JP2020532300A - がんの処置のためのbcmaおよびtaci抗原に特異的な免疫原性ペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2017年9月1日に出願された米国特許仮出願第62/553,669号の利益を主張する。前記のものの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金番号P50−100007、P01−78378およびR01−50947に基づく政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
(a)被験体から骨髄由来単核細胞を得ることと、
(b)単核細胞を、単核細胞が培養容器に接着するようになる条件下で、in vitroで培養することと、
(c)接着単核細胞を選択することと、
(d)接着単核細胞を、細胞が抗原提示細胞に分化する条件下で、1種または複数のサイトカインの存在下で培養することと、
(e)抗原提示細胞を、本明細書において記載されるようなペプチド(例えば、配列番号13〜17)と接触させ、それによって、主要組織適合複合体(MHC)分子上にペプチドを提示する抗原提示細胞を作製することと
を含むプロセスに関する。
(a)本明細書において記載されるような方法によって、BCMA特異的細胞傷害性T細胞を作製する、および/または増殖させることと、
(b)BCMA特異的細胞傷害性T細胞において、BCMAのT細胞抗原受容体配列を決定することと
を含む方法に関する。
(a)本明細書において記載されるような方法によって、TACI特異的細胞傷害性T細胞を作製する、および/または増殖させることと、
(b)TACI特異的細胞傷害性T細胞において、TACIのT細胞抗原受容体配列を決定することと
を含む方法に関する。
B細胞成熟抗原(BCMA)(NM_001192.2→NP_001183.2)は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー17(TNFRSF17)としても公知であり、ヒトでは、TNFRSF17遺伝子によってコードされるタンパク質である。BCMAは、B細胞活性化因子(BAFF)を認識するTNF受容体スーパーファミリーの細胞表面受容体である。BCMAは、成熟Bリンパ球において発現される。この受容体は、腫瘍壊死因子(リガンド)スーパーファミリー、メンバー13b(TNFSF13B/TALL−1/BAFF)と特異的に結合し、NF−カッパBおよびMAPK8/JNK活性化につながると示されている。この受容体はまた、種々のTRAFファミリーメンバーと結合し、したがって、細胞生存および増殖のためのシグナルを伝達し得る。BCMAは、種々のがん細胞において、例えば、白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫を有する被験体において過剰発現されることが多い。
本開示はまた、本明細書において記載されるペプチドのいずれかのうち1種または複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14種)をコードする核酸配列(ならびに核酸配列を含有する核酸ベクター)ならびに本明細書において記載されるペプチドのいずれかのうち1種または複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14種)を製造する方法を特徴とする。このような方法は、必要に応じて、本明細書において記載されるペプチドのいずれかのうち1種または複数をコードする核酸配列であって、発現制御配列に作動可能に連結している核酸配列を含有する核酸ベクターを含む細胞(または細胞の群)を提供するステップおよび細胞をペプチドの発現を可能にする条件下で培養するステップを含み得る。方法はまた、1種または複数のペプチドを細胞から、または細胞が培養された培地から単離するステップを含み得る。したがって、一態様では、本開示は、例えば、がんワクチンを含む、RNAベースの治療薬およびDNAベースの治療薬を提供する。いくつかの実施形態では、がんワクチンは、本明細書において記載されるようなポリヌクレオチド(例えば、配列番号1〜17をコードするポリヌクレオチド)を有し得る。いくつかの例では、ポリヌクレオチドは、1〜4つのアミノ酸置換を有する点を除いて配列番号1〜17のうち1種と同一であるペプチドをコードする。いくつかの場合には、置換は、1、2または9位のうち1つまたは複数においてである。いくつかの場合には、ペプチドは、2〜30アミノ酸長である。いくつかの場合には、核酸は、調節配列(例えば、開始コドン、停止コドン、ポリAテール)を含み得る。いくつかの実施形態では、RNA/DNAがんワクチンは、ポリマーまたはリポソームナノキャリア(例えば、ナノ粒子)内で製剤化され得る。
本明細書において記載されるペプチドのいずれかの発現または合成後、ペプチドをさらに加工処理できる。さらなる加工処理は、ペプチドへの化学的もしくは酵素的修飾を含むことがあり、またはペプチドが修飾される場合には、加工処理は、既存の修飾の酵素的もしくは化学的変更もしくは両方を含み得る。ペプチドのさらなる加工処理は、これらに限定されないが、本明細書において記載される異種アミノ酸配列のいずれかなどの異種アミノ酸配列の付加(共有結合的または非共有結合的連結)を含み得る。酵素的処理は、ペプチドが修飾されることを可能にする条件下で、ペプチドを、例えば、1種または複数のプロテアーゼ、ホスファターゼまたはキナーゼと接触させることを含み得る。酵素的処理は、ペプチドを、ペプチドのグリコシル化可能な、またはグリコシル化を修飾可能な1種または複数の酵素(例えば、オリゴサッカリルトランスフェラーゼまたはマンノシダーゼ)と接触させることを含み得る。
本開示はまた、被験体において免疫応答を誘導するための種々の方法(例えば、ペプチドベースのワクチン接種、ナノ粒子ベースの免疫療法、APCベースの免疫療法、T細胞ベースの免疫療法、CART細胞ベースの免疫療法または誘導多能性幹細胞アプローチ)を提供する。被験体において免疫応答を誘導する方法は、例えば、被験体に、本明細書において記載される組成物のうち1種または複数(例えば、本明細書において記載されるペプチド(またはペプチドをコードする核酸配列を含有する発現ベクター)のいずれか(または本明細書において記載される1種または複数のペプチド(またはベクター)を含有する医薬組成物のいずれか))を投与するステップを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書において記載される組成物は、ワクチンとして使用される。
(A)BCMAおよびTACI特異的応答を増強し得る化合物、例えば(1)サイトカインおよびケモカイン、(2)例えば、抗PD1、抗PDL1、抗CTLA4、抗LAG3および/または抗TIM3抗体を含むチェックポイント阻害剤、(2)例えば、抗OX40および/または抗GITR抗体を含む免疫アゴニスト、(3)例えば、レナリドミド、ポマリドミド、HDAC阻害剤、例えば、ACY241を含む免疫モジュレーター、(4)アジュバント、
(B)本明細書において記載されるような任意の治療薬(例えば、ワクチン、細胞療法および/または抗体)を含むBCMAおよびTACI特異的応答を増大し得る治療薬またはその他の標的を標的化する独立したアプローチ(例えば、非BCMAまたは非TACIを標的化する療法)ならびに
(C)B−Rafの阻害剤、EGFR阻害剤、MEKの阻害剤、ERKの阻害剤、K−Rasの阻害剤、c−Metの阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)の阻害剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤、Aktの阻害剤、mTORの阻害剤、二重PI3K/mTOR阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)の阻害剤ならびにイソクエン酸デヒドロゲナーゼ1(IDH1)およびイソクエン酸デヒドロゲナーゼ2(IDH2)の阻害剤ならびに/またはインドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ−1)(IDO1)(例えば、エパカドスタット)の阻害剤からなる群より選択される1種または複数の阻害剤などの追加の化合物。
本開示は、本明細書において記載されるような1種もしくは複数のペプチド(例えば、配列番号1〜17)または本明細書において記載されるような1種もしくは複数のポリヌクレオチド(例えば、配列番号1〜17をコードする配列)を含むナノ粒子またはナノキャリアをさらに提供する。いくつかの場合には、ナノキャリアは、配列番号1〜17のアミノ酸配列と同一であるが、1〜4つのアミノ酸置換を有するペプチドを含む。いくつかの例では、置換は、1、2および9位のうち1つまたは複数においてである。このようなペプチドをコードするポリヌクレオチド(例えば、mRNA、DNA)もまた、ナノキャリアに封入され得る。ナノ粒子またはナノキャリアを、それを必要とする被験体に投与して、免疫応答を誘導できる。
被験体において免疫応答を誘導するためのex vivo戦略は、被験体から得られた適した抗原提示細胞(例えば、樹状細胞、単球またはマクロファージ)を、本明細書において記載されるペプチドのいずれかと接触させることを含み得る。あるいは、細胞をペプチドのうち1種または複数をコードする核酸(例えば、発現ベクター)を用いてトランスフェクトし、必要に応じて、一定期間、ペプチドの発現を可能にする条件下で培養できる。トランスフェクション法は、細胞の種類および細胞にトランスフェクトされている核酸に応じて変わる。接触させ、トランスフェクションした後、細胞を被験体に戻す。
