JP2023504873A - ペプチド系合成塩化物イオン輸送体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ヒト療法の分野に関する。特に、本発明は、新規の合成ペプチド系の塩化物イオン輸送体およびその組成物、ならびに嚢胞性線維症などの、対象におけるＣＦＴＲ媒介性状態を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、ヒト療法の分野に関する。具体的には、本発明は、新規の合成ペプチド系の塩化物イオン輸送体およびその組成物、ならびに嚢胞性線維症などの、対象におけるＣＦＴＲ媒介性状態を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法に関する。
細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）またはタンパク質形質導入ドメイン（ＰＴＤ）は、３０個未満のアミノ酸残基を有し、細胞膜を通過するのに適した大きさ、電荷および極性を有する小さなペプチドである。これらのペプチドの主な特徴は、エンドサイトーシスおよびエネルギー非依存性経路の両方を使用して細胞膜を横断するそれらの能力、その高い細胞透過率、ならびに免疫学的応答がほとんどないか、もしくはまったくないことと関連する低い細胞毒性および安全性を含む。
現在、１８００を超える異なるＣＰＰが報告されており、その圧倒的多数が、異なる用途のために実験的に試験されている。ＣＰＰは、カーゴの種類、それらの物理化学的特性（カチオン性、疎水性、両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ））、それらの内在化機構およびそれらの構造的特徴（直線性または環状性）に応じて分類される。
細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）は、形質膜などの生物学的障壁を介して様々な材料（ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）を輸送するために使用されている（ＪＰ Ｒｉｃｈａｒｄ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２７８，ｐｐ ５８５）。それにもかかわらず、かかる系は、以前には、膜を介したイオンの輸送に使用または示唆されたことはない。
ＣＰＰベースの療法によって標的とされる経路および細胞型の多様性にもかかわらず、ＦＤＡが承認したＣＰＰコンジュゲート薬物はまだ存在せず、いくつかの臨床試験は、現在までに中止されている。ＣＰＰコンジュゲート薬物の使用と関連する問題としては、（１）タンパク質分解を頻繁に受けやすいことに起因するインビボ安定性の課題、（２）免疫原性の課題、（３）細胞に内在化された後にエンドソームから薬物が脱出することができなかったことに起因する効率の悪さ、（４）賦形剤の分解に起因する毒性、および（５）ＣＰＰの部位特異性の欠如に起因する毒性または効率の悪さが挙げられる。（Ｌ Ｇｏｍｅｓ ｄｏｓ Ｒｅｉｓ，Ｄ Ｔｒａｉｎｉ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０２０，１７（５），ｐｐ ６４７、Ｊ Ｈａｂａｕｌｔ，ＪＬ Ｐｏｙｅｔ，Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ－Ｂａｓｅｄ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２０１９，２４（５），ｐｐ ９２７。）
人工化合物を使用する合成イオンチャネルの開発に、集中的な研究の努力がなされている。主な戦略は、単分子チャネルの合成または自己組織化された超分子チャネルの設計に関する。これらの合成イオン輸送体またはイオンチャネルは、細胞性イオンチャネルの機能の障害または損失を補完し（Ｎ Ｂｕｓｓｃｈａｅｒｔ，ＰＡ Ｇａｌｅ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１３，５２，ｐｐ １３７４）、チャネル病および関連する疾患の治療に使用され得る。
有機低分子から超分子系まで及ぶ異なる分子質量を有する、様々な人工塩化物輸送体が開発された。これらの化合物は、塩化物イオンと共に膜を通って受動的に拡散するか、または膜内にチャネルを形成し、受動的なイオン輸送の道を開くかのいずれかである。これらの化合物の一般的な欠点は、その毒性である。いくつかの輸送体は、細胞内塩化ナトリウム濃度を増加させ、細胞活性酸素種（ＲＯＳ）レベルを増強し、ミトコンドリアからのシトクロムｃの放出の引き金となり、カスパーゼ活性化を誘発することが示されており、これらはすべて、アポトーシスを引き起こす（ＳＫ Ｋｏ，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｈｅｍ ２０１４，６，ｐｐ ８８５）。一方、腫瘍細胞は、人工塩化物輸送体の利用によって選択的に死滅させることができることが示唆されている（Ｄ ｄｅ Ｇｒｅｎｕ，ｅｔ．ａｌ．；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ－Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１１，１７，ｐｐ １４０７４）。
これらの化合物は、細胞内の化学的勾配を乱し、アポトーシスの引き金となり、腫瘍原性細胞の死を引き起こすものとして、腫瘍学において使用することができる。塩化物輸送体は、白血病、リンパ腫、骨髄線維症、および肥満細胞症の場合に有効である（Ｓ Ｐａｒｉｋｈ，ｅｔ．ａｌ；Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｍｙｅｌｏｍａ ａｎｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１０，１０，ｐｐ ２８５）。
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、気管支拡張症、結核、肺がんなどの呼吸器疾患は、その数が年々増加している死因につながっている。肺関連疾患のための新しい療法の開発を促進する可能性のある新しいツールには、最大の治療不全として認識されてきたため、満たされていない需要がある。生体活性分子（ペプチド、タンパク質、および核酸）の分野は、呼吸器疾患の潜在的な新たな治療が開発され得る領域である（Ｌ Ｇｏｍｅｓ ｄｏｓ Ｒｅｉｓ，Ｄ Ｔｒａｉｎｉ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０２０，１７（５），ｐｐ ６４７）。
ＣＦは、ＣＦＴＲの機能障害または発現によって引き起こされる多臓器の病的状態および著しく低減された平均余命によって特徴付けられる最も一般的な常染色体劣性遺伝疾患である。ＣＦにおいて、塩化物輸送は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）タンパク質の不存在、または機能低下を引き起こすＣＦＴＲ遺伝子の遺伝子変異に起因して損なわれる（ＢＰ Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，ＳＤ Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７３，ｐｐ １８９１）。最近の療法開発は、ＣＦを有する患者の平均余命を大幅に向上させたが、平均死亡年齢（通常は呼吸不全によって引き起こされる）は、いまだ３１．４歳である（Ａ Ｏｒｅｎｔｉ，ｅｔ ａｌ，ＥＣＦＳＰＲ Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ，２０１６）。加えて、ＣＦ患者の３１％は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによって引き起こされる慢性肺感染症を有するが、全ＣＦ患者の８３％は、膵臓酵素補充療法を必要とし、患者と医療システムの両方に大きな負担がかかる。
したがって、嚢胞性線維症（ＣＦ）などのアニオン輸送の調節不全と関連する疾患を治療するために、チャネル補充療法で潜在的に利用することが可能な合成塩化物イオン輸送体の開発への著しい需要が存在する。
かかる治療薬剤の経口送達が望ましいであろうが、ペプチド系の生体活性物質が胃腸管内で不安定であること、その低い透過性および極めて迅速なクリアランスに起因して、薬物製剤化業者および薬物送達の専門家にとって、未解決の課題のままである（Ｓ Ｇｕｐｔａｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０１３，２０，ｐｐ ２３７－２４６）。嚢胞性線維症は、とりわけ、肺、消化器系、および生殖器系に影響を及ぼす全身性疾患であるが、肺感染症および肺合併症は、症例の最大８５％を占める主要な死因である。（Ｃ Ｍａｒｔｉｎ，ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ，２０１６，１５，ｐｐ ２０４－２１２。）異常な粘液粘度および産生は、ＣＦの病因に寄与することが知られている（Ｃ Ｅｈｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１４，５２，ｐｐ １３６－１４５）。さらに、気道接着の増加を伴う高粘度の粘液は、動物モデルにおいてＣＦ様疾患を誘発することが知られている（Ｍ Ｍａｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００４，１０，ｐｐ ４８７－４９３）。若いＣＦ患者の気管支肺胞洗浄液の分析から、総ムチンの増加および炎症因子濃度の上昇を伴う異常な粘性の粘液蓄積が、ＣＦ疾患の早期発症を促進することが示された（ＣＲ Ｅｓｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，１１，ｐｐ １－１１）。粘液粘度の増加は、塩化物イオンの細胞分泌の低下に起因しており、流体分泌障害および気道上皮細胞による頂端ナトリウム吸収の増加を引き起こす（Ｈ Ｌｉ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１７，３４，ｐｐ ９１－９７）。イオン輸送のこれらの変化は、最終的に、頂端気道表面液の酸性化および高さの低下を引き起こす。
