと連結し、抗体分子が、その結合部位が溶媒側に面した状態で細胞膜内に二量体として組み込まれる(5)(図5Bおよび5C)。
悪性細胞上のBCRに特異的なリガンドを直接選択するオートクリンベースのレポーターシステム(図2A)を用いた。この方法は、腫瘍標的化に使用し得るリガンドを直接選択することを可能にする。BCRと109のメンバーを含むコンビナトリアル環状ペプチドライブラリーの両方を感染させたT細胞をレポーターシステムとして用いた。不死JurkatヒトTリンパ球を、リンパ腫BCRと無作為化7アミノ酸環状ペプチドライブラリーと同時に発現するよう改変した。環状ペプチドライブラリーと、シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体とを融合した(図5A〜5C)。PDGFR膜貫通ドメインと融合したIgが環状ペプチドライブラリーのペプチドと反応すると、キメラ抗原性受容体のシグナル伝達ドメインがT細胞活性化カスケードを誘発する。活性化T細胞はCD69(初期T細胞活性化抗原)を発現し始め(6)、したがって、特異的蛍光標識抗体を用いて容易に検出され得る。
次に、FL1−CAR構築物、FL2−CAR構築物、およびFL3−CAR構築物を形質導入したT細胞が、単離濾胞性リンパ腫B細胞受容体(FL−BCR)を形質導入したRajiリンパ腫細胞系とインキュベートしたとき、in vitroで殺作用活性を示すかどうかを試験した。Fcならびにビオチン化FL1ペプチド、FL2ペプチド、およびFL3ペプチドで染色することによって、悪性細胞由来の機能的BCRの表面発現を確認した(図3A)。これらの試験により、ペプチドと結合することが可能なBCRがこれらの細胞上に存在することが確認された。
FL1−BCR(Raji−FL1)を発現するRaji細胞5×106個を移植した免疫不全NOD SCID(CB17−Prkdcscid/NcrCrl)マウスを用いた濾胞性リンパ腫に関連するモデルでFL1−CARTの効果を試験した(図4A)。FL1−CAR、Myc−CAR、またはCD19−CARをコードするレンチウイルスベクターを用いてCD3/CD28ビーズ活性化ヒトCD8+T細胞に形質導入したところ、高効率の遺伝子導入が得られた(図4B)。FL1−CARTまたはCD19−CARTを5×l06個注射したところ、Myc−CARTにより治療した対照群よりも腫瘍量が有意に抑制され、生存率が改善した(図4Cおよび4D、図7A〜7C)。第37日、FL1−CART群およびCD19−CART群では80%の個体が生存していたのに対し、対照Myc−CART群のマウスでは100%が死亡した。フローサイトメトリーを用いて、CARで修飾されたT細胞が注入の21日後にも末梢血中に存在し続け、FL1−CAR−T細胞およびCD19−CAR−T細胞がMyc−CAR−T細胞よりも有意に多い量で存在することが示された(図4Dの挿入図)。予想通り、CD8+CAR発現T細胞の拡大は、エフェクター表現型に関連する表面マーカーの発現と相関していた(図4E)。興味深いのは、末梢血中のFL1−CARTの集団は全般的に、エフェクター記憶サブセットからなるものであるが、脾臓および骨髄は、中枢記憶細胞サブセットによって拡大した(図4F)。後者の細胞は、抗腫瘍活性の継続および維持に重要なものであると考えられる。
免疫療法が拡大するにつれて、さらに多数の腫瘍抗原およびその特異的リガンドを発見する方法が必要とされる。現時点で、腫瘍抗原の「メニュー」は少ない(7〜12)。しかし、リンパ腫の場合、腫瘍抗原は既にBCRとして存在する。さらに、BCRは、生理学的役割を抗原との結合とする抗体である。このBCRの特性によって、悪性BCRと相互作用するリガンドを探し求める問題が大幅に簡略化される。本明細書では「強制接近(forced proximity)」オートクリン法(13)を用い、この方法では、各レポーター細胞が、細胞表面の大きいペプチドライブラリーのうちの1メンバーと、標的BCRとを共発現し、これらがレポーター細胞集団の膜に一緒に組み込まれる。オートクリンベースの選択を数ラウンド実施すれば、BCRに特異的なペプチドリガンドを発見できる。
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濾胞性リンパ腫
進行濾胞性リンパ腫があり、高用量化学療法およびASCTを受ける予定の患者に由来するリンパ腫生検試料および患者単核細胞アフェレーシス材料をN.N.Petrov Research Institute of Oncology(サンクトペテルブルク、ロシア)から提供された。抗ヒトCD34マイクロビーズおよびMACS細胞分離技術を製造業者のプロトコル(Miltenyi Biotech社)通りに用いて、アフェレーシス材料からCD34+HSCを単離した。MACS分離後の細胞純度は、精製細胞を抗CD34−PEコンジュゲート(Miltenyi社)で染色後にフローサイトメトリーにより求めたところ、98%を上回っていた。残りの単核細胞画分をCD8 T細胞の単離に用いた。CD34+細胞およびCD8 T細胞をともに、使用まで凍結保存した。生検により入手した新鮮な生存リンパ腫組織試料を3〜5mm3の小片に切り、6週齢の雌NOD SCID(CB17−Prkdcscid/NcrCrl)4匹の複数の部位に皮下移植した(SB RASのInstitute of Cytology and GeneticsにあるLaboratory Animals)。
5週齢の成体雌NOD/SCIDマウスを少なくとも7日間順化させ、Gammacell 40 Exactor(Best Theratronics社)で致死量未満の放射線(325rad)を全身照射することにより、骨髄破壊を実施した。マウス18匹に精製CD34+HSC細胞を1個体あたり0.25×106個、総体積200mklのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の形で尾静脈から注射した。移植を実施した全個体をBL−2条件下で飼育し、高圧滅菌処理し、Baytril(エンロフロキサシン)を添加した水を与えた。
幹細胞移植後のヒト免疫細胞による再構成のレベルを測定するため、無菌ランセット(Braintree Scientific社)を用いて、マウスの下顎経路(頬袋)から採血した。血液を毎回、K2EDTAコートBD microtainerキャピラリー採血管(Fisher Scientific社)に約100mkl収集した。
アフェレーシスによって収集した患者PBMC画分からのCD8 T細胞の単離にDynabeads CD8 Positive Isolation Kit(Life Technologies社)を用いた。40IU/mlの組換えIL−2を含有する完全RPMI培地中、ヒトCD8 T細胞を1:1の比のCD3/CD28ビーズ(Life Technologies社)で72時間活性化した。FL1−CARTを含むレンチウイルス上清に40IU/mlのIL−2を含む新鮮なRPMI培地1mlを加えたもの3ml当たり400万個の濃度で活性化T細胞を再懸濁させ、6ウェルプレートで培養した。プレートを1200×g、32℃で90分間遠心分離し、次いで、37℃で4時間インキュベートした。2回目および3回目の形質導入をさらに2回実施した。
可溶型の患者濾胞性リンパ腫BCRを完全長抗体として得るため、FreeStyle 293 Expression System(Thermo Fisher Scientific社)を用いて、VHおよびVLをpFUSE抗体発現ベクター(Invivogen社)にクローニングし、産生させた。タンパク質をさらに精製し、Levyによって記載されている(R.Levy.1987 et al.,Idiotype vaccination against murine B[sEpjcell lymphoma.Humoral and cellular responses elicited by tumor−derived IgM and its molecular subunits.J Immunol.139:2825.)通りに、0.1%グルタルアルデヒドを用いてキーホールリンペットヘモシアニンと結合させた。ヒトIgGアイソタイプ対照抗体(Invitrogen社、カタログ番号12000C)をキーホールリンペットヘモシアニンとコンジュゲートし、対照ワクチンとして使用した。フロイント完全アジュバントとKLH−IgGをPBSに100mkg/mlで等量乳濁させた乳濁液0.1mlの皮下注射を用いてマウスを免疫感作した。
動物の処置はいずれも、実験動物の適切な使用および管理に関する推奨事項(ECC Directive 86/609/EEC)に厳格に従い実施した。マウスの外科的処置および撮像はいずれも、50%ケタミンと38%キシラジンと12%マレイン酸アセプロマジンの溶液0.02mlの筋肉内注射によりマウスに麻酔をかけて実施した。雌NOD SCID(CB17−Prkdcscid/NcrCrl)マウスから患者B細胞FL腫瘍小結節を切り出し、明らかな壊死のない腫瘍断片を等しい3mm3の小片にスライスし、再構成した患者免疫系を有する18週齢のNOD/SCIDマウス16匹の皮下に移植した。カリパスで腫瘍体積を測定し、式π/6×(長さ×幅×高さ)を用いて推定した。マウスを3つの実験群に分け、以下のように処置した:
−グループ1:移植後第10日にFL1−CART 3×106個の静脈内注射
−グループ2:移植後第1日、第5日、第15日にKLH−患者BCRワクチンの皮下接種
−グループ3:移植後第10日にFL1−CART 3×106個の静脈内注射+移植後第1日、第5日、第15日にKLH−患者BCRワクチンの皮下接種
−グループ4:移植後第10日にFL1−CART 3×106個の静脈内注射+移植後第1日、第5日、第15日にKLHアイソタイプ対照ワクチンの皮下接種。