被験体(例えば、多発性骨髄腫患者)への投与に適した抗原提示細胞(APC)、例えば、樹状細胞(DC)を、このような細胞が見られる任意の組織から単離できる、もしくは得ることができる、またはそうでなければ培養し、提供できる。APC(例えば、DC)は、例として、哺乳動物の骨髄または末梢血単核細胞(PBMC)において、哺乳動物の脾臓において、または哺乳動物の皮膚において見ることができる(すなわち、DCのものと同様の特定の品質を有するランゲルハンス細胞は、皮膚において見ることができる)。例えば、骨髄を哺乳動物から回収し、DCの成長を促進する培地で培養できる。この培地に、GM−CSF、IL−4および/またはその他のサイトカイン(例えば、TNF−α)、増殖因子および補充物質(supplement)が含まれてもよい。適当なサイトカインを含有する培地中で適した時間量(例えば、DCを拡大増殖させ、成熟DCに分化させるのに適した、例えば、4、6、8、10、12または14日)培養した後、DCのクラスターを、目的の抗原の存在下で(例えば、BCMAまたはTACIの1種もしくは複数のペプチドエピトープまたは配列番号13〜17の少なくとも2種のペプチドの組合せの存在下で)培養し、標準技術を使用してがんワクチンにおいて使用するために回収する。抗原(例えば、単離されたまたは精製されたペプチド、または合成ペプチド)を培養物に、抗原あたり1μg/ml〜50μg/mlの濃度、例えば、抗原あたり2、5、10、20、30または40μg/mlで添加できる。
APCベースのがんワクチンは、注射、注入、接種、直接外科的送達またはそれらの任意の組合せを含み得る任意の適した送達経路によって患者または試験動物に送達してもよい。いくつかの実施形態では、がんワクチンを三角筋領域または腋窩領域においてヒトに投与する。例えば、ワクチンを腋窩領域中に皮内注射として投与する。いくつかの実施形態では、ワクチンを静脈内に投与する。
免疫応答を刺激するためのex vivo法はまた、in vitroでT細胞(例えば、被験体から得られたリンパ球の集団中の)を、本明細書において記載されるペプチドのうち1種と結合しているMHC分子を発現する抗原提示細胞(APC)と、T細胞(例えば、細胞傷害性T細胞および/またはCD4+ヘルパーT細胞)を活性化するのに十分である時間量の間(かつ条件下で)接触させることを含み得る。したがって、本開示は、BCMA特異的および/またはTACI特異的T細胞(例えば、細胞傷害性T細胞および/またはCD4+ヘルパーT細胞)を作製する、および/または増殖させる方法を提供する。本方法は、1種または複数のT細胞(例えば、細胞傷害性T細胞および/またはCD4+ヘルパーT細胞)を、1種または複数の、本明細書において記載されるようなペプチドをパルスした抗原提示細胞と接触させることを含む。これらのT細胞は、細胞傷害性T細胞、例えば、メモリー細胞傷害性T細胞、エフェクター細胞傷害性T細胞またはCD4+ヘルパーT細胞であり得る。
本開示は、がんを処置するためのキメラ抗原受容体を発現するT細胞の養子移入のための方法をさらに提供する。CAR修飾されたT細胞を、任意の腫瘍関連抗原(例えば、BCMAおよび/またはTACI)を実質的に標的化するように操作できる。普通、T細胞を、患者の腫瘍細胞上の抗原に特異的に向けられたCARを発現するように遺伝子操作し、次いで、患者に、注入して戻す。
腫瘍特異的抗原を標的化する、多数のex vivo拡大増殖された活性化抗原特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の投与を用いる養子T細胞療法は、選択された悪性疾患において耐久性のある寛解を誘導してきた。MHC分子とのペプチド複合体としてすでにプロセシングされ、提示されている(Johnson et al. 2009; Morgan et al. 2006)細胞内抗原を主に認識するTCRを利用することは、腫瘍選択性をさらに増強し得るが、外因性TCR遺伝子の導入は、移入された、ならびに内因性αおよびβ鎖のミスマッチをもたらし、重篤な自己免疫有害事象をもたらし得る(Bendle et al. 2010, Hinrichs et al. 2013)。対照的に、CAR−Tは、MHCに拘束されない様式で細胞表面上で発現された抗原を認識する。今日までに、B細胞抗原CD19を標的化する最も成功したCAR−T療法は、再発および化学療法抵抗性B細胞悪性疾患を有する患者において微小残存病変陰性完全奏効を達成している(Kochenderfer et al. 2010, Grupp et al. 2013)。それにもかかわらず、サイトカイン放出症候群を含む有害効果を最小化し、応答の耐久性を改善するように進行中の努力が向けられている(Brentjens et al. 2011, Kalos et al. 2011, Kochenderfer et al. 2012, Porter et al. 2011)。重要なことに、TCRベースのまたはCARベースの療法のために使用される長期拡大増殖の間継続的に腫瘍抗原に曝露されたCTLは、その増殖能を失い(「疲弊する」)、最終分化に伴いその機能活性を失う場合がある。
被験体は、抗原に対して免疫応答が可能である任意の動物であり得る。用語「被験体」および「患者」は、本明細書を通じて同義的に使用され、本開示の方法に従う処置が提供される動物、ヒトまたは非ヒトを説明する。本発明によって獣医学的および非獣医学的適用が考慮される。ヒト患者は、成人ヒトまたは若年のヒト(例えば、18歳の年齢未満のヒト)であり得る。ヒトに加えて、被験体は、これらに限定されないが、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、フェレット、ネコ、イヌおよび霊長類を含む。例えば、非ヒト霊長類(例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど)、げっ歯類(例えば、ラット、マウス、スナネズミ、ハムスター、フェレット、ウサギ)、ウサギ類、ブタ(例えば、ブタ、ミニブタ)、ウマ、イヌ、ネコ、ウシおよびその他の飼育動物、家畜および動物園の動物が含まれる。
本開示はまた、(i)本明細書において記載されるペプチドのいずれかのうち1種または複数および(ii)主要組織適合複合体(MHC)分子多量体を含む組成物を特徴とする。多量体は、2つまたはそれより多く(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10またはそれより多く)のMHC分子全体またはMHC分子のペプチド結合領域を含有する。1つまたは複数のペプチドが、MHC分子多量体と会合している(例えば、共有結合によって、または非共有結合によって結合している)場合がある。
免疫原(例えば、本明細書において記載されるペプチドのいずれかのうち1つまたは複数)に対して特異的な抗体を製造する方法は、当技術分野で公知である。例えば、本明細書において記載されたペプチドに対して特異的な抗体または抗体断片は、例えば、動物を使用する免疫化によって、またはファージディスプレイなどのin vitro法によって作製できる。本明細書において記載されたペプチドのすべてまたは一部を使用して、抗体または抗体断片を作製できる。
ワクチン接種された被験体の抗原特異的細胞性免疫応答を、いくつかの異なるアッセイ、例えば、四量体アッセイ、ELISPOTおよび定量的PCRによってモニタリングできる。これらの方法およびプロトコールは、例えば、Current Protocols in Immunology, Coligan, J. et al., Eds., (John Wiley & Sons, Inc.; New York, N.Y.)に記載されている。
がん(例えば、多発性骨髄腫などの形質細胞障害またはBCMAもしくはTACIが発現もしくは過剰発現される任意のがん)を有する被験体のために療法を選択する方法は、必要に応じて、被験体の1個または複数のがん細胞が、BCMAまたはTACIを発現または過剰発現するか否かを決定するステップ、ならびに1つまたは複数の細胞が、BCMAまたはTACIを発現する場合には、被験体のための療法として、アミノ酸配列が、(i)被験体において免疫応答を誘導可能である、(ii)MHC分子と結合可能である、および(iii)T細胞上のT細胞受容体によってMHC分子に関連して認識されることが可能であるという条件で、本明細書において記載されるような少なくとも1種のペプチド(配列番号1〜17のうち任意の1種のアミノ酸配列を含むペプチド、配列番号1〜17に対して少なくとも50%、60%、70%、80%または90%同一である、または配列番号1〜17のいずれかのアミノ酸配列の4つ以下の置換を有するアミノ酸配列を含むペプチド)を含有する組成物を選択するステップを含む。
本開示は、本明細書において記載されるような1種または複数のポリペプチドをコードする、1種または複数のポリヌクレオチド、例えば、ポリヌクレオチド構築物を含む核酸ワクチン(NAV)を提供する。例示的ポリヌクレオチドとして、例えば、DNA、RNA、抗原をコードするRNAポリヌクレオチド、例えば、mRNAを含むポリヌクレオチド構築物が挙げられる。いくつかの実施形態では、ポリヌクレオチド、例えば、抗原をコードするRNAポリヌクレオチドは、少なくとも1つの化学修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、核酸ワクチンは、ポリマーまたはリポソームナノキャリア(例えば、ナノ粒子)内で製剤化できる。
本明細書において記載されるペプチド、ペプチドをコードする核酸、ナノ粒子および細胞のいずれも、医薬組成物に組み込まれ得る。組成物は、ペプチド(および/またはペプチドをコードする核酸)のうち1種または複数および薬学的に許容される担体を含み得る。本明細書で使用される場合、言語「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与と適合する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤(isotonic agent)および吸収遅延剤などを含む。1種または複数のペプチドは、シロップ、エリキシル剤、懸濁物、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、エマルジョンなどの形態で医薬組成物として製剤化できる。補足的に活性な化合物(例えば、1種または複数の化学療法剤)もまた、組成物に組み込むことができる。
