JP2020535808A - 細菌種の抗菌薬感受性試験及び同定のためのファージに基づく検出方法 - Google Patents
細菌種の抗菌薬感受性試験及び同定のためのファージに基づく検出方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[0001] 本願は、2017年10月2日に出願された米国仮特許出願第62/566,864号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書中に援用される。
[0002] 本明細書に記載の主題は、細菌病原体を同定し、試験剤に対する細菌の感受性を規定するための方法、及び標的細菌種が1以上の抗菌剤に耐性があるか否かを判定するための方法に関する。さらなる実施形態は、新しい試験化合物をそれらの抗菌又はプロバイオティック活性についてスクリーニングする、例えば臨床サンプル、並びに食物及び環境サンプルを含む生体サンプル中でのかかる薬剤の存在を検出するための方法を対象とする。
[0003] 抗生物質ペニシリンが最初に実用されて以来、多数の他の抗菌剤が開発されており、また抗菌薬治療が現代医学の進歩や平均寿命の延長に大いに寄与している。しかし、病原菌は、抗菌剤の大部分に対する耐性を獲得し、それにより抗菌治療の全体的有効性を損なっている一方で、新たな公衆衛生問題をさらに提示している。特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus) (MRSA)は、β−ラクタム系抗菌剤に対する耐性があることから、高度耐性病原体である。それは、米国単独でのほぼ94,000名の新規入院/年と、それから生じるおよそ19,000名の死亡/年に直接的に関連する(Voss et al., International Journal of Antimicrobial Agents, 5:101-106, 1995; McGeer et al., LPTP Newsletter, 190:1-4, 1996; CDC MRSA tracking)。部分的には畜産及び動物病院における抗生物質の使用増加のおかげで、多剤耐性細菌の新規株もまた、驚異的な速さで出現している。例えば、MRSA感染に対してバンコマイシンで治療中の患者において、バンコマイシン中間体黄色ブドウ球菌(S. aureus) (VISA)感染についての報告がなされている(Hiramatsu et al., J Antimicrob Chemother, 40(1), 135-6, 1997; Perichon et al., Antimicrob Agents Chemother., 53(11):4580-7, 2009)。確かに、一部の株が一般に利用可能な薬剤の事実上すべてに耐性があるようになっている。悪名高い症例がMRSAのMu50株であり、それもまたアミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、及びリンコサミドに耐性がある(Hiramatsu et al.,上記)。イソニアジド及びリファンピシンに耐性がある多剤耐性結核菌(Mycobacterium tuberculosis)もまた、同定されている(Dalton et al., Lancet, 380:1406-17, 2012)。
[0018] したがって、選択微生物(例えば細菌)の検出のための、現在利用可能な技術によって提供される場合よりも、低コスト、効率的、特異的、高速、アクセス容易であり、且つより優れた適応可能なプロセス及び装置を提供することが目的である。したがって、細菌の抗生物質に対する耐性を判定するための方法及び微生物種を同定するための方法が提供される。該方法では、バクテリオファージのそれらに対応する宿主細菌に対する内因的特異性が利用される。
Q−S−F
(式中、
Sは、加水分解酵素に特異的な基質を含み;
Fは、フルオロフォア、化学発光分子、又は色素原であり;且つ
Qは、クエンチャーであり;
ここで、SはQとFとの間に結合を形成し、且つSの加水分解は結合を切断し、それによりFに対するQの消光効果を低減する)
を有する化合物である。
[0049] 本明細書に記載の実施形態は、組換えバクテリオファージを用いて細菌感染病原体及び疾患を診断又は検出するための方法及びアッセイを提供する。該方法は、細菌感染病原体の検出、さらにはかかる感染病原体の薬剤耐性を判定することに適する。さらに、該方法は、抗菌剤に対する感染病原体の感受性に関する情報を提供するために用いられる。
[0050] 本質的に任意の細菌が検出可能であり、該方法及び組成物は、細菌の抗生物質感受性を判定するため、又は標的細菌に対して望ましい(例えば、抗菌性又は細胞傷害性)効果を果たす候補抗生剤をスクリーニングするため、用いることができる。
