JP2020534788A5 - - Google Patents
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Description
概要
本開示は、変異カプシドタンパク質を有する組換え型アデノ随伴ウイルスビリオンを提供し、ここで、かかる組換え型AAV(rAAV)ビリオンは、対照AAVと比較して、神経細胞障壁を通過する高い能力、神経幹細胞への高い感染力、神経細胞への高い感染力、及び抗体による中和に対する低い感受性のうち1つ以上を示し、かつ、異種核酸を含む。本開示は、個体の神経幹細胞または神経細胞に遺伝子産物を送達する方法を提供する。本開示は、神経幹細胞内または神経細胞内に存在する標的核酸を修飾する方法も提供する。
[本発明1001]
組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンであって、
(a)少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ、
(i)野生型AAVビリオンを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して前記神経幹細胞への感染力が高い、
(ii)野生型AAVビリオンを含む対照AAVビリオンによる神経細胞への感染力と比較して前記神経細胞への感染力が高い、
(iii)野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが細胞障壁を通過する能力と比較して前記細胞障壁を通過する能力が高い、
(iv)ヒトAAV中和抗体に対する耐性が、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して高い、
という特性のうち1つ以上を付与する、変異AAVカプシドタンパク質、及び
(b)異種遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸
を含む、前記組換え型アデノ随伴ウイルスビリオン。
[本発明1002]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、
(a)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e)前記第2のAAV血清型のアミノ酸201からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント
を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1003]
前記第1のAAV血清型はAAV6である、本発明1002のrAAVビリオン。
[本発明1004]
前記第2のAAV血清型はAAV9である、本発明1002のrAAVビリオン。
[本発明1005]
前記第3のAAV血清型はAAV8である、本発明1002のrAAVビリオン。
[本発明1006]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、
(a)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e)第4のAAV血清型のアミノ酸201からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント
を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1007]
前記第1のAAV血清型はAAV6である、本発明1006のrAAVビリオン。
[本発明1008]
前記第2のAAV血清型はAAV9である、本発明1006のrAAVビリオン。
[本発明1009]
前記第3のAAV血清型はAAV8である、本発明1006のrAAVビリオン。
[本発明1010]
前記第4のAAV血清型はAAV2である、本発明1006のrAAVビリオン。
[本発明1011]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、
(a)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e)第4のAAV血清型のアミノ酸201〜アミノ酸800に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント、
(f)前記第4のAAV血清型のアミノ酸251〜アミノ酸960に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第6のセグメント、
(g)前記第2のAAV血清型のアミノ酸301〜アミノ酸1120に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第7のセグメント、及び
(h)前記第2のAAV血清型のアミノ酸351からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第8のセグメント
を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1012]
前記第1のAAV血清型はAAV6である、本発明1011のrAAVビリオン。
[本発明1013]
前記第2のAAV血清型はAAV9である、本発明1011のrAAVビリオン。
[本発明1014]
前記第3のAAV血清型はAAV8である、本発明1011のrAAVビリオン。
[本発明1015]
前記第4のAAV血清型はAAV2である、本発明1011のrAAVビリオン。
[本発明1016]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、
(a)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e)第4のAAV血清型のアミノ酸201〜アミノ酸800に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント、
(f)前記第4のAAV血清型のアミノ酸251〜アミノ酸960に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第6のセグメント、
(g)前記第2のAAV血清型のアミノ酸301〜アミノ酸1120に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第7のセグメント、及び
(h)前記第2のAAV血清型のアミノ酸351からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第8のセグメント
を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1017]
前記第1のAAV血清型はAAV6である、本発明1016のrAAVビリオン。
[本発明1018]
前記第2のAAV血清型はAAV9である、本発明1016のrAAVビリオン。
[本発明1019]
前記第3のAAV血清型はAAV8である、本発明1016のrAAVビリオン。
[本発明1020]
前記第4のAAV血清型はAAV2である、本発明1016のrAAVビリオン。
[本発明1021]
前記rAAVビリオンは、対応する親AAVカプシドタンパク質を含む前記対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、少なくとも5倍高い前記神経幹細胞への感染力を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1022]
前記対照AAVビリオンはAAV9である、本発明1021のrAAVビリオン。
[本発明1023]
前記対照AAVビリオンはAAV2である、本発明1021のrAAVビリオン。
[本発明1024]
