JP2023533601A - タンパク質凝集物を溶解するための組成物および方法 - Google Patents
タンパク質凝集物を溶解するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023533601A JP2023533601A JP2023509613A JP2023509613A JP2023533601A JP 2023533601 A JP2023533601 A JP 2023533601A JP 2023509613 A JP2023509613 A JP 2023509613A JP 2023509613 A JP2023509613 A JP 2023509613A JP 2023533601 A JP2023533601 A JP 2023533601A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- polypeptide
- seq
- protein
- aggregates
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims abstract description 129
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims abstract description 124
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 223
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 223
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 218
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 134
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 46
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 40
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 40
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 40
- 102100040347 TAR DNA-binding protein 43 Human genes 0.000 claims description 35
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 31
- 102100032620 Cytotoxic granule associated RNA binding protein TIA1 Human genes 0.000 claims description 28
- 101000654853 Homo sapiens Cytotoxic granule associated RNA binding protein TIA1 Proteins 0.000 claims description 28
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 28
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 claims description 24
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 17
- 101150014554 TARDBP gene Proteins 0.000 claims description 15
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 15
- 108700030955 C9orf72 Proteins 0.000 claims description 13
- 102000043334 C9orf72 Human genes 0.000 claims description 12
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 101150014718 C9orf72 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 claims description 4
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063629 Hippocampal sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 4
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002339 Frontotemporal Lobar Degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 110
- 102000003890 RNA-binding protein FUS Human genes 0.000 description 64
- 108090000292 RNA-binding protein FUS Proteins 0.000 description 64
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 29
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 28
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 27
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 26
- 101710150875 TAR DNA-binding protein 43 Proteins 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 13
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 13
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 12
- 102100038836 Superoxide dismutase [Cu-Zn] Human genes 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 102220020162 rs397508045 Human genes 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 8
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 7
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 7