ＣＦ患者では、これらの変化により繊毛の動きが損なわれ、粘性粘膜層は、より小さな気道から除去することができない。これにより、慢性的な咳が生じ、肺感染症の確率および頻度が増加する。水分摂取療法は、ＣＦ喀痰試料を正常に近い粘弾性に補正することが示されており、水和剤の投与が、ＣＦ患者において有益な結果をもたらすという臨床所見を強化している（ＢＥ Ｔｉｌｄｙ ａｎｄ ＤＦ Ｒｏｇｅｒｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１５，９５，ｐｐ １１７－１３２）。したがって、肺に直接投与される合成塩化物イオン輸送体は、高粘度粘膜層と関連する症状を（疾患を引き起こす変異とは無関係に）、層の電解質レベルを上昇させることによって緩和し、したがって、上皮細胞から出る水の輸送を容易にすることができる。最終的に、これにより、粘液層のレオロジー特性の改善につながる可能性がある（Ｄ Ｓｃｈｉｅｐｐａｔｉ，ｅｔ．ａｌ，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，１５３，ｐｐ ５２－５９）。このことは、粘液試料の分析によって裏付けられる。粘液を５．２％～２．６％の２倍に希釈（水和）すると、複素粘度が８分の１に低下することが示されている（ＤＢ Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１８，５２，ｐｐ １－１１）。
イヴァカフトール、ルマカフトール、テザカフトール、エレクサカフトールおよびそれらの組み合わせなどのＶＸ（または「カフトール」）化合物は、Ｋａｌｙｄｅｃｏ、Ｏｒｋａｍｂｉ、ＳｙｍｄｅｋｏおよびＴｒｉｋａｆｔａなどの上市されている薬物製品にみられるように、塩化物イオン輸送の改善に有効であるが、それらの使用は、ＣＦＴＲ遺伝子の特定の変異に限定される。さらに、多くの患者が、そのようなカフトール療法に応答しないか、または耐性ではないかのいずれかであることがわかっている。これらの患者の治療は、合成塩化物イオン輸送体が主要な役割を果たす可能性のあるという点で、満たされていない医療の需要である。また、これらの普遍的に有効なイオンチャネル輸送体を確立された嚢胞性線維症治療と組み合わせることで、治療転帰が改善され得る。
１．式（Ｘ）の化合物：
Figure 2023504873000001
もしくは薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせであって、式中、
ｎ＝０～１０であり、
ｋ＝１～２００であり、
Ｘ＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、保護基、Ｃ１～１０アシル、ビオチン、蛍光および放射性トレーサー、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換されたアルキル基、シクロアルキル基およびアシル基であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ－ＯＲであり、
Ｚ＝Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、保護基、Ｃ１～１０アシル、ビオチン、蛍光および放射性トレーサー、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換されたアルキル基、シクロアルキル基およびアシル基であり、
Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＮＨ、Ｎ－アルキル、ＳＨ、Ｓ－アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ－ＮＨ２であり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換され、環系を形成し、グリコシル化されたこれらのものであり、
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、理想的にはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換され、理想的には環系を形成してもよく、グリコシル化されてもよいこれらのもの、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物を含む立体異性体、鏡像異性体の混合物、またはこれらの組み合わせ、ならびにその多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、およびプロドラッグである、化合物。
２．上述のペプチドドメインが、１つ以上の正に帯電した残基を含む、項目１に記載の化合物。
３．上述のペプチドドメインが、アルギニンまたはリジン側鎖を含む、項目１または２に記載の化合物。
４．上述のペプチドドメインが、ＳＰ、ｐＶＥＣ、ポリ－アルギニン（アルギニン伸長部）、トランスポータン、ＴＡＴ、およびペネトラチン、または配列番号１６、１７、１８、１９、２４または２５のうちのいずれかに対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、または９５％の同一性を有する少なくとも有し、細胞透過活性を有するこれらのバリアントからなる群から選択され、好ましくは、ＴＡＴの残基４８～６０またはペネトラチン、またはこれらのバリアントから選択される、１つ以上の細胞膜透過性ドメイン（ＣＰＰ）、例えば、カチオン性、両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ）、疎水性、もしくは両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ）ＣＰＰを含む、項目１～３のいずれかに記載の化合物。
５．上述の化合物が、式（Ｉ）を有し、
Figure 2023504873000002
任意選択で、化合物の分子量（ＭＷ）が、２５３７．４ダルトンである、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
６．上述の化合物が、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせから選択される、項目５に記載の化合物。
７．上述の化合物が、式（ＩＩ）を有し、
Figure 2023504873000003
任意選択で、化合物の分子量（ＭＷ）が、２６２８．４ダルトンである、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
８．上述の化合物が、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせから選択される、項目７に記載の化合物。
９．上述の化合物が、式（ＩＩＩ）を有し、
Figure 2023504873000004
任意選択で、化合物の分子量（ＭＷ）が、２４０５．３ダルトンである、項目１～４のいずれかに記載の化合物。
１０．上述の化合物が、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせから選択される、項目９に記載の化合物。
１１．上述の化合物が、式（ＩＶ）を有し、
Figure 2023504873000005
任意選択で、化合物の分子量（ＭＷ）が、２００４．４ダルトンである、項目１に記載の化合物。
１２．上述の化合物が、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせから選択される、項目１１に記載の化合物。
１３．上述の化合物が、１００ｎＭ～１００μＭの濃度範囲でアポトーシスまたは壊死を誘発しない、項目１～１２のいずれかに記載の化合物。
１４．上述の化合物が、ＨＥＫ－２９３細胞に、１００ｎＭ～１０μＭの濃度で、任意選択で用量依存的様式で適用されると、細胞内塩化物イオン濃度を低下させる、項目１～１２のいずれかに記載の化合物。
１５．上述の化合物が、三次元膵臓オルガノイドに、１００ｎＭ～１０μＭの濃度で、任意選択で用量依存的様式で適用されると、細胞内塩化物イオン濃度を低下させる、項目１～１２のいずれかに記載の化合物。
１６．上述の化合物が、ＣＦＴＲの不在下で、膵管断片に、１００ｎＭ～１０μＭの濃度で、任意選択で用量依存的様式で適用されると、細胞内塩化物イオン濃度を低下させる、項目１～１２のいずれかに記載の化合物。
１７．項目１～１２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
１８．上述の薬学的組成物が、経口、肺、直腸、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、頬、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化され、かつ／または液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤形として製剤化され、かつ／または制御放出型製剤、高速溶融型製剤、遅延放出型製剤、徐放性製剤、パルス型放出製剤、ならびに即時放出型と制御放出型の混合からなる群から選択される剤形として製剤化され、かつ／または浣腸製剤、イオン注入用途、移植可能な医療デバイスのコーティング、またはこれらの組み合わせとして提示される、項目１～１２のいずれかに記載の化合物を含む、薬学的組成物。
１９．医薬の製造に使用するための項目１７または１８に記載の薬学的組成物。
２０．ヒト対象における嚢胞性線維症と関連する粘性痰または粘液の治療、減少、阻害または制御に使用するためのものであり、上述の薬学的組成物が、塩化物などの上述の粘性痰または粘液の電解質含有量を増加させ、任意選択で上述の薬学的組成物が、液体ビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として、または乾燥粉末として、肺送達またはエアロゾル送達によって上述のヒト対象の肺に投与される、項目１７～１９のいずれかに記載の薬学的組成物。
