JP2020530022A - Nrf2経路を活性化する新規化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ペプチド化合物が式(I)’:〔式中、R1;R2;s;t;u;Aa78およびG1は本明細書で定義されるとおりである〕のものであるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体に関する。ペプチド化合物はNrf2経路の活性化に有用である。
Description
本発明は、Nrf2経路を活性化する新規ペプチドおよび酸化ストレス依存性病態におけるそれらの使用に関する。
酸化ストレスは、生体系に存在する活性酸素種(ROS)とそれらを排除するまたは与えられた損傷を修復する前記系の能力の間の不均衡に由来する。ROSはまた、病原体を死滅させるために生物の免疫系に必要である。正常な状態において、ROSの量は一定の限度内に維持される。これらの限度を越えたとき、生物はいくつかの疾患を発症し得る。酸化ストレスは、パーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、糖尿病、癌、COPD、COPD増悪、急性肺損傷、放射線誘発性皮膚炎、化学物質誘発性皮膚炎、接触誘発性皮膚炎、単純性表皮水疱症、先天性爪甲硬厚症、ヘイリー・ヘイリー病、白斑症、光老化および光線性皮膚障害のようないくつかの状態の発症と結び付けられている。
転写因子である核因子赤血球系2 p45(NF−E2)関連因子(Nrf2)は、酸化ストレスの細胞センサーである。Nrf2は、塩基性ロイシンジッパー転写因子のCap 'n' collarファミリーのメンバーである。基底条件下、Nrf2レベルは、Nrf2に結合し、カリン3依存性ユビキチンE3リガーゼ複合体によるユビキチン化およびプロテアソーム分解のためにそれを標的化するKelch様ECH関連タンパク質1(Keap1)により強固に制御される。Keap1ダイマーは、そのKelchドメインで、Nrf2のDLGおよびETGE(配列番号101)配列モチーフの両方に結合する。Keap1は、反応性の高いシステイン残基、いわゆるBTB−およびIVR−ドメインを含む。これらのシステインは、酸化ストレスの条件で求電子物質と反応する。結果として、Keap1の配座の変化は、Nrf2結合を変化させ、その安定化を促進する。その後Nrf2は核へ移行し、そこで小Mafタンパク質とのヘテロダイマーとしてその標的遺伝子のプロモーター領域であるいわゆる抗酸化剤応答配列(ARE)と結合する。Nrf2調節遺伝子は、γ−グルタミルシステインシンターゼ触媒サブユニット(GCLg)、ヘムオキシゲナーゼ−1(HMOX−1)、スーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオンレダクターゼ(GSR)、チオレドキシンレダクターゼのような抗酸化剤;NADP(H)キノンオキシレダクターゼ−1(NQO1)、UDP−グルクロノシルトランスフェラーゼのような第II相解毒酵素;ならびにMRP1およびMRP2のようなATP依存性薬物流出ポンプを含む。さらに、Nrf2はミトコンドリア新生および脂肪酸化の上方制御と結びついている。Nrf2の阻害およびその後のNrf2の刺激もまた、インターフェロンによるマクロファージの活性化を予防する。このように、keap1/Nrf2シグナル伝達はまた、炎症プロセスを制御する。Nrf2経路は、Nrf2とKeap1のkelchドメインの間のタンパク質−タンパク質相互作用の選択的阻害により活性化され得る。このような相互作用は、高(DEETGE)(配列番号:102)および低(DLG)親和性配列ドメインを含み、機構的観点で十分に特徴付けられた(Lo et al., The EMBO Journal (2006) 25, 3605-361)。
Nrf2活性化はいくつかの呼吸器状態において重要な役割を果たす。Nrf2経路はCOPD患者の肺マクロファージにおいて(M.Suzuki et al., Am J Respir Cell Mol Biol Vol 39. pp 673-682, 2008)およびこのような患者の気管支上皮細胞においてもまた下方制御されることが示された(K.Yamada et al., BMC Pulmonary Medicine (2016) 16:27)。Nrf2アクティベーターはまた、急性肺損傷の動物モデルにおいてある役割を果たす(H.-Y. Cho et al., Arch. Toxicol. 2015 Nov; 89(11):1931-57; W.Jin et al., Exp Biol Med (Maywood). 2009 Feb ; 234(2):181-9)。
Nrf2活性化に関連するいくつかの皮膚状態が存在する。この経路の2つの求電子アクティベーター(スルフォラファン; C.L.Saw et al., Molecular Carcinogenesis 50:479-486 (2011)およびRTA-408; S.A. Reisman et al., Radiation Research 181, 000-000 (2014))は、放射線誘発性皮膚炎モデルにおいて有効であることが明らかとなり、この状態の制御のために現在治験されている。単純性表皮水疱症のような皮膚水疱性疾患、先天性爪甲硬厚症またはヘイリー・ヘイリー病におけるこの経路の役割の明白な証明もまた、存在する(M.L. Kerns et al., PNAS, 2007, 104 (36), 14460-14465; M.L. Kerns et al., J.Clin.Inv. 2016, 126 (6), 2356-2366)。酸化ストレスおよびNrf2活性化の役割はまた、白斑症について特定された(V.T.Natarajan et al., Journal of Investigative Dermatology (2010) 130, 2781-2789)。
アスパラギン酸およびスレオニン残基により安定化されたβ−ターン領域を含むDXETGEモチーフ(Xはいずれのアミノ酸でもよい)を含むペプチド配列(配列番号:103)は、Keap1と結合してそのNrf2との相互作用を妨害し、そうして該経路を活性化することが記載されている(例えば、R.Hancock et al., Free Radical Biology & Medicine 52 (2012) 444-451またはR.Steel et al., Med. Chem. Lett. 2012, 3, 407-410を参照)。
しかしながら、DXETGE配列を含むペプチドは細胞膜を容易に通過できないことが判明している。これらの化合物の浸透能力を改善するために、脂肪酸(例えば、ステアリル残基)または細胞透過性ペプチド(例えば、HIV−TAT配列)とのコンジュゲートが必要とされる。
本発明者らは、1個または2個のシステインにより親和性の高い配列と結合した芳香族構造を含む環状ヘテロデチック配列は、類似のホモデチック環状ペプチドと比較して結合親和性が改善されることを発見した。
従って、本発明はペプチド化合物が式(I)’
〔式中、
R1は水素原子、−CO(C1−C4アルキル)基、−CONH(C1−C4アルキル)基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−OH基、−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく、ここでAa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−NH2基または−NHC(O)CH3基により置換され;
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1の特定のまたは各(the or each)アミノ末端基は−NH2基または−NHC(O)CH3基であるが、但しmおよびnはそれぞれ独立0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基または−C(O)−(CH2)7−(CH=CH−CH2)1−3−(CH2)0−6−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜24から選択される整数を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa84が直接結合以外であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき:(a)Aa85は場合によりAa74と結合していてよく;および/または(b)Aa85は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
pおよびqはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−CO−基を表し、pが1であり、qが0であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−COOHまたは−NH−(CH2)(1−4)−CONH2基を表し;
Tag2は6〜20個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、ここでTag2のその各々のカルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は、場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1以上の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
の化合物であるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を提供する。
R1は水素原子、−CO(C1−C4アルキル)基、−CONH(C1−C4アルキル)基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−OH基、−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく、ここでAa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−NH2基または−NHC(O)CH3基により置換され;
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1の特定のまたは各(the or each)アミノ末端基は−NH2基または−NHC(O)CH3基であるが、但しmおよびnはそれぞれ独立0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基または−C(O)−(CH2)7−(CH=CH−CH2)1−3−(CH2)0−6−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜24から選択される整数を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa84が直接結合以外であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき:(a)Aa85は場合によりAa74と結合していてよく;および/または(b)Aa85は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
pおよびqはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−CO−基を表し、pが1であり、qが0であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−COOHまたは−NH−(CH2)(1−4)−CONH2基を表し;
Tag2は6〜20個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、ここでTag2のその各々のカルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は、場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1以上の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
の化合物であるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を提供する。
従って、本発明はまた、ペプチド化合物が式(I):
〔式中、
R1は水素原子、−CO(C1−C4アルキル)基、−CONH(C1−C4アルキル)基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−OH基、−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく、Aa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−NH2基または−NHC(O)CH3基により置換され;
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−NH2基または−NHC(O)CH3基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜18の整数を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa84が直接結合以外であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき:(a)Aa85は場合によりAa74と結合していてよく;および/または(b)Aa85は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
pおよびqはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−CO−基を表し、pが1であり、qが0であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−COOHまたは−NH−(CH2)(1−4)−CONH2基を表し;
Tag2は6〜20個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、ここでTag2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1以上の置換基で置換されていてよい〕
の化合物であるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはN−オキシドもしくは立体異性体を提供する。
R1は水素原子、−CO(C1−C4アルキル)基、−CONH(C1−C4アルキル)基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−OH基、−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく、Aa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−NH2基または−NHC(O)CH3基により置換され;
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−NH2基または−NHC(O)CH3基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜18の整数を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa84が直接結合以外であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき:(a)Aa85は場合によりAa74と結合していてよく;および/または(b)Aa85は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
pおよびqはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−CO−基を表し、pが1であり、qが0であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−COOHまたは−NH−(CH2)(1−4)−CONH2基を表し;
Tag2は6〜20個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、ここでTag2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1以上の置換基で置換されていてよい〕
の化合物であるペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはN−オキシドもしくは立体異性体を提供する。
本発明はまた、本明細書で定義されるペプチド化合物とともに1以上の薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための本明細書で定義されるペプチド化合物または本明細書で定義される医薬組成物もまた、本発明により提供される。
本発明はまた、Nrf2経路の活性化に関連する病態または疾患の処置における使用のための本明細書で定義されるペプチド化合物または本明細書で定義される医薬組成物を提供する。
本明細書で定義される病態または疾患を有する対象に有効量の本明細書で定義されるペプチド化合物または本明細書で定義される医薬組成物を投与することを含む、前記対象の処置方法もまた、本発明により提供される。
本明細書で定義される病態または疾患の処置のための医薬の製造における、本明細書で定義されるペプチド化合物または本明細書で定義される医薬組成物の使用もまた、本発明によりさらに提供される。
本発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語アミノ酸とは、下に列挙する20個の標準アミノ酸のいずれか、または相当するD−アミノ酸、またはN−アセチルプロリンもしくはL−チオプロリン(Thz)もしくはD−チオプロリンをいう。好ましくは、用語アミノ酸とは、20個の標準アミノ酸またはD−プロリンまたはN−アセチルプロリンまたはL−チオプロリンをいう。
本明細書で使用される用語アミノ酸とは、下に列挙する20個の標準アミノ酸のいずれか、または相当するD−アミノ酸、またはN−アセチルプロリンもしくはL−チオプロリン(Thz)もしくはD−チオプロリンをいう。好ましくは、用語アミノ酸とは、20個の標準アミノ酸またはD−プロリンまたはN−アセチルプロリンまたはL−チオプロリンをいう。
本明細書で使用される用語L−チオプロリン(Thz)とは(4R)−4−チアゾリジンカルボン酸をいう。
別の実施態様において、本明細書で使用される用語アミノ酸とは、下に列挙する20個の標準アミノ酸のいずれか、または相当するD−アミノ酸、またはN−アセチルプロリンを示す。好ましくは、用語アミノ酸は、20個の標準アミノ酸のいずれかまたはD−プロリンまたはN−アセチルプロリンを示す。
各アミノ酸は一般式NH2−CHR−COOHを有すると考えることができ、ここでRはアミノ酸側鎖である。例として、アミノ酸アラニンはメチル側鎖を有する。すなわち、アラニンについてRはメチルである。
本発明のペプチド化合物は、アミノ酸残基を含む。個々のアミノ酸残基はペプチド結合により結合される。2個のアミノ酸が一体となってペプチド結合を形成するとき、2個のアミノ酸は−NH−CO−結合により結合される。本明細書で使用されるペプチド結合は、構造−NH−CO−を有する結合である。
アミノ酸残基とは、アミノ基の水素原子(すなわち、−NH−CHR−COOH部分)もしくはカルボキシル基のヒドロキシル部分(すなわち、NH2−CHR−CO−部分)のいずれかまたは両方(すなわち−NH−CHR−CO−部分)を欠くアミノ酸を示す。アミノ酸側鎖Rが置換基としてアミノ基またはカルボキシル基を有するとき、用語アミノ酸残基はまた、側鎖中のアミノ基の水素原子またはカルボキシル基のヒドロキシル部分をそれぞれ欠くアミノ酸を示す。
本明細書で使用される用語、アミノ末端基(またはN末端)とは、ペプチド結合により別のアミノ酸残基に直接的に結合していないアミノ酸中のアミノ基(側鎖R中のアミノ基を含む)をいう。
本明細書で使用される用語、カルボキシ末端基(またはC末端)とは、ペプチド結合により別のアミノ酸残基に直接的に結合していないアミノ酸中のカルボキシル基(側鎖R中のカルボキシル基を含む)をいう。
本明細書で使用されるC1−C4アルキル基または部分は鎖状、分岐状または環状であるが、好ましくは鎖状である。それは、好ましくはC1−C3アルキル基またはC1−C2アルキル基、より好ましくはメチルである。適切なこのようなアルキル基および部分は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを含む。
本明細書で使用されるハロゲンは、典型的に塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素またはフッ素、より好ましくはフッ素である。
典型的に、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく、ここでAa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは置換されていないかまたは−NH2もしくは−NHC(O)CH3基により置換される。
好ましくは、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリン、4−アセトアミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよい;および/または(b)Aa74はペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
より好ましくは、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基で置換されていてよい(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよい)。
上で説明されるように、Aa74は場合により、ペプチド結合によりAa85と結合していてよい。ペプチド結合は、構造−NH−CO−を有する。ペプチド結合中の−NH−部分は、Aa74部分に由来する:それはAa74の側鎖上の−NH2基またはAa74のカルボキシル基のα位のアミノ基に由来し得る。
従って、当業者は、いくつかの実施態様において、R1およびR2が一体となって
〔式中、
Aa74はペプチド結合によりAa85と結合し、ここでAa75、Aa74、Aa84、Aa85、L1、L2、Tag1、Tag2、m、n、pおよびqは本明細書で定義されるとおりである〕
を表すことを理解する。
Aa74はペプチド結合によりAa85と結合し、ここでAa75、Aa74、Aa84、Aa85、L1、L2、Tag1、Tag2、m、n、pおよびqは本明細書で定義されるとおりである〕
を表すことを理解する。
典型的に、Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、Aa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
好ましくは、Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
より好ましくは、Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表す。
好ましくは、(i)mは0であり、nは0である;または(ii)mは0であり、nは1である;または(iii)mは1であり、nは1である。
mおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1の特定のまたは各アミノ末端基は、典型的に−NH2基である。
典型的に、mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−3)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−3)−NH2基を表す。好ましくは、mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−2)−NH−基を表す。より好ましくは、mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表す。
疑義を避けるために、L1基の方向は、記載した部分の左手側がAa74に結合し、記載した部分の右手側がTag1に結合する(すなわち、L1基の−CO−部分がAa74に結合し、−NH−部分がTag1に結合する)ような方向である。
典型的に、rは6〜24の整数を表す。好ましくは、rは6〜22の整数を表し、より好ましくは、rは6〜20の整数を表す。
別の実施態様において、典型的に、rは6〜17から選択される整数を表す。好ましくは、rは6〜17から選択される整数を表し、より好ましくは、rは6または16を表す。
疑義を避けるために、Tag1基の方向は、Tag1部分の左手側(すなわち、−C(O)−(CH2)r−CH3基の左手側または−C(O)−(CH2)7−(CH=CH−CH2)1−3−(CH2)0−6−CH3基の左手側)がL1に結合する、すなわち−CO−部分がL1に結合するような方向である。
疑義を避けるために、Tag1基の方向は、Tag1部分の左手側(すなわち、−C(O)−(CH2)r−CH3基の左手側)がL1に結合する、すなわち−CO−部分がL1に結合するような方向である。
典型的に、部分−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく、ここでAa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるかまたは−NH2もしくは−NHC(O)CH3基により置換され;Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−NH2基または−NHC(O)CH3基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−3)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−3)−NH2基を表し;Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基または−C(O)−(CH2)7−(CH=CH−CH2)1−3−(CH2)0−6−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして、rは6〜24から選択される整数を表す。
好ましくは、部分−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;L1は−C(O)−(CH2)(1−2)−NH−基を表し;Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基または−C(O)−(CH2)7−(CH=CH−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−(CH=CH−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして、rは6〜22から選択される整数を表す。
より好ましくは、部分−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして、rは6〜20を表す。
より好ましくは、部分−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるときそれは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして、rは6〜20を表す。
別の実施態様において、一般的に、部分−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく、ここでAa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−NH2または−NHC(O)CH3基により置換され;Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−NH2基または−NHC(O)CH3基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−3)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−3)−NH2基を表し;Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして、rは6〜17から選択される整数である。
さらに本実施態様において、好ましくは、部分−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;L1は−C(O)−(CH2)(1−2)−NH−基を表し;Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして、rは6〜17から選択される整数を表す。
さらに本実施態様において、より好ましくは、部分−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて、Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるときそれは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして、rは6または16を表す。
典型的に、好ましい実施態様において、−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nは
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
別の好ましい実施態様において、−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nは
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
典型的に、R1は水素原子、−CO(C1−C4アルキル)基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し、ここでAa75、Aa74、L1、Tag1、mおよびnは上で定義されるとおりである。R1は好ましくは、−CO(C1−C2アルキル)基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し、ここでAa75、Aa74、L1、Tag1、mおよびnは上で定義されるとおりである。より好ましくは、R1は−COCH3基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し、ここでAa75、Aa74、L1、Tag1、mおよびnは上で定義されるとおりである。
最も好ましくは、R1は
−COCH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
−COCH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
別の実施態様において、最も好ましくは、R1は:
−COCH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
−COCH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
典型的に、Aa84は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa84が直接結合以外であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
好ましくは、Aa84は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよい)。
典型的に、Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき:(a)Aa85は場合により、Aa74に結合していてよく;および/または(b)Aa85は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく。
好ましくは、Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74に結合していてよい。
好ましくは、(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pは0であり、qは1であり;または(iii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合ではない。より好ましくは、(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合ではない。
典型的に、pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−3)−CO−基を表し、pが1であり、qが0であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−3)−COOHまたは−NH−(CH2)(1−3)−CONH2基を表す。好ましくは、pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−2)−CO−基を表す。より好ましくは、pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)2−CO−基を表す。
疑義を避けるために、L2基の方向は、示された部分の左手側がAa85に結合し、示された部分の右手側がTag2に結合する、すなわち、L2基の−NH−部分がAa85に結合し、−NH−部分がTag2に結合するような方向である。
典型的に、Tag2はペプチド6〜14個のアミノ酸、好ましくは8〜14個のアミノ酸個のアミノ酸、より好ましくは8〜11個のアミノ酸を含むペプチドである。これらのアミノ酸の少なくとも3個は、リシンおよびアルギニンから成る群から選択される。
典型的に、Tag2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−CONH2基である。
典型的に、Tag2は細胞浸透性ペプチドである。
化合物中の細胞透過性ペプチドの存在により、その化合物の細胞および核膜を通る浸透が容易になり、このようにして、化合物のその標的位置への到達が補助される。この技術は、例えば国際公開第2009/147368号、国際公開第2013/030569号、国際公開第2012/150960号および国際公開第2004/097017号に記載され、一般的に使用される多くの細胞透過性ペプチドは商業的に入手可能である。細胞透過性ペプチドのその機能を果たす能力は、リシンおよびアルギニンのような正に荷電したアミノ酸の存在により補助され得ることもまた、知られている。
あるペプチドが細胞透過性ペプチドであるかどうかを評価するために、フローサイトメトリー分析蛍光顕微鏡検査法のような既知の技術が使用され得る。
既知の細胞透過性ペプチドの配列は、限定されないが、
YGRKKRRQRRR(配列番号:104);
GRKKRRQRRRPQ(配列番号:105);
RRRRRRRR(配列番号:106);
RQIKIWFQNRRMKWKK(配列番号:107);
KFHTFPQTAIGVGAP−NH2(配列番号:108);
KLALKLALKALKAALKLA(配列番号:109);
RQIKWFQNRRMKWKK(配列番号:110);
RGGRLSYSRRRFSTSTGR(配列番号:111);
RRLSYSRRRF(配列番号:112);
PIRRRKKLRRLK(配列番号:113);
RRQRRTSKLMKR(配列番号:114);
RRRRNRTRRNRRRVR(配列番号:115);
KMTRAQRRAAARRNRWTAR(配列番号:116);
TRRQRTRRARRNR(配列番号:117);
GRRRRRRRRRPPQ(配列番号:118);および
KLALKLALKLALALKLA(配列番号:119)
を含む。
YGRKKRRQRRR(配列番号:104);
GRKKRRQRRRPQ(配列番号:105);
RRRRRRRR(配列番号:106);
RQIKIWFQNRRMKWKK(配列番号:107);
KFHTFPQTAIGVGAP−NH2(配列番号:108);
KLALKLALKALKAALKLA(配列番号:109);
RQIKWFQNRRMKWKK(配列番号:110);
RGGRLSYSRRRFSTSTGR(配列番号:111);
RRLSYSRRRF(配列番号:112);
PIRRRKKLRRLK(配列番号:113);
RRQRRTSKLMKR(配列番号:114);
RRRRNRTRRNRRRVR(配列番号:115);
KMTRAQRRAAARRNRWTAR(配列番号:116);
TRRQRTRRARRNR(配列番号:117);
GRRRRRRRRRPPQ(配列番号:118);および
KLALKLALKLALALKLA(配列番号:119)
を含む。
Tag2の具体的な例は:
−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:120);
−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:121);
−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:122);および
−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2(配列番号:123)
を含む。
−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:120);
−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:121);
−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:122);および
−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2(配列番号:123)
を含む。
疑義を避けるために、上のTag2の具体的な例において、Tag2基の方向は、記載したTag2部分の左手のアミノ酸がL2に結合するような(すなわち、左手のアミノの−NH−酸がL2に結合するような)方向である。
典型的に、部分−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]qにおいて、Aa84は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa84が直接結合以外であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;Aa85が直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき:(a)Aa85は場合によりAa74に結合していてよく;および/または(b)Aa85は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;pおよびqはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−3)−CO−基であり、pが1であり、qが0であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−3)−COOHまたは−NH−(CH2)(1−3)−CONH2基を表し;Tag2は6〜14個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−CONH2基である。
好ましくは、部分−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]qにおいて、Aa84は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよい);Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74に結合していてよく;(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pが0であり、qが1である;または(iii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;L2は−NH−(CH2)(1−2)−CO−基を表し;Tag2は8〜14個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−CONH2基である。
より好ましくは、部分−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]qにおいて、Aa84は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74に結合していてよく;(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;L2は−NH−(CH2)2−CO−基を表し;Tag2は8〜11個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−CONH2基である。
好ましい実施態様において、−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]qは:
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;
−Lys−D−Pro−;および
−Val−Val−NH2
から選択される。
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;
−Lys−D−Pro−;および
−Val−Val−NH2
から選択される。
別の好ましい実施態様において、−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]qは:
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;および
−Val−Val−NH2
から選択される。
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;および
−Val−Val−NH2
から選択される。
典型的に、R2は−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し、Aa84、Aa85、L2、Tag2、pおよびqは、上で定義されるとおりである。