本開示はまた、種々のキットを特徴とする。キットは、例えば、本明細書に記載されるペプチド(または1種または複数のペプチドをコードする核酸配列を含有する発現ベクター)のいずれかのうち1種または複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10種またはそれより多く)およびペプチドを被験体に投与するための指示を含み得る。キットは、1種または複数の薬学的に許容される担体および/または1種または複数の免疫刺激剤を含み得る。免疫刺激剤は、例えば、ヘルパーTエピトープ、変更されたペプチドリガンドまたはアジュバントであり得る。キットはまた、1種または複数の治療剤、診断剤または予防剤を含有し得る。1種または複数の治療剤、診断剤または予防剤として、これらに限定されないが、(i)炎症反応を調節する薬剤(例えば、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ステロイド、クロモリンナトリウムまたはテオフィリン)、(ii)腎および/または心血管機能に影響を及ぼす薬剤(例えば、フロセミド、チアジド、アミロライド、スピロノラクトン、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、ジゴキシン、イソルジル、ドブタミン、リドカイン、キニジン、アデノシン、ジギタリス、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチンまたはメバロネート)、(iii)胃腸機能に影響を及ぼす薬物(例えば、オメプラゾールまたはスクラルファート)、(iv)抗生物質(例えば、テトラサイクリン、クリンダマイシン、アンホテリシンB、キニーネ、メチシリン、バンコマイシン、ペニシリンG、アモキシシリン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、クロラムフェニコール、イソニアジド、フルコナゾールまたはアマンタジン)、(v)抗がん剤(例えば、シクロホスファミド、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、メルカプトプリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ヒドロキシ尿素、プレドニゾン、タモキシフェン、シスプラチンまたはデカルバジン)、(vi)免疫調節剤(例えば、インターロイキン、インターフェロン(例えば、インターフェロンガンマ(IFN−γ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)、腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)、腫瘍壊死因子ベータ(TNFβ)、シクロスポリン、FK506、アザチオプリン、ステロイド)、(ix)血液および/または血液形成臓器に作用する薬物(例えば、インターロイキン、G−CSF、GM−CSF、エリスロポエチン、ヘパリン、ワルファリンまたはクマリン)または(vii)ホルモン(例えば、成長ホルモン(GH)、プロラクチン、黄体形成ホルモン、TSH、ACTH、インスリン、FSH、CG、ソマトスタチン、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲステロン、ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)、チロキシン、トリヨードチロニン)、ホルモンアンタゴニスト、カルシウム沈着および骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤(例えば、カルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン(PTH)、ビタミンD、ビスホスホネート、カルシトニン、フッ化物)が挙げられる。
11種のMM細胞系および1種の乳がん細胞系(MDA−MB231)を含む合計12種のがん細胞系を、以下のクローン各々に対して特異的な抗体を用いて染色することによって、そのBCMA抗原の発現レベルについて評価した;1番.ANC3B1(LifeSpan Biosciences、カタログ番号LS−C357630)、2番.VICKY1(LifeSpan Biosciences、カタログ番号LS−C18662)および3番.19F2(BioLegend、カタログ番号357506)。細胞系の中でも、H929(MM細胞系)が、最高レベルのBCMA発現を示し、MDA−MB231(乳がん細胞系;BCMA陰性)は、最小レベルのBCMA発現を示した。(図1A〜1I)
それぞれ、BCMAまたはTACI抗原に由来する6種の天然ペプチドを以下のように同定した:
列挙されたBCMAペプチドを、HLA−A2特異的結合能についてT2細胞系を使用して評価した。アッセイでは、T2細胞を洗浄し、血清不含AIM−V培地に1×106個細胞/mlの最終濃度に再懸濁し、24ウェル組織培養プレートのウェルに移した。細胞を種々の濃度のそれぞれのBCMAペプチド(0〜200μg/ml)および3μg/mlヒトβ2−ミクログロブリン(Sigma)を用いてパルスし、加湿空気中37℃、5%CO2でインキュベートした。一晩インキュベートした後、細胞を洗浄し、マウス抗ヒトHLA−A2−FITC mAbを用いて4℃で15分間染色し、洗浄し、CellQuest(商標)v2.1ソフトウェア(Becton Dickinson、San Jose、CA)を備えたFACSort(商標)フローサイトメーターを使用して解析した。HLA−A2とのペプチド結合を、HLA−A2特異的ペプチド結合によって引き起こされるT2細胞でのHLA−A2分子の上方制御によって決定し、フローサイトメトリー解析によって平均蛍光強度(MFI)を測定することによって実証した。評価したBCMAペプチドの中で、「4番.BCMA72〜80(VLMFLLRKI(配列番号4))」が、最高レベルのHLA−A2特異性を示し、「5番.BCMA54〜62(AILWTCLGL(配列番号5))」が、2番目に高いレベルの特異性を示した(図2)。評価したTACIペプチドの中で、TACI5番を除くすべてのペプチドが、HLA−A2特異性を示したが、最高レベルは、4番.TACI166〜174(TLGLCLCAV(配列番号10))によって測定された(図3)。
HLA−A2分子に対するペプチド結合の安定性を改善するために、以下のヘテロクリティックBCMAまたはTACIペプチドを設計した:
MM細胞系を標的化する機能的活性の評価のために、種々のHLA−A2+正常ドナーからペプチド特異的CTLを作製した。ペプチド特異的CTLを作製するために、同一ドナーから作製した成熟樹状細胞(mDC)を、血清不含AIM−V培地に再懸濁し、50μg/mlのヘテロクリティック4番BCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))ペプチドまたは「ヘテロクリティック3番TACI154〜162(YLSADQVAL(配列番号16))」ペプチドを用いて、加湿空気中37℃、5%CO2で一晩パルスした。ペプチドでパルスしたmDCを洗浄し、カウントし、10Gyで照射し、これを使用して、10%ヒトAB血清を追加補充したAIM−V培地中、1:20の抗原提示細胞/ペプチド対CD3+T細胞比でCD3+T細胞をプライムした。培養物をペプチドでパルスした照射したT2細胞を用いて7日間毎に合計4サイクルの間再刺激した。T細胞をex vivoで維持するために、第2の刺激の2日後に培養物にIL−2(50U/ml)を添加した。対照T細胞培養物は、IL−2(50U/ml)の存在下、同一培養条件下で維持したが、ペプチド刺激は伴わなかった。得られたCTLの表現型は、ペプチド刺激の各サイクルの1週間後に評価した。フローサイトメトリー解析によって、ヘテロクリティック4番BCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))を用いて刺激されたCD3+CD8+T細胞サブセットの表現型において明確な変化が示され、集団において徐々に増大した。ヘテロクリティックBCMAペプチドによるCD3+CD8+T細胞増大は、免疫原性ペプチドとしてこれまでに同定された免疫原性CD138260〜268(GLVGLIFAV(配列番号20))を用いたものと同様であり、これは、BCMAペプチドの潜在的な免疫原性を示唆する。BCMAペプチド特異的CTL培養物は、非ペプチド刺激対照T細胞(約20%)と比較して、4サイクルのペプチド刺激の際に、より高いパーセンテージのCD8+T細胞(約80%)を含有していた(図8A〜8C)。
抗原特異的CTLは、その別個の細胞表面抗原の発現によってナイーブT細胞からの活性化/メモリーT細胞として表現型によって同定され得る。BCMA−CTLの表現型を、ナイーブおよびメモリー細胞の表現型を解析することによって潜在的なエフェクター細胞として調べた。BCMAペプチド特異的CTLは、50μg/mlのヘテロクリティックBCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))を用いてパルスされた抗原提示細胞を用いる毎週のHLA−A2+正常ドナーのCD3+T細胞の反復刺激によって作製した。各ペプチド刺激の1週間後、得られたCTLを、フローサイトメトリーによってその表現型プロファイルについて評価した。BCMA−CTLは、対照T細胞と比較したナイーブCD3+CD8+T細胞の頻度の減少を示した(ドナー1:80%未刺激対2% 4サイクルの刺激時、ドナー2:83%未刺激対2% 4サイクルの刺激時)。ヘテロクリティックBCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))ペプチドを用いた場合に、メモリーCD3+CD8+T細胞の頻度において対応する増大が観察された(ドナー1:18%未刺激対86% 4サイクルの刺激時;ドナー2:10%未刺激対92% 4サイクルの刺激時)。これらの表現型変化は、ヘテロクリティックBCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))を用いるCD3+T細胞の反復刺激が、メモリー細胞の表現型を有するCD8+CTLの拡大増殖をもたらすことを実証し、BCMAペプチドの免疫原性を示す(図9および10)。
ヘテロクリティックBCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))ペプチドを用いるT細胞の刺激時の、セントラルメモリーおよびエフェクター細胞のさらなる評価を実施した。3サイクルの刺激後、BCMAペプチドによるセントラルメモリーCTLの拡大増殖が検出され、これはエフェクターCTLの減少と一致した。4サイクルのペプチド刺激の際、セントラルメモリーCTLの減少およびエフェクターメモリー細胞を含むエフェクターCTLの増大も検出された。ヘテロクリティックBCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))ペプチドを用いた場合のCD8+T細胞におけるこの表現型の変化のパターンは、CD138260〜268(GLVGLIFAV(配列番号20))を用いて刺激された細胞と同様であった(図11A〜11C)。
ヘテロクリティックBCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))を用いて刺激されたペプチド特異的CTLの活性を、48時間の抗OX40または抗GITRを用いる細胞の処置において測定した。細胞毒性のレベルを、ゲートされたCD3+CD8+T細胞におけるCD107a脱顆粒によって測定した。未処置群(43%)と比較して、抗OX40(92%)または抗GITR(55%)を用いるBCMAペプチド特異的CTLの処置の際に、CD107a脱顆粒が増大されることが観察され、これは、免疫アゴニストを用いる組合せ処置は、BCMA−CTLの抗腫瘍活性を誘導するのに役立つことを示唆する(図17)。
幹細胞移植パラダイムに新規療法を組み込む多発性骨髄腫(MM)の処置における最近の進歩にもかかわらず、進行中のDNA損傷およびゲノム進化が、多数の患者における再発の根底にある。したがって、別個の作用機序を有する新規治療アプローチが必要である。構成的または進化性の遺伝子複雑性は、B細胞悪性疾患の免疫応答性と相まって、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、免疫毒素およびCART細胞を含むMMにおける免疫療法の選択肢の開発を刺激してきた。MM患者特異的CART細胞療法は著しく深い応答を達成したが、応答の耐久性は確立されておらず、それらは、労働集約的であり、時間のかかるものであり、高価である。これらの制限を克服するために、この実施例は、患者をより広く、効率的に処置するための既製の免疫療法として免疫原性ペプチドベースのがんワクチンを提供する。ペプチドベースの治療アプローチは、適した翻訳(mRNAのために)または転写(DNAのために)に必要なさらなるステップとともに、タンパク質の内部移行、HLAに対する最適免疫原性ペプチドへの分解のプロセスを必要とする組換えタンパク質、mRNAまたはDNAベースのワクチンの制限を有さない。MHC拘束を克服し、免疫原性エピトープワクチンアプローチを使用してより多様な患者集団を処置するために、主要HLAサブタイプを含むようにペプチドカクテルをプールした。さらに、レナリドミドは、ペプチドワクチン特異的免疫応答およびメモリー細胞傷害性T細胞(CTL)活性を増強し、チェックポイント阻害剤および/または免疫アゴニストを用いる組合せアプローチの段階を設定できる。さらに、免疫原性ペプチドによって誘発される抗腫瘍有効性は、エフェクター細胞の生成の際に「エピトープ拡散(epitope spreading)」を誘導するその能力によって増強されることができ、それによって、標的化された溶解したがん細胞は、新規抗原性エピトープを放出し、それが、続いて、取り込まれ、プロセシングされ、CTLの新規レパートリーに対して抗原提示細胞によって提示される。
細胞系
MM細胞系、MM1S、OPM2、OPM1、H929、OCIMY5、RPMI、U266、KMS1、HSB2、McCARおよびANBL6ならびに乳がん細胞系MDA−MB−231を、ATCC(Manassas、VA)から入手した。T2細胞系、HLA−A2分子を発現するヒトBおよびT細胞ハイブリッドは、Dr. J. Molldrem (University of Texas M. D. Anderson Cancer Center、Houston、TX)によって提供された。細胞系を、10%ウシ胎児血清(FCS;BioWhittaker、Walkersville、MD)、100IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(Gibco−Life Technologies)を追加補充した、DMEM(MMおよびT2細胞用;Gibco−Life Technologies、Rockville、MD)またはLeibovitz’s L−15(MDA−MB231用;ATCC、Manassas、VA)培地で培養した。
蛍光色素がコンジュゲートしている抗ヒトBCMA、HLA−A2、CD3、CD8、CD38、CD40L、CD69、41BB、CCR7、CD45RO、CD107a、IFN−γ、IL−2、TNF−α、PD1、LAG3、OX40およびGITRモノクローナル抗体(mAb)は、Becton Dickinson(BD)(San Diego、CA)、LifeSpan Bioscience(Seattle、WA)またはBioLegend(San Diego、CA)から購入した。Live/Dead Aqua染色キットは、Molecular Probes(Grand Island、NY)から購入した。組換えヒトGM−CSFは、Immunex(Seattle、WA)から入手し、ヒトIL−2、IL−4、IFN−αおよびTNF−αは、R&D Systems(Minneapolis、MN)から購入した。BCMAペプチド特異的四量体−PEは、MBL International Corporation(Woburn、MA)によって合成された。LAG3またはOX40に対する臨床等級mAbは、Bristol−Myers Squibb(New York、NY)によって提供された。
天然BCMAペプチド[BCMA64〜72(LIISLAVFV(配列番号1))、BCMA69〜77(AVFVLMFLL(配列番号2))、BCMA9〜17(SQNEYFDSL(配列番号3))、BCMA72〜80(VLMFLLRKI(配列番号4))、BCMA54〜62(AILWTCLGL(配列番号5))、BCMA114〜120(ILPRGLEYT(配列番号6))]、ヘテロクリティックBCMAペプチド[hBCMA72〜80(YLMFLLRKI(配列番号13))、hBCMA54〜62(YILWTCLGL(配列番号14))、hBCMA9〜17(YQNEYFDSL(配列番号22))]およびHIV−Gag77〜85(SLYNTVATL(配列番号21))は、標準fmoc(9−フルオレニルメチル−オキシカルボニル)化学によって合成され、逆相クロマトグラフィーを使用して>95%に精製され、分子量の質量分析によって検証された(Biosynthesis、Lewisville、TX)。
T2細胞を、種々の用量のペプチドおよびβ2−ミクログロブリン(3μg/ml)(Sigma、St Louis、MO)を用いて一晩パルスした。一晩インキュベートした後、細胞をHLA−A2−PE mAbを用いて染色し、FACSCanto(商標)フローサイトメーター(BD)を使用して解析した。ペプチド/HLA−A2複合体安定性は、ブレフェルジンA処置の0、2、4、6および14時間後、HLA−A2−PE mAbを用いる染色およびフローサイトメトリー解析によってペプチドが負荷されたT2細胞で測定した。
末梢血単核細胞(PBMC)から単離された単球を、10% FCSを追加補充したRPMI−1640培地(Gibco−Life Technologies)中、1,000ユニット/mlのGM−CSFおよび1,000ユニット/mlのIL−4の存在下で7日間培養した。培養物に新鮮培地およびGM−CSFおよびIL−4を1日おきに添加した。成熟DC(mDC)は、7日目に得られ、1,000ユニット/mlのIFN−αおよび10ng/mlのTNF−αとともにさらに3日インキュベートを続けた。
BCMAペプチド特異的CTL(BCMA−CTL)を、ペプチドがパルスされた抗原提示細胞(APC)を用いてHLA−A2+ドナーから得られたCD3+T細胞の反復刺激によってex vivoで作製した。手短には、ペプチド(50μg/ml)がパルスされたAPCを照射し(10Gy)、これを使用して、1APC/ペプチド:20T細胞比でT細胞を刺激した。T細胞培養物を7日毎に再刺激し、IL−2(50ユニット/ml)の存在下、10%ヒトAB血清(BioWhittaker)を追加補充したAIM−V培地中で維持した。
Live/Dead Aqua染色キットおよび蛍光色素がコンジュゲートしている抗ヒトmAbおよび四量体−PEを用いる染色後に、BCMA−CTLで表現型特徴付けを実施した。あるいは、MMおよび乳がん細胞系を、蛍光色素がコンジュゲートしているBCMAまたはHLA−A2 mAbを用いて染色した。染色後、細胞を洗浄し、2%パラホルムアルデヒド中で固定し、フローサイトメトリーによって解析した。
BCMA−CTLを、CFSE(Molecular Probes)を用いて標識し、IL−2(10ユニット/ml)の存在下で照射された(10Gy)腫瘍細胞またはペプチドがパルスされたAPCとともに同時インキュベートした。同時培養の4、5、6または8日目に、細胞を回収し、Live/Dead Aqua染色キットおよびCD3/CD8/CD45RO/CCR7 mAbを用いて染色した。CD3+CD8+CTL増殖のレベルは、フローサイトメトリーによって測定されるようなCFSE蛍光強度の低減として決定した。