- 101000893689 Homo sapiens Ras GTPase-activating protein-binding protein 1 Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 102100040854 Ras GTPase-activating protein-binding protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 102000003802 alpha-Synuclein Human genes 0.000 description 7
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 7
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 7
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 6
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 4
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 4
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 2
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 2
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 210000004281 subthalamic nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001655883 Adeno-associated virus - 1 Species 0.000 description 1
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 1
- 241000202702 Adeno-associated virus - 3 Species 0.000 description 1
- 241001634120 Adeno-associated virus - 5 Species 0.000 description 1
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 1
- 241001164823 Adeno-associated virus - 7 Species 0.000 description 1
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 description 1
- 241000649045 Adeno-associated virus 10 Species 0.000 description 1
- 241000649046 Adeno-associated virus 11 Species 0.000 description 1
- 241000649047 Adeno-associated virus 12 Species 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 1
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 241001554566 Argyria Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 210000000712 G cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 108050004784 Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100021244 Integral membrane protein GPR180 Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 206010071390 Resting tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 101710117021 Tyrosine-protein phosphatase YopH Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007792 alzheimer disease pathology Effects 0.000 description 1
- 210000001053 ameloblast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000004396 apud cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000233 bronchiolar non-ciliated Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000250 cementoblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003737 chromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003703 cisterna magna Anatomy 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004188 enterochromaffin-like cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001905 globus pallidus Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004007 growth hormone secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000001613 integumentary system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000001730 macula densa epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 210000001719 neurosecretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000003134 paneth cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 210000002655 parathyroid chief cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000793 pinealocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 1