好ましくは、R2は:
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;
−Lys−D−Pro−;および
−Val−Val−NH2
から選択される。
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;
−Lys−D−Pro−;および
−Val−Val−NH2
から選択される。
別の実施態様において、好ましくは、R2は:
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;および
−Val−Val−NH2
から選択される。
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;および
−Val−Val−NH2
から選択される。
好ましくは、(i)s、tおよびuはそれぞれ0を表す;または(ii)s、tおよびuはそれぞれ1を表す。
典型的に、Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合によりハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよく、ここで、Aa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
好ましくは、Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、フッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよく、ここで、Aa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
より好ましくは、Aa78非置換アラニン、アルギニン、L−チオプロリンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニンを示し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい(すなわち、Aa78は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよい)。
別の実施態様において、典型的に、Aa78はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよく、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
さらにこの他の実施態様において、好ましくは、Aa78はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、フッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよく、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。
さらにこの他の実施態様において、より好ましくは、Aa78は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい。(すなわち、Aa78は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよい)。
典型的に、G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
好ましくは、G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、C1−C2アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
より好ましくは、G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される3個もしくは4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
別の実施態様において、G1は典型的に、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。
さらにこの他の実施態様において、好ましくは、G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、C1−C2アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。
さらにこの他の実施態様において、より好ましくは、G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基を表す。
好ましい実施態様において:
R1は−COCH3基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるときそれは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;
(i)mは0であり、nは0である;または(ii)mは0であり、nは1である;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜20を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよい);
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74に結合していてよく;
(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
L2は−NH−(CH2)2−CO−基を表し;
Tag2は8〜11個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−CONH2基であり;
(i)s、t、およびはそれぞれ0を表し;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1を表し;
Aa78は非置換アラニン、アルギニン、L−チオプロリンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、Aa78は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);そして
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;またはメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
R1は−COCH3基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるときそれは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;
(i)mは0であり、nは0である;または(ii)mは0であり、nは1である;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜20を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよい);
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74に結合していてよく;
(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
L2は−NH−(CH2)2−CO−基を表し;
Tag2は8〜11個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−CONH2基であり;
(i)s、t、およびはそれぞれ0を表し;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1を表し;
Aa78は非置換アラニン、アルギニン、L−チオプロリンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、Aa78は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);そして
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;またはメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
より好ましい実施態様において、
R1は
−COCH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
R2は
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;
−Lys−D−Pro−;および
−Val−Val−NH2
から選択され;
(i)s、t、およびuはそれぞれ0であり;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1であり;
Aa78は非置換アラニン、アルギニン、L−チオプロリンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
R1は
−COCH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択される。
R2は
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;
−Lys−D−Pro−;および
−Val−Val−NH2
から選択され;
(i)s、t、およびuはそれぞれ0であり;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1であり;
Aa78は非置換アラニン、アルギニン、L−チオプロリンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
別の好ましい実施態様において、
R1は−COCH3基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;
(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6または16を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74に結合していてよく;
(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
L2は−NH−(CH2)2−CO−基を表し;
Tag2は8〜11個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−CONH2基であり;
(i)s、t、およびuはそれぞれ0を表し;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1を表し;
Aa78は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、Aa78は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);および
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基を表す。
R1は−COCH3基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;
(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6または16を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74に結合していてよく;
(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
L2は−NH−(CH2)2−CO−基を表し;
Tag2は8〜11個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−CONH2基であり;
(i)s、t、およびuはそれぞれ0を表し;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1を表し;
Aa78は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわち、Aa78は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);および
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基を表す。
さらにこの他の好ましい実施態様において、
R1は
−COCH3
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択され;
R2は
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;および
−Val−Val−NH2
から選択され;
(i)s、t、およびuはそれぞれ0を表し;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1を表し;
Aa78は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基を表す。
R1は
−COCH3
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択され;
R2は
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;および
−Val−Val−NH2
から選択され;
(i)s、t、およびuはそれぞれ0を表し;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1を表し;
Aa78は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基を表す。
本明細書で使用されるように、mおよびnがそれぞれ0を表し、Aa75およびAa74が直接結合ではなく、Aa74がAa85に結合していないR1基−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nの場合、R1のアミノ末端基は典型的に、−NH2または−NHCOCH3基であり、配列の末端での−Hの表記または−COCH3の表記によりそれぞれ表される。より典型的には、R1のアミノ末端基は−NH2であり、配列の末端で−Hの表記により表される。
本明細書で使用されるように、pおよびqがそれぞれ0を表し、Aa84およびAa85が直接結合ではなく、Aa85がAa74と結合していないR2基−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]qの場合、R2のカルボキシ末端基は典型的に、−COOHまたは−CONH2基であり、配列の末端での−OHの表記または−NH2の表記によりそれぞれ表される。
本明細書で使用されるように、Aa74残基がAa85残基とペプチド結合により結合しているR1基−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nの場合、「−」は対応する配列の末端で示される。これは
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
の場合であり、ここで対応するAa74残基Pro、LeuおよびLysはAa85とペプチド結合により結合する。
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
の場合であり、ここで対応するAa74残基Pro、LeuおよびLysはAa85とペプチド結合により結合する。
本明細書で使用されるように、Aa85残基がAa74残基とペプチド結合により結合しているR2基−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]qの場合、「−」は対応する配列の末端で示される。これは
−Leu−D−Pro−;
−Leu−Pro−;
−MeLeu−D−Pro−;
−Lys−D−Pro−;
の場合であり、対応するAa85残基D−ProおよびProはAa74とペプチド結合により結合する。
−Leu−D−Pro−;
−Leu−Pro−;
−MeLeu−D−Pro−;
−Lys−D−Pro−;
の場合であり、対応するAa85残基D−ProおよびProはAa74とペプチド結合により結合する。
本明細書で使用されるように、Tag2ペプチドのカルボキシ末端基が−CONH2基である場合、それは配列の末端での−NH2の表記により表される。
好ましい実施態様において、本発明のペプチド化合物は式(IA)’:
〔式中、
Aa74はロイシン、リシン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し;
Aa75はグルタミンまたはリシン残基を表し;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜20から選択される整数を表し;
Aa84はロイシン残基またはリシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく;
Aa85はプロリンまたはD−プロリン残基を表し;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基、ピリジン基またはインドリル基を表し;ここでフェニル、ピリジンおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体である。
Aa74はロイシン、リシン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し;
Aa75はグルタミンまたはリシン残基を表し;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜20から選択される整数を表し;
Aa84はロイシン残基またはリシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく;
Aa85はプロリンまたはD−プロリン残基を表し;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基、ピリジン基またはインドリル基を表し;ここでフェニル、ピリジンおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体である。
式(IA)’のペプチド化合物におけるより好ましい実施態様において、
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜20から選択される整数を表す。
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜20から選択される整数を表す。
別の好ましい実施態様において、本発明のペプチド化合物は式(IA)
〔式中、
Aa74はロイシン、リシン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し;
Aa75はグルタミン残基を表し;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜18から選択される整数を表し;
Aa84はロイシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく;
Aa85はプロリンまたはD−プロリン残基を表し;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基またはインドリル基を表し;ここでフェニルおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体である。
Aa74はロイシン、リシン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し;
Aa75はグルタミン残基を表し;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜18から選択される整数を表し;
Aa84はロイシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく;
Aa85はプロリンまたはD−プロリン残基を表し;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基またはインドリル基を表し;ここでフェニルおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体である。
式(IA)’における特に好ましい実施態様において、部分
は
から選択され;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基、ピリジン基またはインドリル基を表し;ここでフェニル、ピリジンおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニ基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基、ピリジン基またはインドリル基を表し;ここでフェニル、ピリジンおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニ基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す。
式(IA)における別の特に好ましい実施態様において、部分
は
から選択され;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基またはインドリル基を表し;ここでフェニルおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基またはインドリル基を表し;ここでフェニルおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい。
本発明のペプチド化合物は、環状または二環式である。本発明の環状または二環式ペプチド化合物の特定の配列は、
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
{[&1Pro((4S)−NH−ミリストリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:80)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Lys−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:81)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Lys−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:82)
{[&1Pro((4S)−NH−パルミトイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:83)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:84)
{[&1Pro((4S)−NH−ラウリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:85)
{[&1Pro((4S)−NH−α−リノレニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:86)
{[&1Pro((4S)−NH−エライジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:87)
{[&1Pro((4S)−NH−オレイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:88)
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
{[&1Lys(N6−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:91)
{[ステアリル−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:92)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
{[&1Pro((4S)−NH−ノナデカノイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:98)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:99)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:100)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を含む。
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
{[&1Pro((4S)−NH−ミリストリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:80)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Lys−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:81)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Lys−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:82)
{[&1Pro((4S)−NH−パルミトイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:83)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:84)
{[&1Pro((4S)−NH−ラウリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:85)
{[&1Pro((4S)−NH−α−リノレニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:86)
{[&1Pro((4S)−NH−エライジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:87)
{[&1Pro((4S)−NH−オレイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:88)
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
{[&1Lys(N6−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:91)
{[ステアリル−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:92)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
{[&1Pro((4S)−NH−ノナデカノイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:98)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:99)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:100)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を含む。
本発明の化合物の環状および二環式ペプチドの特定の好ましい配列は、
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を含む。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を含む。
別の実施態様において、本発明の環状または二環式ペプチド化合物の特定の配列は、
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を含む。
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を含む。
さらに本実施態様において、本発明の化合物の環状および二環式ペプチドの特定の好ましい配列は、
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を含む。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体を含む。
1以上のキラル中心を含む本発明のペプチド化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な形態で、ラセミ混合物の形態でおよび1以上の立体異性体の富化混合物の形態で使用され得る。記載されかつ請求される本発明のペプチド化合物は、ラセミ体化合物ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体富化混合物を包含する。
個々のエナンチオマーの製造/単離のための従来技術は、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成または、例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたラセミ体の分割を含む。あるいは、ラセミ体(またはラセミの前駆体)は適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、または化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または1−フェニルエチルアミンのような酸または塩基と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物はクロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分離され得て、ジアステレオ異性体の一方または両方は当業者に既知の方法により対応する純粋なエナンチオマーに変換され得る。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、0〜50%、典型的には2〜20%のイソプロパノールおよび0〜5%のアルキルアミン典型的には0.1%のジエチルアミンを含む炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を用いた不斉樹脂のクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを用いて、エナンチオマー的に富化した形態で得られ得る。溶離液の濃縮により富化した混合物が得られる。立体異性体集合体は、当業者に既知の従来技術により分離され得る。例えば、Ernest L. ElieIによる"Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley, New York, 1994)を参照。
本発明のペプチド化合物は、種々の物理的形態、すなわち非晶質および結晶形態で存在し得る。
さらに、本発明のペプチド化合物は、多型性として知られる特性である1を超える形態で結晶化する能力を有し得る。多型はX線回折パターン、融点または溶解度のような当分野で既知の多様な物理的性質により区別され得る。本発明ペプチド化合物の全ての多型形態(「多型」)を含むその全ての物理的形態は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用される用語、薬学的に許容される塩は、哺乳動物のような患者への投与について許容される塩基または酸から製造される塩をいう。このような塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基および薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。
本明細書で使用される用語、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸;および有機酸、例えばクエン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、ムチン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、キシナホ酸(1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸)、ナパジシル酸(1,5−ナフタレンスルホン酸)などの両方を含む。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例は、当業者に知られるJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に列挙された当業者に既知の薬学的に許容される塩を含む。特に好ましいものは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸に由来する塩である。
薬学的に許容される無機塩基に由来する塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、三価鉄塩、二価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機塩基に由来する塩は、アルキルアミン、アリールアルキルアミン、ヘテロシクリルアミン、環状アミン、天然に存在するアミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む一級、二級および三級アミンを含む。
本発明による他の好ましい塩は、一当量のアニオン(X−)がN原子の正電荷と結合している四級アンモニウム化合物である。X−は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸のような多様な鉱酸のアニオン、または例えば、酢酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸のような有機酸のアニオンであり得る。X−は、好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、酢酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸またはトリフルオロ酢酸から選択されるアニオンである。より好ましくは、X−は塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸である。
本明細書で使用されるように、N−オキシドは好都合な酸化剤を用いて分子中に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
本発明はまた、1以上の原子が同一の原子番号であるが、天然で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換された同位体標識された本発明のペプチド化合物を含む。本発明の化合物に含まれる適切な同位体の例は2Hおよび3Hのような水素の同位体、11C、13Cおよび14Cのような炭素の同位体、36Clのような塩素の同位体、18Fのようなフッ素の同位体、123Iおよび125Iのようなヨウ素の同位体、13Nおよび15Nのような窒素の同位体、15O、17Oおよび18Oのような酸素の同位体、32Pのようなリンの同位体ならびに35Sのような硫黄の同位体を含む。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性同位体を含む化合物は、薬物および/または基質組織分布試験において有用である。放射性同位体トリチウム、3Hおよび炭素−14、14Cはそれらの取り込みやすさおよび容易な検出方法の点で、この目的のために特に有用である。重水素、2Hのようなより重い同位体での置換は高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えばインビボ半減期の延長または必要用量の低減を与え得るため、いくつかの状況において好ましいことがある。11C、18F、15Oおよび13Nのような陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影(PET)試験に有用であり得る。
一般に、同位体標識された本発明のペプチド化合物は、他では用いる標識されていない試薬を用いる代わりに適切な同位体標識した試薬を用いて、当業者に既知の従来技術によりまたは本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
好ましい同位体標識されたペプチド化合物は、本発明の化合物の重水素化誘導体を含む。本明細書で使用されるように、用語、重水素化誘導体は特定の位置で少なくとも1個の水素原子が重水素で置換された本発明の化合物を包含する。重水素(Dまたは2H)は0.015モル%の天然存在率である。
本発明のペプチド化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和された形態で存在し得る。用語溶媒和物は本発明の化合物および1以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子錯体を表すために、ここで使用される。用語水和物は、前記溶媒が水であるときに使用される。溶媒和物形態の例は、限定されないが、水、アセトン、ジクロロメタン、2−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはそれらの混合物と結合した本発明のペプチド化合物を含む。本発明において、水和物などの1個の溶媒分子が本発明のペプチド化合物の1個の分子と結合し得ることが、具体的に企図される。
さらに、本発明において、二水和物などの1を超える溶媒分子が本発明のペプチド化合物の1個の分子と結合し得ることが、具体的に企図される。さらに、本発明において、ヘミ水和物などの1未満の溶媒分子が本発明のペプチド化合物の1個の分子と結合し得ることが、具体的に企図される。さらに、本発明の溶媒和物は、ペプチド化合物の非溶媒和物形態の生物学的有効性を保持する本発明の化合物の溶媒和物として企図される。
本明細書に記載のペプチド化合物のプロドラッグもまた、本発明の範囲内である。従って、本発明のペプチド化合物の特定の誘導体は、それら自体は薬理学的活性をほとんどまたは全く有さなくてよいが、体内または体表に投与されたとき、例えば加水分解性開裂により、所望の活性を有する本発明のペプチド化合物に変換され得る。このような誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に見られる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明のペプチド化合物に存在する適切な官能基を、例えば、BundgaardによるDesign of Prodrugs (Elsevier, 1985)に記載の「プロ部分」として当業者に既知の特定の部分に置き換えることにより製造され得る。
医薬用途が意図される本発明のペプチド化合物は、結晶または非晶質生成物またはそれらの混合物として投与され得る。沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレードライまたは蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末またはフィルムとして得られ得る。マイクロ波または高周波乾燥は、この目的のために使用され得る。
本発明は、本発明によるペプチド化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を含む。前記医薬組成物は、典型的に、最大85重量%の本発明の化合物を含む。より典型的には、それは50重量%の本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は無菌かつ発熱物質を含まないものである。本発明のペプチド化合物が光学異性体として存在する場合、本発明により提供される医薬組成物は、典型的に、実質的に純粋な光学異性体を含む。
本明細書で使用される用語、医薬組成物とは、1以上の本明細書に記載の化合物またはその生理学的/薬学的に許容される塩、溶媒和物、N−オキシド、異性体、同位体、多型またはプロドラッグと生理学的/薬学的に許容される担体および賦形剤のような他の化学物質の混合物をいう。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
本明細書で使用されるように、生理学的/薬学的に許容される希釈剤または担体とは、生物への顕著な刺激を引き起こさず、かつ投与される化合物の生物学的活性および性質を無効にしない担体または希釈剤をいう。
薬学的に許容される賦形剤とは、化合物の投与をさらに容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質をいう。
好ましくは、本発明の組成物は経口、吸入、局所、経鼻、直腸、経皮または注射投与に適切な形態で製造される。
本発明のペプチド化合物の送達に適切な医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に明らかである。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001において見ることができる。
活性化合物またはそのような塩と混合される、本発明の組成物を形成する薬学的に許容される賦形剤は、それ自体既知であり、使用される実際の賦形剤は、とりわけ、意図される組成物の投与方法に依存する。賦形剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖およびデンプン種、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールを含む。
本発明の化合物の製剤についてのさらなる適切な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001;またはHandbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed., published by Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2009において見ることができる。