BCMA−CTLの機能的細胞溶解活性は、フローサイトメトリーによってCD107a脱顆粒およびTh1サイトカイン産生によって測定した。手短には、BCMA−CTLを、CD107a mAbの存在下で腫瘍細胞またはT2/ペプチドとともに同時インキュベートした。1時間インキュベートした後、CD28/CD49d mAb、ブレフェルジンAおよびMonensin(BD)をさらに5時間添加した。細胞を回収し、PBSで洗浄し、T細胞抗原に対して特異的なmAbとともにインキュベートした。表面染色後、細胞を固定し/透過処理し、抗IFN−γ/IL−2/TNF−α mAbを用いて染色し、Perm/Wash溶液(BD)を用いて洗浄し、2%パラホルムアルデヒドで固定し、フローサイトメトリーによって解析した。
結果を平均±SEとして示す。群を、独立スチューデントt検定を使用して比較した。相違は、p<0.05である場合に有意と考えた。
8人(N=8)の異なるHLA−A2+個体から作製したBCMA特異的CTL内の特異的メモリーT細胞サブセットを、次いで、その抗MM活性について特徴付けた。CD45RO−非メモリーCTLと比較して、CD45RO+メモリーCTLは、HLA−A2+ U266 MM細胞に応じて増大したCD107a脱顆粒(非メモリー対メモリー:7.25%対28.2%)およびHLA−A2+ McCAR MM細胞(非メモリー対メモリー:4.14%対13.2%)を実証した(図23A;ドナーA BCMA−CTL)。hBCMA72〜80特異的四量体+細胞は、異なる個体から作製したBCMA−CTLにおいてCM表現型を主に、一貫して示した(四量体+細胞内のCM%−ドナーB:88.2%、ドナーC:97.4%、ドナーD:100%)(図23B)。CM CTLもU266 MM細胞に対するその機能活性について評価した。重要なことに、CD107a脱顆粒のレベルは、CM細胞の頻度と直接的に関連していた(CD107a+細胞内のCM%−ドナーE:81.0%、ドナーF:82.6%、ドナーG:67.0%、ドナーH:41.5%)(図23C)。さらに、より高い抗MM活性を示す高レスポンダー(ドナーE、ドナーF)は、中レベルレスポンダー(ドナーG)または低レベルレスポンダー(ドナーH)と比較して、BCMAペプチド特異的CM CTLの頻度の増大を示した。したがって、これらの結果は、ヘテロクリティックBCMA72〜80ペプチドによって作製されたCMサブセットによって誘導された別個のペプチド特異性および抗MM活性をさらに示す。
最後に、実験を実施して、MM細胞に対して高度に応答性であるBCMA−CTLの特異的T細胞サブセットを特徴付けた。CD8+T細胞サブセットをゲートし、HLA−A2拘束かつMM特異的CTL増殖を実証し、そのナイーブ:メモリーサブセットを特徴付けた。U266 MM細胞に対する最も頑強な応答性および最も増殖するhBCMA72〜80CTLは、主にCMサブセット内であり(ドナー1:97.4%、ドナー2:100%)(図24A)、これによって、抗MM活性におけるBCMA抗原特異的CTL内のCMサブセットの主要な役割が確認された。次いで、実験を実施して、これらのメモリーT細胞に対するチェックポイント阻害剤(抗LAG3)または免疫アゴニスト(抗OX40)の影響を調べた。抗LAG3または抗OX40のいずれかを用いて処置されたhBCMA72〜80CTLは、特に、HLA−A2+ U266 MM細胞に対する(未処置28.2%対抗LAG3処置35.8%対抗OX40処置39.5%)、およびHLA−A2+ McCAR MM細胞に対する(未処置13.2%対抗LAG3処置14.5%対抗OX40処置20.0%)メモリーCTLによる細胞傷害活性の増強を実証した(図24B)。興味深いことに、チェックポイント阻害剤および免疫アゴニストは、BCMA−CTL内の非メモリー細胞の抗MM応答の増強を誘導しなかった。最後に、抗LAG3および抗OX40の有益な効果を、hBCMA72〜80CTLのCMおよびEMサブセット内でさらに調べた。いずれの処置も、EM細胞と比較して、抗LAG3または抗OX40処置に応じたより高いCD107a脱顆粒によって証明される、BCMA特異的CM細胞に対してより大きな影響を誘導した(図24C)。したがって、これらの結果は、BCMA特異的CMサブセット内の抗MM活性をさらに増強する、hBCMA72〜80ペプチドによって誘導されたCTLと組み合わせた抗LAG3または抗OX40抗体の有用性を支持する。
同種移植後に再発している難治性MMを有する患者においてでさえ、ドナーリンパ球(DLI)の注入を用いて長く持続する応答が達成されている。DLIのこれらの早期の有望な結果は、MMを処置するための能動特異的免疫療法アプローチの評価の枠組みを提供してきた。がんを標的化するワクチン、このような能動特異的免疫療法アプローチのものは、抗腫瘍活性を有する高度に有効なCD8+CTLを誘導する能力を実証した。ワクチン接種の成功は、適当な患者集団の選択、腫瘍で選択的に発現された抗原を標的化することおよび抗原特異的メモリー抗腫瘍免疫応答を有効に誘導し、維持する組合せアプローチを利用することに応じて変わる。本開示は、MMならびに乳がん、膵臓がんおよび結腸がんを含む固形腫瘍において高度に過剰発現されるXBP1、CD138およびCS1抗原に由来する免疫原性HLA−A2およびHLA−A24特異的ペプチドを提供し、前臨床および臨床研究の両方においてHLA−A2+またはHLA−A24+腫瘍細胞に対する抗腫瘍活性を有するペプチド特異的CD8+CTLを誘導するその能力を実証した。さらに、レナリドミドなどの免疫調節薬を用いる、またはヒストンデアセチラーゼ6阻害剤ACY241を用いるペプチド刺激/ワクチン接種の組合せ研究は、腫瘍細胞に対するペプチド特異的CTL活性を増強した。実験は、レナリドミドまたはACY241のいずれかを用いるペプチド刺激の組合せが、抗原特異的CD8+T細胞活性を増大し、T−bet/Eomesなどの転写調節因子の上方制御および抗原特異的CTL分化を、FOXO、mTORおよびWnt/β−カテニンシグナル伝達経路と連結するAKTの活性化を伴うことを実証した。重要なことに、これらの効果は主に、抗原特異的CD45RO+メモリーCTLに限定され、腫瘍細胞に応答したIFN−γおよびgranzyme B産生およびCD8+T細胞増殖の最も頑強な増大は、主に特異的CMサブセット内で観察された。
実験を実施して、新規免疫原性操作ヘテロクリティック(heteroclictic)TACI154〜162(YLSADQVAL(配列番号16))ペプチドが、MMに対する頑強な多機能性免疫応答を有する抗原特異的メモリーCD8+CTLを誘導できることを実証した。この実施例におけるこれらの結果は、MM患者におけるヘテロクリティックTACIペプチドの治療適用の枠組みを提供し、骨髄腫またはTACIを発現するその他の疾患を有する患者を処置するための、TACIペプチド特異的ワクチンまたはTACIペプチド特異的養子T細胞免疫療法の治療適用を支持する。
細胞系
HLA−A2+(U266およびMcCAR)およびHLA−A2−(OPM2およびRPMI)MM細胞系は、ATCC(Manassas、VA)から入手した。T2細胞系、HLA−A2を発現するヒトBおよびT細胞ハイブリッドは、Dr. J. Molldrem(University of Texas M. D. Anderson Cancer Center、Houston、TX)によって提供された。細胞系を、10%ウシ胎児血清(FCS;BioWhittaker、Walkersville、MD)、100IU/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(Gibco−Life Technologies)を追加補充した、DMEM(MMおよびT2細胞用;Gibco−Life Technologies、Rockville、MD)培地で培養した。
蛍光色素がコンジュゲートしている抗ヒトモノクローナル抗体(mAb)は、Becton Dickinson(BD)(San Diego、CA)、LifeSpan Bioscience(Seattle、WA)またはBioLegend(San Diego、CA)から購入した。Live/Dead Aqua染色キットは、Molecular Probes(Grand Island、NY)から購入した。組換えヒトGM−CSFは、Immunex(Seattle、WA)から入手し、ヒトIL−2、IL−4、IFN−αおよびTNF−αは、R&D Systems(Minneapolis、MN)から購入した。TACIペプチド特異的四量体−PEは、MBL International Corporation(Woburn、MA)によって合成された。
天然TACIペプチド[TACI178〜186(FLVAVACFL(配列番号7))、TACI174〜182(VLCCFLVAV(配列番号8))、TACI154〜162(KLSADQVAL(配列番号9))、TACI166〜174(TLGLCLCAV(配列番号10))、TACI161〜169(ALVYSTLGL(配列番号11))、TACI155〜163(LSADQVALV(配列番号12))]、ヘテロクリティックTACIペプチド[TACI178〜186(YLVAVACFL(配列番号15))、TACI154〜162(YLSADQVAL(配列番号16))、TACI166〜174(YLGLCLCAV(配列番号17))]およびHIV−Gag77〜85(SLYNTVATL(配列番号21))ペプチド(HLA−A2特異的陽性対照ペプチド)は、標準fmoc(9−フルオレニルメチル−オキシカルボニル)化学によって合成され、逆相クロマトグラフィーを使用して>95%に精製され、分子量の質量分析によって検証された(Biosynthesis、Lewisville、TX)。
T2細胞を、種々の濃度のペプチドおよびβ2−ミクログロブリン(3μg/ml)(Sigma、St Louis、MO)を用いて一晩パルスした。一晩インキュベートした後、細胞をHLA−A2−PE mAbを用いて染色し、FACSCanto(商標)フローサイトメーター(BD)を使用して解析した。ペプチド/HLA−A2複合体結合の安定性は、ブレフェルジンA処置の0、2、4、6および14時間後、それに続くHLA−A2−PE mAbを用いる染色およびフローサイトメトリー解析により、ペプチドが負荷されたT2細胞で測定した。