[0069] 上記の培地は、抗生物質が添加されても又は添加されなくてもよい。本明細書で用いられるとき、用語「抗生物質」又は「抗菌剤」は、微生物の増殖を阻害する又は微生物を破壊する物質を指す。好ましくは、抗生物質は、感染病原体の病原性を抑制し、且つ/又は感染性疾患を治療するのに有用である。抗生物質はまた、微生物、例えば酵母又は真菌によって生成された天然形態が後に構造的に修飾される場合の半合成物質を指す。
[0088] 本方法の実施形態では、宿主特異的バクテリオファージが利用される。本明細書で用いられるとき、用語「バクテリオファージ」は、当該技術分野で理解されているようなその通常の意味を有し、例えば1以上の細菌に選択的に感染するウイルスが挙げられる。多数のバクテリオファージが、細菌の特定の属又は種又は株に特異的である。用語「バクテリオファージ」は、用語「ファージ」と同義である。バクテリオファージは、限定はされないが、以下のウイルスファミリー:コルチコウイルス科(Corticoviridae)、シストウイルス科(Cystoviridae)、イノウイルス科(Inoviridae)、レビウイルス科(Leviviridae)、ミクロウイルス科(Microviridae)、マイオウイルス科(Myoviridae)、ポドウイルス科(Podoviridae)、シホウイルス科(Siphoviridae)、又はテクティウイルス科(Tectiviridae)のいずれかに属するバクテリオファージを含んでもよい。バクテリオファージは、溶解バクテリオファージ又は温帯バクテリオファージ又は糸状バクテリオファージであってもよい。溶解バクテリオファージは、溶原経路に侵入するのではなく、溶菌サイクルの完了に至るまでの溶解経路に従うものである。溶解バクテリオファージは、ウイルス複製を経て、細胞膜の溶解、細胞の破壊、及び他の細胞に感染する能力がある子孫バクテリオファージ粒子の放出をもたらす。温帯バクテリオファージは、バクテリオファージが溶菌サイクルの完了前に至る細胞のゲノムの休止状態の受動的部分になるような溶原経路に侵入する能力があるものである。糸状バクテリオファージは、長いフィラメントにパッケージングされた環状一本鎖デオキシリボ核酸(ssDNA)ゲノムを有する。これらのファージは、細菌を溶解することにより再生しないばかりか、宿主を殺滅することなく環境に分泌される。
、PL73、PL78、PL81、P1、P50、P5771、P19402、1Ctox+、2Ctox-、2D、(syn=2Dtox+)、3C、(syn=3Ctox+)、4C、(syn=4tox+)、56、III-1、NN-Clostridium (61)、NB1tox-α1、CA1、HMT、HM2、PF1、P-23、P-46、Q-05、Q-06、Q-16、Q-21、Q-26、Q-40、Q-46、S111、SA02、WA01、WA03、W111、W523、80、C、CA2、CA3、CPT1、CPT4、c1、c4、c5、HM7、H11/A1、H18/A1、H22/S23、H158/A1、K2/A1、K21/S23、ML、NA2tox-、Pf2、Pf3、Pf4、S9/S3、S41/A1、S44/S23、α2、41、112/S23、214/S23、233/A1、234/S23、235/S23、II-1、II-2、II-3、NN-Clostridium (12)、CA1、F1、K、S2、1、5及びNN-Clostridium (8)によって感染される。
[0133] バクテリオファージパッケージング部位は、ビリオンへのゲノムパッケージングにおけるファージゲノム上の特異的DNA配列である。プラスミドがファージパッケージング部位を含むように改変されることで、プラスミドは形質導入粒子にパッケージングされる。宿主特異的バクテリオファージ(及びそれらのパッケージング部位)は、限定はされないが、SPP1 (SPP1 pac部位)、P1 (P1 pac部位)、T1 (T1 pac部位)、T7 (T7コンカテマー接合部)、lambda(cos部位)、mu(mu pac部位)、P22 (P22 pac部位)、φ8 (φ8 pac部位)、Sf6 (Sf6 pac部位)、149 (149 pac部位)、及びA1122 (A1122コンカテマー接合部)を含む。大部分のバクテリオファージにおいては、パッケージング部位は、pac部位と称される。場合によっては、パッケージング部位は、コンカテマー接合部(例えば、T7コンカテマー接合部)と称される。あらゆる場合において、パッケージング部位は、バクテリオファージゲノム中の天然に存在する隣接配列と異なる。