前記rAAVビリオンは、対応する親AAVカプシドタンパク質を含む前記対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、少なくとも10倍高い前記神経幹細胞への感染力を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1025]
前記対照AAVビリオンはAAV9である、本発明1024のrAAVビリオン。
[本発明1026]
前記対照AAVビリオンはAAV2である、本発明1024のrAAVビリオン。
[本発明1027]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図8に示すアミノ酸配列に対する少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1028]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図8に示すアミノ酸配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1029]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図8に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1030]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図9に示すアミノ酸配列に対する少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1031]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図9に示すアミノ酸配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1032]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図9に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1033]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドタンパク質を含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1034]
前記対照AAVビリオンはAAV9である、本発明1033のrAAVビリオン。
[本発明1035]
前記対照AAVビリオンはAAV2である、本発明1033のrAAVビリオン。
[本発明1036]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約1.5倍高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1037]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約3倍高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1038]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約5倍高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1039]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約10倍高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1040]
前記神経幹細胞は脳室下帯由来である、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1041]
前記神経幹細胞は小脳由来である、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1042]
前記遺伝子産物は、干渉RNAまたはアプタマーである、本発明1001〜1041のいずれかのrAAVビリオン。
[本発明1043]
前記遺伝子産物はポリペプチドである、本発明1001〜1041のいずれかのrAAVビリオン。
[本発明1044]
前記ポリペプチドは、神経保護ポリペプチド、血管新生阻害ポリペプチド、神経幹細胞の分化を誘導するポリペプチド、または神経幹細胞の機能を高めるポリペプチドである、本発明1043のrAAVビリオン。
[本発明1045]
前記ポリペプチドは、セレブロライシン、ラミニン−IKVAV、cripto、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、グリア由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子2、ニュールツリン、毛様体神経栄養因子、上皮成長因子、X連鎖アポトーシス抑制因子、芳香族L−アミノ酸脱炭酸酵素、グルタミン酸脱炭酸酵素、トリペプチジルペプチダーゼ、アスパルトアシクラーゼ、またはソニック・ヘッジホッグである、本発明1043のrAAVビリオン。
[本発明1046]
前記ポリペプチドはゲノム編集酵素である、本発明1043のrAAVビリオン。
[本発明1047]
前記ゲノム編集酵素は、Cas9ポリペプチド、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、TALEN、または酵素的に不活性なII型CRISPR/Casポリペプチドである、本発明1046のrAAVビリオン。
[本発明1048]
前記ポリペプチドは、II型CRISPR/Casポリペプチド、V型CRISPR/Casポリペプチド、及びVI型CRISPR/Casポリペプチドから選択されるRNA誘導型エンドヌクレアーゼである、本発明1047のrAAVビリオン。
[本発明1049]
前記遺伝子産物は、RNA誘導型エンドヌクレアーゼ及びガイドRNAである、本発明1001〜1041のいずれかのrAAVビリオン。
[本発明1050]
(a)本発明1001〜1049のいずれかの組換え型アデノ随伴ウイルスビリオン、及び
(b)薬理学的に許容される添加剤
を含む、医薬組成物。
[本発明1051]
個体の神経幹細胞に遺伝子産物を送達する方法であって、
本発明1001〜1049のいずれかの組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンまたは本発明1050の組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
[本発明1052]
前記投与は、頭蓋内注射、脳室内注射、髄腔内注射、大槽内注射、または静脈内注射による、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記遺伝子産物は、短鎖干渉RNAまたはアプタマーである、本発明1051の方法。
[本発明1054]
前記遺伝子産物はポリペプチドである、本発明1051の方法。
[本発明1055]
前記ポリペプチドは、神経保護ポリペプチド、血管新生阻害ポリペプチド、神経幹細胞の分化を誘導するポリペプチド、または神経幹細胞の機能を高めるポリペプチドである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記ポリペプチドは、セレブロライシン、ラミニン−IKVAV、cripto、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、グリア由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子2、ニュールツリン、毛様体神経栄養因子、上皮成長因子、X連鎖アポトーシス抑制因子、またはソニック・ヘッジホッグである、本発明1054の方法。
[本発明1057]
前記ポリペプチドはゲノム編集酵素である、本発明1054の方法。