末梢血単核細胞(PBMC)から単離された単球を、10% FCSを追加補充したRPMI−1640培地(Gibco−Life Technologies)中、1,000ユニット/mlのGM−CSFおよび1,000ユニット/mlのIL−4の存在下で7日間培養した。培養物に新鮮培地およびGM−CSFおよびIL−4を1日おきに添加した。成熟DC(mDC)は、7日目に得られ、1,000ユニット/mlのIFN−αおよび10ng/mlのTNF−αとともにさらに3日インキュベートを続けた。
TACIペプチド特異的CTL(TACI−CTL)を、ペプチドがパルスされた抗原提示細胞(APC)を有するHLA−A2+ドナーから得られた濃縮CD3+T細胞の反復刺激によってex vivoで作製した。手短には、ペプチド(50μg/ml)がパルスされたAPCを照射し(10Gy)、これを使用して、1:20のAPC/ペプチド対T細胞比でT細胞を刺激した。T細胞培養物を7日毎に再刺激し、IL−2(50ユニット/ml)の存在下、10%ヒトAB血清(BioWhittaker)を追加補充したAIM−V培地中で維持した。
MM標的細胞で表現型特徴付けを実施して、TACI発現を適合させた。Live/Dead Aqua染色キットおよび蛍光色素がコンジュゲートしている抗ヒトmAbを用いる染色後に、TACI−CTLで表現型特徴付けを実施した。染色後、細胞を洗浄し、2%パラホルムアルデヒド中で固定し、フローサイトメトリーによって解析した。
TACI−CTLを、CFSE(Molecular Probes)を用いて標識し、IL−2(10ユニット/ml)の存在下で照射された(10Gy)MM細胞またはペプチドがパルスされたAPCとともに同時インキュベートした。同時培養の4、5、6または8日目に、細胞を回収し、Live/Dead Aqua染色キットならびにCD3、CD8、CD45ROおよびCCR7に対して特異的な蛍光色素がコンジュゲートしている抗ヒトmAbを用いて染色した。CD3+CD8+CTL増殖のレベルは、フローサイトメトリーによって測定されるようなCFSE蛍光強度の低減として決定した。
TACI−CTLの機能的細胞溶解活性は、フローサイトメトリーによってCD107a脱顆粒(細胞毒性)およびTh1サイトカインの産生によって測定した。手短には、TACI−CTLを、CD107a mAbの存在下で腫瘍細胞またはT2/ペプチドとともに同時インキュベートした。1時間後、CD28/CD49d mAb、ブレフェルジンAおよびMonensin(BD)をさらに5時間のインキュベーションの間、添加した。細胞を回収し、PBSで洗浄し、重要なT細胞マーカーに対する、蛍光色素がコンジュゲートしているmAbとともにインキュベートした。表面染色後、細胞を固定し/透過処理し、抗IFN−γ/IL−2/TNF−α mAbを用いて染色し、Perm/Wash溶液(BD)を用いて洗浄し、2%パラホルムアルデヒドで固定し、フローサイトメトリーによって解析した。
結果を平均±SEとして示す。群を、独立スチューデントt検定を使用して比較した。相違は、p<0.05である場合に有意と考えた。
HLA−A2分子に対する最高の結合親和性および安定性を有するヘテロクリティックTACI154〜162ペプチドの同定
BIMASおよびNetCTLを含む種々の検索ソフトウェアプログラムを使用して、全長TACIタンパク質配列を評価して、HLA−A2親和性、延長された半減時間解離速度、プロテアソームC末端切断およびTAP輸送を有するエピトープを予測した。選択された6種の天然ペプチド[TACI178〜186(FLVAVACFL(配列番号7))、TACI174〜182(VLCCFLVAV(配列番号8))、TACI154〜162(KLSADQVAL(配列番号9))、TACI166〜174(TLGLCLCAV(配列番号10))、TACI161〜169(ALVYSTLGL(配列番号11))、TACI155〜163(LSADQVALV(配列番号12))]の中で、TACI161〜169を除くすべてのペプチドが、HLA−A2特異性を示したが、最高レベルの親和性は、TACI166〜174によって検出された。HLA−A2分子に対するペプチドの結合および安定性を改善するために、TACI178〜186(YLVAVACFL(配列番号15))、TACI154〜162(YLSADQVAL(配列番号16))およびTACI166〜174(YLGLCLCAV(配列番号17))ペプチドを含む3種のヘテロクリティックペプチドを設計し、合成し、そのHLA−A2親和性を評価した。ヘテロクリティックTACI154〜162ペプチドは、50μg/mlおよび100μg/mlのペプチド用量で、その天然形態から大きく増強された親和性を示した。ヘテロクリティックTACI154〜162ペプチドのHLA−A2親和性は、HLA−A2特異的陽性対照ペプチドとして働くHIV−Gag77〜85(SLYNTVATL(配列番号21))の親和性と同様であった。しかし、操作されたヘテロクリティックTACI178〜186およびTACI166〜174ペプチドは、その天然ペプチドと比較してHLA−A2親和性において有意な改善を示さなかった。選択されたTACIペプチド(50μg/ml)を、HLA−A2分子に対するその親和性および安定性についてさらに評価した。その天然ペプチドと比較して、ヘテロクリティックTACI154〜162を用いた場合に、最高のHLA−A2結合親和性(時間=0)および安定性(2、4、6および18時間)が見られた。全体的に、ヘテロクリティックTACI154〜162のHLA−A2親和性安定性は、種々の時点でHLA−A2陽性対照HIV−Gag77〜85ペプチドと同様であった。調べたTACIペプチドの間での最高レベルのHLA−A2親和性および安定性に基づいて、MMに対する抗原特異的エフェクターT細胞を誘導するその免疫原性の可能性のさらなる評価のために、ヘテロクリティックTACI154〜162を選択した。
材料
ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLGA、分子量23,000、コポリマー比50:50)は、Birmingham Polymers(Birmingham、AL)から購入した。ポリビニルアルコール(PVA、平均分子量30,000〜70,000)、トリフルオロ酢酸、アセトニトリル、リポ多糖類およびL−15(Leibovitz)培地は、Sigma−Aldrich(St Louis、MO)から購入した。
単球由来樹状細胞(DC)を実質的にこれまでに記載されたように作製した(Bae et al. 2011, Bae et al. 2012)。手短には、HLA−A2+正常ドナーの末梢血単核細胞(PBMC)から単離された単球を、10%FCSを追加補充したRPMI−1640培地(Gibco−Life Technologies)中、1,000U/mlのGM−CSFおよび1,000U/mlのIL−4の存在下で7日間培養した。サイトカインを含有する新鮮培地を1日おきに置き換える。未熟樹状細胞を、取り込み研究のために7日目に培養物から集めた。成熟DCは、7日目に未熟樹状細胞作製の際に、10%FCS−RPMI中の新鮮なGM−CSFおよびIL−4とともに、1,000U/mlのIFN−αおよび10ng/mlのTNF−αを添加し、次いで、さらに3日間インキュベートすることによって得た。未熟または成熟DCのいずれかを抗原提示細胞(APC)として使用した。
未熟ヒト樹状細胞(immDC)を回収し、洗浄し、血清不含培地に再懸濁し(1×106個細胞/ml)、最終で5×105個細胞/ウェルの濃度で48ウェルTCプレートのウェルに分注した。細胞を、3μg/mlのヒトβ2ミクログロブリンの存在下で50ug/mlのBCMAペプチド−FITCペプチドまたはBCMAペプチド−FITCが封入されたナノ粒子を用いてパルスし、次いで、37℃でインキュベートした。immDCのペプチド負荷を、フローサイトメトリーによって時間依存的に評価した(0、30分、1時間、2時間、6時間、18時間)。さらに、BCMAペプチド−FITC取り込みを、2時間のペプチドパルス後に樹状細胞上で共焦点顕微鏡法(Nikon widefield Microscope;東京、日本)によって画像化した。インキュベーション後、ImmDCを洗浄し、2%パラホルムアルデヒド(Electron Microscopy Sciences、Hatfield、PA)を用いて固定し、300nMのDAPI(Sigma)を用いて染色して、細胞核を同定した。
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄における悪性形質細胞のクローン性増殖および蓄積、血清および/または尿における単クローン性タンパク質ならびに骨溶性骨病変の発生を特徴とするB細胞悪性疾患である。新規治療薬を使用する処置における最近の進歩にもかかわらず、MMは不治のままである。前臨床研究は、抗骨髄腫CD8+CTLは、XBP1、CD138およびCS1を含む種々の腫瘍関連抗原(TAA)を標的化する免疫原性HLA−A2またはHLA−A24ペプチドを用いて作製され得ることを示している。さらに、これらのペプチドを用いるワクチン接種は、臨床試験に検出されたように、MM特異的免疫応答を生成できる。これらの抗原を超えて骨髄腫において抗原特異的免疫療法および養子免疫療法の幅および程度を拡大するために、本開示は、新規に診断されたMM患者(N=616)から得た腫瘍細胞上のさらなるTAAを提供する。ここで、本開示は、BCMAに特異的な新規ヘテロクリティックペプチド、B細胞活性化因子(BAFF)および増殖誘導性リガンド(APRIL)の結合のための受容体を提供する。BCMA抗原は、MM細胞成長の促進、生存および薬物耐性におけるその決定的な役割とともに、MM細胞および形質細胞上でのその制限された発現パターンのために、現在、抗体、免疫毒素およびCAR Tを用いて標的化されているが、好都合な治療指数を有するより有効な骨髄腫特異的エフェクター細胞を誘導可能な新規送達系を設計する必要が依然として大いにある。患者において骨髄微小環境へのBCMAペプチド送達を促進し、抗腫瘍免疫応答を増大するために、ペプチド安定性、取り込みおよび送達を増大することによって酵素分解からのBCMAペプチドの潜在的な保護を提供し、遊離ペプチドワクチンの制限を克服するナノ粒子を使用するアプローチを設計した。ナノ技術をベースとするがんワクチンの目的は、持続する抗原放出および免疫原性ペプチドの提示による、より長いより良好なT細胞刺激によって、MM患者においてより頑強なBCMA特異的CD8+CTL免疫応答および抗腫瘍活性を誘発することであった。実験を実施して、BCMAペプチドを封入している2種の異なる種類のナノ粒子、PLGAおよびリポソームを評価した。ペプチド単独またはリポソーム/ペプチドと比較して、PLGA/ペプチドは、抗原特異的メモリーCTL誘導と関連している最大の抗腫瘍活性を有するBCMA特異的CD8+T細胞を惹起する。これらの結果は、骨髄腫においてBCMAペプチド特異的抗腫瘍活性を効率的に誘導し、患者の転帰を改善するために、生物分解性および生体適合性を有する、米国食品医薬品局(FDA)によって認められたヒト使用のために承認されているPLGAナノビヒクルを使用する治療用ワクチン接種および/または養子免疫療法戦略の枠組みを提供する。