[0136] 遺伝子技術は、細胞遺伝子発現を監視するため、広範に用いられている(Naylor et al., Biochem Pharm 58:749-757, 1990)。好ましくは、マーカー分子は、検出可能な産物、例えばタンパク質又は酵素をコードする遺伝子である。特に好ましくは、マーカーは、ファージ、ヒト、又は細菌によって天然には発現されない分子である。例えば、マーカーは、異種真核生物タンパク質、異なる細菌種のタンパク質、又はウイルスタンパク質であってもよい。いくつかの実施形態では、マーカーは、植物ベースの酵素又は非コードRNAである。いくつかの実施形態では、マーカーは、遺伝子又は遺伝子によってコードされる産物であり、ここで該遺伝子は非ヒト動物に由来する。
[0140] 一実施形態では、レポーター分子は、検出可能なタンパク質の発現をコードする、レポーター遺伝子と称される遺伝子である。一般に用いられるレポーター遺伝子は、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)、13−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、及び緑色蛍光タンパク質(GFP)を含む。一般に、レポーター遺伝子は、遺伝子発現後の低いバックグラウンド活性及び感受性シグナルの検出といった利点を有する。例えば、高感度な電荷カップリングデバイス(CCD)イメージングカメラ及び蛍光顕微鏡を用いての検出の容易性と組み合わせた、遺伝子発現の非侵襲性マーカーとしてのルシフェラーゼ及びGFPの開発は、たとえ単細胞レベルであっても遺伝子発現についての経時的及び空間的情報を可能にしている。
[0145] いくつかの実施形態では、ファージ由来のプロモーターは、マーカー又はレポーター遺伝子に連結される。いくつかの実施形態では、細菌特異的プロモーターが用いられる。
[0148] プラスミドにおいて用いられる複製起点は、pBR322(15〜20コピー/細胞)又はR6Kプラスミド(15〜20コピー/細胞)由来のcolE1 oriなど、中等度のコピー数であってもよく、又は複製起点は、pUC oris(500〜700コピー/細胞)、pGEM oris(300〜400コピー/細胞)、pTZ oris(>1000コピー/細胞)又はpBluescript oris(300〜500コピー/細胞)など、高コピー数であってもよい。複製起点は、大腸菌(E. coli)又は任意の他の原核生物種、例えば炭疽菌(Bacillus anthracis)若しくはペスト菌(Yersinia pestis)において機能的であってもよい。
[0154] 形質導入粒子のプラスミドDNAは、任意選択的には、プラスミドの分子生物学的クローニングを容易にするため、またプラスミドによって形質転換された細菌の選択を可能にするため、抗生物質耐性遺伝子を有することになる。抗生物質耐性遺伝子は、当該技術分野で周知であり、限定はされないがアンピシリン耐性(Ampr)、クロラムフェニコール耐性(Cmr)、テトラサイクリン耐性(Tetr)、カナマイシン耐性(Kanr)、ハイグロマイシン耐性(hyg又はhph遺伝子)、及びゼオマイシン耐性(Zeor)を含む。好ましくは、抗生物質耐性遺伝子は、耐性又は感受性が試験中である薬剤以外の(又はそれと異なる)薬剤の抗菌性又は細胞傷害性効果から細菌を保護する。別の実施形態では、抗生物質耐性遺伝子は、耐性又は感受性が試験中である薬剤と同じである薬剤の抗菌性又は細胞傷害性効果から細菌を保護する。
[0155] 本方法で用いられる形質導入粒子又は組換えファージは、以降はレポーター遺伝子と称される、容易に認識可能な表現型に標的細菌を形質転換する能力がある遺伝子を保有するように、天然に存在するバクテリオファージを修飾することにより得られる。形質導入粒子は、レポーター遺伝子を標的細菌宿主に、細菌宿主が遺伝子機能を検出可能な様式で発現しうるような方法で特異的に導入する能力がなければならない。多数のバクテリオファージが存在し、所望される宿主域に基づく修飾及びバクテリオファージが目的の遺伝子を保有し、形質導入する能力について選択されてもよい。特に、バクテリオファージは、レポーター遺伝子、関連プロモーター領域、ファージパッケージング部位、及び含まれてもよい任意の他のDNA領域を収容するほどに十分に大きい必要がある。修飾バクテリオファージは、通常は非修飾バクテリオファージの正常な宿主域特異性を保持することになるが、特異性における一部の改変であれば、選択された標的細菌を同定する能力に影響しない限り、許容できることになる。