２１．療法に使用するための、項目１～１２のいずれかに記載の化合物、または項目１７～２０のいずれかに記載の組成物。
２２．嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵臓機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）による男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性肺気腫、ムコ多糖症、先天性ミオトニー（トムソン形態およびベッカー形態）などの塩化物チャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕病、てんかんから選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に使用するための、項目１～１２のいずれかに記載の化合物、または項目１７～２０のいずれかに記載の組成物。
２３．ヒト対象における嚢胞性線維症と関連する粘性痰または粘液を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法であって、上述の方法が、項目１～１２のいずれかに記載の化合物、または項目１７～２０のいずれかに記載の組成物の投与を含み、上述の方法が、塩化物などの上述の粘性痰または粘液の電解質含有量を増加させ、任意選択で上述の薬学的組成物が、液体ビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として、または乾燥粉末として、肺送達またはエアロゾル送達によって上述のヒト対象の肺に投与される、方法。
２４．対象における嚢胞性線維症の少なくとも１つの兆候もしくは症状を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法であって、上述の方法が、任意選択で１つ以上の治療薬剤と組み合わせて、ヒト対象への治療有効量の項目１～１２のいずれかに記載の１つ以上の化合物、または項目１７～２０のいずれかに記載の組成物の投与を含み、上述の兆候もしくは症状が、気道または呼吸器系と関連し、異常な粘性の粘液蓄積、総ムチン含有量の増加、炎症因子濃度の上昇、塩化物イオンの細胞分泌の低下、流体分泌障害、気道上皮細胞による頂端ナトリウム吸収の増加、頂端気道表面液の酸性化および高さの低下、慢性的な咳、慢性肺感染、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、方法。
２５．上述の化合物が、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）から選択される、項目１７～２０のいずれかに記載の薬学的組成物、または項目２３または２４に記載の方法。
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲に特に記載される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を提示する以下の詳細な説明および添付の図面（また本明細書において「図（Ｆｉｇｕｒｅ）」および「図（ＦＩＧ．）」）を参照することによって得られるであろう。
ＨＥＫ２９３細胞における細胞生存率に対する式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の効果を示す。細胞生存率に対する式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の効果をまとめた棒グラフ。表されている値は、総細胞数に対するパーセンテージを強調表示する。結果を、総細胞数に対する％（生存／アポトーシス／壊死）で可視化する。このグラフからわかるように、壊死性の細胞死は観察されなかった。式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物について、アポトーシス性の細胞死の制限された速度が、それぞれ１０μＭおよび１００μＭで観察された。しかしながら、細胞の大部分は、この治療を生き残った。これらの結果は、試験した化合物が、より高い濃度であってもインビトロ毒性を有しないことを示す。 ＨＥＫ２９３細胞における細胞内Ｃｌ－レベルに対する式（Ｉ）～式（ＩＩＩ）のペプチドの効果を示す。各々の条件について４～６実験の細胞内Ｃｌ－レベルの平均トレース。ＨＥＫ２９３細胞を、ＨＥＰＥＳ緩衝化細胞外溶液で灌流させた。式（Ｉ）～式（ＩＩＩ）の投与は、Ｃｌ－を細胞質基質から細胞外空間へ輸送することに起因して、細胞内Ｃｌ－レベルの低下（蛍光強度の増加によって反映される）を誘発した。これらの一連の実験において、式（Ｉ）～式（ＩＩＩ）は、用量依存性の効果を示し、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）は、試験した各濃度で同様の最大効果を有していた。式（Ｉ）も、細胞内Ｃｌ－に対してインビトロ効果を示したが、その毒性に起因して、さらなる検討はされなかった。 ＨＥＫ２９３細胞における細胞内Ｃｌ－レベルに対するＩ～ＩＩＩのペプチドの効果を示す。最大蛍光強度の変化の棒グラフ。ＩＩおよびＩＩＩは、最高最大応答を誘発し、一方、すべての試験した化合物は、用量依存性の効果を示した。 膵臓オルガノイドにおける細胞内Ｃｌ－レベルに対する式（ＩＩ）の効果を示す。各々の条件について４～６実験の細胞内Ｃｌ－レベルの平均トレース。膵臓オルガノイドを、ＨＥＰＥＳ緩衝化細胞外溶液で灌流させた。細胞外Ｃｌ－の除去は、ＣＦＴＲの活性に起因して、細胞内Ｃｌ－レベルの低下（蛍光強度の増加によって反映される）を誘発した（パネル１）。１４０ｍＭのＣｌ－を含有するＨＥＰＥＳ緩衝溶液での式（ＩＩ）の投与は、細胞内Ｃｌ－レベルを低下させた。一方、細胞外Ｃｌ－不在下で、細胞内Ｃｌ－の低下は、著しく大きかった。 膵臓オルガノイドにおける細胞内Ｃｌ－レベルに対する式（ＩＩ）の効果を示す。最大蛍光強度の変化の棒グラフ。細胞外Ｃｌ－不在下での式（ＩＩ）の効果は、ＣＦＴＲの効果と同等であった。 ＣＦＴＲノックダウン膵管断片における細胞内Ｃｌ－レベルに対する式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の効果を示す。膵管断片を使用して、ＣＦＴＲタンパク質存在下または不在下でＣＬＴＲ２およびＣＬＴＲ－ＩＴＣがＣｌ－を輸送することができるという証拠を提供した。ｓｉＧＬＯをトランスフェクション対照として使用し、ｓｉＣＦＴＲ膵管断片をｓｉＲＮＡで処理してＣＦＴＲ発現をノックダウンし、嚢胞性線維症をモデル化した。ＣＬＴＲ２およびＣＬＴＲ－ＩＴＣは、ｓｉＧＬＯ（対照）およびｓｉＣＦＴＲ治療した膵管断片においても同様にＣｌ－を輸送することができた。 治療中の動物の体重変化（Ａ）、および ＣＦＴＲノックアウトマウスおよび肺線維症における肺実質密度の減少（Ｂ～Ｃ）を示す。
細胞透過性ペプチドは、典型的には５～３０個のアミノ酸残基を含む小さなオリゴペプチドである。細胞透過性ペプチドは、一般に正に帯電しており、水性環境で無作為な立体配座を有することが知られているが、非極性細胞膜において、細胞透過性ペプチドは、らせん状の立体配座に折り畳まれる傾向を示す（Ｃ Ｂｅｃｈａｒａ，Ｓ Ｓａｇａｎ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３，５８７，ｐｐ １６９３）。細胞透過性ペプチドは、直接経路、またはエンドサイトーシスを介した小胞態様のいずれかによって膜を通過することができる。細胞透過性ペプチドは、有機低分子からＤＮＡをコードする遺伝子までの様々なカーゴを輸送することが知られている（ＪＰ Ｒｉｃｈａｒｄ，ｅｔ．ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，２７８，ｐｐ ５８５）。
合成イオン輸送体またはイオンチャネルは、天然イオンチャネルの機能を模倣することができ、したがって、チャネル補充療法に対する満たされていない臨床的需要を実現可能なものにすることができる（Ｎ Ｂｕｓｓｃｈａｅｒｔ，ＰＡ Ｇａｌｅ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３，５２，ｐｐ １３７４．）。嚢胞性線維症（ＣＦ）などのアニオン輸送の調節不全によって引き起こされる疾患の治療のためのチャネル補充療法において潜在的に使用するための脂質－二重層塩化物イオン輸送体の開発は、現在関心のある領域である。ＣＦにおいて、塩化物輸送の障害は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）アニオンチャネルの単一遺伝子変異によって影響を受ける疾病の主な原因である（ＢＰ Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ，ＳＤ Ｆｒｅｅｄｍａｎ，Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７３，ｐｐ １８９１）。
ＣＰＰベースの治療は、それぞれの作用機序が全く異なるため、現在ＣＦで使用されている療法と組み合わせてもよく、相乗作用をもたらす場合がある。ＣＰＰ療法は、ＣＰＰの適用が粘液の水和を増加させる可能性があるため、粘液溶解薬および気道クリアランス技術の効果を高めることができる。相乗効果は、ＣＰＰベースの塩化物イオン輸送が、膜における機能的ＣＦＴＲの存在から独立しているため、ＶＸ化合物との併用用途で見出される。
様々な合成塩化物輸送体が開発されており、有機低分子から超分子系まで様々な異なる分子質量を有する。これらの化合物は、塩化物イオンと共に膜を通って受動的に拡散するか、または膜内にチャネルを形成し、受動的なイオン輸送の道を開く（Ｎ Ｂｕｓｓｃｈａｅｒｔ，ＰＡ Ｇａｌｅ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１３，５２，ｐｐ １３７４）。