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002299 prolactin secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 102000001475 rab1 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010054067 rab1 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000002325 somatostatin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003478 temporal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108020005087 unfolded proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y306/00—Hydrolases acting on acid anhydrides (3.6)
- C12Y306/04—Hydrolases acting on acid anhydrides (3.6) acting on acid anhydrides; involved in cellular and subcellular movement (3.6.4)
- C12Y306/04012—DNA helicase (3.6.4.12)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2750/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssDNA viruses
- C12N2750/00011—Details
- C12N2750/14011—Parvoviridae
- C12N2750/14111—Dependovirus, e.g. adenoassociated viruses
- C12N2750/14141—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2750/14143—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Virology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
Description
[0001]本願は、2020年8月10日に出願された中国特許出願第202010796060.4に対する優先権を主張し、当該出願の開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
[0002]本発明は全体として、神経生物学および神経変性疾患に関する。特に、本発明は、病原性タンパク質の凝集物を溶解するための組成物および方法に関する。
[0016]別の態様では、本開示は、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、(1)本明細書において開示されているポリペプチド、本明細書において開示されているポリヌクレオチド、本明細書において開示されているベクター、または本明細書において開示されている組換えウイルスを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。
[0039]前述の全体的説明および以下の詳細な説明の双方とも、典型的かつ説明的なものにすぎず、本発明を特許請求の範囲に記載の通りに制限するものではないことを理解されたい。本願において、単数形の使用は、別段のことが具体的に言及されていない限り、複数形を含む。本開示において、用語「または」は、代替物のみを指していることが明確に示されていない限り、または代替物が相互排他的でない限り、「および/または」を意味するために使用される。本明細書において使用される場合、「別の」は、少なくとも第2の、または第3以降のものを意味し得る。さらに、用語「含む(including)」および他の形態、例えば「含む(includes)」および「含まれる(included)」の使用は、限定的ではない。また、「エレメント」または「構成要素」などの用語は、別段のことが具体的に記載されていない限り、1つの単位を含むエレメントおよび構成要素と、2つ以上のサブユニットを含むエレメントおよび構成要素との両方を包含する。また、用語「一部(portion)」の使用は、部分(moiety)の一部、または部分全体を含み得る。
[0041]本明細書において使用される場合、用語「投与」は、薬学的な薬剤または組成物を対象に提供することを意味し、限定はしないが、医療専門家による投与および自己投与を含む。
[0056]タンパク質の凝集は、細胞内または細胞外のいずれかで天然変性タンパク質またはミスフォールディングしたタンパク質が凝集する(すなわち、蓄積し、共に塊となる)、生物学的現象である。タンパク質の構造は、非共有結合による相互作用、および2つのシステイン残基の間のジスルフィド結合によって安定化される。非共有結合による相互作用には、イオン相互作用および弱いファンデルワールス相互作用が含まれる。イオン相互作用は、陰イオンと陽イオンとの間で形成され、タンパク質の安定化を促進する塩架橋を形成する。ファンデルワールス相互作用としては、無極性相互作用および極性相互作用(すなわち、水素結合、双極子間の結合)が含まれる。これらは、タンパク質の二次構造、例えばアルファヘリックスまたはベータシートの形成、および三次構造において、重要な役割を有する。特定のタンパク質におけるアミノ酸残基間の相互作用は、そのタンパク質の最終構造において非常に重要である。
[0073]本開示は、別の態様では、タンパク質凝集物を溶解し得るポリペプチドを同定するための方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、変性領域を有する天然変性タンパク質を同定するステップであって、当該変性領域が(a)Glnからなる少なくとも2つのアミノ酸残基、ならびに/または(b)Arg、Lys、Asp、Glu、およびAsnから選択される少なくとも6つの親水性アミノ酸残基、ならびに/または(c)Phe、Cys、Leu、Val、およびIleから選択される少なくとも6つの疎水性アミノ酸残基を含む、ステップ;変性領域から基本的になるポリペプチドを作製するステップ;ポリペプチドをタンパク質凝集物と接触させるステップ;ならびにポリペプチドがタンパク質凝集物を溶解することを判定するステップを含む。一部の実施形態では、ポリペプチドは20~60アミノ酸残基長を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、N末端にある親水性セグメントおよびC末端にある疎水性セグメントを含むか、またはその逆である。一部の実施形態では、タンパク質は、天然の天然変性タンパク質である。