[0166] 上記の実施形態は、最小構造要素を含む完全にインタクトなファージ又はその変異体からなる形質導入ファージ粒子を用いて実施され、該粒子の宿主細胞への形質導入を可能にしてもよい。いくつかの例では、生体サンプルに感染させ、改変及び表現型を直接的に観察するが可能となるが、他の例では、サンプル中に存在する細菌の培養塊を最初に調製することが好ましいことがある。サンプルを入手して、(必要な場合に)培養塊を調製するための方法は、生体サンプルの性質に応じて変化することになり、且つ様々なサンプルタイプを調製するのに好適な技術は、Bergey’s Manual of Determinative Bacteriology (8th ed.), Buchanan and Gibbons (eds.) Williams & Wilkens Co., Baltimore (1974); Manual of Methods for General Bacteriology, Gerhardt et al. (eds.), Am. Soc. Microbiology, Wash. (1981);及びManual of Clinical Microbiology (8th ed.), Patrick, R et al. (eds.), Am. Soc. Microbiology, Washington (2003) などの標準的な微生物学及び細菌学テキストに詳述されている。
[0178] レポーター遺伝子又はその産物を検出する方法は、間接的又は直接的であってもよい。間接的検出は、レポーター遺伝子若しくはその産物をサンプル中の他の成分から分離すること、又はサンプル中のレポーター遺伝子若しくはその産物を濃縮すること、その後の精製若しくは濃縮サンプル中でのレポーター遺伝子若しくはその産物の検出を含んでもよい。レポーター遺伝子又はその産物は、遊離状態(例えば、ファージを含有する培地中)で又は(例えば、サイトゾル内の又はゲノム中に組み込まれた細菌内部に含有される)結合形態で検出されてもよい。いくつかの実施形態では、レポーターは、先に記載の通り、酵素活性、例えばCAT活性又はAP活性を有するタンパク質であってもよい。かかる場合、レポーター活性は、酵素技術を用いて判定される。いくつかの実施形態では、レポーター分子は、基質の検出可能な分子への加水分解を触媒する加水分解分子である。
[0186] 本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、組換え又は改変バクテリオファージは、標的細菌種、バクテリオファージ、非ヒト動物、ヒト、又はそれらの組み合わせに対して異種でありうる、加水分解酵素をコードする遺伝子を含有してもよい。本開示を意図して、加水分解酵素は、特異的基質の1以上の化学結合の加水分解を触媒する任意の酵素でありうる。好適な基質の例として、限定はされないが、タンパク質、ポリペプチド、デンプン、脂肪、リン酸エステル、及び核酸などの化合物が挙げられる。
[0190] 基質は、標的細菌種と改変又は組換えファージとの相互作用時に限って生成される、選択された異種酵素と特異的に相互作用するように設計されうる。設計された基質は、細菌を培養するための試薬配合物中に含めることができる。基質の触媒作用又は加水分解時、検出可能なシグナルが生成される。いくつかの実施形態では、基質は、分子内で消光される酵素特異的基質である。分子内で消光される酵素特異的基質は、消光されたシグナル伝達分子、例えばフルオロフォア又は色素原、消光分子(即ちクエンチャー)、及び基質リンカーを含みうる。基質リンカーは、シグナル伝達分子をクエンチャーに架橋し、その2者を近接状態で維持する。
[0195] マーカーが異種非コードRNAをコードする遺伝子であるとき、マーカーのレベル又は活性は、逆転写ヘリカーゼ依存性増幅(RT−HDA)を用いて検出又は測定されうる。本方法にRT−HDAを適用するための手順は、当業者の技能の範囲内にある。かかる方法は、米国特許第7,282,328号、米国特許第7,662,594号、米国特許第7,829,284号、米国特許第8,685,648号、米国特許第9,303,288号、米国特許第9,121,054号(内容はそれら全体が参照により本明細書中に援用される)に記載されている。HDAを用いる商業的な方法及び計測手段、例えばQuidel (San Diego, CA)により市販されているSolanaシステムが利用可能である。
[0210] 本明細書に記載の構造、材料、組成物、及び方法は、本発明の代表例であることが意図され、且つ本発明の範囲が実施例の範囲によって限定されないことは理解されるであろう。当業者は、本発明が本開示の構造、材料、組成物及び方法に対する変更を伴って実施されてもよく、かかる変更が本発明の境界内とみなされることを理解するであろう。
異種マーカーの発現のための組換えバクテリオファージの構築
[0211] この試験では、標的細胞又はファージベクター又は細菌−感染宿主により天然には生成されない分子(マーカー)を調製し、その後、異種分子(マーカー)の特異的検出を行う。
DNA転位を用いての組換えバクテリオファージの作出