本発明のペプチド化合物は、経口的に投与(経口投与;per os(ラテン語))され得る。経口投与は嚥下を含み、その結果、化合物は胃腸から吸収され、門脈循環(肝臓初回通過代謝)を経て肝臓に送達され、最終的に消化器(GI)管に入る。
経口投与のための組成物は、いずれも本発明の化合物を含む、錠剤、遅延錠剤、舌下錠剤、カプセル剤、吸入エアロゾル剤、吸入溶液剤、乾燥粉末吸入剤、または液体調製剤、例えば、混合剤、溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤または懸濁剤の形態をとってよく;このような調製剤は当分野に既知の方法により実施され得る。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤の製造に通常使用される任意の薬学的担体が使用され得る。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースを含む。
錠剤は、場合により1以上の副成分と共に圧縮または成型により製造される。圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合された、粉末または顆粒のような自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することにより製造され得る。
成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化した化合物の混合物を適切な機械で成型することにより製造され得る。錠剤は場合によりコーティングされていてよいか切込み線が入れられていてよく、その中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するように製剤され得る。
錠剤剤形について、用量により、薬物は剤形の1重量%〜80重量%、より典型的には剤形の5重量%〜60重量%を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含む。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。一般に、崩壊剤は剤形の1重量%〜25重量%、好ましくは5重量%〜20重量%を構成する。
結合剤は一般に、錠剤製剤に粘着性を付与するために使用される。適切な結合剤は微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、ラクトース(一水和物、スプレードライ一水和物、無水物など)、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよびリン酸一水素カルシウム二水和物のような希釈剤を含み得る。錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート 80のような界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクのような流動促進剤を含み得る。存在するとき、界面活性剤は典型的に、錠剤の0.2重量%〜5重量%の量であり、流動促進剤は典型的に、錠剤の0.2重量%〜1重量%の量である。
錠剤はまた一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物のような滑沢剤を含む。滑沢剤は一般に、錠剤の0.25重量%〜10重量%、好ましくは0.5重量%〜3重量%の量で存在する。他の慣用の成分は、抗酸化剤、着色剤、風味剤、防腐剤および矯味剤を含む。
典型的な錠剤は、最大約80重量%の薬物、約10重量%〜約90重量%の結合剤、約0重量%〜約85重量%の希釈剤、約2重量%〜約10重量%の崩壊剤および約0.25重量%〜約10重量%の滑沢剤を含む。錠剤混合物は、直接的にまたはローラーにより圧縮されて錠剤を形成し得る。錠剤混合物または混合物の一部は打錠前に、別に湿潤、乾燥もしくは融解造粒、融解凝固または押出され得る。最終製剤は1以上の層を含み得て、被覆されてもされなくてもよい;またはカプセル化されてよい。
錠剤の製剤は、"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980で詳細に検討される。
組成物がカプセル剤の形態である場合、任意のカプセル化、例えば硬ゼラチンカプセル中の前記担体の使用が適切である。組成物が軟ゼラチンカプセルの形態である場合、分散剤または懸濁剤の調製に通常使用される任意の薬学的担体、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油が考慮でき、軟ゼラチンカプセルに包含される。
経口投与のための固体製剤は、即時放出および/または修飾放出されるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出を含む。
液体製剤は、懸濁剤、溶液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟カプセル剤または硬カプセル剤において充填剤として使用され得て、かつ一般に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油および1以上の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。溶液剤は、可溶性塩、または例えばシロップ剤を形成するためのスクロースを伴う活性化合物の他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁剤は、懸濁化剤または風味剤とともに、水を伴う不溶性の本発明の活性化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。液体製剤はまた、固体、例えばサシェからの再構成により製造され得る。
本発明のペプチド化合物はまた、口腔粘膜を介して投与され得る。口腔粘膜において、薬物の送達は3つのカテゴリー:(a)口腔底を覆う粘膜を経る薬物の全身送達である舌下送達、(b)頬を覆う粘膜(頬粘膜)を経る薬物投与である頬側送達、および(c)口腔への薬物送達である局所送達に分類される。
口腔粘膜を介して投与される医薬製品は、粘膜付着性の、急速溶解錠剤および固体ロゼンジ製剤を用いて設計され得て、これらは1以上の粘膜付着性(生体付着性)ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリイソブチレンまたはポリイソプレン);および経口粘膜浸透向上剤(例えば、ブタノール、酪酸、プロプラノロール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその他)とともに製剤される。
本発明のペプチド化合物はまた、吸入により、典型的には乾燥粉末(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物で、または、例えば、ホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で乾燥粉末吸入器から、または1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンのような適切な噴射剤を用いてまたは用いずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、電気流体力学を用いてファインミストを発生させるアトマイザー)またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして投与され得る。鼻腔内使用について、粉末は生体付着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、吸入器または吹き入れ器に使用するための、例えばゼラチンの、例えば、カプセル剤およびカートリッジ剤または、例えば薄板状アルミニウム箔の、ブリスター剤の形態で提供され得る。製剤は一般に、本発明の化合物の吸入のための粉末混合物およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。各カプセル剤またはカートリッジ剤は一般に、0.0001〜10mg、より好ましくは0.001〜2mgの活性成分または当量のその薬学的に許容される塩を含み得る。あるいは、活性成分は、賦形剤なしで提供され得る。
製剤の包装は、単位用量または複数回用量送達のために適切であり得る。複数回用量送達の場合、製剤は、事前に計量されるかまたは用時計量され得る。従って、乾燥粉末吸入器は3つの群:(a)単回投与、(b)複数回単位用量および(c)複数回用量デバイスに分類される。
第一型の吸入器について、製造者により単回用量が小容器に計量され、それの多くは硬ゼラチンカプセル剤である。カプセル剤を別の箱または容器にとり、吸入器の容器領域に挿入しなければならない。次に、カプセル剤をピンまたは切刃で開封するかまたは穿刺して、吸入中の遠心力の手段により、吸気性気流の一部が、これらの穿孔を介してカプセルから粉末を引き込むかまたは粉末を放出することを可能としなければならない。吸入後、空のカプセルを吸入器から再び回収しなければならない。大部分で、吸入器の分解はカプセル剤を挿入および回収するために必要であり、これは一部患者には困難かつ負担となり得る操作である。
吸入粉末のための硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)外気から取り込まれる水分に対する保護の弱さ、(b)カプセルが先に破裂やくぼみを引き起こす極度の相対湿度に曝露された後の、開封や穿孔に伴う問題および(c)カプセル剤断片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル剤吸入器について、不完全な排出が報告されている(例えば、Nielsenら、1997)。
いくつかのカプセル吸入器は、国際公開第92/03175号のように、穿孔および使用が行われる受入室に個々のカプセルを移動できるマガジンを有する。他のカプセル吸入器は、用量放出のために空気導管と一列に並べることができるカプセルチャンバーを備えた回転マガジンを有する(例えば、国際公開第91/02558および英国特許第2242134号)。それらはブリスター吸入器とともに単位用量吸入器のタイプを含み、これらはディスクまたはストリップで共有される一定数の単位用量を有する。
ブリスター吸入器はカプセル吸入器より良好な医薬の水分保護を提供する。粉末の利用は、ブリスター箔の穿孔により、またはカバーホイルの剥皮により得られる。ディスクの代わりにブリスターストリップが使用されるとき、用量の回数は増加し得るが、空のストリップを交換することは患者にとって不便である。従って、このようなデバイスはしばしば、ストリップを運ぶためにおよびブリスターポケットを開放するために使用される技術を含む、包含される投与系と共に使い捨てである。
複数回投与吸入器は事前に計量された量の粉末製剤を含まない。それらは比較的大きな容器および患者により操作されるべき用量計量原理から成る。容器は、体積変位により粉末の大部分から個別に分離された複数の用量を有する。回転可能な膜(例、欧州特許第0069715号)またはディスク(例、英国特許第2041763号;欧州特許第0424790号;ドイツ国特許第4239402号および欧州特許第0674533号)、回転可能なシリンダー(例、欧州特許第0166294号;英国特許第2165159号および国際公開第92/09322号)および回転可能な円錘台(例、国際公開第92/00771号)を含む多様な用量計量原理が存在し、これらは全て容器からの粉末で満たされるべき空間を有する。他の複数回用量デバイスは、容器からの一定体積の粉末を送達室または空気導管に移動させるための局所または円周凹部を備えた計量スライド(例、米国特許第5201308号および国際公開第97/00703号)もしくは計量プランジャー(例、欧州特許第0505321号、国際公開第92/04068号および国際公開第92/04928号)または次の特許出願番号:国際公開第97/000703号、国際公開第03/000325および国際公開第2006/008027号に記載されるGenuair(登録商標)(以前はNovolizer SD2FLとして知られる)のような計量スライドを有する。
再現可能な用量測定は、複数回用量吸入器デバイスの主な懸念の一つである。
用量計量カップまたは空間を満たすことが主に重力の影響下にあるため、粉末製剤は、良好かつ安定な流動性を示さなければならない。
再充填された単回用量および複数回単位用量吸入器について、用量測定の正確性および再現性は、製造者により保証され得る。他方で、複数回用量吸入器は、はるかに高い用量数を含むことができ、一方で、一般に用量を充填するための操作回数は少ない。
複数回投与デバイスにおける吸入気流はしばしば、用量計量空間を横断するため、そして複数回用量吸入器の大きくかつ強固な用量計量はこの吸入気流により乱され得ないため、粉末塊は単に空間から引き込まれ、排出中に脱凝集はほとんど得られない。
結果的に、別の崩壊法が必要である。しかしながら実際は、それらは吸入器設計に常に必要であるとは限らない。複数回用量デバイスでの用量の多さのため、空気導管の内壁への粉末付着および脱凝集法は最小限にされなければならず、および/またはデバイス中の残りの用量に影響を与えることなく、これらの部分の定期的な清掃が可能でなければならない。いくつかの複数回用量吸入器は、前記用量回数が使用された後に使い捨て可能な薬物容器を有する。(例、国際公開第97/000703)。このような使い捨て可能な薬物容器を有する半永久的複数回用量吸入器については、薬物蓄積を防止する必要がより厳格である。
乾燥粉末吸入器による適用とは別に、本発明のペプチド組成物は、噴射ガスによりまたは薬理学的に活性な物質の溶液が吸入可能な粒子を生じるように高圧下で噴射される、いわゆるアトマイザーの手段により作動するエアロゾル剤で投与され得る。これらのアトマイザーの利点は、噴射ガスの利用の手間が省けることである。このようなアトマイザーは、例えば、その内容をここで参照するPCT特許出願番号国際公開第91/14468号および国際公開第97/12687号に記載のrespimat(登録商標)である。
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水溶液もしくは懸濁液としてまたは適切な液化噴射剤を使用して、計量吸入器のような加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適切なエアロゾル組成物は懸濁液または溶液であり得て、一般に活性成分およびフッ化炭素または水素含有クロロフッ化炭素またはそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロ−n−プロパンまたはそれらの混合物のような適切な噴射剤を含み得る。二酸化炭素または他の適切なガスもまた、噴射剤として使用され得る。
エアロゾル組成物は賦形剤を含まないことがあるか、界面活性剤(例えば、オレイン酸またはレシチン)および共溶媒(例えば、エタノール)のような当業者に既知のさらなる製剤賦形剤を場合により含んでよい。加圧製剤は一般に、バルブ(例えば、計量バルブ)で閉じられたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)で保持され、マウスピースを備えた作動装置に取り付けられる。
吸入による投与のための医薬は、望ましくは制御された粒子径を有する。気管支系への吸入のための最適な粒子径は、通常1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超えるサイズを有する粒子は一般に、小さな気道に到達するように吸入される場合には大きすぎる。これらの粒子径を達成するために、製造された活性成分の粒子は、従来の方法により、例えば微粒子化により減少したサイズであり得る。所望のフラクションは空気分級またはふるい分けにより分離され得る。好ましくは、粒子は結晶である。
微粒子化された粉末での高用量再現性を達成することは、それらの低い流動性および極度の凝集傾向のため困難である。乾燥粉末組成物の有効性を改善するために、粒子は吸入器内では大きいものであるべきであるが、呼吸管に放出されるときには小さなものであるべきである。従って、ラクトースまたはグルコースのような賦形剤が一般に使用される。賦形剤の粒子径は通常、吸入される本発明の範囲内の医薬よりはるかに大きい。賦形剤がラクトースであるとき、それは典型的に、製粉されたラクトース、好ましくは結晶のαラクトース一水和物として存在する。
加圧エアロゾル組成物は一般に、バルブ、特に測定バルブを備えたキャニスターに充填される。キャニスターは場合により、可塑性材料、例えば国際公開第96/32150号に記載のフッ化炭素ポリマーで被覆されていてよい。キャニスターは舌下送達に適応させた作動装置に備え付けられる。
本発明のペプチド化合物はまた、鼻粘膜を介して投与され得る。
鼻粘膜投与のための典型的な組成物は、一般に計量、霧化スプレーポンプにより適用され、緩衝液、抗菌剤、張力修飾剤および粘性修飾剤のような慣用の賦形剤と組み合わせられてよい水のような不活性ビークル中に溶液または懸濁液で存在する。
本発明のペプチド化合物はまた、血流、筋肉または内臓に直接投与され得る。非経腸投与のための適切な方法は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経腸投与のための適切なデバイスは、有針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器および点滴技術を含む。
非経腸製剤は典型的に、塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくは、pH 3〜9まで)のような賦形剤を含み得る水溶液であるが、いくつかの適用について、それらは無菌非水溶液または無菌、発熱性物質除去水のような適切なビークルと合わせて使用される乾燥形態としてより適切に製剤され得る。
無菌条件下、例えば凍結乾燥による非経腸製剤の製造は、当業者に既知の標準的な医薬技術を用いて容易に達成され得る。非経腸溶液の製造に使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度向上剤の取り込みのような適切な製剤技術の使用により増加し得る。
非経腸投与のための製剤は、即時放出および/または修飾調節されるように製剤され得る。修飾調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出のものを含む。従って、本発明の化合物は活性化合物の修飾調節を提供する埋め込み型デポーとしての投与のための固体、半固体またはチキソトロピック液体として製剤され得る。このような製剤の例は、薬物被覆ステントおよびPGLAマイクロスフェアを含む。
本発明のペプチド化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、つまり、皮膚にまたは経皮的に投与され得る。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、泡剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェーハ剤、埋め込み剤、スポンジ剤、ファイバー剤、バンデージ剤およびマイクロエマルジョン剤を含む。リポソームもまた、使用され得る。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透向上剤もまた、包含され得る;例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)を参照。他の局所投与の方法は、エレクトロポレーション、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針注射による送達を含む。
局所投与のための製剤は、即時放出および/または修飾放出されるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出のものを含む。
本発明のペプチド化合物は、直腸または膣投与、例えば、坐剤、ペッサリー剤または浣腸剤の形態で投与され得る。カカオバターは伝統的坐薬基剤であるが、多様な代替物が適宜使用され得る。直腸/膣投与のための製剤は、即時放出および/または修飾放出されるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出のものを含む。
本発明のペプチド化合物は典型的に、等張のpH調整した無菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形態で眼または耳に直接投与され得る。他の眼および耳投与に適切な製剤は、軟膏剤、生分解性{例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)埋め込み剤、ウェーハ剤、レンズ剤および粒子剤またはニオソームまたはリポソームのような小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロースまたはヘテロポリサッカライドポリマー、例えばゲランガムのようなポリマーは、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を共に含み得る。このような製剤はまた、イオン泳動により送達され得る。
眼/耳投与のための製剤は、即時放出および/または修飾放出されるように製剤され得る。修飾放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出のものを含む。
本発明のペプチド化合物は、前記投与様式のいずれかにおける使用のための溶解度、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティおよび/または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーのような可溶性マクロ分子全体と組み合わせられ得る。
投与される活性化合物の量は、処置される対象、障害または状態の重篤度、投与速度、化合物の性質および処方医師の裁量に依存する。しかしながら、有効投与量は典型的に、1日あたり0.01〜3000μg、より好ましくは0.5〜1000μgの活性成分または当量のその薬学的に許容される塩の範囲である。一日投与量は1日あたり1回以上の処置、好ましくは1〜4回の処置で投与され得る。
医薬製剤は好都合には、単位用量形態で存在し得て、かつ薬学の分野で知られる任意の方法により製造される。
好ましくは、組成物は単位用量形態、例えば錠剤、カプセル剤または計量エアロゾル用量であり、その結果患者は単回投与され得る。
本発明のペプチド化合物および本発明の組成物は、Nrf2経路の活性化に関連する病態または疾患の処置における使用に適切である。
病態または疾患は、パーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、糖尿病、癌、COPD、COPD悪化、急性肺損傷、放射線誘発性皮膚炎、化学物質誘発性皮膚炎、接触誘発性皮膚炎、単純性表皮水疱症、先天性爪甲硬厚症、ヘイリー・ヘイリー病、白斑症、光老化および光線性皮膚障害から選択され得る。
本発明具体的な例は、次の配列により表される:
ペプチドリスト(配列番号)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
{[&1Pro((4S)−NH−ミリストリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:80)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Lys−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:81)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Lys−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:82)
{[&1Pro((4S)−NH−パルミトイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:83)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:84)
{[&1Pro((4S)−NH−ラウリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:85)
{[&1Pro((4S)−NH−α−リノレニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:86)
{[&1Pro((4S)−NH−エライジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:87)
{[&1Pro((4S)−NH−オレイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:88)
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
{[&1Lys(N6−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:91)
{[ステアリル−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:92)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
{[&1Pro((4S)−NH−ノナデカノイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:98)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:99)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:100)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたはその立体異性体。
ペプチドリスト(配列番号)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
{[&1Pro((4S)−NH−ミリストリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:80)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Lys−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:81)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Lys−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:82)
{[&1Pro((4S)−NH−パルミトイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:83)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:84)
{[&1Pro((4S)−NH−ラウリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:85)
{[&1Pro((4S)−NH−α−リノレニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:86)
{[&1Pro((4S)−NH−エライジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:87)
{[&1Pro((4S)−NH−オレイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:88)
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
{[&1Lys(N6−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:91)
{[ステアリル−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:92)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
{[&1Pro((4S)−NH−ノナデカノイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:98)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:99)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:100)
またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたはその立体異性体。
ペプチドアナログの合成
本発明のペプチドを、標準Fmoc/tBu化学を使用して、固相ペプチド合成(SPPS)((a) Merrifield, R.B. J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963. (b) Merrifield, R.B. Angew. Chem. Int. Ed. 24, 799, 1985)方法により手動で合成した。固相で実施した全作業は、減圧下の吸引による溶媒および可溶性試薬の除去を容易にするポリエチレン多孔性ディスクを備えた、ポリプロピレンシリンジにより実施した。
本発明のペプチドを、標準Fmoc/tBu化学を使用して、固相ペプチド合成(SPPS)((a) Merrifield, R.B. J. Am. Chem. Soc. 85, 2149, 1963. (b) Merrifield, R.B. Angew. Chem. Int. Ed. 24, 799, 1985)方法により手動で合成した。固相で実施した全作業は、減圧下の吸引による溶媒および可溶性試薬の除去を容易にするポリエチレン多孔性ディスクを備えた、ポリプロピレンシリンジにより実施した。
必要な配列によって2種の固体支持体を選択し、ペプチドがC末端アミド基を有するとき、Rinkアミド樹脂を選択し;そしてペプチドがC末端酸基を有するかまたはペプチドが二環式アナログであるとき、2−クロロトリチル(2−CTC)樹脂が好ましかった。これらの樹脂のポリマー支持体の性質は、各例において示されるとおり、ペプチド配列の伸長の困難さによりポリスチレン(PS)またはポリエチレングリコール(PEG)であった。2−CTC樹脂は、二環式アナログの合成を可能とする側鎖保護基を除去することなく、線状C末端酸ペプチド配列も提供した。
アミノ酸取り込みのために、中性条件で存在するカップリング剤、例えばDIPCDIとOxymaPure(登録商標)を、最初の試みとして使用した。ある場合には、塩基性媒体を必要とするカップリング条件、例えば、DIEA中のHBTUも選択した。標準規定比色分析(Vazquez J, Qushair G, Albericio F. Methods Enzymol. 369:21-35, 2003)試験を実施して、各伸長におけるアミノ酸の取り込み完了を評価した。ピペリジンでFmoc基を除去するためのFmoc/tBu戦略およびペプチジル−樹脂から副産物を除去するためのDMF/DCM洗浄の一般法を、下記に明記するとおり実施した。樹脂からの開裂を酸性媒体中で行い、使用したTFAのパーセンテージは、ペプチドを全体的な脱保護(全側鎖保護基の除去)を伴い開裂したとき濃縮され(95%);そして側鎖保護基を除去することなくペプチドを開裂したとき、使用したTFAのパーセンテージは希薄であった(2%)。
本発明において、環状および二環式ペプチドが記載され、その一部は脂肪酸にコンジュゲートされ、細胞透過性ペプチド(CPP)にコンジュゲートされまたはこれら両者にコンジュゲートされた。ペプチドの構造特性を表1に要約する。
環状および二環式ペプチドアナログを得るための合成工程は、それぞれスキーム1および2に規定される。配列の伸長は固相で実施した。ほとんどの場合、ペプチドを樹脂から開裂させ、環化を環状および二環式ペプチドを得るための種々のプロトコールを使用して、溶液中で実施した。線状配列の環化のために、種々のプロトコールを溶液中で実施して、環状および二環式ペプチドを得た。特定の構造特性を有する環状配列を得るために、種々のタイプの連結およびリンカーが本発明において探索された。各ペプチドについて選択した方法は、ペプチドアナログの構造特性に依存し、また、本発明において記載される各実施例に特定される、配列を環化させる連結の種類にも依存する。
あるいは、固相環化プロトコール(スキーム3)は、ある環状ペプチドアナログを得るために私用されている。この方法は、溶液中で反応を実施する必要性なく、環状ペプチド配列を完全に固相で得ることを可能とした。これらの合成の最後の工程は、調製された最終粗製ペプチドの精製を可能とする、樹脂からの開裂からなる。
本発明において記載する全例において、ペプチドをRP−HPLC半分取装置により精製し、試験に十分純粋なペプチドを得た。2つの酸性溶離剤系をペプチドの精製に選択肢、その一方はトリフルオロ酢酸に基づき、他方はギ酸溶液中であった。塩基性正味荷電を有するペプチド配列について、対応するペプチドを、それぞれトリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩として得た。異なる精製条件およびグラジエントを、本発明において記載する各実施例に特定した、配列アナログに依存しても実施した。
合成されたペプチドの構造特性を表1に要約する。
表1は各合成ペプチド:R1およびR2置換基、78の位置のAaおよび
〔式中、
*はCys83のS原子の結合位置を表し、
・は式(I)’、式(I)、式(IA)’および式(IA)で定義される76の位置のAa残基の側鎖の炭素原子との結合位置を表す〕
により表される種々のリンカーについて示す。
*はCys83のS原子の結合位置を表し、
・は式(I)’、式(I)、式(IA)’および式(IA)で定義される76の位置のAa残基の側鎖の炭素原子との結合位置を表す〕
により表される種々のリンカーについて示す。
略語
Aa:アミノ酸
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
AM:アミノメチル
Alloc:アリルオキシカルボニル
βAla:−NH−(CH2)2−CO−または−CO−(CH2)2−NH−、表1を参照
Boc:tert−ブトキシカルボニル
CPP:細胞浸透性ペプチド
eq:当量
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N’−ジイソプロピルエチルアミン
DIPCDI:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HBTU:N−[(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−(ジメチルアミノ)メチレン]N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド
Mmt:4−メトキシトリチル
MW:分子量
m/z:質量電荷比
Oxyma Pure(登録商標):エチル2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
PEG:ポリエチレングリコール
PG:保護基
PS:ポリスチレン
PyBOP:1−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PTD4−NH2:−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2
rt:室温
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RP−HPLC−ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターと連結した逆相高速液体クロマトグラフィー
RP−UPLC:逆相超高速液体クロマトグラフィー
RP−UPLC−ESI−MS:逆相超高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
SPPS:固相ペプチド合成
TAT−NH2:−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2
tBu:tert−ブチル
tBuOH:tert−ブタノール
TCEP:トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン
TFA:トリフルオロ酢酸
Thz:L−チオプロリン((4R)−4−チアゾリジンカルボン酸)
TIS:トリイソプロピルシラン
tR:保持時間
Trt:トリチル
UV:紫外線
Aa:アミノ酸
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
AM:アミノメチル
Alloc:アリルオキシカルボニル
βAla:−NH−(CH2)2−CO−または−CO−(CH2)2−NH−、表1を参照
Boc:tert−ブトキシカルボニル
CPP:細胞浸透性ペプチド
eq:当量
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DIEA:N,N’−ジイソプロピルエチルアミン
DIPCDI:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HBTU:N−[(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−(ジメチルアミノ)メチレン]N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド
Mmt:4−メトキシトリチル
MW:分子量
m/z:質量電荷比
Oxyma Pure(登録商標):エチル2−シアノ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
PEG:ポリエチレングリコール
PG:保護基
PS:ポリスチレン
PyBOP:1−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PTD4−NH2:−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2
rt:室温
RP−HPLC:逆相高速液体クロマトグラフィー
RP−HPLC−ESI−MS:エレクトロスプレーイオン化マススペクトロメーターと連結した逆相高速液体クロマトグラフィー
RP−UPLC:逆相超高速液体クロマトグラフィー
RP−UPLC−ESI−MS:逆相超高速液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量分析
SPPS:固相ペプチド合成
TAT−NH2:−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2
tBu:tert−ブチル
tBuOH:tert−ブタノール
TCEP:トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン
TFA:トリフルオロ酢酸
Thz:L−チオプロリン((4R)−4−チアゾリジンカルボン酸)
TIS:トリイソプロピルシラン
tR:保持時間
Trt:トリチル
UV:紫外線
材料および方法
Fmoc−L−Aa−OH誘導体、Fmoc−β−Ala−OH、Fmoc−D−Pro−OH、2−クロロトリチルクロライドPSおよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂およびHBTUを、IRIS Biotech(Marktredwitz, Germany)から得た。Fmoc−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.49mmol/g)およびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)をPCAS(Quebec, Canada)から得た。Fmoc−L−Phe(4−I)−OH、Fmoc−L−Phe(3−I)−OHおよびFmoc−L−Phe(2−I)−OHはChem−Impex Int.(Illinois, USA)から供給された。Fmoc−L−NMe−Aa−OH誘導体、ステアリン酸、カプリル酸、2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレン、2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジン、PyBOP、Oxyma Pure(登録商標)、DIEA、DIPCDI、tBuOH、TCEP、I2、CuI、エチレングリコール、NH4HCO3、cis−シクロヘキサン−1,2−ジオール、Ac2O、フェニルシラン、Pd(Ph3P)4、TIS、3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンおよびギ酸をAldrich(Schnelldorf, Germany)から得た。3,5−ビス(クロロメチル)ピリジン・HClおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジカルボン酸ジメチルエステルをFluorochem(Derbyshire, UK)から得た。1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、2,2’−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビフェニル、(R)−2,2’−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビナフチル、2,4−ビス(クロロメチル)メシチレンおよび2,3−ビス(ブロモメチル)キノキサリンをAlpha Aesar(Karlsruhe, Germany)から購入した。1,2−ビス(ブロモメチル)−3,4,5,6−テトラフルオロベンゼンを、Coe, P.L. et al, Tetrahedron (1967), 23(1), 505-8に従い調製した。MgSO4塩は、Acros Organics−Thermo Fisher Scientific(New Jersey, US)から供給され、K2CO3塩はPanreac(Castellar del Valles, Spain)から購入した。TFAはScharlau(Barcelona, Spain)から得た。DMF、DCM、DMSO、MeOH、Et2O、ピペリジンおよびACN(HPLCグレード)は、SDS(Peypin, France)から購入した。全ての市販試薬および溶媒は受領したまま使用した。