[本発明1058]
前記ゲノム編集酵素は、Cas9ポリペプチド、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、TALEN、または酵素的に不活性なII型CRISPR/Casポリペプチドである、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記ポリペプチドは、II型CRISPR/Casポリペプチド、V型CRISPR/Casポリペプチド、及びVI型CRISPR/Casポリペプチドから選択されるRNA誘導型エンドヌクレアーゼである、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記遺伝子産物は、RNA誘導型エンドヌクレアーゼ及びガイドRNAである、本発明1051の方法。
[本発明1061]
神経性障害を治療する方法であって、
本発明1001〜1049のいずれかの組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンまたは本発明1050の組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記方法。
[本発明1062]
前記神経性障害は、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、リソソーム蓄積障害、フリードライヒ運動失調症、神経膠芽腫、レット症候群、前頭側頭型認知症、またはてんかんである、本発明1061の方法。
[本発明1063]
変異アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、
前記変異AAVカプシドタンパク質が、少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ
前記変異カプシドタンパク質が、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、前記神経幹細胞への高い感染力を付与する、
前記核酸。
[本発明1064]
本発明1063の核酸を含む、単離された遺伝子改変宿主細胞。
[本発明1065]
変異アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ
野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、前記神経幹細胞への高い感染力を付与する、
前記変異アデノ随伴ウイルスカプシドタンパク質。
本開示は、変異カプシドタンパク質を有する組換え型アデノ随伴ウイルスビリオンを提供し、ここで、かかる組換え型AAV(rAAV)ビリオンは、対照AAVと比較して、神経細胞障壁を通過する高い能力、神経幹細胞への高い感染力、神経細胞への高い感染力、及び抗体による中和に対する低い感受性のうち1つ以上を示し、かつ、異種核酸を含む。本開示は、個体の神経幹細胞または神経細胞に遺伝子産物を送達する方法を提供する。本開示は、神経幹細胞内または神経細胞内に存在する標的核酸を修飾する方法も提供する。
[本発明1001]
組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンであって、
(a)少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ、
(i)野生型AAVビリオンを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して前記神経幹細胞への感染力が高い、
(ii)野生型AAVビリオンを含む対照AAVビリオンによる神経細胞への感染力と比較して前記神経細胞への感染力が高い、
(iii)野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが細胞障壁を通過する能力と比較して前記細胞障壁を通過する能力が高い、
(iv)ヒトAAV中和抗体に対する耐性が、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して高い、
という特性のうち1つ以上を付与する、変異AAVカプシドタンパク質、及び
(b)異種遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸
を含む、前記組換え型アデノ随伴ウイルスビリオン。
[本発明1002]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、
(a)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e)前記第2のAAV血清型のアミノ酸201からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント
を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1003]
前記第1のAAV血清型はAAV6である、本発明1002のrAAVビリオン。
[本発明1004]
前記第2のAAV血清型はAAV9である、本発明1002のrAAVビリオン。
[本発明1005]
前記第3のAAV血清型はAAV8である、本発明1002のrAAVビリオン。
[本発明1006]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、
(a)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e)第4のAAV血清型のアミノ酸201からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント
を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1007]
前記第1のAAV血清型はAAV6である、本発明1006のrAAVビリオン。
[本発明1008]
前記第2のAAV血清型はAAV9である、本発明1006のrAAVビリオン。
[本発明1009]
前記第3のAAV血清型はAAV8である、本発明1006のrAAVビリオン。
[本発明1010]
前記第4のAAV血清型はAAV2である、本発明1006のrAAVビリオン。
[本発明1011]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、
(a)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e)第4のAAV血清型のアミノ酸201〜アミノ酸800に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント、
(f)前記第4のAAV血清型のアミノ酸251〜アミノ酸960に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第6のセグメント、
(g)前記第2のAAV血清型のアミノ酸301〜アミノ酸1120に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第7のセグメント、及び
(h)前記第2のAAV血清型のアミノ酸351からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第8のセグメント
を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1012]
前記第1のAAV血清型はAAV6である、本発明1011のrAAVビリオン。
[本発明1013]
前記第2のAAV血清型はAAV9である、本発明1011のrAAVビリオン。
[本発明1014]
前記第3のAAV血清型はAAV8である、本発明1011のrAAVビリオン。
[本発明1015]
前記第4のAAV血清型はAAV2である、本発明1011のrAAVビリオン。