[0217] 異種レポーター核酸を有するバクテリオファージは、Goryshin et al., J. Biol. Chem., 273(13):7367-7374, 1998に記載のように市販のEZ::TN(商標)トランスポザーゼシステム(Epicenter Technologies, Madison, Wis.)を用いて構築する。次に、末端にMEに結合されたEZ::TN(商標)トランスポソームをエレクトロコンピテント大腸菌(E. coli)K1株(ATCC株23503)にエレクトロトランスフォームする。該株は、LB培地中、37℃で0.8の光学密度(OD)まで増殖し、その後、15%グリセロールで数回洗浄することにより、エレクトロコンピテント作製する。エレクトロトランスフォーメーションは、Bio-Rad Laboratories (Hercules, CA)から入手可能なBIORAD GENE PULSERを用いて達成される。
組換えバクテリオファージを用いて対象から得られるスクリーニングサンプル
[0220] 細菌感染症の症状(例えば、発熱、頭痛、腹痛、及び悪心)を呈している対象(例えばヒト患者)を同定し、脳脊髄液(CSF)サンプル0.01mL、痰サンプル1.0mL、及び血液サンプル1.0mLといったサンプルの少なくとも1つを対象から収集する。サンプルの3つ全部を収集するとき、各サンプルを、LB培地4.0mLで希釈することで各サンプル中に存在する全細菌の増殖を促進し、37℃で4時間インキュベートする。インキュベーション後、各サンプルを、一定分量100μLにより、96ウェルプレートの30ウェルに分布させる。血液サンプルの一定分量をウェル1〜30に添加し、CSFサンプルの一定分量をウェル31〜60に添加し、且つ痰サンプルの一定分量をウェル61〜90に添加する。ウェル91〜93は陽性対照として役立ち、ウェル94〜96は陰性対照として役立つ。1以上の抗菌剤に対する感受性について同時にスクリーニングするとき、ウェルの一部は抗生物質又は抗生物質の組み合わせを有することになり、ウェルの一部は存在する抗生物質を有しないことになる。
マーカーの存在についてのウェルの分析
[0223] 実施例3におけるウェル内のサンプルの各々を、それらに適用した組換えファージによってコードされる異種マーカーの存在についてさらに分析する。マーカーの存在は、ウェル1〜96の溶液の各々中でのプローブの使用により検出される。培養物の所定の時間にわたるインキュベーション後、プローブを添加する。或いは、培養物はプローブの存在下でインキュベートしてもよい。
[0224] 加水分解酵素に対するプローブは、特定のフルオロフォアを特定のクエンチャーと連結することにより設計する。例えば、1本のプローブは、FAMをBHQ-1と組み合わせ、494nmの蛍光励起波長及び519nmの蛍光発光波長を有する。クエンチャー及びフルオロフォアは、連結ペプチドにより、近接状態(例えば3〜5nm)で一緒に連結される。ペプチドによって一緒に連結されるとき、クエンチャーとフルオロフォアとが近接状態であることにより、フルオロフォアの蛍光特性が低下する。特定のフルオロフォア又は色素原を対応するクエンチャーとともに用いて、追加的プローブが作られ、各プローブは、ペプチド、炭水化物、及び核酸から選択される固有のリンカーを有する。固有の各リンカーは、そのリンカーに特異的な対応する加水分解酵素マーカーが所与の培養物中に存在する場合に限り、加水分解されることになる。
[0227] 或いは、マーカーが固有の非コードRNAをコードするとき、非コードRNA部位の各イントロン−スプライスにまたがる5つの固有プローブを、異なる波長で蛍光を発することになるフルオロフォア/クエンチャー対を内包するように設計する。非コードRNAのイントロン−スプライス接合部にまたがる配列に対応する核酸プローブによって一緒に連結されるROXフルオロフォア及びBHQ-2クエンチャーにより、1本のプローブが作られる。核酸リンカーは、少なくとも1つのRNA塩基を有する。ROXは、625nmの蛍光発光波長を有する。
Claims (37)
- 同時に、細菌種を同定し、且つ前記細菌種の試験抗菌剤に対する感受性を判定するための方法であって、
(a)前記細菌種に特異的な形質転換ファージ(transforming phage)であって、マーカーをコードする、ヒトと前記細菌種の双方に対して異種である遺伝子を有する改変又は組換えファージである形質転換ファージを準備することと;
(b)一次試験抗菌剤を含まない培養物を作製するため、前記細菌種を前記試験抗菌剤の不在下で培養することにより、且つ前記一次試験抗菌剤を含まない培養物を前記形質転換ファージの存在下で培養することにより、第1の培養物を調製することと;