Fmoc−L−Aa−OH誘導体、Fmoc−β−Ala−OH、Fmoc−D−Pro−OH、2−クロロトリチルクロライドPSおよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂およびHBTUを、IRIS Biotech(Marktredwitz, Germany)から得た。Fmoc−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.49mmol/g)およびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)をPCAS(Quebec, Canada)から得た。Fmoc−L−Phe(4−I)−OH、Fmoc−L−Phe(3−I)−OHおよびFmoc−L−Phe(2−I)−OHはChem−Impex Int.(Illinois, USA)から供給された。Fmoc−L−NMe−Aa−OH誘導体、ステアリン酸、カプリル酸、2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレン、2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジン、PyBOP、Oxyma Pure(登録商標)、DIEA、DIPCDI、tBuOH、TCEP、I2、CuI、エチレングリコール、NH4HCO3、cis−シクロヘキサン−1,2−ジオール、Ac2O、フェニルシラン、Pd(Ph3P)4、TIS、3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンおよびギ酸をAldrich(Schnelldorf, Germany)から得た。3,5−ビス(クロロメチル)ピリジン・HClおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジカルボン酸ジメチルエステルをFluorochem(Derbyshire, UK)から得た。1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼン、2,2’−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビフェニル、(R)−2,2’−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビナフチル、2,4−ビス(クロロメチル)メシチレンおよび2,3−ビス(ブロモメチル)キノキサリンをAlpha Aesar(Karlsruhe, Germany)から購入した。1,2−ビス(ブロモメチル)−3,4,5,6−テトラフルオロベンゼンを、Coe, P.L. et al, Tetrahedron (1967), 23(1), 505-8に従い調製した。MgSO4塩は、Acros Organics−Thermo Fisher Scientific(New Jersey, US)から供給され、K2CO3塩はPanreac(Castellar del Valles, Spain)から購入した。TFAはScharlau(Barcelona, Spain)から得た。DMF、DCM、DMSO、MeOH、Et2O、ピペリジンおよびACN(HPLCグレード)は、SDS(Peypin, France)から購入した。全ての市販試薬および溶媒は受領したまま使用した。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ビス(メチレン)ビス(トリフルオロメタンスルホネート)は、慣用法によりテトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ビス(ヒドロキシメチレン)(US2010/0099688製造例17に従いテトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジカルボン酸ジメチルエステルから製造)から製造した。
1−分析方法
分析RP−HPLC
分析RP−HPLCを、分離モジュール(Waters 2695)、自動注入器(Waters 717オートサンプラー)、フォトダイオードアレイ検出器(Waters 2998)およびソフトウェアシステムコントローラー(Empower)を含むWaters装置で実施した。UV検出は220nmであり、溶離剤B(ACN+0.036%TFA)からA(水+0.045%TFA)への線形グラジエントを、1.0mL/分の流速で8分間かけて流した。
分析RP−HPLC
分析RP−HPLCを、分離モジュール(Waters 2695)、自動注入器(Waters 717オートサンプラー)、フォトダイオードアレイ検出器(Waters 2998)およびソフトウェアシステムコントローラー(Empower)を含むWaters装置で実施した。UV検出は220nmであり、溶離剤B(ACN+0.036%TFA)からA(水+0.045%TFA)への線形グラジエントを、1.0mL/分の流速で8分間かけて流した。
ここに記載するペプチド(表2)の保持時間(tR)決定に使用した分析RP−HPLCグラジエントを、溶離剤Bから溶離剤Aへの変化を示すことにより表す。
カラム1、グラジエント(%B)=0〜100を使用することによるグラジエントの例は次のとおりである。
カラム1:WATERSからの逆相C18、XBridgeTM BEH130、4.6×100mm、3.5μm。
カラム1:WATERSからの逆相C18、XBridgeTM BEH130、4.6×100mm、3.5μm。
2〜3の例で、分析HPLCカラム2および8分間の総グラジエント時間ではなく、30分を必要とするグラジエントを使用した。
カラム2:WATERSからの逆相C18、XBridgeTM、4.6×150mm、5μm。
カラム2:WATERSからの逆相C18、XBridgeTM、4.6×150mm、5μm。
分析RP−UPLC
分析RP−UPLCを、PDA eλ検出器、サンプルマネージャーFNT、クォータナリーソルベントマネージャーおよびソフトウェアシステムコントローラー(Empower)を備えたWaters Acquity系で実施した。溶離剤B(ACN+0.036%TFA)からA(水+0.045%TFA)への線形グラジエントを、0.6mL/分の流速で2分間かけて流した。
分析RP−UPLCを、PDA eλ検出器、サンプルマネージャーFNT、クォータナリーソルベントマネージャーおよびソフトウェアシステムコントローラー(Empower)を備えたWaters Acquity系で実施した。溶離剤B(ACN+0.036%TFA)からA(水+0.045%TFA)への線形グラジエントを、0.6mL/分の流速で2分間かけて流した。
ここに記載するペプチド(表2)の保持時間(tR)の決定に使用した分析RP−UPLCグラジエントを、溶離剤Bから溶離剤Aへの変化を示すことにより表す。
カラム1:逆相C18、Acquity BEH、2.1×50mm、1.7μm、Waters。
カラム1:逆相C18、Acquity BEH、2.1×50mm、1.7μm、Waters。
分析RP−HPLC−ESI−MS
分析RP−HPLC−ESMSを、分離モジュール(Waters 2695)、自動注入器(Waters 717オートサンプラー)、フォトダイオードアレイ検出器(Waters 2998)およびソフトウェアシステムコントローラー(MassLynx v. 4.1)を含むWaters Micromass ZQスペクトロメーターで実施した。UV検出は220nmであり、質量走査を正イオンモードで獲得し、B(ACN+0.07%ギ酸)からA(水+0.1%ギ酸)への線形グラジエントを0.3mL/分の流速で8分間かけて流した。
カラム:WATERSからの逆相C18、SunFireTM、2.1×100mm、5μm。
分析RP−HPLC−ESMSを、分離モジュール(Waters 2695)、自動注入器(Waters 717オートサンプラー)、フォトダイオードアレイ検出器(Waters 2998)およびソフトウェアシステムコントローラー(MassLynx v. 4.1)を含むWaters Micromass ZQスペクトロメーターで実施した。UV検出は220nmであり、質量走査を正イオンモードで獲得し、B(ACN+0.07%ギ酸)からA(水+0.1%ギ酸)への線形グラジエントを0.3mL/分の流速で8分間かけて流した。
カラム:WATERSからの逆相C18、SunFireTM、2.1×100mm、5μm。
分析RP−UPLC−ESI−MS
分析RP−UPLC−ESI−MSを、PDA eλ検出器、サンプルマネージャーFNT、クォータナリーソルベントマネージャー、ZSpray MS検出器およびMassLynx v4.1システムコントローラーを備えたWaters Acquity系で実施した。溶離剤B(ACN+0.7%FA)からA(水+0.1%FA)への線形グラジエントを0.6mL/分の流速で2分間かけて流し、質量スペクトルを正イオンモードで獲得した。
カラム1:逆相C18、Acquity BEH、2.1×50mm、1.7μm、Waters。
分析RP−UPLC−ESI−MSを、PDA eλ検出器、サンプルマネージャーFNT、クォータナリーソルベントマネージャー、ZSpray MS検出器およびMassLynx v4.1システムコントローラーを備えたWaters Acquity系で実施した。溶離剤B(ACN+0.7%FA)からA(水+0.1%FA)への線形グラジエントを0.6mL/分の流速で2分間かけて流し、質量スペクトルを正イオンモードで獲得した。
カラム1:逆相C18、Acquity BEH、2.1×50mm、1.7μm、Waters。
半分取RP−HPLC
2種の半分取RP−HPLC系および3つの異なる逆相カラムをペプチドアナログの精製に使用した:
機器A:半分取RP−HPLCを、自動注入器(Waters 2747オートサンプラー)、コントローラー(Waters 600)、デュアルλ UV/可視吸光度検出器(Waters 2487)、フラクションコレクターIIおよびソフトウェアシステムコントローラー(MassLynx)を含むWaters Delta 600系で実施した。UV検出は220nmおよび254nmであった。
2種の半分取RP−HPLC系および3つの異なる逆相カラムをペプチドアナログの精製に使用した:
機器A:半分取RP−HPLCを、自動注入器(Waters 2747オートサンプラー)、コントローラー(Waters 600)、デュアルλ UV/可視吸光度検出器(Waters 2487)、フラクションコレクターIIおよびソフトウェアシステムコントローラー(MassLynx)を含むWaters Delta 600系で実施した。UV検出は220nmおよび254nmであった。
機器B:半分取RP−HPLCを、自動注入器(Waters 2707 オートサンプラー)、コントローラー(Waters 2545クォータナリーグラジエントモジュール)、デュアルλ UV/可視吸光度検出器(Waters 2489)、フラクションコレクターIIIおよびソフトウェアシステムコントローラー(Waters Chromscope)を含むWaters 2545系で実施した。UV検出は220nmおよび254nmであった。
カラム1:WATERSからの逆相C18 XBridgeTM Prep OBD、130Å、19×100mm、5μm。
カラム2:Phenomenexからの逆相C12 Jupiter Proteo 90Å、AXI 21.2×100mm、10μm。
カラム3:WATERSからの逆相C18 XBridgeTM Prep BEH130、19×100mm、5μm。
カラム4:WATERSからの逆相C8 XBridgeTM Prep OBD、19×100mm、5μm
一般的合成法
1−固相ペプチド合成
1a) C末端アミドペプチド配列
線状C末端アミド配列を、Fmoc−RinkアミドAM PS樹脂上で合成した。最初は、樹脂(0.2mmol;1当量;0.69または0.71mmol/g)をDCMおよびDMFで洗浄した(3×1分;各溶媒樹脂100mgあたり1mL)。
1−固相ペプチド合成
1a) C末端アミドペプチド配列
線状C末端アミド配列を、Fmoc−RinkアミドAM PS樹脂上で合成した。最初は、樹脂(0.2mmol;1当量;0.69または0.71mmol/g)をDCMおよびDMFで洗浄した(3×1分;各溶媒樹脂100mgあたり1mL)。
あるいは、一部ペプチドを、PEGベースの樹脂、Fmoc−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂上で合成した。このような場合、最初は、樹脂(0.2mmol;1当量;0.49mmol/g)をDCMおよびDMFで洗浄し(3×1分;各溶媒樹脂100mgあたり1mL)、続いて、rtで一定に撹拌しながら、TFA−DCM混合物(1:99)で処理した(6×30秒、樹脂100mgあたり1mL)。樹脂をDCMで洗浄し(3×1分)、rtで一定に撹拌しながら、DIEA−DCM混合物(5:95)で処理し(6×30秒、樹脂100mgあたり1mL)、最後にDCMおよびDMFで洗浄した(3×1分;各溶媒樹脂100mgあたり1mL)。
固相に取り込まれたリンカーを有するペプチドアナログを、他のChemMatrix樹脂について実施したのと同じ初期処理に従い、PEGベースの樹脂、H−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.1mmol;1当量;0.47mmol/g)上で合成した。この場合、初期負荷は、実施例68および69に記載のとおり、結合した第一AAの当量の評価により減少した。
樹脂からのFmoc基をピペリジン−DMF(1:4)(1×1分、2×5分、樹脂100mgあたり1mL)での処理により除去した。Fmoc開裂後、ペプチジル−樹脂を、DMF/DCM/DMFで連続的に徹底的に洗浄した。
Fmoc−Aaの取り込みを、予め5分間活性化させた樹脂に、中性条件下、Fmoc−Aa−OH(3当量)、Oxyma Pure(登録商標)(3当量)およびDIPCDI(3当量)のDMF(0.2M)溶液を添加することにより実施した。各Aaカップリングを、rtで40分間、一定に振盪させながら実施した。全ての場合に、Aa取り込み後、樹脂をDCM/DMFサイクルで洗浄し、比色分析ニンヒドリン試験を、反応の程度を評価するために行った。試験が遊離アミノ基の存在を示したとき(陽性結果)、Aaを導入するための他の試みを、中性または塩基性条件を使用して実施した。後者の場合、Fmoc−Aa(3当量)、HBTU(3当量)およびDIEA(3当量)のDMF(0.2M)溶液をペプチジル−樹脂に添加し、混合物を、40分間、rtで一定に振盪させながら反応させた。Aa取り込みが完了したら、ペプチジル−樹脂を洗浄し、Fmocを、先に記載したのと同じプロトコールに従い除去した。
N末端がアセチル化されたペプチドアナログは、最後のFmoc除去後の余分の工程を必要とした。N末端アセチル化は、ペプチジル−樹脂にAc2O(10当量)およびDIEA(10当量)のDMF(0.2M)中の混合物を添加し、混合物を30分間、rtで反応させることにより実施した。連続的DMF/DCM洗浄が必要であり、同様にニンヒドリン試験で、アセチル化の完了を確認した。
Allocが配列に含まれるとき、その除去を、ペプチジル−樹脂にPd(Ph3P)4(0.1当量)のDCM(0.2M)溶液を添加し、続いてフェニルシラン(10当量)を、3×15分間、rtで一定に振盪させながら添加することにより実施した。開裂混合物を濾過し、何ら洗浄することなく、さらに2連続Alloc除去処理を実施した。その後、パラジウム試薬から生じた残基を除去するために、ペプチジル−樹脂をDCM/DMF/DCMで徹底的にかつ連続的に洗浄した。
脂肪酸とコンジュゲートしたペプチドアナログは、Fmoc−Aaの取り込みについて記載したのと同じ中性条件および当量の使用により、カップリングさせるのに120分間の長い反応時間を必要とした。
線状C末端アミド配列の伸長後、ペプチジル−樹脂を製造して、開裂を実施した(下記セクション2)。
1b) C末端酸ペプチド配列
線状C末端酸配列を、2−クロロトリチルクロライドPS樹脂上で合成した。最初は、樹脂(0.2mmol;0.8当量;1.6mmol/g)をDCMおよびDMFで洗浄し(3×1分、各溶媒樹脂100mgあたり1mL)、続いて、DCM(0.2M)中の第一Fmoc−Aa(0.5−0.8当量)の取り込みを、樹脂DIEAを2回に分けて、まず3当量、そして10分後、7当量で添加し、それを45分間、rtで反応させることにより実施した。その後、樹脂からの遊離活性側のキャッピングのために、MeOH(樹脂1mgあたり0.8μL)を先の混合物にに添加した。10分後、ペプチジル−樹脂をDCM/DMFで連続的に洗浄し、第一AaのFmoc基の除去は、樹脂の新規負荷の決定を可能とした。Fmoc開裂をピペリジン−DMF(1:4)での処理(1×1分、2×5分;樹脂100mgにつき1mL)により実施し、吸引により除去した全ての残存溶液をメスフラスコに集めた。Fmoc開裂後、ペプチジル−樹脂を再びDMFで徹底的に洗浄する必要があり、残存洗浄溶液も先のピペリジン処理液と合わせた。メスフラスコに入れたこの最終溶液を、100mLの総体積(V)までDMFで希釈した。この溶液の1mL分(V1)を、10mL(V2)の体積までDMFで希釈した。UV吸収(A)を、対照としてのDMFに対して290nmで測定した。樹脂の負荷を次の式に従い計算した:
新規負荷(mmol/g)=(A×V2×V)/(l×ε×V1×m)
(式中、lはキュベットの長さ=1cmに対応し;εは吸光係数=5800Lmol−1cm−1に対応し;そしてmは樹脂の総グラムに対応する)
線状C末端酸配列を、2−クロロトリチルクロライドPS樹脂上で合成した。最初は、樹脂(0.2mmol;0.8当量;1.6mmol/g)をDCMおよびDMFで洗浄し(3×1分、各溶媒樹脂100mgあたり1mL)、続いて、DCM(0.2M)中の第一Fmoc−Aa(0.5−0.8当量)の取り込みを、樹脂DIEAを2回に分けて、まず3当量、そして10分後、7当量で添加し、それを45分間、rtで反応させることにより実施した。その後、樹脂からの遊離活性側のキャッピングのために、MeOH(樹脂1mgあたり0.8μL)を先の混合物にに添加した。10分後、ペプチジル−樹脂をDCM/DMFで連続的に洗浄し、第一AaのFmoc基の除去は、樹脂の新規負荷の決定を可能とした。Fmoc開裂をピペリジン−DMF(1:4)での処理(1×1分、2×5分;樹脂100mgにつき1mL)により実施し、吸引により除去した全ての残存溶液をメスフラスコに集めた。Fmoc開裂後、ペプチジル−樹脂を再びDMFで徹底的に洗浄する必要があり、残存洗浄溶液も先のピペリジン処理液と合わせた。メスフラスコに入れたこの最終溶液を、100mLの総体積(V)までDMFで希釈した。この溶液の1mL分(V1)を、10mL(V2)の体積までDMFで希釈した。UV吸収(A)を、対照としてのDMFに対して290nmで測定した。樹脂の負荷を次の式に従い計算した:
新規負荷(mmol/g)=(A×V2×V)/(l×ε×V1×m)
(式中、lはキュベットの長さ=1cmに対応し;εは吸光係数=5800Lmol−1cm−1に対応し;そしてmは樹脂の総グラムに対応する)
新規の計算された負荷を考慮して、続くFmoc−Aaを、C末端アミド配列(セクション1a)について記載したのと同じ条件に従い、ペプチジル−樹脂に結合させた。Fmoc/Alloc除去、アセチル化工程および脂肪酸取り込みを、セクション1aに詳述するのと同じ方法を使用して、実施した。
線状C末端酸配列伸長後、ペプチジル−樹脂を製造して、開裂を実施した(下記工程2)。具体的に、これらのペプチドアナログを、樹脂から、必要な配列によって2つの異なるプロトコール(セクション2aまたは2b)により開裂させ得る。
2−全体的な脱保護を用いた/用いない樹脂からの開裂
2a)二環式ペプチド:全体的な脱保護を用いない開裂:保護側鎖を有する非環状ペプチド
二環式ペプチドの製造は、側鎖が保護され、N末端およびC末端が遊離した非環状前駆体を必要とする(環化1、スキーム2)。
線状配列伸長後、ペプチジル−樹脂(0.2mmol)を、rtで一定に撹拌しながらTFA−DCMの混合物(2:98)で処理した(7×30秒、樹脂100mgにつき1mL)。酸性洗浄液全てを濾過し、幾分水(樹脂100mgにつき1mL)が入ったフラスコに集め、有機溶媒を窒素散布により除去した。溶液をH2O−ACNの混合物で20mLの体積まで希釈し、これを凍結乾燥させて、非環状粗製ペプチドを固体として得て、これを次の工程(セクション3、環化1、方法E)に精製することなく使用した。
2a)二環式ペプチド:全体的な脱保護を用いない開裂:保護側鎖を有する非環状ペプチド
二環式ペプチドの製造は、側鎖が保護され、N末端およびC末端が遊離した非環状前駆体を必要とする(環化1、スキーム2)。
線状配列伸長後、ペプチジル−樹脂(0.2mmol)を、rtで一定に撹拌しながらTFA−DCMの混合物(2:98)で処理した(7×30秒、樹脂100mgにつき1mL)。酸性洗浄液全てを濾過し、幾分水(樹脂100mgにつき1mL)が入ったフラスコに集め、有機溶媒を窒素散布により除去した。溶液をH2O−ACNの混合物で20mLの体積まで希釈し、これを凍結乾燥させて、非環状粗製ペプチドを固体として得て、これを次の工程(セクション3、環化1、方法E)に精製することなく使用した。
2b)全体的な脱保護を用いた開裂:保護されていない側鎖を有する非環状ペプチド
リンカーにより環が形成されている単環式ペプチドは、保護されていない側鎖を有する
非環状前駆体から最良に製造される(スキーム1)。
線状配列伸長後、ペプチジル−樹脂(0.2mmol)を1時間、rtでTFA−TIS−H2Oの混合物(95:2.5:2.5、v/v/v)(10mL)により処理した。開裂混合物を濾過し、フラスコに集めた。得られたペプチジル−樹脂を、同じ開裂混合物を使用して洗浄し(3×1分、樹脂100mgにつき1mL)、合わせた溶液を先のものに添加した。溶液を、約5mLとなるまで減圧下濃縮し、粗製ペプチドを冷Et2O(40mL)で沈殿させた。混合物を遠心分離し、固体をEt2O(40mL)で2回洗浄した。あるいは、最終酸性溶液を、冷Et2O(30mL)に直接注加した。混合物を遠心分離し、固体をEt2O(30mL)で2回洗浄した。最終ペプチド中間体を、環化前にrtで乾燥させた。
リンカーにより環が形成されている単環式ペプチドは、保護されていない側鎖を有する
非環状前駆体から最良に製造される(スキーム1)。
線状配列伸長後、ペプチジル−樹脂(0.2mmol)を1時間、rtでTFA−TIS−H2Oの混合物(95:2.5:2.5、v/v/v)(10mL)により処理した。開裂混合物を濾過し、フラスコに集めた。得られたペプチジル−樹脂を、同じ開裂混合物を使用して洗浄し(3×1分、樹脂100mgにつき1mL)、合わせた溶液を先のものに添加した。溶液を、約5mLとなるまで減圧下濃縮し、粗製ペプチドを冷Et2O(40mL)で沈殿させた。混合物を遠心分離し、固体をEt2O(40mL)で2回洗浄した。あるいは、最終酸性溶液を、冷Et2O(30mL)に直接注加した。混合物を遠心分離し、固体をEt2O(30mL)で2回洗浄した。最終ペプチド中間体を、環化前にrtで乾燥させた。
3−環化
3a)環化方法A(H2O−ACN溶液中のリンカーを介する側鎖から側鎖)
この環化方法を、水性媒体に可溶性のペプチド(非コンジュゲートペプチドおよびCPPにコンジュゲートしたもの)に適用する。
開裂2bから得た完全非保護非環状粗製ペプチド(1当量)を、丸底フラスコ中、35〜40℃で、一定に撹拌しながらH2O−ACN混合物(1:1または4:1;0.5〜1mM)に溶解した。CPPにコンジュゲートしたペプチドアナログについて、3,3,3−ホスファントリイルトリプロパン酸(TCEP)(1〜5当量)を溶液に添加し、続いて、対応するビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロモメチル)アリールリンカー(2当量)を添加し、続いてNH4HCO3(20〜40mM)(または重炭酸塩が有効ではなかった場合DIEA)を添加した。反応物を、35〜40℃で、分析RP−HPLCにより完了が示されるまで撹拌した。混合物を直接凍結乾燥させ、固体粗製ペプチドをセクション5aに記載するプロトコールに従い、直接精製した。
3a)環化方法A(H2O−ACN溶液中のリンカーを介する側鎖から側鎖)
この環化方法を、水性媒体に可溶性のペプチド(非コンジュゲートペプチドおよびCPPにコンジュゲートしたもの)に適用する。
開裂2bから得た完全非保護非環状粗製ペプチド(1当量)を、丸底フラスコ中、35〜40℃で、一定に撹拌しながらH2O−ACN混合物(1:1または4:1;0.5〜1mM)に溶解した。CPPにコンジュゲートしたペプチドアナログについて、3,3,3−ホスファントリイルトリプロパン酸(TCEP)(1〜5当量)を溶液に添加し、続いて、対応するビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロモメチル)アリールリンカー(2当量)を添加し、続いてNH4HCO3(20〜40mM)(または重炭酸塩が有効ではなかった場合DIEA)を添加した。反応物を、35〜40℃で、分析RP−HPLCにより完了が示されるまで撹拌した。混合物を直接凍結乾燥させ、固体粗製ペプチドをセクション5aに記載するプロトコールに従い、直接精製した。
3b)環化方法B(DMF溶液中のリンカーを介する側鎖から側鎖)
この環化方法を、DMFにのみ可溶性のペプチドに提供する(脂肪酸にコンジュゲート)。
開裂2bから得た完全非保護非環状粗製ペプチド(1当量)を、丸底フラスコ中、rtで、一定に撹拌しながらDMF(0.5〜1mM)に溶解した。対応するビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロモメチル)アリールリンカー(2当量;0.5〜2mM)を添加し、続いて予めH2O(2%v/v)に溶解したNH4HCO3(5、20または40mM)を滴加した。反応物を、rtで、分析RP−HPLCにより完了が示されるまで撹拌した。溶液を、減圧下、ほぼ乾固するまで濃縮し、粗製ペプチドを得て、これをセクション5bに記載するプロトコールに従い直接精製した。
この環化方法を、DMFにのみ可溶性のペプチドに提供する(脂肪酸にコンジュゲート)。
開裂2bから得た完全非保護非環状粗製ペプチド(1当量)を、丸底フラスコ中、rtで、一定に撹拌しながらDMF(0.5〜1mM)に溶解した。対応するビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロモメチル)アリールリンカー(2当量;0.5〜2mM)を添加し、続いて予めH2O(2%v/v)に溶解したNH4HCO3(5、20または40mM)を滴加した。反応物を、rtで、分析RP−HPLCにより完了が示されるまで撹拌した。溶液を、減圧下、ほぼ乾固するまで濃縮し、粗製ペプチドを得て、これをセクション5bに記載するプロトコールに従い直接精製した。
3c)環化方法C(Trp−Cys架橋)
丸底フラスコ中、完全脱保護非環状ペプチド(1当量)を、H2O−ACN混合物(0.5mM)に溶解した。I2(2〜5当量)のACN溶液を丸底フラスコに滴加し、混合物をrtで撹拌した。反応進行を、完了まで分析RP−HPLCでモニターした。最後に、反応混合物をDCMで最大5回まで洗浄じて過剰のI2を除去し、溶媒を凍結乾燥により除去した。
丸底フラスコ中、完全脱保護非環状ペプチド(1当量)を、H2O−ACN混合物(0.5mM)に溶解した。I2(2〜5当量)のACN溶液を丸底フラスコに滴加し、混合物をrtで撹拌した。反応進行を、完了まで分析RP−HPLCでモニターした。最後に、反応混合物をDCMで最大5回まで洗浄じて過剰のI2を除去し、溶媒を凍結乾燥により除去した。
3d)環化方法D(Phe−Cys架橋)
この環化方法を、非コンジュゲートペプチドに適用する。
丸底フラスコで、完全脱保護非環状ペプチド(1当量;0.5mM)、CuI(0.5当量)およびK2CO3(2当量)を添加し、系をN2(g)で10分間パージした。水に溶解したエチレングリコール(2当量)を丸底フラスコに添加し、混合物を50℃で、N2(g)雰囲気下撹拌した。反応信仰を、完了まで分析RP−HPLCでモニターした。最後に、溶媒を凍結乾燥により除去した。
この環化方法を、非コンジュゲートペプチドに適用する。
丸底フラスコで、完全脱保護非環状ペプチド(1当量;0.5mM)、CuI(0.5当量)およびK2CO3(2当量)を添加し、系をN2(g)で10分間パージした。水に溶解したエチレングリコール(2当量)を丸底フラスコに添加し、混合物を50℃で、N2(g)雰囲気下撹拌した。反応信仰を、完了まで分析RP−HPLCでモニターした。最後に、溶媒を凍結乾燥により除去した。
3e)環化方法E(Phe−Cys架橋)
この環化方法を、脂肪酸にコンジュゲートしたペプチドアナログに適用する。
丸底フラスコで、完全脱保護線状ペプチド(1当量;0.5mM)、CuI(0.5当量)およびcis−シクロヘキサン−1,2−ジオール(2当量)を添加し、系をN2(g)で10分間パージした。水−tBuOH混合物(1:1)に溶解したDIEA(2当量)を丸底フラスコに添加し、混合物を70〜75℃で、N2(g)雰囲気下撹拌した。反応進行を、完了まで分析RP−HPLCでモニターした。最後に、溶媒を凍結乾燥により除去した。
この環化方法を、脂肪酸にコンジュゲートしたペプチドアナログに適用する。
丸底フラスコで、完全脱保護線状ペプチド(1当量;0.5mM)、CuI(0.5当量)およびcis−シクロヘキサン−1,2−ジオール(2当量)を添加し、系をN2(g)で10分間パージした。水−tBuOH混合物(1:1)に溶解したDIEA(2当量)を丸底フラスコに添加し、混合物を70〜75℃で、N2(g)雰囲気下撹拌した。反応進行を、完了まで分析RP−HPLCでモニターした。最後に、溶媒を凍結乾燥により除去した。
3f)二重環化方法F((1)ラクタム形成および(2)リンカー取り込みまたはTrp−Cys架橋を経る)
この環化方法を、二環式非コンジュゲートペプチドアナログ(スキーム2)に適用する。2つの環化プロトコールは、環化1の後、全体的な脱保護(セクション4に示すとおり)が環化2の実施前に必要であるため、連続的には実施されない。
この環化方法を、二環式非コンジュゲートペプチドアナログ(スキーム2)に適用する。2つの環化プロトコールは、環化1の後、全体的な脱保護(セクション4に示すとおり)が環化2の実施前に必要であるため、連続的には実施されない。
環化1(C末端とN末端間またはC末端とAaの側鎖間のラクタム形成):丸底フラスコで、完全保護非環状ペプチド(1当量)およびHBTU(2当量)をACNまたはACN−DMF混合物(0.5〜1mM)に溶解した。DIEA(0.5〜1%v/v)を添加してpHを8に調節し、反応混合物をrtで撹拌した。反応進行を、完了まで分析RP−HPLCでモニターした。溶媒を減圧下除去し、得られた粗製物をDCMに溶解した。DCM相を最大3回NaHCO3(飽和)水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。MgSO4を濾過により除去し、DCMを減圧下除去して、完全保護環状中間体を得た。セクション4に記載した処理後、粗製ペプチドを全体的に脱保護し、環化2を実施した。
環化2a(リンカーを介する側鎖から側鎖):全体的な脱保護(セクション4)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、環化方法Aに詳述したプロトコールに従い環化した。
環化2b(Trp−Cys架橋):全体的な脱保護(セクション4)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、環化方法Cに詳述したプロトコールに従い環化した。
3g)二重環化方法G((1)ラクタム形成および(2)リンカーを介する)
この環化方法を、脂肪酸にコンジュゲートした二環式ペプチドアナログ(スキーム2)に適用する。2つの環化プロトコールは、環化1の後、全体的な脱保護が環化2の実施前に必要であるため、連続的には実施されない。
この環化方法を、脂肪酸にコンジュゲートした二環式ペプチドアナログ(スキーム2)に適用する。2つの環化プロトコールは、環化1の後、全体的な脱保護が環化2の実施前に必要であるため、連続的には実施されない。
環化1(ラクタム形成):開裂2aから得た完全保護非環状粗製ペプチドを、丸底フラスコ中、一定に撹拌しながら、DMF(1mM)に溶解した。HBTUまたはPyBOP(2当量)を溶液に添加し、続いてDIEA(1%v/v)を添加してpH=8〜9に調節した。反応物を、分析RP−HPLCにより完了が示されるまでrtで撹拌した。溶液を、減圧したほぼ乾固するまで濃縮し、環状中間を得て、これをセクション4に記載のとおり処理して、環化配列の全体的な脱保護を実施した。
環化2(リンカーを介する側鎖から側鎖):全体的な脱保護(セクション4)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、環化方法A(脂肪酸を含まない配列のため)または方法B(脂肪酸を含む配列のため)に記載のものに準ずる方法により環化した。
3h)環化方法H(固相上のリンカーを介する)
ペプチド伸長後、側鎖の2個のCysの保護に使用したMmt基を、ペプチジル−樹脂をTFA−TIS−DCM(2:2.5:95.5、v/v/v)混合物で処理(3×10分、樹脂100mgにつき1mL)することにより選択的に除去し、DCMおよびDMFで洗浄した(3×1分、樹脂100mgにつき1mL、各溶媒)。その後、ペプチジル−樹脂を、ビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロメチル)アリール誘導体(3当量)およびDIEA(6当量)のDMF中の混合物(樹脂50〜100mgあたり1mL)で3時間、rtで処理して、樹脂上に固定された完全保護環状ペプチドを得た。ペプチジル−樹脂をDMFで洗浄し、N末端からのFmoc基を、ピペリジン−DMF(1:4)の使用により除去した(1×1分、2×5分、樹脂100mgにつき1mL)。最後に、環状ペプチドを、TFA−TIS−H2O混合物(95:2.5:2.5、v/v/v)(樹脂100mgにつき1mL)を2〜16時間、rtで使用して(ペプチド中の、保護基の除去に時間がかかるArgの数による)同時に脱保護および樹脂からの開裂をした。酸性混合物を減圧下、5mLまで濃縮し、ペプチドを冷Et2O(100mgのペプチドにつき10mL)で沈殿させた。粗製ペプチドを遠心分離し、残渣を冷Et2Oで2回洗浄した(100mgのペプチドにつき10mL)。環状ペプチドをrtで乾燥させた。
ペプチド伸長後、側鎖の2個のCysの保護に使用したMmt基を、ペプチジル−樹脂をTFA−TIS−DCM(2:2.5:95.5、v/v/v)混合物で処理(3×10分、樹脂100mgにつき1mL)することにより選択的に除去し、DCMおよびDMFで洗浄した(3×1分、樹脂100mgにつき1mL、各溶媒)。その後、ペプチジル−樹脂を、ビス(ブロモメチル)アリールまたはビス(クロロメチル)アリール誘導体(3当量)およびDIEA(6当量)のDMF中の混合物(樹脂50〜100mgあたり1mL)で3時間、rtで処理して、樹脂上に固定された完全保護環状ペプチドを得た。ペプチジル−樹脂をDMFで洗浄し、N末端からのFmoc基を、ピペリジン−DMF(1:4)の使用により除去した(1×1分、2×5分、樹脂100mgにつき1mL)。最後に、環状ペプチドを、TFA−TIS−H2O混合物(95:2.5:2.5、v/v/v)(樹脂100mgにつき1mL)を2〜16時間、rtで使用して(ペプチド中の、保護基の除去に時間がかかるArgの数による)同時に脱保護および樹脂からの開裂をした。酸性混合物を減圧下、5mLまで濃縮し、ペプチドを冷Et2O(100mgのペプチドにつき10mL)で沈殿させた。粗製ペプチドを遠心分離し、残渣を冷Et2Oで2回洗浄した(100mgのペプチドにつき10mL)。環状ペプチドをrtで乾燥させた。
3i)環化方法I(オキセタンリンカーによる側鎖と側鎖)
全体的な脱保護(セクション4)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、15mM濃度でDMFに溶解し、37℃でTCEP(0.5〜1当量)およびK2CO3(5当量)存在下、30分間、N2下に撹拌した。この時間の後、予めKI(1.1当量)のDMF(1mL)溶液に溶解した対応する3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカー(1.1当量)を、溶液に滴加した。反応物を、37℃で、分析RP−HPLCにより完了が示されるまで撹拌した。反応がなお完了しないならば、3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタン(1.1当量)のさらなる添加を実施した。溶液を、ほぼ乾固するまで減圧下濃縮し、粗製ペプチドを得て、これをセクション5bに記載のプロトコールに従い直接精製した。
全体的な脱保護(セクション4)後得た完全非保護環状粗製ペプチドを、15mM濃度でDMFに溶解し、37℃でTCEP(0.5〜1当量)およびK2CO3(5当量)存在下、30分間、N2下に撹拌した。この時間の後、予めKI(1.1当量)のDMF(1mL)溶液に溶解した対応する3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカー(1.1当量)を、溶液に滴加した。反応物を、37℃で、分析RP−HPLCにより完了が示されるまで撹拌した。反応がなお完了しないならば、3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタン(1.1当量)のさらなる添加を実施した。溶液を、ほぼ乾固するまで減圧下濃縮し、粗製ペプチドを得て、これをセクション5bに記載のプロトコールに従い直接精製した。
4−二環式ペプチドについての全体的な脱保護
丸底フラスコで、完全保護環状ペプチドを、1〜2時間、rtでTFA−水−TIS混合物(95:2.5:2.5、v/v/v)で処理した(100mgのペプチドにつき5mL)。酸性混合物を5mLまで減圧下濃縮し、ペプチドを冷Et2O(100mgのペプチドにつき10mL)で沈殿させた。粗製ペプチドを遠心分離し、残渣を冷Et2O(100mgのペプチドにつき10mL)で2回洗浄した。環状ペプチド中間体をrtで乾燥させた。
丸底フラスコで、完全保護環状ペプチドを、1〜2時間、rtでTFA−水−TIS混合物(95:2.5:2.5、v/v/v)で処理した(100mgのペプチドにつき5mL)。酸性混合物を5mLまで減圧下濃縮し、ペプチドを冷Et2O(100mgのペプチドにつき10mL)で沈殿させた。粗製ペプチドを遠心分離し、残渣を冷Et2O(100mgのペプチドにつき10mL)で2回洗浄した。環状ペプチド中間体をrtで乾燥させた。
あるいは、酸性混合物を直接冷Et2O(100mgのペプチドにつき10mL)に注加した。懸濁液を遠心分離し、残渣を冷Et2O(100mgのペプチドにつき10mL)で2回洗浄した。環状ペプチド中間体をrtで乾燥させた。
不飽和脂肪酸を含む化合物について、方法は、先に記載したTFA−水−TIS(95:2.5:2.5、v/v/v)混合物との1〜2時間反応の代わりに、3時間TFA−エタンチオール−水−TIS(70:25:2.5:2.5、v/v/v/v)処理を使用した以外、先に記載したものに類似した。
5−精製
最終環状および二環式粗製ペプチドを標準半分取RP−HPLCにより精製した。溶離剤および線形グラジエントを、各粗製ペプチドについて最適化した。
最終環状および二環式粗製ペプチドを標準半分取RP−HPLCにより精製した。溶離剤および線形グラジエントを、各粗製ペプチドについて最適化した。
フラクションを集め、分析RP−HPLCおよびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した。純粋生成物フラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な最終ペプチドを得た。全ペプチドを、純度>90%の白色粉末として得た。
5a)方法G
粗製ペプチドを、最低限の水または水−ACN混合物に溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取RP−HPLCにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をRP−HPLCカラムに負荷し、20分かけて16mL/分または20mL/分の流速で流すB(ACN+0.05%ギ酸)からA(水+0.1%ギ酸)への線形グラジエントで溶出した。溶出を220nmおよび254nmでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をギ酸塩として得た。
粗製ペプチドを、最低限の水または水−ACN混合物に溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取RP−HPLCにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をRP−HPLCカラムに負荷し、20分かけて16mL/分または20mL/分の流速で流すB(ACN+0.05%ギ酸)からA(水+0.1%ギ酸)への線形グラジエントで溶出した。溶出を220nmおよび254nmでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をギ酸塩として得た。
5b)方法H
粗製ペプチドを最低限の水または水−ACN混合物に溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取RP−HPLCにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をRP−HPLCカラムに負荷し、20分かけて16mL/分の流速で流すB(ACN+0.05%TFA)からA(水+0.1%TFA)への線形グラジエントで溶出した。溶出を220nmおよび254nmでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
粗製ペプチドを最低限の水または水−ACN混合物に溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取RP−HPLCにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をRP−HPLCカラムに負荷し、20分かけて16mL/分の流速で流すB(ACN+0.05%TFA)からA(水+0.1%TFA)への線形グラジエントで溶出した。溶出を220nmおよび254nmでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
5c)方法I