[0079]別の態様では、本開示は、細胞内のタンパク質凝集物を溶解する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法は、本明細書において開示されているポリペプチドを細胞に導入するステップを含む。一部の実施形態では、細胞はニューロンである。一部の実施形態では、タンパク質凝集物は、FUSタンパク質凝集物、TDP-43タンパク質凝集物、TIA1タンパク質凝集物、ベータアミロイドタンパク質凝集物、アルファシヌクレインタンパク質凝集物、またはハンチンチンタンパク質凝集物である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、細胞をポリペプチドと接触させることによって細胞に導入される。一部の実施形態では、ポリペプチドは、本明細書において開示されているポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを細胞に導入することによって細胞に導入され、こうして、細胞がポリペプチドを発現することが可能となる。一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドを含むベクターもしくはウイルスで細胞を形質転換することまたは当該ベクターもしくはウイルスを細胞にトランスフェクトすることによって、細胞に導入される。
[0091]この実施例は、FUSタンパク質、TDP-43タンパク質、TIA1タンパク質、およびC9orf72タンパク質の凝集の溶解に対する、ポリペプチドRJK001~RJK004および対照ポリペプチドRJK005~RJK007の効果を説明する。
[0098]この実施例は、SH-SY5Y細胞モデルの調製を説明する。
[0099]FUS-GFPタンパク質またはTDP-43-mCherryタンパク質を過剰発現するSH-SY5Y細胞モデルを、以下のステップを使用して作製した。
[00101]SH-SY5Y細胞を、37℃、5%二酸化炭素のインキュベーター内で、10%ウシ胎児血清を含有するDMEM/F12培地で培養した。細胞のコンフルエンスが80%に達した後、真空ポンプまたはピペットを使用して培養培地を除去した。細胞をPBSで1回洗浄した。トリプシン-EDTA(0.05%)を培養ディッシュに添加し、これを37℃の細胞インキュベーター内で1分間インキュベートした。所定量の培養培地を2回添加して消化を停止させ、細胞に穏やかに息を吹きかけて、細胞を均一な細胞懸濁液に懸濁させた。細胞懸濁液を15mLの遠心管に添加し、1200rpmで3分間遠心分離した。上清を廃棄し、細胞を新鮮な完全培地に再懸濁した。細胞を培養ディッシュに再び添加し、細胞を1:6から1:4で継代した。
[00103]FUSプラスミドをトランスフェクトされたSH-SY5Y細胞モデルを作製するために、3ugのpCMV7.1-FUS-GFPプラスミドおよび6ugのリポソームを100ulのNaClでそれぞれ溶解した。リポソーム溶液をDNAに添加し、良く混合し、そして室温で15~30分間置いた。上記の液体を培養細胞に添加し、良く混合した。細胞培養物を24時間後に観察した。
[00104]pCMV7.1-TDP43-mCherryプラスミドのトランスフェクション操作は、上記と同一である。
[00105]この実施例は、細胞におけるFUSタンパク質、TIA1タンパク質、およびTDP-43タンパク質の凝集に対するRJK001ポリペプチドの溶解効果を説明する。
[00109]この実施例は、ALSラット運動ニューロンモデルの調製を説明する。
[00110]FUS-GFPタンパク質およびSOD1(G93A)タンパク質を過剰発現させるために使用され得るALSラット運動ニューロンモデルを、以下のステップを使用して作製した。
[00112]E13.5ラットを麻酔した後、腹腔を開き、子宮を10cmのディッシュに取り出す。HBSSを添加し、ハサミおよびピンセットを使用して胚を新たな10cmのディッシュに取り出す。胚の頭部と胴体を分け、ステレオスコープの下で解剖学上の脊髄に移動する。胴体を上向きにして、後肢を超小型の鉗子で固定する。半透明の脊椎が見つかったら、別の超小型鉗子を使用して皮膚を前方および上方へ引き上げ、次いで、脊椎の脇にある結合部を開く。脊椎を尾の方から引き上げる。背側を上向きにして脊椎の頭部を固定し、膜を引き上げる。腹部が上になるよう裏返し、膜を剥がし、DRGのほとんどを除去した。脊髄に付着しているDRGを除去し、新たな6cmのディッシュに移す。マイクロピンセットを使用して脊髄を5mlの遠心管に移し、ピンセットを使用して脊髄を1mmのサイズにつぶし、1×トリプシン(HBSSによって希釈されている)を添加し、そして37℃のインキュベーター内に25~30分間置く。1mlのピペットチップを使用して、予熱した3mlのMN培地に組織塊を吸い込み、そして組織塊を吹いてばらばらにする。40umのフィルターに通し、細胞を5mlの遠心管に移し、400gで5分間遠心分離して、上清を除去する。細胞を3mlのMN培地中で再懸濁し、10ulを取り出し、計数する。1.05×106個の細胞を小型の共焦点ディッシュ、700ulのMN培地に植え、30分間から1時間にわたり壁に接着させ、800ulの培地を添加する。細胞を播種する前に、遠心分離のために細胞を2つの遠心管に移す。1つの細胞遠心管を800ulのエレクトロポレーション溶液で再懸濁し、4つのプラスミド群に分け、次いで、Lonza 2bをエレクトロトランスフェクトする。エレクトロトランスフェクションの後、1mlのMN培地にできるだけ早く移して、エレクトロトランスフェクトされなかったものを作る。細胞を次いで、小型の共焦点ディッシュに移し、インキュベーター内に2時間置いて壁に接着させ、次いで、MN培地を交換して、エレクトロポレーション液をできるだけ多く除去する。
[00114]DIV7にカルシウムを移し、ディッシュの底部区域、ならびにCaCl2およびHBSの量を計算する。培地中の液体を、予熱したNeurobasalで置き換え、古い培地を使用のために回収する。500ngのプラスミドを、12.5ulの0.3MのCaCl2に添加し、20~30回素早くピペッティングし、良く混合する。12.5ulのHBS(pH6.95~7.0)を遠心管に添加し、これを-20のアリコートで保管する。pHに注意しながら、素早く吸い込み、混合する。液体を各穴に添加し、手首を回転させて培養培地をニューロンに混合し、これをインキュベーター内に戻して60分間置くと、小さな粒子をディッシュの底部で見ることができる。CO2を15分間通して、Neurobasal培地を、それが黄色くなりそれ以上色が変わらなくなるまで予め泡立てる。後の使用のために、0.22umのフィルターで濾過する。ニューロン上の培養培地を除去し、CO2で飽和したNeurobasalを添加し、これをインキュベーターに戻して15分間置いて、ディッシュ内の小さな粒子が消えることを観察する。古い培地を濾過し、新たな培地を1:1で添加し、そしてディッシュ内のNeurobasalを1:1の培地で置き換える。インキュベーターに戻す。
[00115]この実施例は、ラット運動ニューロンにおけるALSの病原性タンパク質であるFUSタンパク質の凝集物に対するRJK001ポリペプチドの溶解効果を説明する。
[00118]この実施例は、ラット運動ニューロンにおけるALSの病原性タンパク質であるSOD1(G93A)タンパク質の凝集物に対するRJK001ポリペプチドの溶解効果を説明する。
[00121]この実施例は、RJK001ポリペプチドを含むAAV2-9血清型を有するウイルスを髄腔内注射することにより、ALSの病原性タンパク質であるSOD1(G93A)タンパク質のインビボでの凝集が溶解したことを説明する。
[00124]この実施例は、FUSタンパク質の凝集の溶解に対するポリペプチドRJG001~RJG003の効果を説明する。
[00127]この実施例は、細胞におけるFUSタンパク質の凝集に対するRJG001~RJG003ポリペプチドの溶解効果を説明する。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]親水性セグメント及び疎水性セグメントを含むポリペプチドであって、該親水性セグメントが10~20アミノ酸残基長を有し、このうちの少なくとも50%がAsp、Glu、Lys、又はArgであり、