(c)一次試験抗菌剤を含有する培養物を作製するため、前記細菌種を前記試験抗菌剤の存在下で培養することにより;前記一次試験抗菌剤を含有する培養物を前記形質転換ファージの存在下で培養することにより、第2の培養物を調製することと;
(d)前記第1及び第2の培養物の各々の中の前記マーカーのレベル又は活性を判定するため、前記第1及び第2の培養物を分析することと、
を含む、方法。 - 前記第1の培養物中の前記マーカーの検出により、前記細菌種の前記形質転換ファージが特異的である対象の前記細菌種としての陽性同定が提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の培養物中の前記マーカーのレベル又は活性と比べての前記第2の培養物中の前記マーカーのレベル又は活性における低下が、前記細菌種が前記試験抗菌剤に感受性があることを示す、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の培養物中の前記マーカーのレベル又は活性と比べての前記第2の培養物中の前記マーカーのレベル又は活性における均一性又は増加が、前記細菌種が前記試験抗菌剤に対して感受性がない又は耐性があることを示す、請求項1に記載の方法。
- それを必要とする対象における細菌性疾患を診断するための方法であって、
(a)細菌種を含む対象サンプルを準備することと;
(b)複数の一次細菌培養物を作製するため、前記対象サンプルを培養することと;
(c)複数の形質転換ファージであって、それらの各々が異なる細菌種に特異的であり、ここで各形質転換ファージが、固有のマーカーをコードする、ヒトと前記細菌種の双方に対して異種である遺伝子を有する改変又は組換えファージである、複数の形質転換ファージを準備することと;
(d)複数の二次細菌培養物を提供するため、(a)の前記一次細菌培養物を、前記二次細菌培養物の中で変動する(c)の形質転換ファージの存在下で培養することと;
(e)前記二次細菌培養物中での前記固有のマーカーの存在又は不在を判定するため、前記二次細菌培養物を分析することと;
(f)前記固有のマーカーの検出を細菌種の存在と相関させることと;
(g)前記細菌種の存在を前記細菌性疾患と相関させることと、
を含む、方法。 - 前記細菌種が、グラム陽性及びグラム陰性細菌からなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細菌が、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、セレウス菌(Bacillus cereus)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ウシ流産菌(Brucella abortus)、ブルセラ・カニス(Brucella canis)、ブルセラ・メリテンシス(Brucella melitensis)、ブルセラ・スイス(Brucella suis)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、肺炎クラミジア(Chlamydia pneumoniae)、オウム病クラミジア(Chlamydia psittaci)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、破傷風菌(Clostridium tetani)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、エンテロバクター(Enterobacter sp.)、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス(vancomycin-resistant Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、大腸菌(Escherichia coli)、腸内毒素原性大腸菌(enterotoxigenic Escherichia coli)(ETEC)、腸管病原性大腸菌(enteropathogenic Escherichia coli)、大腸菌(E. coli)O157:H7、野兎病菌(Francisella tularensis)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、在郷軍人病菌(Legionella pneumophila)、レプトスピラ・インターロガンス(Leptospira interrogans)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、プロテウス(Proteus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ロッキー山紅斑熱リケッチア(Rickettsia