腫瘍接種後第38日(CART注入後第21日)に、各実験群の個体を用いて血液を単離した。RBC溶解緩衝液(0.15M NH4Cl、10mM NaHCO3、0.1mM EDTA)で赤血球を溶解させた。合成ACILDLPKFCGGGS−Bio(配列番号29)環状ペプチド(GeneCust社)およびFITCとコンジュゲートしたストレプトアビジン(Thermo Fisher Scientific社)を用いてキメラFL−BCRの発現を検出し、Novocyteフローサイトメータ(ACEA Biosciences社)により解析した。
終末相の血漿試料のMSD解析を実施して、患者特異的BCRおよびIgGアイソタイプ対照に対する抗体応答を測定した。
この観察結果をさらに裏付けるため、Kirov Academy of Military MedicineのAdvanced Surgery Department(サンクトペテルブルク)で腫瘍縮小術を受ける予定があり、生検材料のICH染色によって腫瘍組織がEGFRvIII変異陽性であることが確認された進行NSCLC患者を特定した。
5週齢の成体雌NOD/SCIDマウスを少なくとも7日間順化させ、Gammacell 40 Exactor(Best Theratronics社)で致死量未満の放射線(325rad)を全身照射することにより、骨髄破壊を実施した。マウス18匹に精製CD34+HSC細胞を1個体あたり0.25×106個、総体積200mklのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)の形で尾静脈から注射した。移植を実施した全個体をBL−2条件下で飼育し、高圧滅菌処理し、Baytril(エンロフロキサシン)を添加した水を与えた。
第6週、第12週、および第18週に、免疫再構成の解析を上記の通りに実施した。
データを図14〜16に示す。
Rosenbergによって記載されている(Steven A.Rosenberg et al.,Recognition of Glioma Stem Cells by Genetically Modified T Cells Targeting EGFRvIII and Development of Adoptive Cell Therapy for Glioma,Hum Gene Ther.2012 Oct;23(10):1043−1053)通りに、CD28−41ΒB−Cu3ζ由来のT細胞シグナル伝達ドメインに対するヒト抗EGFRvIII抗体131由来のscFv配列を用いて、EGFRvIII標的化139−scFv−ベースのCARベクターを組み立てた。CD28−41BB−CD3ζをコードするDNAフラグメントを合成し(GeneCust社)、pLV2レンチウイルスベクター(Clontech社)にEF1aプロモーターの制御下でクローニングした。遺伝子の配置は以下の順序である:IL2−シグナル配列、139−scFv、GGGSリンカー;CD28膜貫通および細胞内領域;OX−40およびCD3zettaの細胞内ドメイン。HEK293T細胞とpLV2−139−scFv−CD28−41BB−CD3zettaプラスミドおよびパッケージングプラスミド(第二世代)との共トランスフェクションによりレンチウイルスを調製した。トランスフェクションから48時間後、ウイルスが含まれる上清を収集した。Lenti−X p24 ELISA(Clontech社)を用いてレンチウイルス調製物の力価を求めた。
Dynabeads CD8 Positive Isolation Kit(Life Technologies社)を用いて、アフェレーシスによって収集した患者PBMC画分からCD8 T細胞を単離した。40IU/mlの組換えIL−2を含有する完全RPMI培地中、1:1の比のCD3/CD28ビーズ(Life Technologies社)を用いて、ヒトCD8 T細胞を72時間活性化した。CD28−41BB−CD3ζ−CARを含むレンチウイルス上清に40IU/mlのIL−2を含む新鮮なRPMI培地1mlを加えたもの3ml当たり4万個の細胞濃度で活性化T細胞を再懸濁させ、6ウェルプレートで培養した。プレートを1200×g、32℃で90分間遠心分離し、次いで、37℃で4時間インキュベートした。2回目および3回目の形質導入をさらに2回実施した。
Bignerによって記載されている(Monoclonal Antibodies against EGFRvIII are Tumor Specific and React with Breast and Lung Carcinomas and Malignant Gliomas.Darell D.Bigner et al.,Cancer Res.1995 Jul 15;55(14):3140−8.)通りに、融合接合部のアミノ酸配列に対応する14アミノ酸ペプチド(LEEKKGNYVVTDHC)(配列番号30)を合成し、精製し、キーホールリンペットヘモシアニンと結合させた。LEEKKGNYVVTDHC(配列番号30)は、抗体139によって認識されるエピトープであり、139−scFvベースのCARの設計に使用される。フロイント完全アジュバントとKLH−LEEKをPBSに100mkg/mlで等量乳濁させた乳濁液0.1mlの皮下注射を用いてマウスを免疫感作した。
動物の処置はいずれも、実験動物の適切な使用および管理に関する推奨事項(ECC Directive 86/609/EEC)に厳格に従い実施した。マウスの外科的処置および撮像はいずれも、50%ケタミンと38%キシラジンと12%マレイン酸アセプロマジンの溶液0.02mlの筋肉内注射によりマウスに麻酔をかけて実施した。雌NOD SCID(CB17−Prkdcscid/NcrCrl)マウスから患者NSCLC腫瘍小結節を切り出し、明らかな壊死のない腫瘍断片を等しい3mm3の小片にスライスし、再構成した患者免疫系を有する18週齢のNOD/SCIDマウス15匹の皮下に移植した。カリパスで腫瘍体積を測定し、式π/6×(長さ×幅×高さ)を用いて推定した。マウスを3つの実験群に分け、以下のように処置した:
−グループ1:移植後第10日にCD28−41BB−Cu3ζ−CART 3×106個の静脈内注射
−グループ2:移植後第1日、第5日、第15日にKLH−LEEKワクチンの皮下接種
−グループ3:移植後第10日にCD28−41BB−CD3ζ−CART 3×106個の静脈内注射+移植後第1日、第5日、第15日にKLH−LEEKワクチンの皮下接種。
ファージディスプレイによるB細胞受容体リガンドの特定方法
悪性BCR特異的部分の特定には、レポーター細胞に代わる一般的な代替物として、ファージディスプレイした環状ペプチドライブラリーのパニングを実施し得る。New England Biolabs社のPh.D.−7およびPh.D.−12ライブラリーなどの市販のファージ−ペプチドライブラリーを使用し得る。Ph.D.(商標)−C7C Phage Display Cyclopeptide Library Kitは、無作為化のために、図19に示すようにシステインと隣接するNNKコード部分を用いるものである。本明細書では、悪性BCR特異的ペプチドを特定するために改変したNEBプロトコルを提供する。パニングの各ラウンドでネガティブ選択インキュベーションを実施することが推奨される。
1.LB+Tet培地10mlに力価測定に使用するER2738を接種する。溶出ファージを同じ日に増幅する場合、250mlエルレンマイヤーフラスコ(50mlコニカルチューブは使用しない)に入れたLB培地20mlにもER2738も接種する。両培養物を37℃で激しく振盪しながらインキュベートする。ER2738は、大腸菌(E.coli)宿主菌株F’proA+B+laclqA(lacZ)M15 zzf::TnlO(TetR)/fhuA2 glnV A(lac−proAB)thi−1 A(hsdS−mcrB)5である。
2.抗体の捕捉に適したアフィニティービーズの50%水性懸濁液50μlを微量遠心管に移す。TBS+0.1%Tween(TBST)1mlを加える。遠心管を軽くタップしてレジンを懸濁させる。
3.磁気捕捉によってレジンをペレット化する。慎重にピペットで吸い出し、上清を捨てる。
4.ブロッキング緩衝液(0.1M NaHCO3(pH8.6)、5mg/ml BSA、0.02%NaN3(任意選択)。ろ過滅菌、4℃で保管)1mlにレジンを懸濁させる。
5.時折かき混ぜながら、4℃で60分間インキュベートする。
6.その間、ファージ2×109個とネガティブ選択抗体2mkgとを混合して、TBSTで最終体積を200μlとする。
7.室温で20分間インキュベートする。
8.段階4のブロッキング反応の後、段階3のようにレジンをペレット化し、TBST 1mlで4回洗浄し、毎回レジンをペレット化する。
9.レジンを1mlで再懸濁させ、2本の別個の管(それぞれ500mkl)に等分する。
10.洗浄済みレジンの入った第一の管にファージとネガティブ抗体の混合物を移す。穏やかにかき混ぜ、室温で15分間、時折かき混ぜながらインキュベートする。
11.段階3のようにレジンをペレット化し、上清を収集する。
12.上清と悪性BCR抗体2mkgとを混合する。
13.室温で20分間インキュベートする。
14.段階3のようにレジンをペレット化し、上清を捨て、TBST 1mlで10回洗浄し、毎回レジンをペレット化する。
15.レジンをグリシン溶離緩衝液(0.2Mグリシン−HCl、pH2.2、1mg/ml BSA)1mlに再懸濁させることによって、結合したファージを溶離させる。
16.室温で10分間インキュベートする。
17.1分間磁化することによってレジンをペレット化する。