現在、２０００を超えるＣＦＴＲ遺伝子変異が記載されているが、疾患のかかりやすさに関して特性決定されているのは、１５９の変異のみである（Ｒ Ｂｏｌｉａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｃｈｉｌｄ Ｈｅａｌｔｈ，２０１８，５４，ｐｐ ６０９）。世界中の患者の８５％で最も一般的な変異型は、５０８位のフェニルアラニンの欠失（Ｆ５０８ｄｅｌ）であるが、今日まで、変異は、発生したＣＦＴＲ欠損に従って、７つの異なる群に分類されている（Ｋ Ｄｅ Ｂｏｅｃｋ，ＭＤ Ａｍａｒａｌ，Ｌａｎｃｅｔ Ｒｅｓｐｉｒ Ｍｅｄ，２０１６，４，ｐｐ ６６２）。未成熟終止コドンを導入するフレームシフト、スプライシング、またはナンセンス変異を含む、クラスＩ変異、小胞体（ＥＲ）におけるミスフォールディングおよびタンパク質バイオジェネシス障害を引き起こすクラスＩＩ変異、プロモーターまたはスプライシング異常に起因する合成低下を引き起こすクラスＶ変異、ならびにＥＲ後区画および／または形質膜においてＣＦＴＲチャネルを不安定化するクラスＶＩ変異。一方、クラスＩＩＩ変異およびＩＶ変異は、それぞれゲーティングおよびチャネル孔コンダクタンスを損ない、したがって、ＣＦＴＲ機能を選択的に損なわせる。クラスＶＩＩ変異では、ｍＲＮＡは検出することができない。ＣＦの現在の臨床治療は、ＣＦＴＲ調節因子療法に基づく。
ＣＦＴＲ調節因子としては、イヴァカフトール（Ｋａｌｙｄｅｃｏ（登録商標））、ルマカフトール／イヴァカフトール（Ｏｒｋａｍｂｉ（登録商標））、テザカフトール／イヴァカフトール（Ｓｙｍｄｅｋｏ（登録商標））、およびエレクサカフトール／テザカフトール／イヴァカフトール（Ｔｒｉｋａｆｔａ（商標））が挙げられる。これらの薬物は、ＣＦＴＲの開放状態の確率を増加させ、したがって、チャネル孔を通るイオン流出を増加させることができるか、またはＣＦＴＲタンパク質のフォールディングを促進することができる。これらの薬物は、有益な効果を有するが、それらの臨床的使用は、特定の種類のＣＦＴＲ遺伝子変異を有する限られた患者集団に限定される。ＣＰＰに基づく合成塩化物イオン輸送体によるチャネル補充療法は、そのような合成塩化物輸送体が、ＣＦＴＲタンパク質がまったく存在しない状態であっても、生物学的障壁を越えて塩化物流出を促進する可能性があるため、現在の治療の厳しい制限を克服することができる。したがって、ＣＦＴＲタンパク質は、Ｃｌイオン輸送のために必要とされず、したがって、患者において早期に使用することができ、それによって、そのような療法の開始前に、患者特有の変異を特性決定する必要がないため、塩化物チャネル補充療法は、変異に依存しない治療を提供し得る。加えて、現在の変異クラスにはまだ分類されていない、極めて稀な変異を有する何人かの患者が存在する。ＣＰＰベースの治療は、明確な制限なしにこれらの患者に適用し得る。
本発明の合成塩化物イオン輸送体化合物は、塩化物イオンと共に膜を通って受動的に拡散するか、または膜内にチャネルを形成するかのいずれかであり、受動的なイオン輸送の道を開く。
合成塩化物イオン輸送体は、変異に依存しない方式で使用することができるため、すべてのＣＦ患者は、本発明にかかる化合物を使用して治療され得る。
本明細書に記載される化合物は、以下の一般式を有し、
Figure 2023504873000006
式中、
ｎ＝０～１０であり、
ｋ＝１～２００であり、
Ｘ＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、保護基、Ｃ１～１０アシル、ビオチン、蛍光および放射性トレーサーであり、アルキル基、シクロアルキル基およびアシル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換されてもよく、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ－ＯＲであり、
Ｚ＝Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、保護基、Ｃ１～１０アシル、ビオチン、蛍光および放射性トレーサーであり、アルキル基、シクロアルキル基およびアシル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換されてもよく、
Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＮＨ、Ｎ－アルキル、ＳＨ、Ｓ－アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ－ＮＨ２であり、
Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、理想的にはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換され、理想的には環系を形成してもよく、グリコシル化されてもよいこれらのもの、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせをさらに含み、
Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、理想的にはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換され、理想的には環系を形成してもよく、グリコシル化されてもよいこれらのもの、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせをさらに含む。
本発明の一実施形態において、本明細書に記載される化合物のペプチドドメインは、１つ以上の正に帯電した残基を含む。
本発明の別の実施形態において、本明細書に記載される化合物の上述のペプチドドメインは、アルギニンまたはリジン側鎖を含有する。
本発明のさらに別の実施形態において、本明細書に記載される化合物の上述のペプチドドメインは、細胞膜透過性ペプチド（ＣＰＰ）、例えば、カチオン性、両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ）、疎水性、もしくは両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ）ＣＰＰである。
本発明のさらに別の実施形態において、本明細書に記載される化合物の上述のペプチドドメインは、以下のうちの１つ以上から選択される細胞膜透過性ペプチドである：
ａ）ＨＩＶ－ＴＡＴタンパク質またはその転座活性誘導体、例えばＴＡＴの残基４８～６０：ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ（配列番号１）、
ｂ）ＴＡＴの４９～５７ペプチド：ＲＫＫＲＲＱＲＲＲ（配列番号２）、
ｃ）ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰ（配列番号３）（ＴＡＴの４９～５７を含有する、より長いペプチド）、
ｄ）ＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＰＰＱ（配列番号４）（ＴＡＴの４９～５７を含有する、より長いペプチド）、
ｅ）配列ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ（配列番号５）を有するペネトラチン、
ｆ）配列ＲＱＩＫＩＦＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫ（配列番号６）を有するペネトラチンバリアントＷ４８Ｆ、
ｇ）配列ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＦＫＫ（配列番号７）を有するペネトラチンバリアントＷ５６Ｆ、
ｈ）配列ＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＦＫＫ（配列番号８）を有するペネトラチンバリアント、
ｉ）配列ＧＷＴＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号９）を有するトランスポータン、
ｊ）配列ＧＷＹＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫ（ｅ－Ｃｙｓ）ＩＮＬＫＡＬＡＡＬＡＫＫＩＬ（配列番号１０）を有するトランスポータン－２７、
ｋ）配列ＧＷＹＬＮＳＡＧＹＬＬＧＫ（ｅ－Ｃｙｓ）ＩＮＬＫＡＬＡＡＬ（配列番号１１）を有するトランスポータン－２２、
ｌ）単純ヘルペスウイルスタンパク質ＶＰ２２、またはＭＤＶタンパク質ＵＬ４９などの異なるヘルペスウイルス由来のその転座活性ホモログ、
ｍ）配列（配列番号１２）を有するＰｅｐ－１、
ｎ）配列ＫＥＴＷＦＥＴＷＦＴＥＷＳＱＰＫＫＫＲＫＶ（配列番号１３）を有するＰｅｐ－２。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の上述のペプチドドメインは、配列番号１のアミノ酸配列を有するＴＡＴ、または配列番号１に対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、もしくは９５％の同一性を有し、細胞透過活性を有するこれらのバリアント、あるいは配列番号５のアミノ酸配列を有するペネトラチン、または配列番号５に対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、もしくは９５％の同一性を有し、細胞透過活性を有するこれらのバリアントであってもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の上述のペプチドドメインは、配列番号２～４、もしくは６～１３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列、あるいは配列番号２～４、もしくは６～１３のうちのいずれか１つに対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、もしくは９５％同一であり、細胞透過活性を有する配列を含んでもよく、またはこれらからなってもよい。