[本発明1016]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、
(a)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e)第4のAAV血清型のアミノ酸201〜アミノ酸800に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント、
(f)前記第4のAAV血清型のアミノ酸251〜アミノ酸960に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第6のセグメント、
(g)前記第2のAAV血清型のアミノ酸301〜アミノ酸1120に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第7のセグメント、及び
(h)前記第2のAAV血清型のアミノ酸351からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第8のセグメント
を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1017]
前記第1のAAV血清型はAAV6である、本発明1016のrAAVビリオン。
[本発明1018]
前記第2のAAV血清型はAAV9である、本発明1016のrAAVビリオン。
[本発明1019]
前記第3のAAV血清型はAAV8である、本発明1016のrAAVビリオン。
[本発明1020]
前記第4のAAV血清型はAAV2である、本発明1016のrAAVビリオン。
[本発明1021]
前記rAAVビリオンは、対応する親AAVカプシドタンパク質を含む前記対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、少なくとも5倍高い前記神経幹細胞への感染力を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1022]
前記対照AAVビリオンはAAV9である、本発明1021のrAAVビリオン。
[本発明1023]
前記対照AAVビリオンはAAV2である、本発明1021のrAAVビリオン。
[本発明1024]
前記rAAVビリオンは、対応する親AAVカプシドタンパク質を含む前記対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、少なくとも10倍高い前記神経幹細胞への感染力を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1025]
前記対照AAVビリオンはAAV9である、本発明1024のrAAVビリオン。
[本発明1026]
前記対照AAVビリオンはAAV2である、本発明1024のrAAVビリオン。
[本発明1027]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図8に示すアミノ酸配列に対する少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1028]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図8に示すアミノ酸配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1029]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図8に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1030]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図9に示すアミノ酸配列に対する少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1031]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図9に示すアミノ酸配列に対する少なくとも約95%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1032]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、図9に示すアミノ酸配列を含む、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1033]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドタンパク質を含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1034]
前記対照AAVビリオンはAAV9である、本発明1033のrAAVビリオン。
[本発明1035]
前記対照AAVビリオンはAAV2である、本発明1033のrAAVビリオン。
[本発明1036]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約1.5倍高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1037]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約3倍高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1038]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約5倍高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1039]
前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約10倍高い耐性を示す、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1040]
前記神経幹細胞は脳室下帯由来である、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1041]
前記神経幹細胞は小脳由来である、本発明1001のrAAVビリオン。
[本発明1042]
前記遺伝子産物は、干渉RNAまたはアプタマーである、本発明1001〜1041のいずれかのrAAVビリオン。
[本発明1043]
前記遺伝子産物はポリペプチドである、本発明1001〜1041のいずれかのrAAVビリオン。
[本発明1044]
前記ポリペプチドは、神経保護ポリペプチド、血管新生阻害ポリペプチド、神経幹細胞の分化を誘導するポリペプチド、または神経幹細胞の機能を高めるポリペプチドである、本発明1043のrAAVビリオン。
[本発明1045]
前記ポリペプチドは、セレブロライシン、ラミニン−IKVAV、cripto、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、グリア由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子2、ニュールツリン、毛様体神経栄養因子、上皮成長因子、X連鎖アポトーシス抑制因子、芳香族L−アミノ酸脱炭酸酵素、グルタミン酸脱炭酸酵素、トリペプチジルペプチダーゼ、アスパルトアシクラーゼ、またはソニック・ヘッジホッグである、本発明1043のrAAVビリオン。
[本発明1046]
前記ポリペプチドはゲノム編集酵素である、本発明1043のrAAVビリオン。
[本発明1047]
前記ゲノム編集酵素は、Cas9ポリペプチド、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、TALEN、または酵素的に不活性なII型CRISPR/Casポリペプチドである、本発明1046のrAAVビリオン。
[本発明1048]