18.ペレット化したレジンを乱さないよう注意しながら、上清を新たな微量遠心管に慎重に移す。
19.直ちに1Mトリス−HCl(pH9.1)150μlで溶離液を中和する。
20.残りの溶離液を段階1のER2738培養物(対数増殖期初期でなければならない;後期ではない)20mlに加え、37℃で激しく振盪しながら4.5時間インキュベートすることによって増幅する。
21.培養物を遠心管に移し、12,000g、4℃で10分間回転させる。上清を新たな管に移し、再び回転させる(ペレットを捨てる)。
22.上清の上側80%をピペットで新たな管に移し、それに6分の1体積の20%PEG/2.5M NaClを加える。
23.4℃で2時間または一晩、ファージを沈殿させる。
24.PEG沈殿物を12,000g rpm、4℃で15分間回転させる。
25.上清を傾瀉して捨て、短時間再び回転させ、残った上清をピペットで除去する。
26.ペレットをTBS 1mlに懸濁させる。懸濁液を管に移し、4℃で5分間回転させて、残った細胞をペレット化する。
27.上清を新たな微小遠心管に移し、6分の1体積の20%PEG/2.5M NaClで再び沈殿させる。
28.氷上で15〜60分間インキュベートする。
29.14,000rpm、4℃で10分間微量遠心分離する。
30.上清を捨て、短時間再び回転させ、残った上清をマイクロピペットで除去する。
31.ペレットをTBS 200μlに懸濁させる。
32.14,000rpmで1分間微量遠心分離して、残ったあらゆる不溶性物質をペレット化する。
33.上清を新たな管に移す。これを増幅溶離液とする。
34.第二ラウンドおよび第三ラウンドのパニングを実施する。
1.ER2738の一晩培養物をLBで1:100に希釈する。希釈した培養物1mlを96ウェルディープウェルプレート(#260251、Thermo Scientific社)に分注する。特徴付けする各抗体に対してプレートを2つ使用する。
2.ファージプレートの青いプラークを穿刺する。
3.マイクロプレートテープシーラーを用いてプレートを覆う。
4.プレートを37℃で振盪しながら4.5〜5時間インキュベートする。
5.プレートを250g、室温で10分間遠心分離する。
6.慎重に上清700mklを収集し、新たなプレートに移す。
7.これを増幅ファージストックとし、4℃で2日間保管できる。
1.ELISAプレートウェルを0.1M NaHCO3(pH8.6)中100μg/mlの悪性BCR抗体またはネガティブ対照抗体100μlでコートする。
2.4℃で一晩インキュベートする。
3.各プレートをTBSTで5回洗浄する。
4.PBST中5%のミルクでELISAプレートウェルをブロックする。
5.室温で1時間インキュベートする。
6.各プレートをTBSTで5回洗浄する。
7.ブロックした別個のプレートで、ファージ上清の4倍段階希釈を実施する。
8.マルチチャンネルピペッターを用いて、各列の希釈したファージ100μlを抗体コートウェルの列に移す。
9.室温で攪拌しながら2時間インキュベートする。
10.各プレートをTBSTで5回洗浄する。
11.HRPコンジュゲート抗M13モノクローナル抗体(GE Healthcare社、#27−9421−01)を製造業者が推奨する最終希釈率になるまでブロッキング緩衝液で希釈する。希釈したコンジュゲート200μlを各ウェルに加える。
12.室温で攪拌しながら1時間インキュベートする。
13.各ウェルに基質溶液50μlを加え、室温で穏やかに攪拌しながら10〜60分間インキュベートする。
14.415nmに設定したマイクロプレートリーダーを用いてプレートを読み取る。各ファージクローンについて、ネガティブ対照および悪性BCR抗体で得られたシグナルを比較する。
1.ファージが含まれる上清500μlを新たな微量遠心管に移す。
2.20%PEG/2.5M NaCl 200μlを加える。数回反転させて混合し、室温で10〜20分間静置する。
3.14,000rpm、4℃で10分間微量遠心分離し、上清を捨てる。ファージペレットが見えないことがある。
4.短時間再び回転させる。残ったすべての上清をピペットで慎重に吸い出して捨てる。
5.管を激しくタップすることによって、ペレットをヨウ化物緩衝液100μlに十分に懸濁させる。
6.エタノール250μlを加える。
7.室温で10〜20分間インキュベートする。
8.微量遠心機で14,000rpm、4℃にて10分間回転させる。
9.上清を捨てる。
10.ペレットを氷冷70%エタノール0.5mlで洗浄する。
11.ペレットをTE緩衝液30μlに懸濁させる。
12.TE緩衝液に溶かしたDNA 5μlをシーケンシングの鋳型として使用する。
13.DNAシーケンシングに逆方向プライマー(GCA ATG CGA TTG ATA CTC CC(配列番号41))を使用する。
プライマー FL1ペプチド FW
TCACGAATTCGGCTTGTATTCTTGATTTGCCGAAGTTTTGCGGTGGAGGTTCGGCTAGC(配列番号43)
プライマー FL1ペプチド Rev
GCTCGCTAGCCGAACCTCCACCGCAAAACTTCGGCAAATCAAGAATACA(配列番号44)
本明細書に開示される特徴はいずれも、任意の組合せで組み合わせ得る。本明細書に開示される特徴はそれぞれ、同じ、同等の、または同様の目的に適う代替的特徴に置き換え得る。したがって、別途明記されない限り、開示される特徴はそれぞれ、全般的な一連の同等の、または同様の特徴の一例に過ぎない。
本明細書には、本発明の実施形態が複数記載および説明されているが、当業者には、機能を実施し、かつ/または本明細書に記載される結果および/または1つもしくは複数の利点を得るための様々な他の手段および/または構成が容易に想像され、このような変形および/または修正はそれぞれ、本明細書に記載される本発明の実施形態の範囲に内にあると見なされる。さらには、一般に、本明細書に記載されるパラメータ、寸法、材料、および配置はいずれも例示を意図するものであり、実際のパラメータ、寸法、材料、および/または配置は、本発明の教示を用いる具体的な1つまたは複数の用途によって決まることが当業者に容易に理解されよう。当業者には、ルーチンの実験を用いて、本明細書に記載される具体的な本発明の実施形態の均等物が多数認識される、または確認することが可能であろう。したがって、上記の実施形態が単なる例として示されるものであり、添付の請求項およびその均等物の範囲内において、具体的に記載および特許請求される以外の方法で、諸実施形態を実施し得ることが理解されるべきである。本開示の本発明の実施形態は、本明細書に記載される個々のそれぞれの特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法に関するものである。さらに、2つ以上のこのような特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法が互いに相容れないものでなければ、そのような特徴、システム、物品、材料、キット、および/または方法の任意の組合せが本開示の本発明の範囲内に含まれる。
Claims (219)
- 対象のリンパ腫を治療する方法であって、
前記対象のリンパ腫細胞に発現する固有B細胞受容体を特定することと、
前記固有B細胞受容体を細胞内で発現させることと、
前記細胞とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを接触させることと、
前記固有B細胞受容体と推定固有B細胞受容体リガンドとの結合を検出し、それにより固有B細胞受容体リガンドを特定することと、
前記対象に治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む、方法。 - 対象のリンパ腫を治療する方法であって、
前記対象のリンパ腫細胞に発現する固有B細胞受容体を特定することと、
固有B細胞受容体とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを接触させることと、
前記固有B細胞受容体と推定固有B細胞受容体リガンドとの結合を検出し、それにより固有B細胞受容体リガンドを特定することと、
前記対象に治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む、方法。 - 前記推定固有B細胞受容体リガンドが、ペプチド、環状ペプチド、ペプトイド、環状ペプトイド、多糖、脂質、または小分子を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体と前記推定固有B細胞受容体リガンドとをT細胞内で共発現させる、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞が、前記推定固有B細胞受容体リガンドを含むCARを含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記検出方法が、前記T細胞の活性化を確認することを含む請求項5に記載の方法。
- 前記T細胞の活性化を確認することが、CD69またはCD25の発現を測定することを含む、請求項6に記載の方法。
- ファージディスプレイによって、前記固有B細胞受容体とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを接触させる、請求項2または3に記載の方法。
- 前記ライブラリーが、ファージと結合した推定B細胞受容体リガンドのライブラリーを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を固体支持体に結合させる、請求項8または9に記載の方法。