該疎水性セグメントが10~20アミノ酸残基長を有し、このうちの少なくとも50%がTyr、Phe、Trp、Leu、Ile、Val、Met、Pro、Ala、又はCysであり、
親水性セグメントがN末端にあり、疎水性セグメントがC末端にあり、又はその逆であり、
ポリペプチドが20~60アミノ酸残基長を有し、
ポリペプチドがタンパク質凝集物を溶解し得る、上記ポリペプチド。
[態様2]親水性セグメントが、
TX1PQX1X1SX1X1X1VX1X1PX1X1X1(配列番号11)、
X1LX1X1X1SX1X1X1VX1X1X1QX1X1X1(配列番号12)、
X1X1X1VX1X1X1X1X1VX1X1(配列番号13)、及び
X1X1SX1VQX1LX1(配列番号14)
から選択される配列を有し、
X1がそれぞれ、Asp、Glu、Lys、又はArgである、態様1に記載のポリペプチド。
[態様3]親水性セグメントが、
TEPQEESEEEVEEPEER(配列番号15)、
TDPQDDSDDDVDDPDDR(配列番号16)、
TKPQKKSKKKVKKPKKR(配列番号17)、
TRPQRRSRRRVRRPRRR(配列番号18)、
ELDEESEDEVEEEQEDR(配列番号19)、
KEEVDEDRDVDE(配列番号20)、及び
EKSEQDLE(配列番号21)
から選択される配列、
又はこれらに対して少なくとも90%の同一性を有する配列、又はこれらと1、2、3、4、もしくは5アミノ酸残基の違いを有する配列
を有する、態様1に記載のポリペプチド。
[態様4]疎水性セグメントが、
TFYDQTVSNDL(配列番号22)、
ANSAYYDAHPVTNGI(配列番号23)、
PPQTAAREATSIPGFPAEGAIPLPV(配列番号24)、及び
EGEVAEEPNSRP(配列番号25)
から選択される配列、
又はこれらに対して少なくとも90%の同一性を有する配列、又はこれらと1、2、3、4、もしくは5アミノ酸残基の違いを有する配列
を有する、態様1に記載のポリペプチド。
[態様5]TEPQEESEEEVEEPEERQQTPEVVPDDSGTFYDQTVSNDLE(配列番号1)、
TDPQDDSDDDVDDPDDRQQTPDVVPDDSGTFYDQTVSNDLD(配列番号2)、
TKPQKKSKKKVKKPKKRQQTPKVVPDDSGTFYDQTVSNDLK(配列番号3)、
TRPQRRSRRRVRRPRRRQQTPRVVPDDSGTFYDQTVSNDLR(配列番号4)、
ELDEESEDEVEEEQEDRQPSPEPVQENANSAYYDAHPVTNGIE(配列番号8)、
KEEVDEDRDVDESSPQDSPPSKASPAQDGRPPQTAAREATSIPGFPAEGAIPLPV(配列番号9)、及び
EGEVAEEPNSRPQEKSEQDLE(配列番号10)
から選択される配列、
又はこれらに対して少なくとも90%の同一性を有する配列、又はこれらと1、2、3、4、もしくは5アミノ酸残基の違いを有する配列
を有する、態様1に記載のポリペプチド。
[態様6]タンパク質凝集物が、FUS凝集物、TDP43凝集物、TIA1凝集物、C9orf72凝集物、又はこれらの組合せである、態様1に記載のポリペプチド。
[態様7]態様1~6のいずれか1に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
[態様8]DNA又はRNAである、態様7に記載のポリヌクレオチド。
[態様9]態様7又は8に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
[態様10]ウイルスベクターである、態様9に記載のベクター。
[態様11]AAVベクターである、態様10に記載のベクター。
[態様12]態様7又は8に記載のポリヌクレオチドを含む組換えウイルス。
[態様13]AAVである、態様12に記載の組換えウイルス。
[態様14]態様7又は8に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
[態様15](1)態様1~6のいずれか1に記載のポリペプチド、態様7もしくは8に記載のポリヌクレオチド、態様9~11のいずれか1に記載のベクター、態様12もしくは13に記載の組換えウイルス、又は態様14に記載の宿主細胞、及び(2)薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
[態様16]態様1~6のいずれか1に記載のポリペプチドを細胞に導入するステップを含む、細胞内のタンパク質凝集物を溶解するための方法。
[態様17]細胞が神経細胞である、態様16に記載の方法。
[態様18]タンパク質凝集物がFUS凝集物であり、細胞が運動ニューロンである、態様16に記載の方法。
[態様19]細胞がインビトロ又はインビボである、態様16に記載の方法。
[態様20]神経変性疾患の処置を必要とする対象における、神経変性疾患を処置するための方法であって、治療有効量の態様15に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
[態様21]神経変性疾患が、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、ハンチントン病、レビー小体病、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症、海馬硬化症、封入体ミオパチー、封入体筋炎、パーキンソン病、嗜銀顆粒病、アルツハイマー病、紀伊半島のパーキンソン/認知症複合、進行性核上性麻痺、及びピック病から選択される、態様20に記載の方法。
[態様22]医薬組成物が中枢神経系に投与される、態様20に記載の方法。
[態様23]医薬組成物が、脊髄注射、髄腔内注射、脳室内注射、脳内注射、又は海馬内注射を介して投与される、態様22に記載の方法。
[態様24]タンパク質凝集物を溶解し得るポリペプチドを同定する方法であって、
変性領域を有するタンパク質を同定するステップであって、該変性領域が、
(a)Glnからなる少なくとも2つのアミノ酸残基、
(b)Arg、Lys、Asp、Glu、及びAsnから選択される少なくとも6つの親水性アミノ酸残基、ならびに
(c)Phe、Cys、Leu、Val、及びIleから選択される少なくとも6つの疎水性のアミノ酸残基
を含む、ステップ;
変性領域からなるポリペプチドを作製するステップ;
ポリペプチドをタンパク質凝集物と接触させるステップ;ならびに
ポリペプチドがタンパク質凝集物を溶解することを判定するステップ
を含む、上記方法。
[態様25]ポリペプチドが20~60アミノ酸残基長を有する、態様24に記載の方法。
[態様26]ポリペプチドが、N末端にある親水性セグメント及びC末端にある疎水性セグメントを含むか、又はその逆である、態様24に記載の方法。
[態様27]タンパク質が、天然の天然変性タンパク質である、態様24に記載の方法。
[態様28]タンパク質凝集物が、FUS凝集物、TDP43凝集物、TIA1凝集物、C9orf72凝集物である、態様24に記載の方法。
Claims (28)
- 親水性セグメント及び疎水性セグメントを含むポリペプチドであって、該親水性セグメントが10~20アミノ酸残基長を有し、このうちの少なくとも50%がAsp、Glu、Lys、又はArgであり、