前記ポリペプチドは、II型CRISPR/Casポリペプチド、V型CRISPR/Casポリペプチド、及びVI型CRISPR/Casポリペプチドから選択されるRNA誘導型エンドヌクレアーゼである、本発明1047のrAAVビリオン。
[本発明1049]
前記遺伝子産物は、RNA誘導型エンドヌクレアーゼ及びガイドRNAである、本発明1001〜1041のいずれかのrAAVビリオン。
[本発明1050]
(a)本発明1001〜1049のいずれかの組換え型アデノ随伴ウイルスビリオン、及び
(b)薬理学的に許容される添加剤
を含む、医薬組成物。
[本発明1051]
個体の神経幹細胞に遺伝子産物を送達する方法であって、
本発明1001〜1049のいずれかの組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンまたは本発明1050の組成物を前記個体に投与することを含む、前記方法。
[本発明1052]
前記投与は、頭蓋内注射、脳室内注射、髄腔内注射、大槽内注射、または静脈内注射による、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記遺伝子産物は、短鎖干渉RNAまたはアプタマーである、本発明1051の方法。
[本発明1054]
前記遺伝子産物はポリペプチドである、本発明1051の方法。
[本発明1055]
前記ポリペプチドは、神経保護ポリペプチド、血管新生阻害ポリペプチド、神経幹細胞の分化を誘導するポリペプチド、または神経幹細胞の機能を高めるポリペプチドである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記ポリペプチドは、セレブロライシン、ラミニン−IKVAV、cripto、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、グリア由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子2、ニュールツリン、毛様体神経栄養因子、上皮成長因子、X連鎖アポトーシス抑制因子、またはソニック・ヘッジホッグである、本発明1054の方法。
[本発明1057]
前記ポリペプチドはゲノム編集酵素である、本発明1054の方法。
[本発明1058]
前記ゲノム編集酵素は、Cas9ポリペプチド、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、TALEN、または酵素的に不活性なII型CRISPR/Casポリペプチドである、本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記ポリペプチドは、II型CRISPR/Casポリペプチド、V型CRISPR/Casポリペプチド、及びVI型CRISPR/Casポリペプチドから選択されるRNA誘導型エンドヌクレアーゼである、本発明1057の方法。
[本発明1060]
前記遺伝子産物は、RNA誘導型エンドヌクレアーゼ及びガイドRNAである、本発明1051の方法。
[本発明1061]
神経性障害を治療する方法であって、
本発明1001〜1049のいずれかの組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンまたは本発明1050の組成物の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む、前記方法。
[本発明1062]
前記神経性障害は、脊髄小脳失調症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、リソソーム蓄積障害、フリードライヒ運動失調症、神経膠芽腫、レット症候群、前頭側頭型認知症、またはてんかんである、本発明1061の方法。
[本発明1063]
変異アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、
前記変異AAVカプシドタンパク質が、少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ
前記変異カプシドタンパク質が、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、前記神経幹細胞への高い感染力を付与する、
前記核酸。
[本発明1064]
本発明1063の核酸を含む、単離された遺伝子改変宿主細胞。
[本発明1065]
変異アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ
野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、前記神経幹細胞への高い感染力を付与する、
前記変異アデノ随伴ウイルスカプシドタンパク質。
Claims (14)
- 組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンであって、
(a)少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ、
(i)野生型AAVビリオンを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して前記神経幹細胞への感染力が高い、
(ii)野生型AAVビリオンを含む対照AAVビリオンによる神経細胞への感染力と比較して前記神経細胞への感染力が高い、
(iii)野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが細胞障壁を通過する能力と比較して前記細胞障壁を通過する能力が高い、
(iv)ヒトAAV中和抗体に対する耐性が、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して高い、
という特性のうち1つ以上を付与する、変異AAVカプシドタンパク質、及び
(b)異種遺伝子産物をコードするヌクレオチド配列を含む異種核酸
を含む、前記組換え型アデノ随伴ウイルスビリオン。 - 前記変異AAVカプシドタンパク質は、N末端からC末端に向かって順に、以下を含む、請求項1に記載のrAAVビリオン:
(a1)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b1)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c1)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d1)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、
(e1)前記第2のAAV血清型のアミノ酸201〜アミノ酸800に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント、
(f1)前記第4のAAV血清型のアミノ酸251〜アミノ酸960に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第6のセグメント、
(g1)前記第2のAAV血清型のアミノ酸301〜アミノ酸1120に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第7のセグメント、及び
(h1)前記第2のAAV血清型のアミノ酸351からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第8のセグメント、
ここで任意で、前記第1のAAV血清型はAAV6であり、前記第2のAAV血清型はAAV9であり、前記第3のAAV血清型はAAV8であり、および/または前記第4のAAV血清型はAAV2である;あるいは
