JP2020526558A - オリゴヌクレオチド官能化金属有機構造体ナノ粒子を調製するための一般的かつ直接的な方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、一般に、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドを含む金属有機構造体ナノ粒子、その製造方法、およびその使用方法に関する。
【選択図】図1
【選択図】図1
Description
本開示は、一般に、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドを含む金属有機構造体ナノ粒子、その製造方法、およびその使用方法に関する。
政府支援に関する記述
本発明は、空軍科学研究局により授与されたFA9550−14−1−0274、陸軍研究局により授与されたW911NF−15−1−0151、国立科学財団によって授与されたDMR1121262、および国立衛生研究所によって授与されたU54 CA199091の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
本発明は、空軍科学研究局により授与されたFA9550−14−1−0274、陸軍研究局により授与されたW911NF−15−1−0151、国立科学財団によって授与されたDMR1121262、および国立衛生研究所によって授与されたU54 CA199091の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明におけるある特定の権利を有する。
電子的に提出された資料の参照による組み込み
この出願には、本開示の別の部分として、コンピュータ読み取り可能な形式の配列表(ファイル名:2017−128_Seqlisting.txt;サイズ:4,923バイト;作成日:2018年7月12日)が含まれる。
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発明の背景
DNAは、そのプログラム可能で配列特異的な相互作用により、ナノ材料を修飾するための汎用性があり強力な配位子であることが知られている。1〜3例えば、球状ナノ粒子(NP)上にDNAを高密度に官能化することによって、オリゴヌクレオチドを配向し(3’−5’または5’−3’)、球状核酸−ナノ粒子コンジュゲート(SNA)を生成することができ、4これは研究および医学におけるさまざまな用途を可能にした珍しい生物学的特性を呈する。実際、多くの生物診断システムおよび遺伝子調節のための治療用リード化合物は現在、SNAに基づいている。5、6さらに、それらはDNAプログラム可能なアセンブリの概念に基づいた結晶工学アプローチの中心的なビルディングブロックとなった。7〜9これまで、貴金属1、2、10、酸化物11、量子ドットナノ粒子をDNAで修飾するためのいくつかのアプローチが開発されてきた。12しかしながら、優先的にエンドオン様式でMOFナノ粒子をオリゴヌクレオチドで直接修飾する一般的な方法はない。実際、以前のすべてのアプローチでは、静電吸着およびファンデルワールス相互作用などの非特異的相互作用を利用した13、14か、またはDNAで官能化する前に粒子表面上に固定化する必要のあるカップリング剤を必要とした15、16かのいずれかであり、制御および一般性をあまり付与しない。
DNAは、そのプログラム可能で配列特異的な相互作用により、ナノ材料を修飾するための汎用性があり強力な配位子であることが知られている。1〜3例えば、球状ナノ粒子(NP)上にDNAを高密度に官能化することによって、オリゴヌクレオチドを配向し(3’−5’または5’−3’)、球状核酸−ナノ粒子コンジュゲート(SNA)を生成することができ、4これは研究および医学におけるさまざまな用途を可能にした珍しい生物学的特性を呈する。実際、多くの生物診断システムおよび遺伝子調節のための治療用リード化合物は現在、SNAに基づいている。5、6さらに、それらはDNAプログラム可能なアセンブリの概念に基づいた結晶工学アプローチの中心的なビルディングブロックとなった。7〜9これまで、貴金属1、2、10、酸化物11、量子ドットナノ粒子をDNAで修飾するためのいくつかのアプローチが開発されてきた。12しかしながら、優先的にエンドオン様式でMOFナノ粒子をオリゴヌクレオチドで直接修飾する一般的な方法はない。実際、以前のすべてのアプローチでは、静電吸着およびファンデルワールス相互作用などの非特異的相互作用を利用した13、14か、またはDNAで官能化する前に粒子表面上に固定化する必要のあるカップリング剤を必要とした15、16かのいずれかであり、制御および一般性をあまり付与しない。
概要