粗製ペプチドを最低限のMeOH、DMFまたはDMSOに溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取RP−HPLCにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をRP−HPLCカラムに負荷し、20分かけて16mL/分の流速で流すB(ACN+0.05%ギ酸)からA(水+0.1%ギ酸)への線形グラジエントで溶出した。溶出を220nmおよび254nmでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をギ酸塩として得た。
粗製ペプチドを最低限のMeOH、DMFまたはDMSOに溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取RP−HPLCにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をRP−HPLCカラムに負荷し、20分かけて16mL/分の流速で流すB(ACN+0.05%ギ酸)からA(水+0.1%ギ酸)への線形グラジエントで溶出した。溶出を220nmおよび254nmでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をギ酸塩として得た。
5d)方法J
粗製ペプチドを最低限のMeOH、DMFに溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取RP−HPLCにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をRP−HPLCカラムに負荷し、20分かけて16mL/分の流速で流すB(ACN+0.05%TFA)からA(水+0.1%TFA)への線形グラジエントで溶出した。溶出を220nmおよび254nmでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
粗製ペプチドを最低限のMeOH、DMFに溶解し、濾過し、複数注入で実施する半分取RP−HPLCにより精製した。各注入について、粗製ペプチド溶液をRP−HPLCカラムに負荷し、20分かけて16mL/分の流速で流すB(ACN+0.05%TFA)からA(水+0.1%TFA)への線形グラジエントで溶出した。溶出を220nmおよび254nmでモニターした。塩基性正味荷電を有するペプチドについて、最終凍結乾燥生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
5e)方法K
粗製ペプチドを、H2O/CAN(1:1、v/v)中5%ギ酸から2回凍結乾燥させる以外、方法J(5d)に記載のとおり精製して、塩基性正味荷電を有する場合、ギ酸塩としてペプチドを得た。
粗製ペプチドを、H2O/CAN(1:1、v/v)中5%ギ酸から2回凍結乾燥させる以外、方法J(5d)に記載のとおり精製して、塩基性正味荷電を有する場合、ギ酸塩としてペプチドを得た。
ペプチドの命名のために従った命名法は、Spengler, J., Jimenez, J.-C., Burger, K., Giralt, E., Albericio, F. Abbreviated nomenclature for cyclic and branched homo- and hetero-detic peptides. J. Peptide Res., 2005, 65, 550-555からの抜粋である。
ここで使用するメチレン基(メチレン架橋、メチレンスペーサー、またはメタンジイル基)は、分子の式「−CH2−」;すなわち、2個の水素原子に結合し、分子の残りの2個の他の異なる原子に単結合で結合する炭素原子を有する任意の部分である。
実施例1
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
一般スキーム1に従って、この12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂をセクション2bに記載のとおり実施した。方法Cにより、Trp−Cys架橋を形成するための環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として93%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 18〜25;tR=6.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1416.6(M);実測値:1418 [M+H]+)。
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 18〜25;tR=6.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1416.6(M);実測値:1418 [M+H]+)。
実施例2
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
一般スキーム1に従って、この12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂をセクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として98%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=4.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1437.6(M);実測値:1439 [M+H]+)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=4.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1437.6(M);実測値:1439 [M+H]+)。
実施例3
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
一般スキーム1に従って、この12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として99.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=4.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSより分析した(計算値:1437.6(M);実測値:1439 [M+H]+)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=4.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSより分析した(計算値:1437.6(M);実測値:1439 [M+H]+)。
実施例4
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
一般スキーム2に従って、この12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション2aに記載のとおり実施した。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法Fにより環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法F、環化2aにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を94.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 30〜40;tR=3.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1419.6(M);実測値:1421 [M+H]+)。
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 30〜40;tR=3.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1419.6(M);実測値:1421 [M+H]+)。
実施例5
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
一般スキーム2に従って、この12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション2aに記載のとおり実施した。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法F、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,4−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法F、環化2aにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を97.7%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 25〜30;tR=6.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1419.6(M);実測値:1421 [M+H]+)。
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 25〜30;tR=6.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1419.6(M);実測値:1421 [M+H]+)。
実施例6
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載のプロトコルに従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.7%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント15〜30;tR=4.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1027.3(M);実測値:1028 [M+H]+)。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント15〜30;tR=4.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1027.3(M);実測値:1028 [M+H]+)。
実施例7
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。Trp−Cys架橋を形成するための環化を方法Cにより実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10−25;tR=6.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSより分析した(計算値:1006.3(M);実測値:1007 [M+H]+)。
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10−25;tR=6.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSより分析した(計算値:1006.3(M);実測値:1007 [M+H]+)。
実施例8
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。Trp−Cys架橋を形成するための環化を方法Cにより実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として97.8%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム2を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜20;tR=17.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSより分析した(計算値:2807.5(M);実測値:1405 [M+2H]+/2および937 [M+3H]+/3)。
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
この純粋なペプチドを、カラム2を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜20;tR=17.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSより分析した(計算値:2807.5(M);実測値:1405 [M+2H]+/2および937 [M+3H]+/3)。
実施例9
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として93.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム2を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜20;tR=21.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2828.5(M);実測値:1416 [M+2H]+/2および944 [M+3H]+/3)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
この純粋なペプチドを、カラム2を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜20;tR=21.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2828.5(M);実測値:1416 [M+2H]+/2および944 [M+3H]+/3)。
実施例10
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。76位にFmoc−L−Phe(4−I)−OHを取り込んで83位からのCysと環化させることで、このアナログを合成した。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Dにより、環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜30;tR=4.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:967.3(M);実測値:968 [M+H]+)。
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜30;tR=4.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:967.3(M);実測値:968 [M+H]+)。
実施例11
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
一般スキーム2に従って、この12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション2aに記載のとおり実施した。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法F、環化1により、環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間へのTrp−Cys架橋を形成するために、方法F、環化2bにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を94.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 25〜30;tR=6.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1398.6(M);実測値:1400 [M+H]+)。
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 25〜30;tR=6.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1398.6(M);実測値:1400 [M+H]+)。
実施例12
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント15〜30;tR=5.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1027.3(M);実測値:1028 [M+H]+)。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント15〜30;tR=5.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1027.3(M);実測値:1028 [M+H]+)。
実施例13
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
一般スキーム1に従って、CPP PTD4とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP PTD4の取り込みを固相で、かつその11個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として97.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−30;tR=4.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2693.3(M);実測値:1348 [M+2H]+/2および899 [M+3H]+/3)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−30;tR=4.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2693.3(M);実測値:1348 [M+2H]+/2および899 [M+3H]+/3)。
実施例14
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
一般スキーム1に従って、この12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として99.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=5.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1379.6(M);実測値:1381 [M+H]+)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=5.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1379.6(M);実測値:1381 [M+H]+)。
実施例15
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
一般スキーム1に従って、CPP PTD4とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP PTD4の取り込みを固相で、かつその11個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=4.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2635.3(M);実測値:1319 [M+2H]+/2および880 [M+3H]+/3)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=4.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2635.3(M);実測値:1319 [M+2H]+/2および880 [M+3H]+/3)。
実施例16
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜30;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2770.5(M);実測値:1388 [M+2H]+/2および925 [M+3H]+/3)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜30;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2770.5(M);実測値:1388 [M+2H]+/2および925 [M+3H]+/3)。
実施例17
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
一般スキーム2に従って、この12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション2aに記載のとおり実施した。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法F、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法F、環化2aに従って環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 30〜40;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1361.6(M);実測値:1363 [M+H]+)。
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 30〜40;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1361.6(M);実測値:1363 [M+H]+)。
実施例18
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜30;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2770.5(M);実測値:1388 [M+2H]+/2および925 [M+3H]+/3)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜30;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2770.5(M);実測値:1388 [M+2H]+/2および925 [M+3H]+/3)。
実施例19
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
一般スキーム1に従って、この12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として94.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−30;tR=6.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1379.6(M);実測値:1381 [M+H]+)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−30;tR=6.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1379.6(M);実測値:1381 [M+H]+)。
実施例20
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:969.3(M);実測値:970 [M+H]+)。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:969.3(M);実測値:970 [M+H]+)。
実施例21
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 5〜30;tR=6.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2361.2(M);実測値:1182 [M+2H]+/2および788 [M+3H]+/3)。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 5〜30;tR=6.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2361.2(M);実測値:1182 [M+2H]+/2および788 [M+3H]+/3)。
実施例22
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。76位にFmoc−L−Phe(3−I)−OHを取り込んで83位からCysと環化させることにより、このアナログを合成した。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Dにより、環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をギ酸塩として99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 5〜50;tR=4.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:967.3(M);実測値:968 [M+H]+)。
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 5〜50;tR=4.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:967.3(M);実測値:968 [M+H]+)。
実施例23
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。76位にFmoc−L−Phe(2−I)−OHを取り込んで83位からCysと環化させることにより、このアナログを合成した。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Dにより、環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 5〜50;tR=4.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:967.3(M);実測値:968 [M+H]+)。
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 5〜50;tR=4.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:967.3(M);実測値:968 [M+H]+)。
実施例24
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への2,2’−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビフェニルリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=4.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1103.4(M);実測値:1105 [M+2H]+)。
実施例25
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への(R)−2,2’−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビナフチルリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 30〜50;tR=4.7分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1203.4(M);実測値:1205 [M+2H]+)。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 30〜50;tR=4.7分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1203.4(M);実測値:1205 [M+2H]+)。
実施例26
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)キノキサリンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を98%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜20;tR=5.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1079.3(M);実測値:1081 [M+2H]+)。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜20;tR=5.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1079.3(M);実測値:1081 [M+2H]+)。
実施例27
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Aおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を96.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 25〜40;tR=3.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1077.3(M);実測値:1079 [M+2H]+)。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 25〜40;tR=3.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1077.3(M);実測値:1079 [M+2H]+)。
実施例28
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、方法Iに従って機器Bおよびカラム1を用いて粗製ペプチドを精製して白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1264.6(M);実測値:1267 [M+2H]+)。
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1264.6(M);実測値:1267 [M+2H]+)。
実施例29
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム1を用いて精製し、白色固体を92.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1716.9(M);実測値:1719 [M+2H]+)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1716.9(M);実測値:1719 [M+2H]+)。
実施例30
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム1を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0〜50;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2820.5(M);実測値:942 [M+3H]+/3および707 [M+4H]+/4)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0〜50;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2820.5(M);実測値:942 [M+3H]+/3および707 [M+4H]+/4)。
実施例31
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体を97.7%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1290.6(M);実測値:1292.0 [M+H]+および646.0 [M+2H]+/2)。
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1290.6(M);実測値:1292.0 [M+H]+および646.0 [M+2H]+/2)。
実施例32
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体を97.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1340.6(M);実測値:1341.0 [M+H]+および670.8 [M+2H]+/2)。
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1340.6(M);実測値:1341.0 [M+H]+および670.8 [M+2H]+/2)。
実施例33
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を98.7%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1290.6(M);実測値:1291.8 [M+H]+および645.9 [M+2H]+/2)。
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1290.6(M);実測値:1291.8 [M+H]+および645.9 [M+2H]+/2)。
実施例34
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として97.4%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0〜50;tR=5.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2796.5(M);実測値:700.0 [M+4H]+/4 および 560.1 [M+5H]+/5)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0〜50;tR=5.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2796.5(M);実測値:700.0 [M+4H]+/4 および 560.1 [M+5H]+/5)。
実施例35
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて白色固体を98.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:872.2 [M+2H]+/2および581.8 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:872.2 [M+2H]+/2および581.8 [M+3H]+/3)。
実施例36
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を94.2%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1792.9(M);実測値:897.7 [M+2H]+/2および598.8 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1792.9(M);実測値:897.7 [M+2H]+/2および598.8 [M+3H]+/3)。
実施例37
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を94.8%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:872.6 [M+2H]+/2および582.1 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.0分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:872.6 [M+2H]+/2および582.1 [M+3H]+/3)。
実施例38
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を93.2%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1766.9(M);実測値:1769 [M+2H]+)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1766.9(M);実測値:1769 [M+2H]+)。
実施例39
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチドについてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにアラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を97.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1716.9(M);実測値:1717 [M+H]+)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1716.9(M);実測値:1717 [M+H]+)。
実施例40
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。76位にFmoc−L−Phe(3−I)−OHを取り込んで83位からCysと環化させることにより、このアナログを合成した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Eにより環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を96.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1682.9(M);実測値:1683 [M+H]+)。
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1682.9(M);実測値:1683 [M+H]+)。
実施例41
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。76位にFmoc−L−Phe(3−I)−OHを取り込んで83位からCysと環化させることにより、このアナログを合成した。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Eにより環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 40〜100;tR=6.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1230.6(M);実測値:1231 [M+H]+)。
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 40〜100;tR=6.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1230.6(M);実測値:1231 [M+H]+)。
実施例42
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として95.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0〜50;tR=6.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2846.5(M);実測値:712.4 [M+4H]+/4および750.1 [M+5H]+/5)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0〜50;tR=6.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2846.5(M);実測値:712.4 [M+4H]+/4および750.1 [M+5H]+/5)。
実施例43
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
一般スキーム1に従って、この8量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにN−メチル−アラニンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を99.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10−60;tR=2.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:983.3(M);実測値:985 [M+2H]+)。
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10−60;tR=2.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:983.3(M);実測値:985 [M+2H]+)。
実施例44
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにロイシンを含み、75位および85位の2個のロイシンの代わりにグルタミンおよびプロリンをそれぞれ含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を95.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=6.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:872.4 [M+2H]+/2および582.0 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=6.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:872.4 [M+2H]+/2および582.0 [M+3H]+/3)。