該疎水性セグメントが10~20アミノ酸残基長を有し、このうちの少なくとも50%がTyr、Phe、Trp、Leu、Ile、Val、Met、Pro、Ala、又はCysであり、
親水性セグメントがN末端にあり、疎水性セグメントがC末端にあり、又はその逆であり、
ポリペプチドが20~60アミノ酸残基長を有し、
ポリペプチドがタンパク質凝集物を溶解し得る、上記ポリペプチド。 - 親水性セグメントが、
TX1PQX1X1SX1X1X1VX1X1PX1X1X1(配列番号11)、
X1LX1X1X1SX1X1X1VX1X1X1QX1X1X1(配列番号12)、
X1X1X1VX1X1X1X1X1VX1X1(配列番号13)、及び
X1X1SX1VQX1LX1(配列番号14)
から選択される配列を有し、
X1がそれぞれ、Asp、Glu、Lys、又はArgである、請求項1に記載のポリペプチド。 - 親水性セグメントが、
TEPQEESEEEVEEPEER(配列番号15)、
TDPQDDSDDDVDDPDDR(配列番号16)、
TKPQKKSKKKVKKPKKR(配列番号17)、
TRPQRRSRRRVRRPRRR(配列番号18)、
ELDEESEDEVEEEQEDR(配列番号19)、
KEEVDEDRDVDE(配列番号20)、及び
EKSEQDLE(配列番号21)
から選択される配列、
又はこれらに対して少なくとも90%の同一性を有する配列、又はこれらと1、2、3、4、もしくは5アミノ酸残基の違いを有する配列
を有する、請求項1に記載のポリペプチド。 - 疎水性セグメントが、
TFYDQTVSNDL(配列番号22)、
ANSAYYDAHPVTNGI(配列番号23)、
PPQTAAREATSIPGFPAEGAIPLPV(配列番号24)、及び
EGEVAEEPNSRP(配列番号25)
から選択される配列、
又はこれらに対して少なくとも90%の同一性を有する配列、又はこれらと1、2、3、4、もしくは5アミノ酸残基の違いを有する配列
を有する、請求項1に記載のポリペプチド。 - TEPQEESEEEVEEPEERQQTPEVVPDDSGTFYDQTVSNDLE(配列番号1)、
TDPQDDSDDDVDDPDDRQQTPDVVPDDSGTFYDQTVSNDLD(配列番号2)、
TKPQKKSKKKVKKPKKRQQTPKVVPDDSGTFYDQTVSNDLK(配列番号3)、
TRPQRRSRRRVRRPRRRQQTPRVVPDDSGTFYDQTVSNDLR(配列番号4)、
ELDEESEDEVEEEQEDRQPSPEPVQENANSAYYDAHPVTNGIE(配列番号8)、
KEEVDEDRDVDESSPQDSPPSKASPAQDGRPPQTAAREATSIPGFPAEGAIPLPV(配列番号9)、及び
EGEVAEEPNSRPQEKSEQDLE(配列番号10)
から選択される配列、
又はこれらに対して少なくとも90%の同一性を有する配列、又はこれらと1、2、3、4、もしくは5アミノ酸残基の違いを有する配列
を有する、請求項1に記載のポリペプチド。 - タンパク質凝集物が、FUS凝集物、TDP43凝集物、TIA1凝集物、C9orf72凝集物、又はこれらの組合せである、請求項1に記載のポリペプチド。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- DNA又はRNAである、請求項7に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項7又は8に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- ウイルスベクターである、請求項9に記載のベクター。
- AAVベクターである、請求項10に記載のベクター。
- 請求項7又は8に記載のポリヌクレオチドを含む組換えウイルス。
- AAVである、請求項12に記載の組換えウイルス。
- 請求項7又は8に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- (1)請求項1~6のいずれか1項に記載のポリペプチド、請求項7もしくは8に記載のポリヌクレオチド、請求項9~11のいずれか1項に記載のベクター、請求項12もしくは13に記載の組換えウイルス、又は請求項14に記載の宿主細胞、及び(2)薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1~6のいずれか1項に記載のポリペプチドを細胞に導入するステップを含む、細胞内のタンパク質凝集物を溶解するための方法。
- 細胞が神経細胞である、請求項16に記載の方法。
- タンパク質凝集物がFUS凝集物であり、細胞が運動ニューロンである、請求項16に記載の方法。
- 細胞がインビトロ又はインビボである、請求項16に記載の方法。
- 神経変性疾患の処置を必要とする対象における、神経変性疾患を処置するための方法であって、治療有効量の請求項15に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、上記方法。
- 神経変性疾患が、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、レビー小体型認知症、ハンチントン病、レビー小体病、運動ニューロン疾患、前頭側頭葉変性症、海馬硬化症、封入体ミオパチー、封入体筋炎、パーキンソン病、嗜銀顆粒病、アルツハイマー病、紀伊半島のパーキンソン/認知症複合、進行性核上性麻痺、及びピック病から選択される、請求項20に記載の方法。
- 医薬組成物が中枢神経系に投与される、請求項20に記載の方法。
- 医薬組成物が、脊髄注射、髄腔内注射、脳室内注射、脳内注射、又は海馬内注射を介して投与される、請求項22に記載の方法。
- タンパク質凝集物を溶解し得るポリペプチドを同定する方法であって、
変性領域を有するタンパク質を同定するステップであって、該変性領域が、
(a)Glnからなる少なくとも2つのアミノ酸残基、
(b)Arg、Lys、Asp、Glu、及びAsnから選択される少なくとも6つの親水性アミノ酸残基、ならびに
(c)Phe、Cys、Leu、Val、及びIleから選択される少なくとも6つの疎水性のアミノ酸残基
を含む、ステップ;
変性領域からなるポリペプチドを作製するステップ;
ポリペプチドをタンパク質凝集物と接触させるステップ;ならびに
ポリペプチドがタンパク質凝集物を溶解することを判定するステップ
を含む、上記方法。 - ポリペプチドが20~60アミノ酸残基長を有する、請求項24に記載の方法。
- ポリペプチドが、N末端にある親水性セグメント及びC末端にある疎水性セグメントを含むか、又はその逆である、請求項24に記載の方法。
- タンパク質が、天然の天然変性タンパク質である、請求項24に記載の方法。
- タンパク質凝集物が、FUS凝集物、TDP43凝集物、TIA1凝集物、C9orf72凝集物である、請求項24に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010796060.4 | 2020-08-10 | ||
CN202010796060.4A CN114057858B (zh) | 2020-08-10 | 2020-08-10 | 对引起神经变性和神经退行性疾病的蛋白聚集具有解聚作用的多肽 |