本発明の他の実施形態において、上述のペプチドドメインは、ＳＰ、ｐＶＥＣ、ポリ－アルギニン（アルギニン伸長部）、トランスポータン、ＴＡＴ、およびペネトラチン、または配列番号１～１３のうちのいずれかに対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、または９５％の同一性を有する少なくとも有し、細胞透過活性を有するこれらのバリアントからなる群から選択され、好ましくは、ＴＡＴの残基４８～６０またはペネトラチン、またはこれらのバリアントから選択される、１つ以上の細胞膜透過性ドメインを含む。
本発明のさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１００ｎＭ～１００μＭの濃度範囲でアポトーシスまたは壊死を誘発しない。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ）である。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、任意選択で上皮表面の中または上に適用される場合、ＨＥＫ－２９３細胞に適用される場合に任意選択で１００ｎＭ～１０μＭの濃度範囲で、用量依存的様式で細胞内（Ｃｌ－）塩化物イオン濃度を低下させる。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、任意選択で組織または臓器に適用される場合、三次元膵臓オルガノイドに適用される場合に任意選択で１００ｎＭ～１０μＭの濃度範囲で、用量依存的様式で細胞内Ｃｌ－濃度を低下させる。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、ＣＦＴＲの不在下で、膵管断片において１００ｎＭ～１０μＭの濃度範囲で、用量依存的様式で細胞内塩化物イオン濃度を低下させる。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、１．６４ｍｇ／ｂｗｋｇの用量でｃｆｔｒノックアウトマウスにおいて肺線維症および肺実質密度を減少させる。
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵臓機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）による男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線溶障害、例えば、プロテインＣ欠乏症、１型遺伝性血管性浮腫、脂質処理障害、例えば、家族性高コレステロール血症、１型高カイロミクロン血症、無β－リポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、アイセル病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ－サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能亢進症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺低下症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）神経脳下垂体ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋強直性ジストロフィー、ならびに牛海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）、ファブリー病、ストロイスラー－シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病、骨粗しょう症、骨減少症、骨の治癒および骨の成長（骨の修復、骨再生、骨吸収の減少、および骨沈着の増加を含む）、ゴーハム症候群、塩化物チャネル病、例えば、先天性ミオトニー（トムソン形態およびベッカー形態）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕病、てんかん、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛運動不全症（ＰＣＤ）、内臓逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても知られる）、内臓逆位および繊毛形成異常を伴うＰＣＤを含め、繊毛の構造および／または機能の遺伝性障害から選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に有用である。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、クラスＩ（例えば、Ｇ５４２Ｘ、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、Ｇｌｕ８３１Ｘ）、クラスＩＩ（例えば、Ｆ５０８ｄｅｌ、Ｎ１３０３Ｋ、Ｉ５０７ｄｅｌ）、クラスＩＩＩ（例えば、Ｇ５５１Ｄ、Ｓ５４９Ｎ、Ｖ５２０Ｆ）、クラスＩＶ（例えば、Ｒ１１７Ｈ、Ｄ１１５２Ｈ、Ｒ３７４Ｐ）、またはクラスＶ変異（例えば、３８４９＋１０ｋｂＣ＞Ｔ、２７８９＋５Ｇ＞Ａ、Ａ４５５Ｅ）を含む、１つ以上のＣＦＴＲ変異を呈する嚢胞性線維症患者の治療に有用である。ＣＦ患者は、任意のそのようなＣＦＴＲ変異についてホモ接合体またはヘテロ接合体（例えば、Ｆ５０８ｄｅｌホモ接合体）として存在し得る。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物は、呼吸器系の疾患（例えば、嚢胞性線維症）および泌尿器系の疾患（例えば、バーター症候群）を含むすべての細胞および多くの細胞器官の膜に位置するイオンチャネルの機能不全から生じる不均一な疾患群であるチャネル病の治療に有用である。
本発明のさらなる実施形態において、本発明の化合物は、ＴｅｎｔａＧｅｌ（Ｒ）ＲＡＭ樹脂などの好適なゲル樹脂上で、Ｒｉｎｋアミドリンカーを用いてペプチド鎖を伸長させることによって調製される。カップリングは、好ましくは、２つの工程で行われ、すなわち、第１の工程において、Ｆｍｏｃ保護されたアミノ酸、ウロニウムカップリング剤Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、溶媒としてのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、３時間振とうしつつ溶解し、次いで、第２のカップリングは、アミノ酸、ＨＡＴＵ、およびＤＩＰＥＡで実施し、次いで、樹脂をＤＭＦ、メタノールおよびＤＣＭで洗浄し、洗浄は、好ましくは、ＤＭＦ中の２％ＤＢＵおよび２％ピペリジンを用いて、１５分および５分の反応時間を用いる２工程での脱保護工程の後に行われる。アミノ酸のカップリング後、チオ尿素要素を作製し、それによって、遊離Ｎ末端を、ＤＭＦ中のアルカリ条件下で、特定のイソチオシアネートと反応させる。配列およびチオ尿素構築物の完成後、０℃で１時間、ＴＦＡ／水／ｄｌ－ジチオスレイトール（ＤＴＴ）／ＴＩＳを用いて切断を行った。
本発明のなおさらなる実施形態において、チャネル病を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、上述の方法が、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を、任意選択で１つ以上の治療薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む、方法が提供される。
本発明のなおさらなる実施形態において、嚢胞性線維症、喘息、ＣＯＰＤ、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、および慢性気管支炎線維症から選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、上述の方法が、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を、任意選択で１つ以上の治療薬剤と組み合わせて対象に投与することを含み、好ましくは、ＣＦＴＲ媒介性疾患が嚢胞性線維症である、方法が提供される。
本発明のさらなる実施形態において、嚢胞性線維症を治療することを必要とするヒト対象においてそれを行う方法であって、上述の方法が、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を、任意選択で１つ以上の治療薬剤と組み合わせてヒト対象に投与することを含み、上述の対象が、２歳～５歳、または６歳～１１歳、または１２歳を超える年齢である、方法が提供される。
本発明のさらなる実施形態において、対象における嚢胞性線維症を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法であって、上述の方法が、（ｉ）１つ以上の治療薬剤、および（ｉｉ）治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を対象に同時に、別個に、または順次投与することを含む、方法が提供される。
本発明のさらなる実施形態において、対象における嚢胞性線維症の少なくとも１つの兆候もしくは症状を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法であって、上述の方法が、治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を、任意選択で１つ以上の治療薬剤と組み合わせてヒト対象に投与することを含み、上述の兆候もしくは症状が、気道または呼吸器系と関連し、異常な粘性の粘液蓄積、総ムチン含有量の増加、炎症因子濃度の上昇、塩化物イオンの細胞分泌の低下、流体分泌障害、気道上皮細胞による頂端ナトリウム吸収の増加、頂端気道表面液の酸性化および高さの低下、慢性的な咳、慢性肺感染、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、方法が提供される。