- 固有B細胞受容体とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを接触させることが、固体支持体と結合した前記固有B細胞受容体を、前記ファージと結合した推定B細胞受容体リガンドのライブラリーで1ラウンドまたは複数ラウンドにわたってパニングすることを含む、請求項10に記載の方法。
- 前記パニングの各ラウンドがネガティブ選択を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫を有することを明らかにする、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫に関連する1つまたは複数の一塩基多型(SNP)を有することを明らかにする、請求項13に記載の方法。
- 固有B細胞受容体を特定することが、
生検試料から細胞を得ることと、
前記細胞からRNAを抽出することと、
抽出した前記RNAからcDNAを合成することと、
前記cDNAのシーケンシングを実施することと
を含む、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。 - 固有B細胞受容体を特定することが、循環血中無細胞DNAのクローニングとシーケンシングとを含む、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 3週間以内で実施する、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が放射性同位元素を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドが治療用CARを含む、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が化学療法を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が免疫療法を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に前記B細胞受容体またはそのフラグメントを前記治療剤と同時に投与する、請求項1〜21のいずれかに記載の方法。
- 対象のリンパ腫を治療する方法であって、
前記対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定することと、
前記固有B細胞受容体とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを細胞内で共発現させることと、
前記固有B細胞受容体と推定固有B細胞受容体リガンドとの結合を検出し、それにより固有B細胞受容体リガンドを特定することと、
前記対象に治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む、方法。 - 前記固有B細胞受容体と前記推定固有B細胞受容体リガンドとをT細胞内で共発現させる、請求項23に記載の方法。
- 前記T細胞が、前記推定固有B細胞受容体リガンドを含むCARを含む、請求項24に記載の方法。
- 前記検出方法が、前記T細胞の活性化を確認することを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記T細胞の活性化を確認することが、CD69またはCD25の発現を測定することを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫を有することを明らかにする、請求項23〜27のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫に関連する1つまたは複数の一塩基多型(SNP)を有することを明らかにする、請求項28に記載の方法。
- 固有B細胞受容体を特定することが、
生検試料から細胞を得ることと、
前記細胞からRNAを抽出することと、
抽出した前記RNAからcDNAを合成することと、
前記cDNAのシーケンシングを実施することと
を含む、請求項23〜29のいずれかに記載の方法。 - 固有B細胞受容体を特定することが、循環血中無細胞DNAのクローニングとシーケンシングとを含む、請求項23〜29のいずれかに記載の方法。
- 3週間以内で実施する、請求項23〜31のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が放射性同位元素を含む、請求項23〜32のいずれかに記載の方法。
- 治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドが治療用CARを含む、請求項23〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が化学療法を含む、請求項23〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が免疫療法を含む、請求項23〜32のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、請求項23〜36のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、Fc領域をさらに含む、請求項37に記載の方法。
- 前記対象に前記B細胞受容体またはそのフラグメントを前記治療剤と同時に投与する、請求項23〜38のいずれかに記載の方法。
- B細胞受容体リガンドを特定する方法であって、
B細胞受容体とキメラ抗原受容体(CAR)のライブラリーをコードする核酸分子をT細胞集団に与え、前記ライブラリー内の各CARが異なる推定B細胞受容体リガンドドメインを含むことと、
前記B細胞受容体と前記CARのライブラリーとをT細胞内で共発現させることと、
前記T細胞の活性化を測定し、前記B細胞受容体と前記CARを発現するT細胞が活性化される場合、前記CARのライブラリー由来のCARの前記推定B細胞受容体リガンドドメインが前記B細胞受容体のリガンドを含むことと、
活性化T細胞から前記CARをコードする核酸分子を単離することと、
前記活性化T細胞由来の前記CARをコードする前記核酸分子の前記推定B細胞受容体リガンドドメインのシーケンシングを実施し、
それによりB細胞受容体リガンドを特定することと
を含む、方法。 - 前記B細胞受容体が癌細胞由来のものである、請求項40に記載の方法。
- 前記癌細胞が、例えばリンパ腫を有することが明らかにされている患者に由来する、リンパ腫細胞である、請求項41に記載の方法。
- 患者由来の腫瘍から前記リンパ腫細胞を得る、請求項42に記載の方法。
- 前記患者がリンパ腫に関連する1つまたは複数の一塩基多型(SNP)を有することを明らかにする、請求項43に記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、30アミノ酸以下のポリペプチドを含む、請求項40〜44のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、請求項40〜45のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、Fc領域をさらに含む、請求項46に記載の方法。
- 前記CARが膜貫通ドメインを含む、請求項40〜47のいずれかに記載の方法。
- 前記膜貫通ドメインが、前記T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖もしくはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、および/またはCD154を含む、請求項48に記載の方法。
- 前記CARが細胞内領域を含む、請求項40〜49のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞内領域が、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、0X40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD25/CD18)、4−29B(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRFl)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD423、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD129、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、304)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD123、CD83と特異的に結合するリガンド、および/またはCD3ゼータを含む、請求項50に記載の方法。
- CARがヒンジドメインを含む、請求項40〜51のいずれかに記載の方法。
- CD69またはCD25の発現増大によってT細胞活性化を測定する、請求項40〜52のいずれかに記載の方法。
- Jun、NF−κB、および/またはRelの制御下での蛍光タンパク質レポーター遺伝子の発現増大によってT細胞活性化を測定する、請求項40〜52のいずれかに記載の方法。
- リンパ腫を有する対象を前記B細胞受容体リガンドで治療することをさらに含み、前記B細胞受容体が前記対象由来の腫瘍内で発現し、
前記B細胞受容体リガンドが治療剤と結合している、
請求項40〜54のいずれかに記載の方法。 - リンパ腫を治療する方法であって、
対象に治療剤と結合したB細胞受容体リガンドを治療有効量投与することを含み、