PCT/CN2021/111683 WO2022033454A1 (en) | 2020-08-10 | 2021-08-10 | Compositions and methods for dissolving protein aggregates |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023533601A true JP2023533601A (ja) | 2023-08-03 |
Family
ID=80232932
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023509613A Pending JP2023533601A (ja) | 2020-08-10 | 2021-08-10 | タンパク質凝集物を溶解するための組成物および方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11970517B2 (ja) |
EP (1) | EP4178975A4 (ja) |
JP (1) | JP2023533601A (ja) |
KR (1) | KR20230048082A (ja) |
CN (2) | CN114057858B (ja) |
AU (1) | AU2021325233B2 (ja) |
WO (1) | WO2022033454A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114796451B (zh) * | 2022-02-09 | 2023-06-06 | 上海瑞吉康生物医药有限公司 | 使用多肽治疗白内障的方法 |
WO2023241697A1 (en) * | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Rejukon Biopharm Inc. | Methods for treating age-related macular degeneration (amd) using polypeptides |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5948763A (en) * | 1995-06-07 | 1999-09-07 | New York University | Peptides and pharmaceutical compositions thereof for treatment of disorders or diseases associated with abnormal protein folding into amyloid or amyloid-like deposits |
AU2002253934A1 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Peptides that inhibit poly-glutamine aggregation |
US8946165B2 (en) * | 2008-09-29 | 2015-02-03 | The Regents Of The University Of California | Compounds for reversing and inhibiting protein aggregation, and methods for making and using them |
EP3384939A1 (en) * | 2011-03-11 | 2018-10-10 | Vib Vzw | Molecules and methods for inhibition and detection of proteins |
WO2013112699A2 (en) * | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Proteostasis Therapeutics, Inc. | Proteasome activity enhancing compounds |
AU2014274253B2 (en) * | 2013-05-28 | 2018-06-14 | Proclara Biosciences, Inc. | Polypeptides comprising a modified bacteriophage g3p amino acid sequence with reduced immunogenicity |
EP3004141A4 (en) | 2013-06-03 | 2017-05-31 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Histone deacetylase ( hdac) biomarkers in multiple myeloma |
US10882890B2 (en) * | 2014-07-25 | 2021-01-05 | Academia Sinica | Bipartite molecules and uses thereof in treating diseases associated with abnormal protein aggregates |
US11124553B2 (en) * | 2016-04-07 | 2021-09-21 | Case Western Reserve University | TDP-43 mitochondrial localization inhibitor for the treatment of neurogenerative disease |
CA3063061A1 (en) * | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Ohio State Innovation Foundation | Peptides and methods for treating neurodegenerative disorders |
US10668128B2 (en) * | 2017-02-15 | 2020-06-02 | University Of South Carolina | Targeting G3BP proteins to accelerate nerve regeneration |
WO2018226992A1 (en) * | 2017-06-07 | 2018-12-13 | Adrx, Inc. | Tau aggregation inhibitors |
EP3431491A1 (en) * | 2017-07-18 | 2019-01-23 | Centre National De La Recherche Scientifique | Methods for purifying proteins having a tubulin carboxypeptidase activity and peptidic based inhibitors thereof |
CN107652357B (zh) * | 2017-09-22 | 2021-01-01 | 梁凯睿 | 一种可自结合且对淀粉样蛋白(Aβ)具有解聚作用的多肽 |
MX2020006956A (es) * | 2018-01-05 | 2020-11-06 | Ac Immune Sa | Moleculas de union a tdp-43 mal plegadas. |
CN109223755A (zh) * | 2018-10-25 | 2019-01-18 | 清华大学 | 药物分子用于治疗tdp-43蛋白异常聚集相关疾病 |