実施例45
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、74位にロイシンの代わりにN−メチル−ロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を96.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1755.9(M);実測値:1756.1 [M+H]+および879.1 [M+2H]+/2)。
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=4.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1755.9(M);実測値:1756.1 [M+H]+および879.1 [M+2H]+/2)。
実施例46
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、84位にロイシンの代わりにN−メチル−ロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を99.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70−90;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1755.9(M);実測値:1756.0 [M+H]+および879.0 [M+2H]+/2)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70−90;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1755.9(M);実測値:1756.0 [M+H]+および879.0 [M+2H]+/2)。
実施例47
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、74位にロイシンの代わりにリシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Jに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として98.7%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜70;tR=6.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1756.9(M);実測値:879.5 [M+2H]+/2および586.6 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜70;tR=6.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1756.9(M);実測値:879.5 [M+2H]+/2および586.6 [M+3H]+/3)。
実施例48
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を97.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=3.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1741.9(M);実測値:1745 [M+3H]+)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=3.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1741.9(M);実測値:1745 [M+3H]+)。
実施例49
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み74位にロイシンの代わりにリシンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−Lys(Alloc)−OHとしてリシンを導入し、Alloc保護基をを除去した。セクション1aに記載のプロトコルに従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション2aに記載のとおり実施した。C末端とリシンの側鎖間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により、環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により、環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を95.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1739.9(M);実測値:1743 [M+3H]+)。
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1739.9(M);実測値:1743 [M+3H]+)。
実施例50
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従ってFmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。Alloc除去後にセクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を98.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1652.8(M);実測値:1654.1 [M+H]+および827.0 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1652.8(M);実測値:1654.1 [M+H]+および827.0 [M+2H]+/2)。
実施例51
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への2,4−ビス(クロロメチル)メシチレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドをDMSOに溶解し、方法Iに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体を94.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1784.0(M);実測値:1788 [M+4H]+)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1784.0(M);実測値:1788 [M+4H]+)。
実施例52
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.49mmol/g)を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ74位、75位、84位および85位のロイシン、グルタミン、ロイシンおよびプロリンの代わりに4個のバリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドをDMSO−DMF(1:1)に溶解し、方法Iに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体を91.7%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1686.9(M);実測値:844.6 [M+2H]+/2および563.5 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1686.9(M);実測値:844.6 [M+2H]+/2および563.5 [M+3H]+/3)。
実施例53
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ74位、75位、84位および85位ロイシン、グルタミン、ロイシンおよびプロリンの代わりに4個のリシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Jに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として97.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 30〜80;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1803.0(M);実測値:902.3 [M+2H]+/2および602.2 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 30〜80;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1803.0(M);実測値:902.3 [M+2H]+/2および602.2 [M+3H]+/3)。
実施例54
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
一般スキーム1に従って、CPP TATおよびステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドをH2O−ACN(4:1)に溶解し、方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として95.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 45〜55;tR=4.7分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:3133.8(M);実測値:1047 [M+3H]+/3および786 [M+4H]+/4)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 45〜55;tR=4.7分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:3133.8(M);実測値:1047 [M+3H]+/3および786 [M+4H]+/4)。
実施例55
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。NH4HCO3の量を5mMまで低下させることによりおよび方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)−3,4,5,6−テトラフルオロベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム3を用いて精製し、白色固体を91.7%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 75−80;tR=6.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1813.9(M);実測値:1817 [M+3H]+)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 75−80;tR=6.4分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1813.9(M);実測値:1817 [M+3H]+)。
実施例56
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aに従って、粗製ペプチドをH2Oに溶解し、かつ2種類の塩基、NH4HCO3(10mM)およびDIEA(10mM)を用いることによりシステイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)−3,4,5,6−テトラフルオロベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として95.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2868.5(M);実測値:959 [M+3H]+/3および719 [M+4H]+/4)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜40;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2868.5(M);実測値:959 [M+3H]+/3および719 [M+4H]+/4)。
実施例57
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ74位および75位のロイシンおよびプロリンの代わりに2個のリシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドをH2Oに溶解し、方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として95.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜70;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1756.9(M);実測値:879.6 [M+2H]+/2および586.8 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜70;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1756.9(M);実測値:879.6 [M+2H]+/2および586.8 [M+3H]+/3)。
実施例58
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ75位および85位のグルタミンおよびプロリンの代わりに2個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として96.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜50;tR=5.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2848.6(M);実測値:712.8 [M+4H]+/4および750.6 [M+5H]+/5)。
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜50;tR=5.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2848.6(M);実測値:712.8 [M+4H]+/4および750.6 [M+5H]+/5)。
実施例59
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ75位および85位のグルタミンおよびプロリンの代わりに2個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への2,4−ビス(クロロメチル)メシチレンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として97.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−60;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2839.6(M);実測値:948.1 [M+3H]+/3および711.3 [M+4H]+/4)。
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−60;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2839.6(M);実測値:948.1 [M+3H]+/3および711.3 [M+4H]+/4)。
実施例60
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ75位および85位のグルタミンおよびプロリンの代わりに2個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として96.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−60;tR=3.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2797.5(M);実測値:700.5 [M+4H]+/4および560.8 [M+5H]+/5)。
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−60;tR=3.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2797.5(M);実測値:700.5 [M+4H]+/4および560.8 [M+5H]+/5)。
実施例61
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)キノキサリンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Jに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として99.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1793.9(M);実測値:898.3 [M+2H]+/2および599.2 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1793.9(M);実測値:898.3 [M+2H]+/2および599.2 [M+3H]+/3)。
実施例62
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への2,6−ビス(ブロモメチル)ピリジンリンカーの取り込みによる環化を。最後に、粗製ペプチドを方法Jに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として98.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:872.7 [M+2H]+/2および582.0 [M+3H]+/3)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:872.7 [M+2H]+/2および582.0 [M+3H]+/3)。
実施例63
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
一般スキーム1に従って、CPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ75位および85位のグルタミンおよびプロリンの代わりに2個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Aにより、システイン間への(R)−2,2’−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビナフチルリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として99.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−60;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2973.6(M);実測値:992.2 [M+3H]+/3および744.7 [M+4H]+/4)。
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20−60;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2973.6(M);実測値:992.2 [M+3H]+/3および744.7 [M+4H]+/4)。
実施例64
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
一般スキーム2に従って、この12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、(4S)−アミノプロリンの側鎖由来の脱保護されたアミノを固相でアセチル化した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−Ac)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法F、環化1により、環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法F、環化2aにより、環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Gに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体を99.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜60;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1428.6(M);実測値:1430.0 [M+H]+および715.6 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 20〜60;tR=3.8分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1428.6(M);実測値:1430.0 [M+H]+および715.6 [M+2H]+/2)。
実施例65
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への3,5−ビス(ブロモメチル)ピリジンリンカーの取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Jに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体を98.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=3.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:1744.7 [M+H]+および872.6 [M+2H]+/2)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=3.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1742.9(M);実測値:1744.7 [M+H]+および872.6 [M+2H]+/2)。
実施例66
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
固相で環化反応を実施するために、一般スキーム3に従ってCPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のAa(Arg)の当量の減少により、樹脂の充填量を0.12mmol/gまで減少させた。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。Fmoc−L−Cys(Mmt)−OHとして2個のシステインを導入し、セクション3hに記載の方法に従って、ペプチド伸張後(環化前)にMmt保護基を除去した。方法Hにより、システイン間への(R)−2,2’−ビス(ブロモメチル)−1,1’−ビナフチルリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション3hに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として95.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 25〜35;tR=3.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2972.6(M);実測値:744.3 [M+4H]+/4および595.8 [M+5H]+/5)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 25〜35;tR=3.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2972.6(M);実測値:744.3 [M+4H]+/4および595.8 [M+5H]+/5)。
実施例67
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム3に従ってCPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のAa(Arg)の当量の減少により、樹脂の充填量を0.12mmol/gまで減少させた。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。Fmoc−L−Cys(Mmt)−OHとして2個のシステインを導入し、セクション3hに記載の方法に従って、ペプチド伸張後(環化前)にMmt保護基を除去した。方法Hにより、システイン間への2,4−ビス(クロロメチル)メシチレンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション3hに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として97.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10−40;tR=6.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2838.5(M);実測値:710.8 [M+4H]+/4および569.2 [M+5H]+/5)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10−40;tR=6.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2838.5(M);実測値:710.8 [M+4H]+/4および569.2 [M+5H]+/5)。
実施例68
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム3に従ってCPP L−Arg8とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のAa(Arg)の当量の減少により、樹脂の充填量を0.40mmol/gまで減少させた。CPP L−Arg8の取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。セクション3hに記載の方法に従って、Fmoc−L−Cys(Mmt)−OHとして2個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にMmt保護基を除去した。方法Hにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション3hに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として97.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0~60;tR=5.7分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2774.5(M);実測値:1388.4 [M+2H]+/2および925.9 [M+3H]+/3)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0~60;tR=5.7分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:2774.5(M);実測値:1388.4 [M+2H]+/2および925.9 [M+3H]+/3)。
実施例69
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム3に従ってCPP Poli−L−ArG10とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のAa(Arg)の当量の減少により、樹脂の充填を0.30mmol/gまで減少させた。CPP Poli−L−ArG10の取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含んだ。セクション3hに記載の方法に従って、Fmoc−L−Cys(Mmt)−OHとして2個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にMmt保護基を除去した。方法Hにより、システイン間への2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション3hに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として98.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0〜50;tR=6.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:3086.7(M);実測値:773.2 [M+4H]+/4、618.9 [M+5H]+/5および515.9 [M+6H]+/6)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 0〜50;tR=6.5分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:3086.7(M);実測値:773.2 [M+4H]+/4、618.9 [M+5H]+/5および515.9 [M+6H]+/6)。
実施例70
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにアルギニンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノプロリン側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Arg−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Jに従って機器Bおよびカラム2を用いて精製し、白色固体を95.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1711.8(M);実測値:1712.8 [M+H]+、857.2 [M+2H]+/2および572.0 [M+3H]+/3)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1711.8(M);実測値:1712.8 [M+H]+、857.2 [M+2H]+/2および572.0 [M+3H]+/3)。
実施例71
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム3に従ってCPP TATとコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂に結合した最初のAa(Arg)の当量の減少により、樹脂の充填を0.30mmol/gまで減少させた。CPP TATの取り込みを固相で、かつその9個のアミノ酸配列が完成するまで段階的に実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりに4−フルオロ−フェニルアラニンを含んだ。セクション3hに記載の方法に従って、Fmoc−L−Cys(Mmt)−OHとして2個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にMmt保護基を除去した。方法Hにより、環化システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション3hに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Hに従って機器Bおよびカラム3で精製し、白色固体をトリフルオロ酢酸塩として90.2%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム2を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜25;tR=12.7分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:2864.5(M);実測値:1433.6 [M+2H]+/2、956.2 [M+3H]+/3、717.4 [M+4H]+/4、574.2 [M+5H]+/5)。
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
この純粋なペプチドを、カラム2を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 10〜25;tR=12.7分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:2864.5(M);実測値:1433.6 [M+2H]+/2、956.2 [M+3H]+/3、717.4 [M+4H]+/4、574.2 [M+5H]+/5)。
実施例72
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりに(4S)−フルオロ−プロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。Alloc除去後にセクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro((4S)F)−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。方法G、環化2により、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を91.7%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1670.8(M);実測値:1694.1 [M+Na]+、1671.2 [M+H]+および836.6 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1670.8(M);実測値:1694.1 [M+Na]+、1671.2 [M+H]+および836.6 [M+2H]+/2)。
実施例73
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりに(4S)−アミノプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、78位の(4S)−アミノプロリンをFmoc−L−Pro(4−(S)−NHBoc)−OHとして導入した。74位の(4S)−アミノプロリンの代わりにFmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを74位の(4S)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂を、セクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro((4S)−NHBoc)−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を98.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=3.7分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1667.8(M);実測値:1668.8 [M+H]+)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=3.7分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1667.8(M);実測値:1668.8 [M+H]+)。
実施例74
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を97.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1652.8(M);実測値:1654.6 [M+H]+および827.6 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.3分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1652.8(M);実測値:1654.6 [M+H]+および827.6 [M+2H]+/2)。
実施例75
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム3に従ってステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体単環式ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂と結合した最初のAa(D−Pro)の当量の減少により、樹脂の充填量を0.40mmol/gまで減少させた。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション3hに記載の方法に従って、Fmoc−L−Cys(Mmt)−OHとして2個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にMmt保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、N末端をアセチル化した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。方法Hにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション3hに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を98.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 60〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1711.8(M);実測値:1713.9 [M+H]+および857.1 [M+2H]+/2)。
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 60〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1711.8(M);実測値:1713.9 [M+H]+および857.1 [M+2H]+/2)。
実施例76
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
環化段階を固相で実施するために、一般スキーム3に従ってステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体単環式ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびH−RinkアミドAM ChemMatrix樹脂(0.47mmol/g)を用いて、直鎖状配列を得た。固相での環化を良好にするために、樹脂と結合した最初のAa(D−Pro)の当量の減少により、樹脂の充填量を0.40mmol/gまで減少させた。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりにプロリンを含んだ。セクション3hに記載の方法に従って、Fmoc−L−Cys(Mmt)−OHとして2個のシステインを導入し、ペプチド伸張後(環化前)にMmt保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。方法Hにより、システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みによる固相での環化を実施した。セクション3hに記載のとおり、環化後に全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を94.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 60〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1654.8(M);実測値:1655.6 [M+H]+および828.7 [M+2H]+/2)。
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 60〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1654.8(M);実測値:1655.6 [M+H]+および828.7 [M+2H]+/2)。
実施例77
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含み、84位にロイシンの代わりにN−メチル−ロイシンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノプロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−MeLeu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を92.2%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=1.2分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1666.8(M);実測値:1689.6 [M+Na]+、および1667.0 [M+H]+)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=1.2分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1666.8(M);実測値:1689.6 [M+Na]+、および1667.0 [M+H]+)。