(a2)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b2)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c2)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d2)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e2)前記第2のAAV血清型のアミノ酸201からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント、
ここで任意で、前記第1のAAV血清型はAAV6であり、前記第2のAAV血清型はAAV9であり、および/または前記第3のAAV血清型はAAV8である;あるいは
(a3)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b3)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c3)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d3)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、及び
(e3)第4のAAV血清型のアミノ酸201からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント、
ここで任意で、前記第1のAAV血清型はAAV6であり、前記第2のAAV血清型はAAV9であり、前記第3のAAV血清型はAAV8であり、および/または前記第4のAAV血清型はAAV2である;あるいは、
(a4)第1のAAV血清型のアミノ酸1〜アミノ酸160に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第1のセグメント、
(b4)第2のAAV血清型のアミノ酸51〜アミノ酸320に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第2のセグメント、
(c4)第3のAAV血清型のアミノ酸101〜アミノ酸480に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第3のセグメント、
(d4)前記第2のAAV血清型のアミノ酸151〜アミノ酸640に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第4のセグメント、
(e4)第4のAAV血清型のアミノ酸201〜アミノ酸800に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第5のセグメント、
(f4)前記第4のAAV血清型のアミノ酸251〜アミノ酸960に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第6のセグメント、
(g4)前記第2のAAV血清型のアミノ酸301〜アミノ酸1120に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第7のセグメント、及び
(h4)前記第2のAAV血清型のアミノ酸351からC末端までのアミノ酸に由来する約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する第8のセグメント、
ここで任意で、前記第1のAAV血清型はAAV6であり、前記第2のAAV血清型はAAV9であり、前記第3のAAV血清型はAAV8であり、および/または前記第4のAAV血清型はAAV2である。 - 前記rAAVビリオンは、対応する親AAVカプシドタンパク質を含む前記対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、少なくとも5倍または少なくとも10倍高い前記神経幹細胞への感染力を示し、任意で、前記対照AAVビリオンはAAV9またはAAV2である、請求項1または2に記載のrAAVビリオン。
- 前記変異AAVカプシドタンパク質は、図8に示すSCH9アミノ酸配列または図9に示すSCH2アミノ酸配列に対する少なくとも約90%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のrAAVビリオン。
- 前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドタンパク質を含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して高い耐性を示し、任意で、前記対照AAVビリオンはAAV9またはAAV2である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のrAAVビリオン。
- 前記変異AAVカプシドタンパク質は、ヒトAAV中和抗体に対し、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンが示す耐性と比較して少なくとも約1.5倍、少なくとも約3倍、少なくとも約5倍、または少なくとも約10倍高い耐性を示す、請求項1〜5のいずれか一項に記載のrAAVビリオン。
- 前記遺伝子産物は、ポリペプチド、干渉RNA、アプタマー、またはRNA誘導型エンドヌクレアーゼおよびガイドRNAである、請求項1〜6のいずれか1項に記載のrAAVビリオン。
- 前記遺伝子産物はポリペプチドであり、前記ポリペプチドは、神経保護ポリペプチド、血管新生阻害ポリペプチド、神経幹細胞の分化を誘導するポリペプチド、神経幹細胞の機能を高めるポリペプチド、セレブロライシン、ラミニン−IKVAV、cripto、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、グリア由来神経栄養因子、線維芽細胞増殖因子2、ニュールツリン、毛様体神経栄養因子、上皮成長因子、X連鎖アポトーシス抑制因子、芳香族L−アミノ酸脱炭酸酵素、グルタミン酸脱炭酸酵素、トリペプチジルペプチダーゼ、アスパルトアシクラーゼ、ソニック・ヘッジホッグ、ゲノム編集酵素、II型CRISPR/Casポリペプチド、V型CRISPR/Casポリペプチド、またはVI型CRISPR/Casポリペプチドである、請求項7に記載のrAAVビリオン。
- (a)請求項1〜8のいずれか1項に記載の組換え型アデノ随伴ウイルスビリオン、及び
(b)薬理学的に許容される添加剤
を含む、医薬組成物。 - 個体の神経幹細胞に遺伝子産物を送達するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンを含む、医薬組成物。
- 神経性障害を治療するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組換え型アデノ随伴ウイルス(rAAV)ビリオンを含む、医薬組成物。
- 変異アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、
前記変異AAVカプシドタンパク質が、少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ
前記変異カプシドタンパク質が、野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、前記神経幹細胞への高い感染力を付与する、
前記核酸。 - 請求項12に記載の核酸を含む、単離された遺伝子改変宿主細胞。
- 変異アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
少なくとも3つの異なるAAV血清型に由来する、各セグメントが約50アミノ酸長〜約160アミノ酸長を有する少なくとも5つのセグメントを含み、かつ
野生型AAVカプシドを含む対照AAVビリオンによる神経幹細胞への感染力と比較して、前記神経幹細胞への高い感染力を付与する、
前記変異アデノ随伴ウイルスカプシドタンパク質。
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