CN110241204A (zh) * | 2019-07-05 | 2019-09-17 | 北京太东生物科技有限公司 | Sox11作为精神分裂症诊断标记物的应用 |
TW202204383A (zh) * | 2020-04-10 | 2022-02-01 | 美商碩拿生物科學有限責任公司 | 用於治療蛋白質聚集病症之組合物及方法 |
CN114796451B (zh) * | 2022-02-09 | 2023-06-06 | 上海瑞吉康生物医药有限公司 | 使用多肽治疗白内障的方法 |
-
2020
- 2020-08-10 CN CN202010796060.4A patent/CN114057858B/zh active Active
-
2021
- 2021-08-10 CN CN202180069251.3A patent/CN116368157A/zh active Pending
- 2021-08-10 AU AU2021325233A patent/AU2021325233B2/en active Active
- 2021-08-10 KR KR1020237007243A patent/KR20230048082A/ko unknown
- 2021-08-10 WO PCT/CN2021/111683 patent/WO2022033454A1/en unknown
- 2021-08-10 JP JP2023509613A patent/JP2023533601A/ja active Pending
- 2021-08-10 EP EP21855506.8A patent/EP4178975A4/en active Pending
-
2022
- 2022-08-14 US US17/887,501 patent/US11970517B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4178975A4 (en) | 2024-01-17 |
CN114057858B (zh) | 2023-03-21 |
EP4178975A1 (en) | 2023-05-17 |
KR20230048082A (ko) | 2023-04-10 |
CN114057858A (zh) | 2022-02-18 |
AU2021325233A1 (en) | 2023-04-06 |
WO2022033454A1 (en) | 2022-02-17 |
AU2021325233B2 (en) | 2023-09-14 |
CN116368157A (zh) | 2023-06-30 |
US11970517B2 (en) | 2024-04-30 |
US20230142083A1 (en) | 2023-05-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210060178A1 (en) | Aav/xbp1s-ha virus, gene therapy method and use thereof in the optimisation and improvement of learning, memory and cognitive capacities | |
US11970517B2 (en) | Compositions and methods for dissolving protein aggregates | |
JP2019163281A (ja) | 脳疾患を処置するための方法および組成物 | |
US20210214749A1 (en) | Directed evolution | |
JP2022529782A (ja) | シュタルガルト病(abca4)の遺伝子治療 | |
JP7289306B2 (ja) | 網膜障害を治療するための組成物及び方法 | |
US20230227802A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders related to glucosylceramidase beta deficiency | |
WO2021222168A2 (en) | Compositions and methods for the treatment of tdp-43 proteinopathies | |
JP6935049B2 (ja) | X連鎖性網膜色素変性症の治療のためのrp2及びrpgrベクター | |
TW202003052A (zh) | 用於治療黃斑部失養症之組成物及方法 | |
KR20220107243A (ko) | Apoe 유전자 요법 | |
EP3419673B1 (en) | Gene therapy for the treatment of a disease of retinal cone cells | |
US20230234997A1 (en) | Compositions and Methods for the Treatment of Synucleinopathies | |
WO2023155884A1 (en) | Peptides for dissolving protein aggregates and methods thereof | |
Dunckley et al. | Toward a gene therapy for duchenne muscular dystrophy | |
CA3220122A1 (en) | Granulin/epithelin modules and combinations thereof to treat neurodegenerative disease | |
KR20230112672A (ko) | 신경변성 질환을 위한 유전자 요법 | |
CN114222818A (zh) | cPLA2e诱导剂及其用途 | |
TW202124416A (zh) | 具有工程化之啟動子之共濟蛋白(frataxin)表現構築體及其使用方法 | |
JP2020533313A (ja) | 神経障害性疼痛を処置するための方法および組成物 | |
WO2017198704A1 (en) | Yif1b for the diagnosis, prevention and / or treatment of ciliopathies |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230713 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230713 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20230713 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230920 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231129 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20231222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240418 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240527 |