rickettsii)、腸チフス菌(Salmonella typhi)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ソンネ菌(Shigella sonnei)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermis)、腐性ブドウ球菌(Staphylococcus saprophyticus)、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus) (MRSA)、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌(vancomycin-resistant Staphylococcus aureus) (VSA)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae) 、肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae) 、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes) 、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、及びペスト菌(Yersinia pestis)又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記細菌が、炭疽菌(Bacillus anthracis)、枯草菌(Bacillus subtilis)、バチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thuringiensis)、大腸菌(Escherichia coli)、デルブリュッキ菌(Lactobacillus delbrueckii)、ラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、ラクトコッカス・ラクティス(Lactococcus lactis)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、シリンゲ菌(Pseudomonas syringae)、クレブシエラ(Klebsiella)、サルモネラ(Salmonella)、シゲラ(Shigella)、及び黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記ファージが、溶解ファージ;温帯若しくは溶原性ファージ;又は糸状ファージである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ファージが、T4、T7、T3、及びMS2からなる群から選択される溶解又は増殖ファージである、請求項9に記載の方法。
- 前記温帯又は溶原性ファージが、λファージである、請求項9に記載の方法。
- 前記ファージが、f1、fd、及びM13からなる群から選択される糸状ファージである、請求項9に記載の方法。
- 前記遺伝子が、真菌、植物又は昆虫起源である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカーが、加水分解酵素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記加水分解酵素が、セルラーゼ、クチナーゼ、エステラーゼ、リパーゼ、ホスホエステラーゼ、制限エンドヌクレアーゼ、及びプロテアーゼからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 加水分解酵素が、コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ、トリプシン、キモトリプシン、プロナーゼ、エラスターゼ、デオキシリボヌクレアーゼI、ディスパーゼ、プラスミン、ブロメリン、クロストリパイン、サーモリシン、ノイラミニダーゼ、ホスホリパーゼ、コレステロールエステラーゼ、スブチリシン、パパイン、キモパパイン、プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、フィブリノリシン、セラチオペプチダーゼ、パンクレアチン、アミラーゼ、リゾチーム、カテプシン−G、アルカリ性and酸性ホスファターゼ、エステラーゼ、デカルボキシラーゼ、ホスホリパーゼD,P−キシロシダーゼ、β−D−フコシダーゼ、チオグルコシダーゼ、β−D−ガラクトシダーゼ、α−D−ガラクトシダーゼ、α−D−グルコシダーゼ、β−D−グルコシダーゼ、β−D−グルクロニダーゼ、α−D−マンノシダーゼ、β−D−マンノシダーゼ、β−D−フルクトフラノシダーゼ、β−D−グルコシドゥロナーゼ、及びPMN白血球セリンプロテアーゼからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記加水分解酵素のレベル又は活性を判定するため、培養物を分析することが、前記加水分解酵素に特異的な基質の加水分解を検出することを含む、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基質が、分子内で消光されるフルオロフォア又は分子内で消光される色素原である、請求項17に記載の方法。