本発明をその詳細な説明と併せて説明したが、前記の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであって、制限するものではないことが理解されるべきである。その他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (112)
- 配列番号13〜17のいずれか1つに示されるアミノ酸配列と同一である、または1〜4個のアミノ酸残基が異なるアミノ酸配列を含むペプチドであって、配列番号13〜17の1位のアミノ酸が変更されない、ペプチド。
- 前記アミノ酸配列が、配列番号13である、請求項1に記載のペプチド。
- 前記アミノ酸配列が、配列番号14である、請求項1に記載のペプチド。
- 前記アミノ酸配列が、配列番号15である、請求項1に記載のペプチド。
- 前記アミノ酸配列が、配列番号16である、請求項1に記載のペプチド。
- 前記アミノ酸配列が、配列番号17である、請求項1に記載のペプチド。
- 配列番号1〜17のいずれか1つに対して少なくとも60%同一であるアミノ酸配列からなる第1のアミノ酸配列と、前記第1のアミノ酸配列に対して異種である第2のアミノ酸配列とを含む、ペプチド。
- 主要組織適合複合体(MHC)分子と結合する、請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチド。
- MHC分子と会合した状態で、T細胞上の抗原特異的T細胞受容体によって認識される、請求項1から7のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記MHC分子が、MHCクラスI分子である、請求項8または9に記載のペプチド。
- 前記MHC分子が、MHCクラスII分子である、請求項8または9に記載のペプチド。
- 前記MHC分子が、HLA−A2分子またはHLA−A24分子である、請求項8または9に記載のペプチド。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチドおよび第2の薬剤を含む組成物。
- 前記第2の薬剤が、免疫刺激剤である、請求項13に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、ヘルパーTエピトープである、請求項13に記載の組成物。
- 前記ヘルパーTエピトープが、PADRE配列またはユニバーサル破傷風トキソイドヘルパーT(TT Th)エピトープである、請求項15に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、アジュバントである、請求項13に記載の組成物。
- 前記アジュバントが、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、ミョウバン、Toll受容体のリガンド、QS21、RIBI、コレラ毒素(CT)、E.coli熱不安定性毒素(LT)、変異体CT(MCT)および変異体E.coli熱不安定性毒素(MLT)からなる群より選択される、請求項17に記載の組成物。
- 前記第2の薬剤が、toll様受容体−3リガンド(例えば、ポリICLC)、インターフェロンアルファ(IFNα)、インターフェロンガンマ(IFNγ)、抗OX40抗体、抗GITR抗体または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)である、請求項13に記載の組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチドをコードする核酸。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチドをコードする核酸を含むベクター。
- 前記核酸の配列が、プロモーター、調節エレメントまたは発現制御配列に作動可能に連結される、請求項22に記載のベクター。
- 請求項23に記載のベクターを含む培養細胞。
- 哺乳動物細胞である、請求項24に記載の培養細胞。
- ヒト細胞である、請求項24に記載の培養細胞。
- 免疫細胞である、請求項24に記載の培養細胞。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチドをコードする核酸を含むウイルス。
- レンチウイルス、アデノウイルスまたはアデノ随伴ウイルスである、請求項28に記載のウイルス。
- 配列番号13〜17に示されるアミノ酸配列を有するペプチドの群から選択される少なくとも2種の異なるペプチドの組合せ。
- 配列番号13〜17に示されるアミノ酸配列を有する少なくとも3種、4種、または5種すべてのペプチドを含む、請求項30に記載の組合せ。
- 請求項30または31に記載の組合せと、
薬学的に許容される担体と
を含む、医薬組成物。 - 免疫アゴニストをさらに含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記免疫アゴニストが、抗OX40抗体または抗GITR抗体である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 単離された樹状細胞を含む組成物であって、前記樹状細胞は、その表面にペプチド配列を提示し、前記ペプチド配列は、BCMA抗原(配列番号18)およびTACI抗原(配列番号19)のうち一方または両方の少なくとも1種の主要組織適合複合体(MHC)クラスIペプチドエピトープを含む、組成物。
- 前記MHCクラスIペプチドエピトープが、HLA−A2ペプチドエピトープである、請求項35に記載の組成物。
- 前記樹状細胞が、前記ペプチド配列を含む合成ペプチドへの曝露によってin vitroで前記ペプチド配列を獲得する、請求項35に記載の組成物。
- 前記ペプチド配列が、合成ペプチド配列である、請求項35に記載の組成物。
- 前記ペプチド配列が、配列番号1〜12および配列番号13〜17のいずれか1つに示される、請求項35に記載の組成物。
- 105〜108個の間の樹状細胞を含む、請求項35に記載の組成物。
- BCMAおよび/またはTACIを発現するがん細胞に対する免疫応答を、それを必要とするヒト被験体において誘導する方法であって、前記ヒト被験体に請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項13から20のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記被験体ががんを有し、前記免疫応答が、がん細胞に対するものである、請求項41に記載の方法。
- 前記がんが血液がんである、請求項42に記載の方法。
- 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項42に記載の方法。
- 前記がん細胞が、がん性形質細胞である、請求項42に記載の方法。
- 前記がん細胞が、BCMAを発現し、前記がん細胞におけるBCMAのレベルが、健常なヒト被験体における形質細胞よりも少なくとも20%多い、請求項42に記載の方法。
- 前記がん細胞が、TACIを発現し、前記がん細胞におけるTACIのレベルが、健常なヒト被験体における形質細胞よりも少なくとも20%多い、請求項42に記載の方法。
- 前記ヒト被験体に免疫アゴニストを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記免疫アゴニストが、抗OX40抗体または抗GITR抗体である、請求項48に記載の方法。
- 前記ヒト被験体に、前記ペプチドまたは前記組成物を投与した後に、前記ヒト被験体において、BCMAおよび/またはTACIを発現するがんに対する免疫応答が生じたか否かを決定することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- がんまたは前悪性疾患を有するヒト被験体を処置する方法であって、前記ヒト被験体に、請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項13から20のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記がんが血液がんである、請求項51に記載の方法。
- 前記がんが、多発性骨髄腫、白血病またはリンパ腫である、請求項51に記載の方法。
- 前記前悪性疾患が、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)またはくすぶり型多発性骨髄腫である、請求項51に記載の方法。
- 1つまたは複数のがん細胞が、前記ヒト被験体において、BCMAおよび/またはTACIを発現または過剰発現することを検出することをさらに含む、請求項51に記載の方法。
- 前記ヒト被験体が、BCMAおよび/またはTACIを過剰発現する1つまたは複数のがん細胞を有し、前記がん細胞におけるBCMAおよび/またはTACIのレベルが、正常細胞よりも少なくとも20%多い、請求項51に記載の方法。
- 前記被験体が、MHC分子を発現する1つまたは複数のがん細胞を有する、請求項51に記載の方法。