前記B細胞受容体リガンドが推定B細胞受容体リガンドドメインを含み、前記推定B細胞受容体リガンドドメインを含むCARが、前記リンパ腫細胞の前記B細胞受容体と共発現したとき、T細胞を活性化する、
方法。 - 前記治療剤が放射性同位元素を含む、請求項56に記載の方法。
- 治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドが治療用CARを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記治療剤が化学療法を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記治療剤が免疫療法を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、30アミノ酸以下のポリペプチドを含む、請求項56〜60のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、請求項56〜61のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、Fc領域をさらに含む、請求項62に記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインを含む前記CARまたは前記治療用CARが、膜貫通ドメインを含む、請求項56〜63のいずれかに記載の方法。
- 前記膜貫通ドメインが、前記T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖もしくはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、および/またはCD154を含む、請求項64に記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインを含む前記CARまたは前記治療用CARが、細胞内領域を含む、請求項56〜65のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞内領域が、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、0X40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD25/CD18)、4−29B(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD423、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD129、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、304)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD123、CD83と特異的に結合するリガンド、および/またはCD3ゼータを含む、請求項66に記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインを含む前記CARまたは前記治療用CARが、ヒンジドメインを含む、請求項56〜67のいずれかに記載の方法。
- CD69またはCD25の発現増大によってT細胞活性化を測定する、請求項56〜68のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に前記B細胞受容体またはそのフラグメントを治療剤と同時に投与する、請求項56〜69のいずれかに記載の方法。
- 対象のリンパ腫を治療する方法であって、
前記対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定することと、
前記固有B細胞受容体とCARのライブラリー由来のキメラ抗原受容体(CAR)とをT細胞内で共発現させ、前記ライブラリー内の各CARが、異なる推定B細胞受容体リガンドドメインを含むことと、
活性化T細胞を特定することによってB細胞受容体リガンドを特定し、前記B細胞受容体と前記CARを発現する前記T細胞が活性化される場合、前記CARのライブラリー由来の前記CARの前記推定B細胞受容体リガンドドメインが前記固有B細胞受容体のリガンドを含むことと、
前記対象に治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む、方法。 - 前記対象がリンパ腫を有することを明らかにする、請求項71に記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫に関連する1つまたは複数の一塩基多型(SNP)を有することを明らかにする、請求項72に記載の方法。
- 固有B細胞受容体を特定することが、
生検試料から細胞を得ることと、
前記細胞からRNAを抽出することと、
抽出した前記RNAからcDNAを合成することと、
前記cDNAのシーケンシングを実施することと
を含む、請求項71〜73のいずれかに記載の方法。 - 固有B細胞受容体を特定することが、循環血中無細胞DNAのクローニングとシーケンシングとを含む、請求項71〜73のいずれかに記載の方法。
- 治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドを調製することをさらに含む、請求項71〜75のいずれかに記載の方法。
- 3週間以内で実施する、請求項71〜76のいずれかに記載の方法。
- 前記T細胞が、前記CARのオートクリンベースの活性化によって活性化される、請求項71〜77のいずれかに記載の方法。
- B細胞受容体リガンドを特定することが、
前記活性化T細胞から前記CARをコードする前記核酸分子を単離することと、
前記活性化T細胞由来の前記CARをコードする前記核酸分子の前記推定B細胞受容体リガンドドメインのシーケンシングを実施することと
をさらに含む、請求項71〜78のいずれかに記載の方法。 - 前記治療剤が放射性同位元素を含む、請求項71〜79のいずれかに記載の方法。
- 治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドが治療用CARを含む、請求項71〜79のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が化学療法を含む、請求項71〜79のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が免疫療法を含む、請求項71〜79のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、30アミノ酸以下のポリペプチドを含む、請求項71〜83のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、請求項71〜83のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、Fc領域をさらに含む、請求項85に記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインを含む前記CARまたは前記治療用CARが、膜貫通ドメインを含む、請求項71〜86のいずれかに記載の方法。
- 前記膜貫通ドメインが、前記T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖もしくはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、および/またはCD154を含む、請求項87に記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインを含む前記CARまたは前記治療用CARが、細胞内領域を含む、請求項71〜88のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞内領域が、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、0X40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD25/CD18)、4−29B(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD423、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD129、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、304)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CDI 50、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD123、および/またはCD83と特異的に結合するリガンドを含む、請求項89に記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインを含む前記CARまたは前記治療用CARが、ヒンジドメインを含む、請求項71〜90のいずれかに記載の方法。
- CD69またはCD25の発現増大によってT細胞活性化を測定する、請求項71〜90のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に前記B細胞受容体またはそのフラグメントを前記治療剤と同時に投与する、請求項71〜91のいずれかに記載の方法。
- 対象のリンパ腫を治療する方法であって、