本明細書では、高密度のオリゴヌクレオチドでMOFナノ粒子を官能化するための一般的な戦略が提供される。末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドを使用して、MOFナノ粒子表面上の高密度の配位不飽和金属部位(CUS)を化学的に対応させることができる。17〜21固体核磁気共鳴(SSNMR)分光法および粉末X線回折(PXRD)により、MOFのDNA官能化が金属−リン酸配位によって生じ、MOFアーキテクチャの構造的完全性および多孔性が修飾後も維持されることが確認されている(図1)。一般性の概念実証として、このアプローチは、4つの金属ノード(Zr、Fe、Cr、Al)および4つの異なる有機リンカーを特徴とする一連の9つの異なるMOFに拡張された。
本明細書では、高密度のオリゴヌクレオチドでMOFナノ粒子を官能化するための一般的な戦略が提供される。末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドを使用して、MOFナノ粒子表面上の高密度の配位不飽和金属部位(CUS)を化学的に対応させることができる。17〜21固体核磁気共鳴(SSNMR)分光法および粉末X線回折(PXRD)により、MOFのDNA官能化が金属−リン酸配位によって生じ、MOFアーキテクチャの構造的完全性および多孔性が修飾後も維持されることが確認されている(図1)。一般性の概念実証として、このアプローチは、4つの金属ノード(Zr、Fe、Cr、Al)および4つの異なる有機リンカーを特徴とする一連の9つの異なるMOFに拡張された。
したがって、いくつかの態様では、本開示は、オリゴヌクレオチド官能化金属有機構造体(MOF)ナノ粒子を提供し、オリゴヌクレオチドは末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドであり、リン酸はMOFナノ粒子の金属イオンと金属リン酸結合を形成する。いくつかの実施形態では、MOFナノ粒子は、ジルコニウム(Zr)、クロム(Cr)、鉄(Fe)、および/またはアルミニウム(Al)を含む。さらなる実施形態では、MOFは、UiO−66、UiO−67−bpy、UiO68−N3/PCN−58、PCN−222/MOF−545、PCN−223、PCN−224、MIL−101(Al)、MIL−101(Fe)、またはMIL−101(Cr)を含む。
いくつかの実施形態では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドは、その3’末端にリン酸基を有する。さらなる実施形態では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドは、その5’末端にリン酸基を有する。いくつかの実施形態では、本開示のナノ粒子は、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、抗体、小分子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤をさらに含み、薬剤はナノ粒子にカプセル化される。
いくつかの実施形態では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドは、(GGT)nヌクレオチド配列を含み、配列中、nは2〜20である。さらなる実施形態では、MOFナノ粒子の表面上の末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドの密度は、約2pmol/cm2〜約24pmol/cm2である。いくつかの実施形態では、MOFナノ粒子は、その表面上に複数の末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドは遺伝子発現を調節する。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。さらなる実施形態では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドはRNAである。なおさらなる実施形態では、RNAは低分子干渉RNA(siRNA)である。
いくつかの態様では、本開示は、(a)金属イオンと多座配位子を混合してMOFナノ粒子を形成することと、(b)末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドのリン酸基が、金属−リン酸結合によるMOFナノ粒子表面上の配位不飽和金属部位(CUS)と会合するように、MOFナノ粒子を複数の末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドと接触させ、それによりオリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子を生成することと、を含む、本開示のオリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子を作製する方法を提供する。いくつかの実施形態では、多座配位子は、2、3、または4つの配位官能基を含む。さらなる実施形態では、多座配位子は二座配位子である。なおさらなる実施形態では、多座配位子は三座配位子である。いくつかの実施形態では、多座配位子は、少なくとも1つのカルボキシレート官能基を含む。