本発明のさらなる実施形態において、対象における嚢胞性線維症の少なくとも１つの兆候もしくは症状を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法であって、上述の方法が、（ｉ）１つ以上の治療薬剤、および（ｉｉ）治療有効量の本明細書に開示される１つ以上の化合物を対象に同時に、別個に、または順次投与することを含み、上述の兆候もしくは症状が、気道または呼吸器系に関連し、気道または呼吸器系と関連し、異常な粘性の粘液蓄積、総ムチン含有量の増加、炎症因子濃度の上昇、塩化物イオンの細胞分泌の低下、流体分泌障害、気道上皮細胞による頂端ナトリウム吸収の増加、頂端気道表面液の酸性化および高さの低下、慢性的な咳、慢性肺感染、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、方法が提供される。
本発明の別の実施形態において、ヒト対象における嚢胞性線維症と関連する粘性痰または粘液の治療、減少、阻害または制御に使用するための薬学的組成物であって、上述の薬学的組成物が、塩化物などの上述の粘性痰または粘液の電解質含有量を増加させ、任意選択で上述の薬学的組成物が、液体ビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として、または乾燥粉末として、肺送達またはエアロゾル送達によって上述のヒト対象の肺に投与される、薬学的組成物が提供される。
本発明のさらなる実施形態において、ヒト対象における嚢胞性線維症と関連する粘性痰または粘液を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法であって、上述の方法が、化合物の投与を含み、上述の方法が、塩化物などの上述の粘性痰または粘液の電解質含有量を増加させ、任意選択で上述の薬学的組成物が、液体ビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として、または乾燥粉末として、肺送達またはエアロゾル送達によって上述のヒト対象の肺に投与される、方法が提供される。
実施例１
Ｆｍｏｃ化学を用い、ペプチド鎖を、ＴｅｎｔａＧｅｌ Ｒ ＲＡＭ樹脂（０．１９ｍｍｏｌ／ｇ）（Ｅ Ｂａｙｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，１９９１，３０，ｐｐ １１３．）上で、０．４ｍｍｏｌスケールで、手動でＲｉｎｋアミドリンカーを用いて伸長させた。カップリングは、２工程で実施した。第１の工程において、３当量のＦｍｏｃ保護されたアミノ酸、３当量のウロニウムカップリング剤Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（ＬＡ Ｃａｒｐｉｎｏ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，ｐｐ ４３７９．）および６当量のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を、３時間振とうしつつ、溶媒としてのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で使用した。第２のカップリングは、１当量のアミノ酸、１当量のＨＡＴＵ、および２当量のＤＩＰＥＡで実施した。カップリング工程後、樹脂をＤＭＦで３回、メタノールで１回、ＤＣＭで３回洗浄した。これらのカップリング条件によって、切断された配列は観察されなかった。脱保護工程を、ＤＭＦ中の２％ＤＢＵおよび２％ピペリジンを用いて、１５分および５分の反応時間を用いて２工程で実施した。
樹脂を、前述と同じ溶媒で洗浄した。アミノ酸のカップリング後、チオ尿素要素を作製した。遊離Ｎ末端を、ＤＭＦ中のアルカリ条件下で、特定のイソチオシアネートと反応させた。配列およびチオ尿素構築物の完成後、０℃で１時間、ＴＦＡ／水／ｄｌ－ジチオスレイトール（ＤＴＴ）／ＴＩＳを用いて切断を行った。切断は、０℃で１時間、ＴＦＡ／水／ｄｌ－ジチオスレイトール（ＤＴＴ）／ＴＩＳ（９０／５／２．５／２．５）で実施した。精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００Å １０μｍカラム（１０ｍｍ×２５０ｍｍ）を使用して、逆相ＨＰＬＣにより実施した１１７。ＨＰＬＣ装置は、ＪＡＳＣＯによって作製され、使用される溶媒系は、以下の通りであった。０．１％ＴＦＡ水溶液、０．１％ＴＦＡ、８０％アセトニトリル水溶液、線形勾配を６０分間、４．０ｍＬｍｉｎ－１の流量で使用し、２０６ｎｍで検出した。画分純度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００Å ５μｍカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）を備えるＪＡＳＣＯ ＨＰＬＣシステムを使用して分析ＨＰＬＣによって決定し、純粋画分をプールし、凍結乾燥させた。精製したペプチドは、質量分析によって特性決定された。
Figure 2023504873000007
化合物の分子量（ＭＷ）は２５３７．４Ｄａであり、保持時間は１２．８分であり、そのクロマトグラフィー特性は、勾配：５％≧８０％で２５分間、Ａ溶出液：０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ溶出液：０．１％ＴＦＡ ８０％ＡＣＮ ２０％水（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５ｕｍ、１００Ａ、２５０＊４．６ｍｍ）。
Figure 2023504873000008
化合物の分子量（ＭＷ）は２６２８．４Ｄａであり、保持時間は１４．９分であり、そのクロマトグラフィー特性は、勾配：５％≧８０％で２５分間、Ａ溶出液：０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ溶出液：０．１％ＴＦＡ ８０％ＡＣＮ ２０％水（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５ｕｍ、１００Ａ、２５０＊４．６ｍｍ）、ＣＦ３基の典型的なＩＲ波数：１１３２ｃｍ－１、９５１．６ｃｍ－１、８８７．２ｃｍ－１、ＨＲＭＳ：２６２８．３５７Ｄａ、１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、４ｍｇ／ｍＬ２９８Ｋ）－６１．５ｐｐｍ
１Ｈ ＮＭＲシグナル帰属、ＤＭＳＯ－ｄ６、４ｍｇ／ｍＬ ２９８Ｋ。
Figure 2023504873000009
Figure 2023504873000010
化合物の分子量（ＭＷ）は２４０５．３Ｄａであり、保持時間は１３．５分であり、そのクロマトグラフィー特性は、勾配：５％≧８０％で２５分間、Ａ溶出液：０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ溶出液：０．１％ＴＦＡ ８０％ＡＣＮ ２０％水（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５ｕｍ、１００Ａ、２５０＊４．６ｍｍ）、Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基：１３９０ｃｍ－１、１２７４ｃｍ－１、１０４２ｃｍ－１、Ｎ＝Ｃ結合の典型的なＩＲ波数：２０９５ｃｍ－１、ＨＲＭＳ：２４０５．２７９Ｄａ。
Figure 2023504873000011
化合物の分子量（ＭＷ）は２００４．４Ｄａであり、保持時間は１３．９分であり、そのクロマトグラフィー特性は、勾配：５％≧８０％で２５分間、Ａ溶出液：０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ溶出液：０．１％ＴＦＡ ８０％ＡＣＮ ２０％水（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）５ｕｍ、１００Ａ、２５０＊４．６ｍｍ）
実施例２
式（Ｉ）～（式（ＩＩＩ）の化合物が細胞の運命に及ぼす効果
本発明にかかる化合物が細胞の運命に及ぼす効果を調べるために、製造業者の指示に従ってアポトーシス／壊死検出キットを使用した（Ａｂｃａｍカタログ番号ａｂ１７６７５０）。簡潔に述べると、ＨＥＫ－２９３細胞を、様々な濃度のＣＰＰと共に３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、２００μＬのアッセイ緩衝液中でインキュベートし、室温で３０～６０分間、ＣｙｔｏＣａｌｃｅｉｎ ４５０、Ｎｕｃｌｅａｒ ＧｒｅｅｎおよびＡｐｏｐｘｉｎ Ｄｅｅｐ Ｒｅｄをロードした。その後、細胞を洗浄し、画像化した。各色素に応じて異なるチャネルおよび波長を用いるＺｅｉｓｓ ＬＳＭ ８８０共焦点顕微鏡を使用して画像を獲得した。ＣｙｔｏＣａｌｃｅｉｎ ４５０（励起／発光＝４０５／４５０ｎｍ）、Ｎｕｃｌｅａｒ Ｇｒｅｅｎ（励起／発光＝４９０／５２０ｎｍ）、およびＡｐｏｐｘｉｎ Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ（励起／発光＝６３０／６６０ｎｍ）。各々の条件について、５つの画像を獲得し、細胞の総数を２人の独立した研究者がカウントした。結果を、総細胞数に対する％（生存／アポトーシス／壊死）で可視化する（図１）。ここからわかるであろうが、壊死性の細胞死は観察されなかった。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物について、アポトーシス性の細胞死の制限された速度が、それぞれ１０μＭおよび１００μＭで観察された。しかしながら、細胞の大部分は、この治療を生き残った。これらの結果は、試験した化合物が、より高い濃度であってもインビトロ毒性を有しないことを示す。