前記対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定することと、
前記固有B細胞受容体とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを細胞内で共発現させることと、
推定固有B細胞受容体リガンドが固有B細胞受容体と相互作用する場合、それが前記固有B細胞受容体リガンドとする、検出方法によって、前記固有B細胞受容体リガンドを特定することと、
前記対象に治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む、方法。 - 前記固有B細胞受容体と推定固有B細胞受容体リガンドとをT細胞内で共発現させる、請求項94に記載の方法。
- 細胞が、前記推定固有B細胞受容体リガンドを含むCARを含む、請求項94または95に記載の方法。
- 前記検出方法が、前記T細胞の活性化を確認することを含む、請求項96に記載の方法。
- 前記T細胞の活性化を確認することが、CD69またはCD25の発現を測定することを含む、請求項97に記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫を有することを明らかにする、請求項94〜98のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫に関連する1つまたは複数の一塩基多型(SNP)を有することを明らかにする、請求項99に記載の方法。
- 固有B細胞受容体を特定することが、
生検試料から細胞を得ることと、
前記細胞からRNAを抽出することと、
抽出した前記RNAからcDNAを合成することと、
前記cDNAのシーケンシングを実施することと
を含む、請求項94〜100のいずれかに記載の方法。 - 固有B細胞受容体を特定することが、循環血中無細胞DNAのクローニングとシーケンシングとを含む、請求項94〜100のいずれかに記載の方法。
- 3週間以内で実施する、請求項94〜102のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が放射性同位元素を含む、請求項94〜103のいずれかに記載の方法。
- 治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドが治療用CARを含む、請求項94〜103のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が化学療法を含む、請求項94〜103のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が免疫療法を含む、請求項94〜103のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、請求項94〜107のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、Fc領域をさらに含む、請求項108に記載の方法。
- 前記対象に前記B細胞受容体またはそのフラグメントを前記治療剤と同時に投与する、請求項94〜109のいずれかに記載の方法。
- 環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、推定B細胞受容体リガンドドメインと、
膜貫通ドメインと、
細胞内領域と
を含む、キメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記CARがB細胞受容体と共発現したとき、T細胞を活性化し、前記B細胞受容体のB細胞受容体リガンドが、前記推定B細胞受容体リガンドドメインを含む、請求項111に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、前記T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖もしくはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、および/またはCD154を含む、請求項111または112に記載のCAR。
- 前記細胞内領域が、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、0X40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD25/CD18)、4−29B(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD423、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD113/4LFA−1、ITGAM、CD129、ITGAX、CD11c、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、304)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD123、および/またはCD83と特異的に結合するリガンドを含む、請求項111〜113に記載のCAR。
- ヒンジドメインを含む、請求項111〜114のいずれかに記載のCAR。
- 前記B細胞受容体リガンドが、配列番号1〜3のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項111〜115のいずれかに記載のCAR。
- 対象の癌を治療する方法であって、
CARが癌に特異的な方法で癌特異抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインを含む、CAR発現T細胞と、
前記癌特異抗原またはその癌特異的フラグメントを発現するポリペプチドまたは核酸を含む、ワクチンと
を同時に投与することを含む、方法。 - 前記癌特異抗原がB細胞受容体である、請求項117に記載の方法。
- 前記癌がリンパ腫である、請求項118に記載の方法。
- 前記ポリペプチドまたは核酸が、重鎖もしくは軽鎖の可変領域、またはそのフラグメントを含む、請求項117〜119のいずれかに記載の方法。
- 前記癌特異抗原が、前記癌内で発現し、体細胞変異を含む、請求項117に記載の方法。
- 前記対象の非癌細胞が前記体細胞変異を有さない、請求項121に記載の方法。
- 前記変異が、点変異、スプライス部位変異、フレームシフト変異、読み過ごし変異、または遺伝子融合変異である、請求項121または122に記載の方法。
- 前記体細胞変異が、EGFRvIII、PSCA、BCMA、CD30、CEA、CD22、LICAM、ROR1、ErbB、CD123、IL13Ra2、メソテリン、FRa、VEGFR、c−Met、5T4、CD44v6、B7−H4、CD133、CD138、CD33、CD28、GPC3、EphA2、CD19、ACVR2B、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、MYCN、BCR、HER2、NY−ESO1、MUC1、またはMUC16の変異を含む、請求項121〜123のいずれかに記載の方法。
- 前記癌が腫瘍を含む、請求項121〜124のいずれかに記載の方法。
- 前記ポリペプチドまたは核酸が前記体細胞変異を含む、請求項121〜125のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に前記同時投与を少なくとも2回、少なくとも3回、少なくとも4回、少なくとも5回、少なくとも6回、少なくとも7回、少なくとも8回、少なくとも9回、または少なくとも10回実施する、請求項121〜126のいずれかに記載の方法。
- 前記CAR発現T細胞を前記ワクチンの前に投与する、請求項121〜127のいずれかに記載の方法。
- 前記CAR発現T細胞を前記ワクチンの後に投与する、請求項121〜127のいずれかに記載の方法。
- 前記対象の前記癌特異抗原を特定することをさらに含む、請求項121〜129のいずれかに記載の方法。
- 前記癌特異抗原を特定することが、
(i)対象から癌細胞を得ることと、
(ii)前記細胞からDNAを抽出することと、
(iii)前記DNAのシーケンシングを実施することと
を含む、請求項130に記載の方法。 - 前記癌特異抗原を特定することが、前記癌細胞から得たDNA配列と、非癌細胞から得た同じ遺伝子のDNA配列とを比較することをさらに含む、請求項131に記載の方法。
- 前記DNAを腫瘍細胞から単離する、請求項130または131に記載の方法。
- 前記癌特異抗原を特定することが、前記対象の循環血中無細胞DNAの単離とシーケンシングとを含む、請求項130に記載の方法。
- 前記癌特異抗原を特定することが、
(i)対象から癌細胞を得ることと、
(ii)前記細胞からRNAを抽出することと、
(iii)抽出した前記RNAからcDNAを合成することと、
(iv)前記cDNAのシーケンシングを実施することと
を含む、請求項130に記載の方法。 - 前記癌特異抗原を特定することが、前記癌細胞から得たcDNA配列と、非癌細胞から得た同じ遺伝子のcDNA配列とを比較することをさらに含む、請求項135に記載の方法。
- 前記ワクチンが、重複配列を有し、それぞれが前記癌特異抗原のフラグメントを発現する、2つ以上のポリペプチドを含む、請求項121〜136のいずれかに記載の方法。
-
(i)癌に特異的な方法で前記癌特異抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインを特定すること、および
(ii)前記抗原結合ドメインを含むCARをT細胞内で発現させること