いくつかの実施形態では、多座配位子は、少なくとも1つの環窒素を有する少なくとも1つの複素環基を含む。さらなる実施形態では、多座配位子は、ギ酸、酢酸、シュウ酸、プロパン酸、ブタン二酸、(E)−ブテン二酸、ベンゼン−1,4−ジカルボン酸、ベンゼン−1,3−ジカルボン酸、ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸、2−アミノ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、2−ブロモ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸、ビフェニル−3,3‘,5,5’−テトラカルボン酸、ビフェニル−3,4’,5−トリカルボン酸、2,5−ジヒドロキシ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、1,3,5−トリス(4−カルボキシフェニル)ベンゼン、(2E,4E)−ヘキサ−2,4−ジエン二酸、1,4−ナフタレンジカルボン酸、ピレン−2,7−ジカルボン酸、4,5,9,10−テトラヒドロピレン−2,7−ジカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アデニン、4,4’−ビピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−4−カルボン酸、ピリジン−3−カルボン酸、イミダゾール、1H−ベンズイミダゾール、2−メチル−1H−イミダゾール、またはそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、多座配位子は、テレフタル酸(H2BDC)、2,2’−ビピリジン−5,5’−ジカルボン酸(H2BPY)、2’,5’−ビス(アジドメチル)−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル]−4,4’’−ジカルボン酸、(H2TPDC−N3)、4,4’ ,4’ ’ ,4’’’−ポルフィリンテトラ安息香酸(H2TCPP)、またはそれらの組み合わせを含む。さらなる実施形態では、金属イオンは、12接続Zr3クラスター、6接続Zr3クラスター、8接続Zr3クラスター、Cr3クラスター、Fe3クラスター、Al3クラスター、またはそれらの組み合わせを含む。なおさらなる実施形態では、本方法は、ステップ(b)の前に、MOFナノ粒子を薬剤と接触させ、それにより薬剤をナノ粒子にカプセル化するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ(d):塩溶液をオリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子に添加することをさらに含み、ステップ(d)はステップ(c)の後である。いくつかの実施形態では、塩溶液は、0.5Mの最終濃度まで添加される。またさらなる実施形態では、本方法は、ステップ(e):オリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子を1つ以上のナノ粒子と接触させるステップをさらに含み、1つ以上のナノ粒子のそれぞれは、オリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子の表面上のオリゴヌクレオチドにハイブリダイズするのに十分に相補的なオリゴヌクレオチドを含み、ステップ(e)はステップ(d)の後である。
いくつかの態様では、遺伝子をコードする標的ポリヌクレオチドを、標的ポリヌクレオチドの全部または一部に相補的な1つ以上のオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせることを含む、遺伝子の発現を阻害する方法が提供され、オリゴヌクレオチドは、本開示のナノ粒子の末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドであり、標的ポリヌクレオチドと末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドとの間のハイブリダイズは、遺伝子産物の発現を阻害するのに十分な程度の相補性で標的ポリヌクレオチドの長さにわたって生じる。いくつかの実施形態では、遺伝子産物の発現はインビボで阻害される。いくつかの実施形態では、遺伝子産物の発現はインビトロで阻害される。