ペネトラチンを１～１００μＭの濃度で対照として使用したが、これは細胞損傷には影響を及ぼさなかった。対照的に、式（Ｉ）は、緑色形質膜シグナルによって示されるように、濃度依存的な様式でアポトーシスを誘発したため、この化合物は、さらなる分析のために選択されなかった。一方、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）は、１００μＭにおいても無視することができるほどの毒性を示し、細胞の９７．３％は、インキュベーション後に生存可能であった。このことは、適用された化合物が、適用中に肺上皮細胞を損傷しないことを示唆しており、副作用を制限する可能性がある。
実施例３
式（Ｉ）～式（ＩＩＩ）が、細胞外Ｃｌ－不含培地中の２Ｄ ＨＥＫ２９３細胞における細胞内Ｃｌ－レベルに及ぼす効果
ＣＰＰの生物学的活性を評価するために、細胞内Ｃｌ－レベルの変化を、ＨＥＫ－２９３細胞に５μＭのＮ－（エトキシカルボニルメチル）－６－メトキシキノリニウムブロミド（ＭＱＡＥ；ＴｈｅｒｍｏＦｉｃｈｅｒ、カタログ番号：Ｅ３１０１）を、０．０５％のＰｌｕｒｏｎｉｃＦ－１２７の存在下で３０分間ロードすることによって測定した。細胞を、Ｃｌ－不含外部溶液に入れ、２～３ｍｌ／分の灌流速度で、３７℃で、異なる濃度のＣＰＰで処理した。関心領域（ＲＯＩ）を、ｘｃｅｌｌｅｎｃｅ ｓｏｆｔｖｅｒ（Ｏｌｙｍｐｕｓ）によって決定し、３４０／１１ｎｍ励起フィルタを備えるＭＴ２０光源を用いて細胞を励起させることによって、Ｃｌ－の変化を決定した。励起波長と発光波長を４００ｎｍビームスプリッタで分離し、発光をＨａｍａｍａｔｓｕ ＯＲＣＡ－ＥＲ ＣＣＤカメラによって捕捉した。毎秒１回の測定を得た。さらなる分析中、蛍光シグナルを初期蛍光強度（Ｆ１／Ｆ０）に対して正規化し、正規化されたＭＱＡＥ蛍光として表した（図２）。最大蛍光強度の変化を計算した（図３）。特に、正規化された蛍光強度の増加は、細胞内Ｃｌ－濃度の低下を表す。Ｎ：４～５個の独立した実験／各試験条件。
すべての試験されたＣＰＰは、用量依存的様式で細胞内Ｃｌ－濃度を低下させた（図２～３）。１００ｎＭにおいて、式（Ｉ）のみが中等度の応答を示したが、一方、１ｎＭおよび１０μＭでは、すべての合成塩化物イオン輸送体が細胞内Ｃｌ－濃度を低下させた。最高応答は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）によって達成された。対照のペネトラチンペプチドは、効果がなかった。
実施例４
細胞外Ｃｌ－の存在下または不在下での三次元膵臓オルガノイドにおける細胞内Ｃｌ－レベルに対する式（ＩＩ）の効果
初代三次元細胞中のＣＰＰのＣｌ－輸送能力を試験するために、オルガノイドに上述のようにＭＱＡＥと共にロードし、標準的なＨＥＰＥＳ緩衝溶液に入れた（図４）。細胞外Ｃｌ－を細胞外溶液から除去することにより、細胞内Ｃｌ－が低下し、このことは、ＣＦＴＲを介する細胞質基質からのＣｌ－流出に起因する可能性が最も高い。予想通り、１００μＭのＣＦＴＲｉｎｈ１７２によるＣＦＴＲの薬理学的阻害は、蛍光増加をほぼ完全になくした。式（ＩＩ）の投与は、細胞外Ｃｌ－の存在下および不在下で細胞内Ｃｌ－流出を誘発し、これはＣＦＴＲの活性に影響されなかった（図５）。Ｎ：４～５個の独立した実験／各試験条件。
実施例５
細胞外Ｃｌ－不在下でのＣＦＴＲノックダウン膵管断片における細胞内Ｃｌ－レベルに対する式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の効果
ＣＰＰの生物学的活性を試験するために、単離されたマウス膵管断片をｓｉＲＮＡで処理して、ＣＦＴＲ発現を修飾した。トランスフェクションのために、制御インジケータ（ＳｉＧＬＯ Ｇｒｅｅｎ； Ｄｈａｒｍａｃｏｎ、カタログ番号Ｄ－００１６３０－０１－５０）およびｓｉＣＦＴＲ（ＳＭＡＲＴｐｏｏｌ：ＯＮ－ＴＡＲＧＥＴおよびＣｆｔｒ ｓｉＲＮＡ、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ、カタログ番号Ｌ－０４２１６４－００－０００５）を使用した。膵管断片を培養液中に保持し、製造業者のプロトコルに従い、無血清培地中の６ウェルプレートに１２時間後のｓｉＲＮＡ二本鎖（２０～４０ｎＭ／ウェル）を含むＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を使用してトランスフェクトした。二本鎖を細胞に添加した６時間後に、培地を、血清を含有する完全供給培地に変更した。４８時間後に、膵管断片を採取し、または測定に使用した（図６）。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の両方、ならびにｓｉＧｌｏおよびｓｉＣＦＴＲ細胞内のＣｌ－不含細胞外培地中のＣｌ－流出を誘発し、このことは、試験した合成塩化物イオン輸送体が、Ｃｌ－を形質膜を通って輸送することをさらに示している。Ｎ：４～５個の独立した実験／各試験条件。
実施例６
ｃｆｔｒノックアウトマウスにおける肺線維症の重症度に対する式（ＩＩ）の効果
肺組織学パラメータに対するインビボで投与される式（ＩＩ）の効果を評価するために、本実施例は、Ｃｆｔｒｔｍ１ＵｎｃＴｇ（ＦＡＢＰＣＦＴＲ）１Ｊａｗ／Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ストック番号００２３６４）を使用する。ＦＡＢＰ－ｈＣＦＴＲ－ＣＦＴＲの２遺伝子組換えマウスは、ＦＡＢＰ－ｈＣＦＴＲ導入遺伝子［ラット脂肪酸結合タンパク質２、ヒト嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＣ、メンバー７）遺伝子の発現を指示する腸プロモーター］および嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子ホモログ遺伝子（Ｃｆｔｒ）の標的化ノックアウト変異を保有している。本試験で使用したマウスは、８～１２週齢であり、野生型（ＷＴ）動物の場合は、体重２０～２５グラムであり、ＣＦＴＲノックアウト動物の場合は、１５～１７グラムであり、性別比は、すべての群において１：１であった。実験は、科学目的で使用される動物の保護に関するＮＩＨガイドラインおよびＥＵ指令２０１０／６３／ＥＵを遵守して実施された。本試験は、ライセンス番号ＸＸＩ．／１５４０／２０２０の下、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｔｉｏｎによって承認された。式（ＩＩ）を１０μＭの濃度の生理食塩水に溶解した。治療されるマウスは、生理食塩水溶液に溶解した４００μＬの式（ＩＩ）を、連続酸素流量（２Ｌ／分）のネブライザーで５分間受けた。対照動物は、生理食塩水をビヒクルとして受けた。マウスを、野生型対照（群１）、ＣＦＴＲノックアウト対照（群２）、治療された野生型（群３）、治療されたＣＦＴＲノックアウト（群４）の４つの治療群に分けた。治療を、４週間にわたって毎日行った。実験の終了時に、マウスに末端麻酔を行い、肺を除去した。肺を組織学のために固定し、肺実質密度および肺線維症を評価するためにトリクロム染色を行った。切片をデジタル化し、線維症を以下のようにスコアリングした。１３８８Ｘ１０３８の解像度の写真を、Ｚｅｉｓｓ ＩＣｃ３カメラを用いて、１０倍および４０倍の倍率の対物レンズを使用して撮影した。（４０倍の対物レンズを用いて撮影された画像の）バックグラウンド照明の補正を、既に記載されているように（ｈｔｔｐｓ：／／ｉｍａｇｅｊｄｏｃｕ．ｌｉｓｔ．ｌｕ／ｈｏｗｔｏ／ｗｏｒｋｉｎｇ／ｈｏｗ＿ｔｏ＿ｃｏｒｒｅｃｔ＿ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ＿ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ＿ｉｎ＿ｂｒｉｇｈｔｆｉｅｌｄ＿ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）、ＦＩＪＩ ＩｍａｇｅＪパッケージ（ｖ２．１．０／１．５３ｅ、Ｊａｖａ １．８．．０＿１７２ ６４ビット）で行った。マッソントリクロム線維症染色のアニリンブル成分の分析を、色相の幅が０．１２（閾値境界１３０～１３０、１３０～２３０）で、色相閾値境界を０．６０７に設定した、ｂｏｕｌｔ－ｉｎ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐｉｘｅｌ Ｃｏｕｎｔ ｖ９マクロを用いて、Ｌｅｉｃａ Ａｐｅｒｉｏ Ｉｍａｇｅ Ｓｃｏｐｅ（１２．４．３．５００８）で行った。陽性ピクセルを線維症としてカウントし、陰性ピクセルを組織としてカウントした。空気／組織の割合の分析は、色相境界のない（０～１７５、１７５～２５５）、ｂｕｉｌｔ－ｉｎ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐｉｘｅｌ Ｃｏｕｎｔ ｖ９マクロを用いて、Ｌｅｉｃａ Ａｐｅｒｉｏ Ｉｍａｇｅ Ｓｃｏｐｅ（１２．４．３．５００８）で行った。気管支および血管の領域は、分析から除外した。
動物の体重モニタリングは、動物が、すべての群において初期体重を維持していることを示した（図７Ａ）。式（ＩＩ）のインビボ投与は、対象群と比較して、ＣＦＴＲノックアウトマウス（３５．２±５．２％対２６．４±２．２％）、および肺線維症（２６．７±２．４％対２２．４±１．６％）における肺実質密度を有意に低下させた（図７Ｂ～Ｃ）。治療中、有害事象は観察されなかった。治療した動物については、毒性の臨床的兆候は観察されなかった。

Claims (25)

  1. 式（Ｘ）の化合物：
    Figure 2023504873000012
     もしくは薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせであって、式中、
    ｎ＝０～１０であり、
    ｋ＝１～２００であり、
    Ｘ＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、保護基、Ｃ１～１０アシル、ビオチン、蛍光および放射性トレーサー、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換されたアルキル基、シクロアルキル基およびアシル基であり、
    Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｎ－ＯＲであり、