によって、CAR発現T細胞を準備することをさらに含む、請求項121〜137のいずれかに記載の方法。 - 前記ポリペプチドをKLHとコンジュゲートする、請求項121〜138のいずれかに記載の方法。
- 前記ワクチンを静脈内投与、腹腔内投与、経粘膜投与、経口投与、皮下投与、経肺投与、鼻腔内投与、真皮内投与、または筋肉内投与によって投与する、請求項121〜139のいずれかに記載の方法。
- 前記ワクチンを腫瘍内に投与する、請求項121〜140のいずれかに記載の方法。
- 前記CAR発現T細胞を静脈内投与によって投与する、請求項121〜141のいずれかに記載の方法。
- 前記CARが膜貫通ドメインを含む、請求項121〜142のいずれかに記載の方法。
- 前記膜貫通ドメインが、前記T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖もしくはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、および/またはCD154を含む、請求項143に記載の方法。
- 前記CARが細胞内領域を含む、請求項121〜144のいずれかに記載の方法。
- 前記細胞内領域が、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、0X40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD25/CD18)、4−29B(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD423、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD129、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、304)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD123、CD83と特異的に結合するリガンド、および/またはCD3ゼータを含む、請求項145に記載の方法。
- 前記CARがヒンジドメインを含む、請求項121〜146のいずれかに記載の方法。
- TLR9アゴニストを投与することをさらに含む、請求項121〜147のいずれかに記載の方法。
- 前記癌特異抗原が0X40である、請求項148に記載の方法。
- 対象の癌を治療する組成物であって、
CARが癌に特異的な方法で癌特異抗原と特異的に結合する抗原結合ドメインを含む、CAR発現T細胞と、
前記癌特異抗原またはその癌特異的フラグメントを発現するポリペプチドまたは核酸と
を含む、組成物。 - 前記癌特異抗原がB細胞受容体である、請求項150に記載の組成物。
- 前記ポリペプチドまたは核酸が、重鎖もしくは軽鎖の可変領域、またはそのフラグメントを含む、請求項150または151に記載の組成物。
- 前記癌特異抗原が、前記癌内で発現し、体細胞変異を含む、請求項150に記載の組成物。
- 前記対象の非癌細胞が前記体細胞変異を有さない、請求項153に記載の組成物。
- 前記変異が、点変異、スプライス部位変異、フレームシフト変異、読み過ごし変異、または遺伝子融合変異である、請求項153または154に記載の組成物。
- 前記体細胞変異が、EGFRvIII、PSCA、BCMA、CD30、CEA、CD22、L1CAM、ROR1、ErbB、CD123、IL13Ra2、メソテリン、FRa、VEGFR、c−Met、5T4、CD44v6、B7−H4、CD133、CD138、CD33、CD28、GPC3、EphA2、CD19、ACVR2B、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)、MYCN、BCR、HER2、NY−ESO1、MUC1、またはMUC16の変異を含む、請求項153〜155のいずれかに記載の組成物。
- 前記ポリペプチドまたは核酸が前記体細胞変異を含む、請求項153〜156のいずれかに記載の組成物。
- 前記ワクチンが、重複配列を有し、それぞれが前記癌特異抗原のフラグメントを発現する、2つ以上のポリペプチドを含む、請求項150〜157のいずれかに記載の組成物。
- 前記ポリペプチドをKLHとコンジュゲートする、請求項150〜158のいずれかに記載の組成物。
- 前記CARが膜貫通ドメインを含む、請求項150〜159のいずれかに記載の組成物。
- 前記膜貫通ドメインが、前記T細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖もしくはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、および/またはCD154を含む、請求項160に記載の組成物。
- 前記CARが細胞内領域を含む、請求項150〜161のいずれかに記載の組成物。
- 前記細胞内領域が、MHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、0X40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD25/CD18)、4−29B(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD423、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD129、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、304)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD123、CD83と特異的に結合するリガンド、および/またはCD3ゼータを含む、請求項162に記載の組成物。
- 前記CARがヒンジドメインを含む、請求項150〜163のいずれかに記載の組成物。
- TLR9アゴニストを投与することをさらに含む、請求項150〜164のいずれかに記載の組成物。
- 前記癌特異抗原が0X40である、請求項165に記載の組成物。
- 対象のリンパ腫を治療する方法であって、前記対象に第一のCARを発現するCAR T細胞を治療有効量投与することを含み、
(i)前記第一のCARが、前記対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体と結合する環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、抗原結合ドメインを含み、
(ii)
(a)前記対象のリンパ腫細胞内で発現する前記固有B細胞受容体を特定すること、
(b)前記固有B細胞受容体とCARのライブラリー由来の第二のCARとをT細胞内で共発現させ、前記ライブラリー内の各CARが、前記環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む異なる推定リガンドドメインを含むこと、および
(c)活性化T細胞を特定することによって前記第一のCARの前記抗原結合ドメインを特定し、前記B細胞受容体と前記第二のCARを発現する前記T細胞が活性化される場合、前記CARのライブラリー由来の前記第二のCARの推定B細胞受容体リガンドドメインが、前記第一のCARの前記抗原結合ドメインを含むことによって、前記抗原結合ドメインを特定し、
(iii)前記第一のCARが、対照よりも高い特異性および/または活性を有する、 方法。 - 前記対照がCAR T細胞を含む、請求項167に記載の方法。
- 前記CAR T細胞が発現する前記CARの前記抗原結合ドメインが、B細胞受容体以外のリガンドと結合する、請求項168に記載の方法。
- 前記抗原結合ドメインがCD−19と結合する、請求項168または169に記載の方法。
- 前記第一のCARと前記第二のCARが同じCARである、請求項167〜170のいずれかに記載の方法。
- 前記第一のCARと前記第二のCARが異なるCARである、請求項169〜170のいずれかに記載の方法。
- 活性が、対照と比較した前記固有B細胞受容体を発現する細胞に対する細胞傷害性を含む、請求項169〜172のいずれかに記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現する細胞に対する前記CARTの前記細胞傷害性が、効果対標的比1:1〜10:1で、%溶解による測定で前記対照より0%〜10%高い、請求項173に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現する細胞に対する前記CARTの前記細胞傷害性が、エフェクター:標的比10:1以上で、%溶解による測定で前記対照より少なくとも10%高い、請求項173に記載の方法。
- 前記対照が、前記固有B細胞受容体を発現する細胞上に発現する前記B細胞受容体以外のリガンドと結合する抗原結合ドメインを含む、CARを含む、請求項173〜175のいずれかに記載の方法。
- 特異性が、前記固有B細胞受容体を発現しない細胞に対する細胞傷害性を含む、請求項169〜176のいずれかに記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現しない細胞に対する前記CARTの細胞傷害性が、%溶解による測定で10%未満である、請求項177に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現しない細胞に対する前記CARTの細胞傷害性が、効果対標的比10:1未満で、前記細胞上に発現するリガンドと結合する対照の前記細胞傷害性より0〜10%低い、請求項177に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現しない細胞に対する前記CARTの細胞傷害性が、効果対標的比10:1以上で、前記細胞上に発現するリガンドと結合する対照の前記細胞傷害性より少なくとも15%低い、請求項177に記載の方法。