いくつかの態様では、本開示は、toll様受容体(TLR)を有する細胞を本開示のナノ粒子と接触させることを含む、TLRの活性を上方調節する方法を提供する。いくつかの実施形態では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドは、TLRアゴニストを含む。さらなる実施形態では、TLRは、toll様受容体1(TLR1)、toll様受容体2(TLR2)、toll様受容体3(TLR3)、toll様受容体4(TLR4)、toll様受容体5(TLR5)、toll様受容体6(TLR6)、toll様受容体7(TLR7)、toll様受容体8(TLR8)、toll様受容体9(TLR9)、toll様受容体10(TLR10)、toll様受容体11(TLR11)、toll様受容体12(TLR12)、およびtoll様受容体13(TLR13)からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本方法はインビトロで実施される。いくつかの実施形態では、本方法はインビボで実施される。
詳細な説明
金属有機構造体(MOF)は、化学カーゴの保管および輸送に有望なモジュール式、結晶質、および多孔質の材料のクラスである。MOFはバルク形態で研究されてきたが、MOFナノ粒子の外部表面官能性を意図的に操作する方法はあまり開発されていない。それらの表面を修飾する一般化可能なアプローチにより、バルクMOF構造に依存しない化学官能性を粒子表面上に付与することができる。さらに、オリゴヌクレオチド(例えば、DNA)などの化学的にプログラム可能な配位子を使用すると、粒子間相互作用の操作が可能になる。本明細書では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドによるMOFナノ粒子の外部金属ノードの表面官能化のための配位化学に基づく戦略が提供される。4つの異なる金属種(Zr、Cr、Fe、およびAl)を含む9つの別個の原型MOF粒子の外部表面は、この戦略の一般性を示すオリゴヌクレオチドで良好に官能化された。オリゴヌクレオチドのプログラム可能で特異的な相互作用を利用することにより、11の別個のMOF粒子−無機粒子コア−サテライトダスターを合成した。これらのハイブリッドナノクラスターでは、ビルディングブロックの相対的な化学量論、サイズ、形状、および組成をすべて独立して制御することができる。本開示は、プログラム可能な材料ビルディングブロックとして、および細胞内プロセスを測定および操作するためのプローブとして有用なオリゴヌクレオチド−ナノ粒子コンジュゲートの新しいセットへのアクセスを提供する。
金属有機構造体(MOF)は、化学カーゴの保管および輸送に有望なモジュール式、結晶質、および多孔質の材料のクラスである。MOFはバルク形態で研究されてきたが、MOFナノ粒子の外部表面官能性を意図的に操作する方法はあまり開発されていない。それらの表面を修飾する一般化可能なアプローチにより、バルクMOF構造に依存しない化学官能性を粒子表面上に付与することができる。さらに、オリゴヌクレオチド(例えば、DNA)などの化学的にプログラム可能な配位子を使用すると、粒子間相互作用の操作が可能になる。本明細書では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドによるMOFナノ粒子の外部金属ノードの表面官能化のための配位化学に基づく戦略が提供される。4つの異なる金属種(Zr、Cr、Fe、およびAl)を含む9つの別個の原型MOF粒子の外部表面は、この戦略の一般性を示すオリゴヌクレオチドで良好に官能化された。オリゴヌクレオチドのプログラム可能で特異的な相互作用を利用することにより、11の別個のMOF粒子−無機粒子コア−サテライトダスターを合成した。これらのハイブリッドナノクラスターでは、ビルディングブロックの相対的な化学量論、サイズ、形状、および組成をすべて独立して制御することができる。本開示は、プログラム可能な材料ビルディングブロックとして、および細胞内プロセスを測定および操作するためのプローブとして有用なオリゴヌクレオチド−ナノ粒子コンジュゲートの新しいセットへのアクセスを提供する。
細胞内送達を介して機能性タンパク質を直接補充することは、それらの本来の環境、それらの大きいサイズ、および帯電した表面の外側のそれらの固有の不安定性のため、いまだ課題である。タンパク質の効果的な細胞内送達のためのオリゴヌクレオチド−MOFナノ粒子(MOF NP)コンジュゲートの合成も本明細書で提供される。このような送達ビヒクルの簡単な2段階の調製は、2つの水安定性ジルコニウムMOF NP、NU−1000、およびPCN−222/MOF−545のメソ細孔チャネル内にタンパク質をカプセル化し、続いてリン酸末端オリゴヌクレオチド表面官能化を行うことによって実現した。インスリンは、このシステムのモデルタンパク質として選択された。天然のタンパク質自体と比較して、この戦略を使用することにより、高いタンパク質担持(およそ40重量%)および10倍の細胞取り込みの増強が達成された。3Dオリゴヌクレオチドシェルは、コロイド内のMOF NPを安定化するだけでなく、認識できる細胞毒性なしにそれらの細胞内在化を増強した。このアプローチは、生物学的プローブまたは潜在的な治療薬としてのさまざまなタンパク質の送達を容易にするために一般化することができる。