実施例78
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは、78位にグルタミン酸の代わりにL−チオプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro((4S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Thz−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により、環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Bにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を93.5%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1670.8(M);実測値:1671.9 [M+H]+および836.6 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1670.8(M);実測値:1671.9 [M+H]+および836.6 [M+2H]+/2)。
実施例79
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにL−プロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro((4S)−NHAlloc)−OH(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカー取り込みを形成するために、環化方法I(セクション3i)により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を93.4%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.7分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1634.0(M);実測値:1634.3 [M+H]+および817.7 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.7分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1634.0(M);実測値:1634.3 [M+H]+および817.7 [M+2H]+/2)。
実施例80
{[&1Pro((4S)−NH−ミリストリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:80)
一般スキーム2に従って、ミリスチン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にミリスチン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ミリスチル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Bにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を99.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜100;tR=5.1分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1596.8(M);実測値:1598.5 [M+H]+および799.8 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ミリストリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:80)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜100;tR=5.1分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1596.8(M);実測値:1598.5 [M+H]+および799.8 [M+2H]+/2)。
実施例81
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Lys−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:81)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、75位にグルタミンの代わりにリシンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Lys(Boc)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体をギ酸塩として97.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 60−90;tR=3.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1652.9(M);実測値:1654.0 [M+H]+および827.8 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Lys−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:81)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 60−90;tR=3.6分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1652.9(M);実測値:1654.0 [M+H]+および827.8 [M+2H]2+/2)。
実施例82
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Lys−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:82)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、84位にロイシンの代わりにリシンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。Allocを除去した後、セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノプロリン側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Lys(Boc)−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により、環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体をギ酸塩として94.8%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 60−90;tR=3.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1667.8(M);実測値:1669.0 [M+H]+および835.1 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Lys−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:82)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 60−90;tR=3.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1667.8(M);実測値:1669.0 [M+H]+および835.1 [M+2H]2+/2)。
実施例83
{[&1Pro((4S)−NH−パルミトイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:83)
一般スキーム2に従って、パルミチン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、セクション1aに記載の方法に従って、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にパルミチン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−パルミトイル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Bにより、環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を98.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜100;tR=6.4分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1624.8(M);実測値:1625.8 [M+H]+および813.7 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−パルミトイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:83)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜100;tR=6.4分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1624.8(M);実測値:1625.8 [M+H]+および813.7 [M+2H]+/2)。
実施例84
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:84)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間へ3,5−ビス(クロロメチル)ピリジンリンカーを取り込むために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Kに従って機器Bおよびカラム2により分析し、白色固体をギ酸塩として93.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いたRP−UPLC(グラジエント 50〜100;tR=1.22分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1653.8(M);実測値:1654.8 [M+H]+および828.2 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:84)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いたRP−UPLC(グラジエント 50〜100;tR=1.22分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1653.8(M);実測値:1654.8 [M+H]+および828.2 [M+2H]2+/2)。
実施例85
{[&1Pro((4S)−NH−ラウリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:85)
一般スキーム2に従って、ラウリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、セクション1aに記載の方法に従って、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にラウリン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ラウリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Bにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を99.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 40〜70;tR=6.5分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1568.7(M);実測値:1569.7 [M+H]+および785.6 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ラウリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:85)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 40〜70;tR=6.5分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1568.7(M);実測値:1569.7 [M+H]+および785.6 [M+2H]+/2)。
実施例86
{[&1Pro((4S)−NH−α−リノレニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:86)
一般スキーム2に従って、α−リノレン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にα−リノレン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−α−リノレニル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。不飽和脂肪酸についての対応する変更を用いたセクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Kに従って機器Bおよびカラム2により分析し、白色固体を94.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜80;tR=5.5分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1646.8(M);実測値:1647.9 [M+H]+および824.5 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−α−リノレニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:86)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 50〜80;tR=5.5分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1646.8(M);実測値:1647.9 [M+H]+および824.5 [M+2H]2+/2)。
実施例87
{[&1Pro((4S)−NH−エライジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:87)
一般スキーム2に従って、エライジン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にエライジン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−エライジル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。不飽和脂肪酸についての対応する変更を用いたセクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Kに従って機器Bおよびカラム2により分析し、白色固体を95.6%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 65−85;tR=4.8分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1650.8(M);実測値:1651.9 [M+H]+および826.5 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−エライジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:87)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 65−85;tR=4.8分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1650.8(M);実測値:1651.9 [M+H]+および826.5 [M+2H]2+/2)。
実施例88
{[&1Pro((4S)−NH−オレイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:88)
一般スキーム2に従って、オレイン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にオレイン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−オレイル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。不飽和脂肪酸についての対応する変更を用いたセクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Kに従って機器Bおよびカラム2により分析し、白色固体を96.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.7分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1650.8(M);実測値:1651.4 [M+H]+および826.6 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−オレイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:88)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.7分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1650.8(M);実測値:1651.4 [M+H]+および826.6 [M+2H]2+/2)。
実施例89
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
一般スキーム2に従って、ベヘン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にベヘン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Kに従って機器Bおよびカラム4で精製し、白色固体を95.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム4を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 45〜60;tR=8.9分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1708.9(M);実測値:855.4 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
この純粋なペプチドを、カラム4を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 45〜60;tR=8.9分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1708.9(M);実測値:855.4 [M+2H]2+/2)。
実施例90
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
一般スキーム2に従って、アラキジン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にアラキジン酸取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Kに従って機器Bおよびカラム4で精製し、白色固体を95.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム4を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 45〜55;tR=7.9分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1680.9(M);実測値:841.6 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
この純粋なペプチドを、カラム4を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 45〜55;tR=7.9分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1680.9(M);実測値:841.6 [M+2H]2+/2)。
実施例91
{[&1Lys(N6−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:91)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりにリシンを含んだ。ステアリン脂肪酸を74位のリシンの横方向の鎖に付加し、そのNα原子によりペプチドを伸長させた。セクション1aに記載の方法に従って、74位のリシンの横方向の鎖からのAlloc除去を実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Lys(NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を97.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.0分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1668.9(M);実測値:835.7 [M+2H]2+/2および846.6 [M+H+Na]2+/2)。
{[&1Lys(N6−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:91)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.0分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1668.9(M);実測値:835.7 [M+2H]2+/2および846.6 [M+H+Na]2+/2)。
実施例92
{[ステアリル−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:92)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりにリシンを含んだ。74位のリシンの横方向の鎖によりペプチドを伸長させ、ステアリン脂肪酸をそのNα原子に付加した。セクション1aに記載の方法に従って、74位のリシンの横方向の鎖からのAlloc除去を実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Lys[Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OH]−ステアリル)−を得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を98.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.0分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1668.9(M);実測値:846.6 [M+H+Na]2+/2)。
{[ステアリル−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:92)
この純粋なペプチドを、カラム3を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.0分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1668.9(M);実測値:846.6 [M+H+Na]2+/2)。
実施例93
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
一般スキーム2に従って、アラキジン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにL−チオプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro((4S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にアラキジン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Thz−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Bにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム4で精製し、白色固体を95.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1698.8(M);実測値:1699.5 [M+H]+および850.3 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 80〜100;tR=5.9分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1698.8(M);実測値:1699.5 [M+H]+および850.3 [M+2H]+/2)。
実施例94
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
一般スキーム2に従って、アラキジン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにL−チオプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro((4S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にアラキジン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Thz−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカーの取り込みを形成するために、方法Iにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム4で精製し、白色固体を99.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=7.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1678.8(M);実測値:1681.7 [M+H]+および840.6 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=7.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1678.8(M);実測値:1681.7 [M+H]+および840.6 [M+2H]+/2)。
実施例95
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
一般スキーム2に従って、アラキジン脂肪酸にコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にアラキジン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。環化1(スキーム2を参照)、C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム4で精製し、白色固体を99.3%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いたRP−UPLC(グラジエント 70〜100;tR=0.76分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1662.0(M);実測値:831.7 [M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いたRP−UPLC(グラジエント 70〜100;tR=0.76分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1662.0(M);実測値:831.7 [M+2H]2+/2)。
実施例96
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにL−チオプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro((4S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Thz−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,3−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法Bにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を96.4%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1670.8(M);実測値:1671.8 [M+H]+および836.4 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.1分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1670.8(M);実測値:1671.8 [M+H]+および836.4 [M+2H]+/2)。
実施例97
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにL−チオプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノ−L−プロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro((4S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノ−L−プロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Thz−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G2、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカーの取り込みを形成するために、方法Iにより環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体を98.8%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1650.8(M);実測値:16251.5 [M+H]+および826.5 [M+2H]+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=5.2分)およびRP−HPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1650.8(M);実測値:16251.5 [M+H]+および826.5 [M+2H]+/2)。
実施例98
{[&1Pro((4S)−NH−ノナデカノイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:98)
一般スキーム2に従って、ノナデカン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にノナデカン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ノナデカノイル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間への1,2−ビス(ブロモメチル)ベンゼンリンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム4で精製し、白色固体を94.9%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.9分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1666.8(M);実測値:834.5[M+2H]2+/2)。
{[&1Pro((4S)−NH−ノナデカノイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:98)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=6.9分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1666.8(M);実測値:834.5[M+2H]2+/2)。
実施例99
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:99)
一般スキーム1に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体ペプチドアナログを合成した。C末端アミドペプチド配列についてのセクション1aに記載の方法に従っておよびFmoc−RinkアミドAM PS樹脂を用いて、直鎖状配列を得た。セクション1aに記載の方法に従って、ステアリン酸の取り込みをN末端位置で、固相で実施した。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、それぞれ75位および85位のグルタミンおよびプロリンの代わりに2個のロイシンを含んだ。全体的な脱保護を用いた樹脂からの開裂を、セクション2bに記載のとおり実施した。方法Bにより、システイン間への3,3−ビス(ブロモメチル)オキセタンリンカーによる取り込みによる環化を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Kに従って機器Bおよびカラム2により分析し、白色固体を95.1%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いたRP−UPLC(グラジエント 70〜100;tR=0.82分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1723.0(M);実測値:1746.4 [M+Na]+および1762.4 [M+K]+)。
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:99)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いたRP−UPLC(グラジエント 70〜100;tR=0.82分)およびRP−UPLC−ESI−MSにより分析した(計算値:1723.0(M);実測値:1746.4 [M+Na]+および1762.4 [M+K]+)。
実施例100
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:100)
一般スキーム2に従って、ステアリン脂肪酸とコンジュゲートしたこの12量体二環式ペプチドアナログを合成した。C末端酸ペプチド配列についてのセクション1bに記載の方法に従って、直鎖状配列を得た。このアナログは78位にグルタミン酸の代わりにプロリンを含み、85位にL−プロリンの代わりにD−プロリンを含み、74位にロイシンの代わりに(4S)−アミノプロリンを含んだ。セクション1aに記載の方法に従って、Fmoc−L−Pro(4−(S)−NHAlloc)−OHとして(4S)−アミノプロリンを導入し、Alloc保護基を除去した。セクション1aに記載の方法に従って、Alloc除去後にステアリン酸の取り込みを(4S)−アミノ−L−プロリンの側鎖で、固相で実施した。全体的な脱保護を用いない樹脂からの開裂をセクション2aに記載のとおり実施し、直鎖状配列H−Glu(OtBu)−Cys(Trt)−Leu−D−Pro−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln(Trt)−Cys(Trt)−Asp(OtBu)−Pro−Glu(OtBu)−Thr(tBu)−Gly−OHを得た。C末端とN末端間にアミド結合を形成するために、方法G、環化1により環化1(スキーム2を参照)を実施した。セクション4に記載のプロトコルに従って、全体的な脱保護を実施した。システイン間へのテトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ビス(メチレン)リンカーの取り込みを形成するために、方法G、環化2により環化2(スキーム2を参照)を実施した。最後に、粗製ペプチドを方法Iに従って機器Bおよびカラム2で精製し、白色固体をギ酸塩として100.0%の純度で得た。
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.48分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1662.04(M);実測値:1662.7 [M+H]+1;1680.1 [M+H2O]+1および831.6 [M+2H/2]+1)。
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:100)
この純粋なペプチドを、カラム1を用いた分析用RP−HPLC(グラジエント 70〜100;tR=4.48分)およびRP−HPLC−ESI−MS(計算値:1662.04(M);実測値:1662.7 [M+H]+1;1680.1 [M+H2O]+1および831.6 [M+2H/2]+1)。
Nrf2−Keap1 HTRF結合アッセイ
ETGEペプチド(QLQLDEETGEFL、Nrf2高親和性ドメイン)のKeap1−マルトース結合タンパク質(MBP tag)への結合を阻害する化合物を特定するために、ホモジニアス時間分解FRET(TR−FRET)アッセイを使用した。
ETGEペプチド(QLQLDEETGEFL、Nrf2高親和性ドメイン)のKeap1−マルトース結合タンパク質(MBP tag)への結合を阻害する化合物を特定するために、ホモジニアス時間分解FRET(TR−FRET)アッセイを使用した。
384ウェルプレート(ref.4513 Corning)で、アッセイ緩衝液(50mM リン酸緩衝液 pH 7、0.1% BSA)中に希釈した2μlの化合物を4μl のKeap1−MBP(2.5nM)と混合した。最終DMSO濃度は1%であった。10分の化合物プレインキュベート後、4μlの10nM ETGE−ビオチンを各ウェルに添加した。30分のインキュベート後、アッセイ緩衝液+0.2M KFで希釈した50ngのストレプトアビジン−d2(供与体蛍光体、ref.610SADLA、Cisbio)および20ngの抗MBP−Eu3+(受容体蛍光体、ref.61MBPKAB、Cisbio)を検出試薬として添加した。2時間30分後、Envision instrumentのEnvision(665nmでの放射および620nmでの励起)で蛍光を測定した。Keap1−MBPとETGEペプチドが結合したとき、供与体蛍光体と受容体蛍光体間のエネルギー移動を受容体蛍光体からの蛍光として測定する。蛍光の減少は、化合物がKeap−MBPへの結合について標識ETGEペプチドと競合していることを示す。
計算のために、DMSOおよび陽性対照(J. Med. Chem. 2014, 57, 2736-2745に記載の10μMの化合物2,2’−(ナフタレン−1,4−ジイルビス(((4−メトキシフェニル)スルホニル)アザネジイル))二酢酸を陽性対照として使用した)に対してデータを標準化した。
IC50値を下に示す。値をグレードにまとめている。グレードAは0.001μm未満の値を表す。グレードBは0.1未満であるが0.001μm以上の値。グレードCは5未満であるが0.1μm以上の値を表す。
データは本発明のペプチド化合物がKeap1に対する高い結合親和性を有することを示す。
Claims (31)
- 式(I)’:
R1は水素原子、−CO(C1−C4アルキル)基、−CONH(C1−C4アルキル)基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−OH基、−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく、ここでAa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−NH2基または−NHC(O)CH3基により置換され;
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−NH2基または−NHC(O)CH3基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基または−C(O)−(CH2)7−(CH=CH−CH2)1−3−(CH2)0−6−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜24から選択される整数であり;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa84が直接結合以外であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき:(a)Aa85は場合によりAa74と結合していてよく;および/または(b)Aa85は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
pおよびqはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−CO−基を表し、pが1であり、qが0であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−COOHまたは−NH−(CH2)(1−4)−CONH2基を表し;
Tag2は6〜20個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基を表し;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1以上の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基、テトラヒドロフラニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体。 - ペプチド化合物が式(I):
R1は水素原子、−CO(C1−C4アルキル)基、−CONH(C1−C4アルキル)基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表し;
R2は−OH基、−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表し;
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、アルギニン、フェニルアラニン、プロリンまたはN−アセチルプロリン残基を表し、ここでAa74が直接結合以外であるとき:(a)Aa74は場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく、ここでAa74がプロリンまたはN−アセチルプロリン残基であるとき、それは非置換であるか、−NH2基または−NHC(O)CH3基により置換され;
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシン、バリン、フェニルアラニンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa75が直接結合以外であるとき、Aa75は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は−NH2基または−NHC(O)CH3基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリンまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してまたは4−アミノ−N−アセチルプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合していてよく;
rは6〜18から選択される整数を表し;
Aa84は直接結合、ロイシン、バリン、リシンまたはアルギニン残基を表し、ここでAa84が直接結合以外であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシン、アルギニンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき:(a)Aa85は場合によりAa74と結合していてよく;および/または(b)Aa85は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;
pおよびqはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
pが1であり、qが1であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−CO−基を表し、pが1であり、qが0であるとき、L2は−NH−(CH2)(1−4)−COOHまたは−NH−(CH2)(1−4)−CONH2基を表し;
Tag2は6〜20個のアミノ酸を含むペプチドを表し、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であり;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてよく、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、C1−C4アルキル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基;またはピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される6〜10員ヘテロアリール基を表し;ここでアリールおよびヘテロアリール基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1以上の置換基で置換されていてよい〕
のものである、請求項1に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体。 - Aa74が直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa85と結合していてよい;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよいものである、請求項1または2に記載のペプチド化合物。
- Aa75が直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表すものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- mが1であり、nが1であるとき、L1が−C(O)−(CH2)2−NH−基を表すものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- Tag1が−C(O)−(CH2)r−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;rが6〜20を表すものである、請求項1に記載のペプチド化合物。
- Tag1が−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;rが6〜20を表すものである、請求項6に記載のペプチド化合物。
- −Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて:
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;
(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は、典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして
rは6〜20を表す
ものである、請求項1に記載のペプチド化合物。 - −Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて:
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるときそれは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;
(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;そして
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして
rは6〜20を表す
ものである、請求項8に記載のペプチド化合物。 - Tag1が−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し、rが6または16を表すものである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- −Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]nにおいて:
Aa74は直接結合、ロイシン、バリン、リシン、プロリン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し、ここで(a)Aa74が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa85と結合していてよく;および/または(b)Aa74がロイシンであるとき、ロイシン残基は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa75は直接結合、グルタミン、ロイシン、リシンまたはバリン残基を表し;
(i)mは0であり、nは0であり;または(ii)mは0であり、nは1であり;または(iii)mは1であり、nは1であり、ここでmおよびnがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R1のそのまたはそれぞれのアミノ末端基は典型的に、−NH2基であるが、但し、mおよびnがそれぞれ0を表すとき、Aa74およびAa75は同時に直接結合であってはならず;
L1は−C(O)−(CH2)2−NH−基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;そして
rは6または16を表す
ものである、請求項1〜10のいずれか一項に記載のペプチド化合物。 - R1が−COCH3基または−Aa75−Aa74−[L1]m−[Tag1]n基を表すものである、請求項1〜11のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- Aa84が直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよい(すなわちロイシンは場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよい)ものである、請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- Aa85が直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、ここでAa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74と結合していてよいものである、請求項1〜13のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- pが1であり、qが1であり、L2が−NH−(CH2)2−CO−基を表すものである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- Tag2が8〜11個のアミノ酸を含む細胞透過性ペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、ここでTag2のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基が−CONH2基であるものである、請求項1〜15のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- −Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]qにおいて:
Aa84は直接結合、ロイシン、バリンまたはリシン残基を表し、ここでAa84がロイシン残基であるとき、Aa84は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく(すなわちロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく);
Aa85は直接結合、プロリン、ロイシン、バリン、リシンまたはD−プロリン残基を表し、Aa85が直接結合以外であるとき、それは場合によりAa74に結合していてよく;
(i)pは0であり、qは0であり;または(ii)pは1であり、qは1であり、ここでpおよびqがそれぞれ0を表し、Aa74がAa85と結合していないとき、R2の特定のまたは各カルボキシ末端基は−COOH基または−CONH2基であるが、但し、pおよびqがそれぞれ0を表すとき、Aa84およびAa85は同時に直接結合であってはならず;
L2は−NH−(CH2)2−CO−基を表し;そして
Tag2は8〜11個のアミノ酸を含むペプチドであり、ここでこれらのアミノ酸の少なくとも3個はリシンおよびアルギニンから成る群から選択され、Tag2のそのまたはそれぞれのカルボキシ末端基は−CONH2基である
ものである、請求項1〜16のいずれか一項に記載のペプチド化合物。 - R2が−NH2基または−Aa84−Aa85−[L2]p−[Tag2]q基を表すものである、請求項1〜17のいずれか一項に記載のペプチド化合物。
- R1は:
−COCH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)20−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)18−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)17−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)14−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)12−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)10−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(N6−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Lys−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択され;
R2は;
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;
−Lys−D−Pro−;および
−Val−Val−NH2
から選択され;
(i)s、t、およびuはそれぞれ0を表し;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1を表し;
Aa78は非置換アラニン、アルギニン、グルタミン酸もしくはL−チオプロリン残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;またはフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基を表し、ここでアリール基は場合により、メチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す
ものである、請求項1に記載のペプチド化合物。 - R1は:
−COCH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−Pro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−Pro((4S)−NHC(O)CH3)−;
−Gln−Leu−H;
−Gln−Leu−;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)6−CH3;
−Gln−MeLeu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Gln−Lys(−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3)−;
−Gln−AcPro((4S)−NH−CO−(CH2)16−CH3);
−Gln−Pro−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;
−Leu−Leu−H;
−Lys−Lys−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3;および
−Val−Val−CO−(CH2)2−NH−CO−(CH2)16−CH3
から選択され;
R2は;
−NH2;
−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−D−Pro−;
−Leu−D−Pro−NH2;
−Leu−Leu−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Leu−NH2;
−Leu−Pro−OH;
−Leu−Pro−NH2;
−Leu−Pro−;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2;
−Leu−Pro−NH−(CH2)2−CO−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2;
−MeLeu−D−Pro−;
−MeLeu−Pro−NH2;
−Lys−Lys−NH2;および
−Val−Val−NH2
から選択され;
(i)s、t、およびuはそれぞれ0を表し;または(ii)s、t、およびuはそれぞれ1を表し;
Aa78は非置換アラニン、アルギニンもしくはグルタミン酸残基または場合によりフッ素原子およびアミノ基から選択される1個の置換基で置換されていてよいプロリンもしくはフェニルアラニン残基を表し、ここでAa78は場合により、ペプチド結合のN上で、メチル基でアルキル化されていてよく;そして
G1はピリジン基、インドリル基およびキノキサリン基から選択される非置換6〜10員ヘテロアリール基;または場合によりメチル基およびハロゲン原子から選択される3個または4個の置換基で置換されていてよいフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基およびビナフチル基から選択されるC6−20アリール基を表す
ものである、請求項1〜19のいずれか一項に記載のペプチド化合物。 - ペプチド化合物が式(IA)’:
Aa74はロイシン、リシン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し;
Aa75はグルタミンまたはリシン残基を表し;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((E−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基、−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)1−(CH2)6−CH3基または−C(O)−(CH2)7−((Z−CH=CH)−CH2)3−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜20から選択される整数を表し;
Aa84はロイシン残基またはリシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく;
Aa85はプロリンまたはD−プロリン残基を表し;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、L−チオプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基、ピリジン基またはインドリル基を表し;ここでフェニル、ピリジンおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい;またはオキセタニル基およびテトラヒドロ−2H−ピラニル基から選択される1個の酸素原子を含む4〜6員飽和ヘテロシクリル基を表す〕
のものである、請求項1に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体。 - Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜20から選択される整数を表す
ものである、請求項21に記載の式(IA)’のペプチド化合物。 - ペプチド化合物が式(IA):
Aa74はロイシン、リシン、4−アミノプロリンまたは4−アセトアミノプロリン残基を表し;
Aa75はグルタミン残基を表し;
mおよびnはそれぞれ独立して、0および1から選択される整数を表し;
mが1であり、nが1であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH−基を表し、mが1であり、nが0であるとき、L1は−C(O)−(CH2)(1−4)−NH2基を表し;
Tag1は−C(O)−(CH2)r−CH3基を表し、ここでAa74が4−アミノプロリン残基を表し、mが0であるとき、Tag1基は4−アミノプロリン残基の4−アミノ置換基を介してAa74と結合し;
rは6〜18から選択される整数を表し;
Aa84はロイシン残基を表し、ここでロイシン残基は場合により、ペプチド結合をN−メチル化されていてよく;
Aa85はプロリンまたはD−プロリン残基を表し;
sは0または1を表し;
tは0または1を表し;
uは0または1を表し;
Aa78はプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、ここでプロリン、アラニン、アルギニンまたはグルタミン酸残基は場合により、ハロゲン原子およびアミノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;そして
G1はフェニル基またはインドリル基を表し;ここでフェニルおよびインドリル基は場合により、C1−C4アルキル基およびハロゲン原子から選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていてよい〕
のものである、請求項1〜22のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体。 - ペプチド化合物が:
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:78)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:79)
{[&1Pro((4S)−NH−ミリストリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:80)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Lys−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:81)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Lys−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:82)
{[&1Pro((4S)−NH−パルミトイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:83)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:84)
{[&1Pro((4S)−NH−ラウリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:85)
{[&1Pro((4S)−NH−α−リノレニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:86)
{[&1Pro((4S)−NH−エライジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:87)
{[&1Pro((4S)−NH−オレイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:88)
{[&1Pro((4S)−NH−ベヘニル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:89)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:90)
{[&1Lys(N6−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:91)
{[ステアリル−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:92)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:93)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:94)
{[&1Pro((4S)−NH−アラキジル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:95)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:96)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Thz−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:97)
{[&1Pro((4S)−NH−ノナデカノイル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:98)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(3,3−オキセタンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:99)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4,4−ジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:100)
から選択される配列を有するものである、請求項1に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体。 - ペプチド化合物が:
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:1)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:2)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:3)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:4)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,4−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:5)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:6)
アセチル−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:7)
H−Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2(配列番号:8)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:9)
アセチル−Phe(p−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:10)
&1Leu−Gln−Trp(インドール−2−イル−&2)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro&1(配列番号:11)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:12)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:13)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:14)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Tyr−Ala−Arg−Ala−Ala−Ala−Arg−Gln−Ala−Arg−Ala−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:15)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:16)
{[&1Leu−Gln−Cys(&2)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:17)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:18)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:19)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2]−[&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:20)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:21)
アセチル−Phe(m−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:22)
アセチル−Phe(o−&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:23)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビフェニル)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:24)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:25)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:26)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−Glu−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:27)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:28)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:29)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:30)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:31)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:32)
{[ステアリル−Ala−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:33)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:34)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:35)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:36)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:37)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:38)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Ala−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−OH][&1(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:39)
ステアリル−Ala−Leu−Gln−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−Leu−Pro−OH(配列番号:40)
ステアリル−Ala−Phe(m−&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&1)−NH2(配列番号:41)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:42)
{[アセチル−Cys(&1)−Asp−MeAla−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:43)
{[ステアリル−Ala−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:44)
{[ステアリル−Ala−MeLeu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:45)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−MeLeu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:46)
{[ステアリル−Ala−Lys−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:47)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:48)
{[ステアリル−Ala−Lys(&1)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:49)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:50)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:51)
{[ステアリル−Ala−Val−Val−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Val−Val−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:52)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Lys−Lys−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:53)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:54)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:55)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(3,4,5,6−テトラフルオロベンゼン)1,2−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:56)
{[ステアリル−Ala−Lys−Lys−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:57)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:58)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:59)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:60)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(キノキサリン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:61)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)2,6−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:62)
{[H−Leu−Leu−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Leu−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:63)
{[&1Pro((4S)−NH−アセチル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:64)
{[ステアリル−Ala−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−NH2][&1(ピリジン)3,5−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:65)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,1’−ビナフタレン)2,2’−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:66)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,3,5−トリメチルベンゼン)2,4−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:67)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg8−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:68)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−ArG10−NH2][&1(ナフタレン)2,3−ジイルジメチレン&2]}(配列番号:69)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Arg−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:70)
{[H−Leu−Gln−Cys(&1)−Asp−Phe(4−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−Pro−Ala−Arg−Lys−Lys−Arg−Arg−Gln−Arg−Arg−Arg−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&2]}(配列番号:71)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−F)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:72)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro((4S)−NH2)−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:73)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−Leu−D−Pro&1][&2(1,3−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:74)
{[アセチル−Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:75)
{[ステアリル−Pro−Gln−Cys(&1)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&2)−Leu−D−Pro−NH2][&1(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン2]}(配列番号:76)
{[&1Pro((4S)−NH−ステアリル)−Gln−Cys(&2)−Asp−Pro−Glu−Thr−Gly−Glu−Cys(&3)−MeLeu−D−Pro&1][&2(1,2−フェニレンジイル)ジメチレン&3]}(配列番号:77)
から選択される配列を有するものである、請求項1〜24のいずれか一項に記載のペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物またはN−オキシドまたは立体異性体。 - 請求項1〜25のいずれか一項に記載のペプチド化合物と1以上の薬学的に許容される担体および/または賦形剤を含む、医薬組成物。
- ヒトまたは動物体の処置方法における使用のための、請求項1〜25のいずれか一項に記載のペプチド化合物または請求項26に記載の医薬組成物。
- Nrf2経路の活性化に関連する病態または疾患の処置に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項に記載のペプチド化合物または請求項26に記載の医薬組成物。
- 病態または疾患がパーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、糖尿病、癌、COPD、COPD悪化、急性肺損傷、放射線誘発性皮膚炎、化学物質誘発性皮膚炎、接触誘発性皮膚炎、単純性表皮水疱症、先天性爪甲硬厚症、ヘイリー・ヘイリー病、白斑症、光老化および光線性皮膚障害から選択されるものである、請求項28に記載の使用のための請求項1〜25のいずれか一項に記載のペプチド化合物または請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項28または請求項29に記載の病態または疾患を有する対象に有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載のペプチド化合物または請求項26に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記対象の処置方法。
- 請求項28または請求項29に記載の病態または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物または請求項26に記載の医薬組成物の使用。
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