- 前記治療によって、対照で治療した対象と比較してサイトカイン放出症候群(CRS)が軽減する、請求項169〜180のいずれかに記載の方法。
- 対象集団のリンパ腫を治療する方法であって、
リンパ腫を有する対象を選択することと、
各対象に各対象のリンパ腫細胞上に発現するB細胞受容体に固有の第一のCARを発現するCAR T細胞を治療有効量投与することと
を含み、
(i)前記第一のCARが、各対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体と結合する環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、抗原結合ドメインを含み、
(ii)
(a)前記対象のリンパ腫細胞内で発現する前記固有B細胞受容体を特定すること、
(b)前記固有B細胞受容体とCARのライブラリー由来の第二のCARとをT細胞内で共発現させ、前記ライブラリー内の各CARが、前記環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む異なる推定リガンドドメインを含むこと、および
(c)活性化T細胞を特定することによって前記第一のCARの前記抗原結合ドメインを特定し、前記B細胞受容体と前記第二のCARを発現する前記T細胞が活性化される場合、前記CARのライブラリー由来の前記第二のCARの前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、前記第一のCARの前記抗原結合ドメインを含むことによって、前記抗原結合ドメインを特定し、
(iii)前記第一のCARが、対照よりも高い特異性および/または活性を有する、
方法。 - 前記対照がCAR T細胞を含む、請求項182に記載の方法。
- 前記CAR T細胞が発現する前記CARの前記抗原結合ドメインが、B細胞受容体以外のリガンドと結合する、請求項183に記載の方法。
- 前記抗原結合ドメインがCD−19と結合する、請求項182または183に記載の方法。
- 前記第一のCARと前記第二のCARが同じCARである、請求項182〜185のいずれかに記載の方法。
- 前記第一のCARと前記第二のCARが異なるCARである、請求項182〜185のいずれかに記載の方法。
- 活性が、対照と比較した前記固有B細胞受容体を発現する細胞に対する細胞傷害性を含む、請求項182〜187のいずれかに記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現する細胞に対する前記CARTの前記細胞傷害性が、効果対標的比1:1〜10:1で、%溶解による測定で前記対照より0%〜10%高い、請求項188に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現する細胞に対する前記CARTの前記細胞傷害性が、エフェクター:標的比10:1以上で、%溶解による測定で前記対照より少なくとも10%高い、請求項188に記載の方法。
- 前記対照が、前記固有B細胞受容体を発現する細胞上に発現する前記B細胞受容体以外のリガンドと結合する抗原結合ドメインを含む、CARを含む、請求項188〜190のいずれかに記載の方法。
- 特異性が、前記固有B細胞受容体を発現しない細胞に対する細胞傷害性を含む、請求項182〜191のいずれかに記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現しない細胞に対する前記CARTの細胞傷害性が、%溶解による測定で10%未満である、請求項192に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現しない細胞に対する前記CARTの細胞傷害性が、効果対標的比10:1未満で、前記細胞上に発現するリガンドと結合する対照の前記細胞傷害性より0〜10%低い、請求項192に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を発現しない細胞に対する前記CARTの細胞傷害性が、エフェクター:標的比10:1以上で、前記細胞上に発現するリガンドと結合する対照の前記細胞傷害性より少なくとも15%低い、請求項192に記載の方法。
- B細胞リンパ腫に特異的なリガンド、例えばB細胞受容体リガンドと結合する個別化抗体を迅速に特定する方法であって、
B細胞リンパ腫細胞からB細胞受容体を特定することと、
前記B細胞受容体とキメラ抗原受容体(CAR)のライブラリーをコードする核酸分子をT細胞集団に与え、前記ライブラリー内の各CARが異なる推定B細胞受容体リガンドドメインを含むことと、
前記B細胞受容体と前記CARのライブラリーとをT細胞内で共発現させることと、
前記T細胞の活性化を測定し、前記B細胞受容体と前記CARを発現するT細胞が活性化される場合、前記CARのライブラリー由来のCARの前記推定B細胞受容体リガンドドメインが前記B細胞受容体のリガンドを含むことと、
活性化T細胞から前記CARをコードする前記核酸分子を単離することと、
前記活性化T細胞由来の前記CARをコードする前記核酸分子の前記推定B細胞受容体リガンドドメインのシーケンシング実施し、
それによりB細胞受容体リガンドを特定することと、
を含む、方法。 - 前記B細胞受容体リガンドを4週間以内、3週間以内、2週間以内、または1週間以内に特定する、請求項196に記載の方法。
- 前記B細胞受容体リガンドを3週間以内に特定する、請求項197に記載の方法。
- 患者由来の腫瘍から前記B細胞リンパ腫細胞を得る、請求項196〜198のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、30アミノ酸以下のポリペプチドを含む、請求項196〜199のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、環状ペプチドライブラリー由来のポリペプチドを含む、請求項196〜200のいずれかに記載の方法。
- 前記推定B細胞受容体リガンドドメインが、Fc領域をさらに含む、請求項201に記載の方法。
- CD69またはCD25の発現増大によってT細胞活性化を測定する、請求項196〜202のいずれかに記載の方法。
- Jun、NF−KΒ、および/またはRelの制御下での蛍光タンパク質レポーター遺伝子の発現増大によってT細胞活性化を測定する、請求項196〜202のいずれかに記載の方法。
- リンパ腫を有する対象を前記前記B細胞受容体リガンドで治療することをさらに含み、前記B細胞受容体リガンドが治療剤と結合している、請求項196〜204のいずれかに記載の方法。
- 対象のリンパ腫を治療する方法であって、
前記対象のリンパ腫細胞内で発現する固有B細胞受容体を特定することと、
前記固有B細胞受容体とファージディスプレイライブラリーとを接触させ、前記ファージディスプレイライブラリーが、ファージと結合した推定固有B細胞受容体リガンドのライブラリーを含むことと、
前記固有B細胞受容体と推定固有B細胞受容体リガンドとの結合を検出し、それにより固有B細胞受容体リガンドを特定することと、
前記対象に治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドを治療有効量投与することと
を含む、方法。 - 前記推定固有B細胞受容体リガンドが、ペプチド、環状ペプチド、ペプトイド、環状ペプトイド、多糖、脂質、または小分子を含む、請求項206に記載の方法。
- 前記固有B細胞受容体を固体支持体に結合させる、請求項206または207に記載の方法。
- 固有B細胞受容体とライブラリー由来の推定固有B細胞受容体リガンドとを接触させることが、固体支持体と結合した前記固有B細胞受容体を、前記ファージと結合した推定B細胞受容体リガンドのライブラリーで1ラウンドまたは複数のラウンドにわたってパニングすることを含む、請求項197に記載の方法。
- 前記パニングの各ラウンドがネガティブ選択を含む、請求項198に記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫を有することを明らかにする、請求項195〜200のいずれかに記載の方法。
- 前記対象がリンパ腫に関連する1つまたは複数の一塩基多型(SNP)を有することを明らかにする、請求項200に記載の方法。
- 固有B細胞受容体を特定することが、
生検試料から細胞を得ることと;
前記細胞からRNAを抽出することと;
抽出した前記RNAからcDNAを合成することと;
前記cDNAのシーケンシングを実施することと
を含む、請求項195〜200のいずれかに記載の方法。 - 固有B細胞受容体を特定することが、循環血中無細胞DNAのクローニングとシーケンシングとを含む、請求項195〜202のいずれかに記載の方法。
- 3週間以内で実施する、請求項195〜203のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が放射性同位元素を含む、請求項195〜204のいずれかに記載の方法。
- 治療剤と結合した前記B細胞受容体リガンドが治療用CARを含む、請求項195〜204のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が化学療法を含む、請求項195〜204のいずれかに記載の方法。
- 前記治療剤が免疫療法を含む、請求項195〜204のいずれかに記載の方法。
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