    Ｚ＝Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、保護基、Ｃ１～１０アシル、ビオチン、蛍光および放射性トレーサー、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換されたアルキル基、シクロアルキル基およびアシル基であり、
    Ｒ＝Ｈ、ＯＨ、Ｏ－アルキル、ＮＨ、Ｎ－アルキル、ＳＨ、Ｓ－アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＮＨ－ＮＨ２であり、
    Ｒ２＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換され、環系を形成し、グリコシル化されたこれらのものであり、
    Ｒ３＝Ｈ、Ｃ１～１０アルキルまたはシクロアルキル、アリール、理想的にはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、Ｓｉ、Ａｓ、ハロゲン化物で置換され、理想的には環系を形成してもよく、グリコシル化されてもよいこれらのもの、および鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物を含む立体異性体、鏡像異性体の混合物、またはこれらの組み合わせ、ならびにその多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、およびプロドラッグである、ペプチドペプチドもしくは薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせである、化合物。
  2. ペプチドドメインが、１つ以上の正に帯電した残基を含む、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ペプチドドメインが、アルギニンまたはリジン側鎖を含む、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記ペプチドドメインが、ＳＰ、ｐＶＥＣ、ポリ－アルギニン（アルギニン伸長部）、トランスポータン、ＴＡＴ、およびペネトラチン、または配列番号１６、１７、１８、１９、２４もしくは２５のうちのいずれかに対して少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、または９５％の同一性を有する少なくとも有し、細胞透過活性を有するこれらのバリアントからなる群から選択され、好ましくは、ＴＡＴの残基４８～６０またはペネトラチン、またはこれらのバリアントから選択される、１つ以上の細胞膜透過性ドメイン（ＣＰＰ）、例えば、カチオン性、両親媒性（ａｍｐｈｉｐａｔｈｉｃ）、疎水性、もしくは両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ）ＣＰＰを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式（Ｉ）を有し、
    Figure 2023504873000013
     任意選択で、前記化合物の分子量（ＭＷ）が、２５３７．４ダルトンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、式（ＩＩ）を有し、
    Figure 2023504873000014
     任意選択で、前記化合物の分子量（ＭＷ）が、２６２８．４ダルトンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）を有し、
    Figure 2023504873000015
     任意選択で、前記化合物の分子量（ＭＷ）が、２４０５．３ダルトンである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記化合物が、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、式（ＩＶ）を有し、
    Figure 2023504873000016
     任意選択で、前記化合物の分子量（ＭＷ）が、２００４．４ダルトンである、請求項１に記載の化合物。
  12. 前記化合物が、薬学的に許容される立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、多形体、互変異性体、溶媒和物、塩、エステル、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、１００ｎＭ～１００μＭの濃度範囲でアポトーシスまたは壊死を誘発しない、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、ＨＥＫ－２９３細胞に、１００ｎＭ～１０μＭの濃度で、任意選択で用量依存的様式で適用されると、細胞内塩化物イオン濃度を低下させる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、三次元膵臓オルガノイドに、１００ｎＭ～１０μＭの濃度で、任意選択で用量依存的様式で適用されると、細胞内塩化物イオン濃度を低下させる、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、ＣＦＴＲの不在下で、膵管断片に、１００ｎＭ～１０μＭの濃度で、任意選択で用量依存的様式で適用されると、細胞内塩化物イオン濃度を低下させる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
  18. 前記薬学的組成物が、経口、肺、直腸、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、眼、耳、頬、経鼻、および局所投与からなる群から選択される投与のために製剤化され、かつ／または液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセルからなる群から選択される剤形として製剤化され、かつ／または制御放出型製剤、高速溶融型製剤、遅延放出型製剤、徐放性製剤、パルス型放出製剤、ならびに即時放出型と制御放出型の混合からなる群から選択される剤形として製剤化され、かつ／または浣腸製剤、イオン注入用途、移植可能な医療デバイスのコーティング、またはこれらの組み合わせとして提示される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  19. 医薬の製造に使用するための請求項１７または１８に記載の薬学的組成物。
  20. 前記薬学的組成物が、塩化物などの前記粘性痰または粘液の電解質含有量を増加させ、任意選択で前記薬学的組成物が、液体ビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として、または乾燥粉末として、肺送達またはエアロゾル送達によってヒト対象の肺に投与される、前記ヒト対象における嚢胞性線維症と関連する粘性痰または粘液の治療、減少、阻害または制御に使用するための、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  21. 療法に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１７～２０のいずれか一項に記載の組成物。
  22. 嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵臓機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）による男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性肺気腫、ムコ多糖症、先天性ミオトニー（トムソン形態およびベッカー形態）などの塩化物チャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕病、てんかんから選択されるＣＦＴＲ媒介性疾患の治療に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１７～２０のいずれか一項に記載の組成物。
  23. ヒト対象における嚢胞性線維症と関連する粘性痰または粘液を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法であって、前記方法が、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１７～２０のいずれか一項に記載の組成物の投与を含み、前記方法が、塩化物などの前記粘性痰または粘液の電解質含有量を増加させ、任意選択で前記薬学的組成物が、液体ビヒクル中の溶液もしくは懸濁液として、または乾燥粉末として、肺送達またはエアロゾル送達によって前記ヒト対象の肺に投与される、方法。
  24. 対象における嚢胞性線維症の少なくとも１つの兆候もしくは症状を治療し、減少させ、阻害するか、または制御する方法であって、前記方法が、任意選択で１つ以上の治療薬剤と組み合わせて、前記ヒト対象への治療有効量の請求項１～１２のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、または請求項１７～２０のいずれか一項に記載の組成物の投与を含み、前記兆候もしくは症状が、気道または呼吸器系と関連し、異常な粘性の粘液蓄積、総ムチン含有量の増加、炎症因子濃度の上昇、塩化物イオンの細胞分泌の低下、流体分泌障害、気道上皮細胞による頂端ナトリウム吸収の増加、頂端気道表面液の酸性化および高さの低下、慢性的な咳、慢性肺感染、およびこれらの組み合わせのうちの１つ以上を含む、方法。
  25. 前記化合物が、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）から選択される、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物、または請求項２３または２４に記載の方法。
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