- 前記分子内で消光されるフルオロフォア又は前記分子内で消光される色素原が、式:
Q−S−F
(式中、
Sは、前記加水分解酵素に特異的な基質を含み;
Fは、フルオロフォア、化学発光分子、又は色素原であり;且つ
Qは、クエンチャーであり;
ここで、SはQとFとの間に結合を形成し、且つSの加水分解は前記結合を切断し、それによりFに対するQの消光効果を低減する)
を有する化合物である、請求項18に記載の方法。 - Fが色素原であり、且つ前記基質の加水分解の検出が、視覚的な色変化を検出すること又は比色若しくは分光読み取り値を取得することを含む、請求項19に記載の方法。
- Fがフルオロフォアであり、且つ前記基質の加水分解の検出が、蛍光を検出すること又は蛍光定量読み取り値を取得することを含む、請求項20に記載の方法。
- Fが、Alexa 405、FAM、Cy3、及びCy5からなる群から選択され、且つQが、DABCYL、BHQ-1、BHQ-2、及びBHQ-3からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- Fが化学発光分子であり、且つ前記基質の加水分解の検出が、化学発光アッセイを実施することを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記基質が核酸配列を含み、且つ前記加水分解酵素が、前記核酸配列に特異的な制限エンドヌクレアーゼである、請求項13〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記基質がポリペプチドを含み、前記加水分解酵素がプロテアーゼであり、且つ前記ポリペプチドが前記プロテアーゼに特異的である、請求項13〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカーが、ヒトと前記標的種の双方に対して異種の非コードリボ核酸(RNA)である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非コードRNAが、自己スプライシングする、請求項26に記載の方法。
- 前記非コードRNAが、2以上のスプライスイントロンを含む、請求項27に記載の方法。
- 前記非コードRNAのレベル又は活性を判定するため、培養物を分析することは、前記非コードRNAを増幅することを含む、請求項26〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非コードRNAが、逆転写ヘリカーゼ依存性増幅(RT−HDA)によって増幅され、それにより前記非コードRNAに対応する相補的デオキシリボ核酸(cDNA)増幅産物が生成される、請求項29に記載の方法。
- 前記非コードRNAが、少なくとも約10,000倍、少なくとも約100,000倍、少なくとも約1×106倍、少なくとも約1×107倍、少なくとも約1×108倍、少なくとも約1×109倍、又は少なくとも約1×1010倍増幅される、請求項30に記載の方法。
- 前記cDNA増幅産物に特異的に結合する分子内で消光されるプローブを介して、前記cDNA増幅産物を検出することをさらに含む、請求項30又は31に記載の方法。
- 前記分子内で消光されるプローブが、前記非コードRNAのスプライス接合部に対応する部位に重複する領域で、前記cDNA増幅産物に結合する、請求項32に記載の方法。
- 前記分子内で消光されるプローブが、約15〜約30塩基長の核酸リンカーを介してクエンチャーに連結されたフルオロフォアを含む、請求項32又は33に記載の方法。
- リボヌクレアーゼを前記分子内で消光されるプローブに接触させることにより、前記フルオロフォアを前記クエンチャーから連絡切断することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- 前記リボヌクレアーゼが、リボヌクレアーゼHIIである、請求項35に記載の方法。
- 蛍光を検出すること又は蛍光定量読み取り値を取得することをさらに含む、請求項35又は請求項36に記載の方法。?
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