- 前記ヒト被験体に、免疫アゴニストを投与することをさらに含む、請求項51に記載の方法。
- 前記免疫アゴニストが、抗OX40抗体または抗GITR抗体である、請求項58に記載の方法。
- 前記ヒト被験体に化学療法または放射線療法を施すことをさらに含む、請求項51に記載の方法。
- BCMA特異的細胞傷害性T細胞を作製する、および/または増殖させる方法であって、
1つまたは複数の細胞傷害性T細胞を、配列番号13および配列番号14から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドでパルスした1つまたは複数の抗原提示細胞と接触させること
を含む、方法。 - 前記細胞傷害性T細胞が、メモリー細胞傷害性T細胞である、請求項61に記載の方法。
- 前記細胞傷害性T細胞が、エフェクター細胞傷害性T細胞である、請求項61に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、請求項61に記載の方法。
- TACI特異的細胞傷害性T細胞を作製する方法であって、1つまたは複数の細胞傷害性T細胞を、配列番号15〜17から選択されるアミノ酸配列を含むペプチドでパルスした1つまたは複数の抗原提示細胞と接触させることを含む、方法。
- 前記細胞傷害性T細胞が、メモリー細胞傷害性T細胞である、請求項65に記載の方法。
- 前記細胞傷害性T細胞が、エフェクター細胞傷害性T細胞である、請求項65に記載の方法。
- 前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、請求項65に記載の方法。
- 標的細胞を死滅させる方法であって、
前記標的細胞を、1つまたは複数のBCMA特異的細胞傷害性T細胞と接触させることを含み、前記標的細胞が、BCMAを発現または過剰発現し、HLA−Aを発現する、方法。 - 前記1つまたは複数のBCMA特異的細胞傷害性T細胞を、免疫アゴニストと接触させることをさらに含む、請求項69に記載の方法。
- 前記免疫アゴニストが、OX40アゴニストまたはGITRアゴニストである、請求項69に記載の方法。
- 前記免疫アゴニストが、抗OX40抗体または抗GITR抗体である、請求項70に記載の方法。
- 標的細胞を死滅させる方法であって、
前記標的細胞を、1つまたは複数のTACI特異的細胞傷害性T細胞と接触させることを含み、前記標的細胞が、TACIを発現または過剰発現し、HLA−Aを発現する、方法。 - 前記1つまたは複数のTACI特異的細胞傷害性T細胞を、免疫アゴニストと接触させることをさらに含む、請求項73に記載の方法。
- 前記免疫アゴニストが、OX40アゴニストまたはGITRアゴニストである、請求項74に記載の方法。
- 前記免疫アゴニストが、抗OX40抗体または抗GITR抗体である、請求項74に記載の方法。
- がんを有するヒト被験体を処置する方法であって、前記ヒト被験体に、複数のBCMA特異的細胞傷害性T細胞またはTACI特異的細胞傷害性T細胞を投与することを含む、方法。
- 前記被験体に免疫アゴニストを投与することをさらに含む、請求項77に記載の方法。
- 前記免疫アゴニストが、OX40アゴニストまたはGITRアゴニストである、請求項78に記載の方法。
- 前記免疫アゴニストが、抗OX40抗体または抗GITR抗体である、請求項78に記載の方法。
- 前記細胞傷害性T細胞が、前記ヒト被験体の細胞に由来する、請求項77に記載の方法。
- 前記細胞傷害性T細胞が、誘導多能性幹細胞に由来する、請求項77に記載の方法。
- (a)被験体から骨髄由来単核細胞を得ることと、
(b)前記単核細胞を、単核細胞が培養容器に接着するようになる条件下で、in vitroで培養することと、
(c)接着単核細胞を選択することと、
(d)前記接着単核細胞を、前記細胞が抗原提示細胞に分化する条件下で、1種または複数のサイトカインの存在下で培養することと、
(e)前記抗原提示細胞を、請求項1から12のいずれか一項に記載のペプチドと接触させ、それによって、主要組織適合複合体(MHC)分子上に前記ペプチドを提示する抗原提示細胞を作製することと
を含む、方法。 - 前記主要組織適合複合体分子が、MHCクラスI分子である、請求項83に記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)およびインターロイキン−4(IL−4)を含む、請求項83に記載の方法。
- 前記1種または複数のサイトカインが、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)を含む、請求項83に記載の方法。
- 前記骨髄由来細胞が、多発性骨髄腫を有すると診断された被験体から得られる、請求項83に記載の方法。
- BCMAのT細胞抗原受容体配列を同定する方法であって、
(a)請求項61に記載の方法によって、BCMA特異的細胞傷害性T細胞を作製する、および/または増殖させることと、
(b)前記BCMA特異的細胞傷害性T細胞において、BCMAのT細胞抗原受容体配列を決定することと
を含む、方法。 - がんを有するヒト被験体を処置するための方法であって、
前記ヒト被験体に、キメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)を含む組成物を投与することを含み、前記CAR−T細胞は、キメラ抗原受容体を発現し、前記キメラ抗原受容体は、BCMAと結合する、方法。 - TACIのT細胞抗原受容体配列を同定する方法であって、
(a)請求項65に記載の方法によって、TACI特異的細胞傷害性T細胞を作製する、および/または増殖させることと、
(b)前記TACI特異的細胞傷害性T細胞において、TACIのT細胞抗原受容体配列を決定することと
を含む方法。 - がんを有するヒト被験体を処置するための方法であって、
前記ヒト被験体に、キメラ抗原受容体T細胞(CAR−T細胞)を含む組成物を投与することを含み、前記CAR−T細胞は、キメラ抗原受容体を発現し、前記キメラ抗原受容体は、TACIと結合する、方法。 - ナノ粒子と、配列番号1〜17のいずれか1つに対して少なくとも60%同一であるアミノ酸配列を含むペプチドとを含む、組成物。
- 前記ペプチドが、前記ナノ粒子に封入される、請求項92に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が生分解性ポリマーを含む、請求項92に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む、請求項92に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)−ポリ(エチレングリコール)(PLGA−PEG)コポリマーを含む、請求項92に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子がリポソームである、請求項92に記載の組成物。
- 前記アミノ酸配列が配列番号13である、請求項92から97のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノ酸配列が配列番号14である、請求項92から97のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノ酸配列が配列番号15である、請求項92から97のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノ酸配列が配列番号16である、請求項92から97のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノ酸配列が配列番号17である、請求項92から97のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、アジュバントを含む、請求項92から102のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、Toll様受容体アゴニスト(例えば、R848または非メチル化CpGオリゴデオキシヌクレオチド)を含む、請求項95から103のいずれか一項に記載の組成物。
- アジュバント、免疫アゴニスト(例えば、抗OX40抗体、抗GITR抗体)、チェックポイント阻害剤(例えば、抗LAG3抗体)、レナリドミドまたはそれらの任意の組合せをさらに含む、請求項92から104のいずれか一項に記載の組成物。
- がんを有するヒト被験体を処置するための方法であって、前記ヒト被験体に、請求項95から105のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
- 前記ヒト被験体が、多発性骨髄腫を有する、請求項106に記載の方法。
- 前記ヒト被験体が、BCMAおよび/またはTACIを発現するがんを有する、請求項106に記載の方法。
- 前記ヒト被験体に、配列番号13〜17の群より選択されるペプチド、BCMA特異的CTLまたはTACI特異的CTLのうちの1つまたはそれより多くを投与することをさらに含む、請求項106から108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体に、配列番号13または16に示されるアミノ酸配列を含む、またはそれからなるペプチドを投与することをさらに含む、請求項106から108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体に、配列番号13に示されるアミノ酸配列を含む、またはそれからなるペプチドでのCTLの刺激によって生成されたBCMA特異的CTLを投与することをさらに含む、請求項106から108のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒト被験体に、配列番号16に示されるアミノ酸配列を含む、またはそれからなるペプチドでのCTLの刺激によって生成されたTACI特異的CTLを投与することをさらに含む、請求項106から108のいずれか一項に記載の方法。
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