タンパク質は多くの生命プロセスにおいて重要な役割を果たす。活性タンパク質の細胞内送達は、代謝経路の評価48、細胞プロセスの調節3、およびタンパク質欠乏疾患の治療薬50〜52を含む多くの潜在的な生物医学的用途47にとって魅力的である。過去数十年の間に、トランスフェクション剤、ナノキャリア53〜55、および広範なタンパク質表面修飾56〜59の使用など、生細胞によるタンパク質の内在化を容易にする一連の技術が開発された。各戦略には独自のメリットがあるが、多くは顕著な細胞毒性、タンパク質活性の低下、または低い送達ペイロードに悩まされ、化学的安定性と送達効率が制限される。60最近、MOFは、それらのメソ細孔および安定した構造体構造により、機能性タンパク質の固定化および保存のための有望な材料のクラスとして現れ、高いタンパク質担持容量、ならびに効率的な酵素触媒の大幅に改善された熱および化学安定性を含む有意な特性をもたらす。61〜67比較的に、MOF NPによるタンパク質の細胞内送達は、一部には、それらのコロイド安定性が不十分であり表面が正に帯電していることが多く71〜72、細胞取り込み効率を制限し、生物学的利用能を低下させるため68〜70、あまり研究されていない。73〜76したがって、MOF NP凝集を低減し、正電荷によって引き起こされる細胞毒性を最小限に抑え、その細胞内送達を容易にする効果的なアプローチの開発が非常に望まれている。77〜78
複数のオリゴヌクレオチドで高密度に官能化されたNPから合成される球状核酸(SNA)−NPコンジュゲート79は、カチオンまたはウイルスのトランスフェクションを使用せずに細胞に効果的に侵入する独自の能力を呈する。80高密度に詰められたオリゴヌクレオチドは、細胞表面スカベンジャー受容体によって認識され、カベオリン媒介エンドサイトーシスによるナノ粒子の取り込みを容易にする。81〜82重要なことに、さまざまなSNA−NPコンジュゲートは、細胞内診断86、遺伝子調節87、および免疫調節戦略88に有利な特性を呈する異なるコア組成物により合成されてきた。59、77、83〜85本明細書では、タンパク質の細胞内送達のためのオリゴヌクレオチド−MOF NPコンジュゲートを合成する簡単な戦略が提供される(図26a)。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、ここでは、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が明確にそうでないと示さない限り複数の指示対象が含まれることに留意されたい。
本明細書で使用される「約」という用語は、およそを意味すると理解されることにも留意されたい。
核酸−金属有機構造体(MOF)ナノ粒子コンジュゲート
有機金属構造体(MOF)は、有機配位子に配位した金属/金属イオンを含む1、2、または3次元の微孔性材料である。本明細書で使用される、MOFは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2009/0211445号に開示されるICPを含むがこれに限定されない無限配位ポリマー(ICP)を含む。
有機金属構造体(MOF)は、有機配位子に配位した金属/金属イオンを含む1、2、または3次元の微孔性材料である。本明細書で使用される、MOFは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2009/0211445号に開示されるICPを含むがこれに限定されない無限配位ポリマー(ICP)を含む。
本開示は、MOFと、金属有機構造体の表面に付着した複数のオリゴヌクレオチドとを含むナノ粒子を提供する。MOFは、(1)金属および(2)多座配位子を含む。いくつかの実施形態では、配位子は有機リガンドである。多座配位子は、それぞれ異なる金属原子に配位してMOFを形成する少なくとも2つの官能基を有する。MOFは、複数の同じ多座配位子、または2つ以上の多座配位子の組み合わせ/混合物を含み得る。多座配位子は、カルボキシレート官能基(COOHまたはCOO−)、または少なくとも1つの環窒素を有する複素環基(例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル)などの2つ以上(例えば、2、3、4つ)の配位官能基を含み得る。場合によっては、多座配位子は、2、3、または4つのカルボキシレート官能基を含む。場合によっては、多座配位子は、少なくとも1つのカルボキシレート官能基と、少なくとも1つの複素環基、例えば、ピラゾレート、イミダゾレート、またはテトラゾレートとを含む。多座配位子の例には、ギ酸、酢酸、シュウ酸、プロパン酸、ブタン二酸、(E)−ブテン二酸、ベンゼン−1,4−ジカルボン酸、ベンゼン−1,3−ジカルボン酸、ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸、2−アミノ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、2−ブロモ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸、ビフェニル−3,3‘,5,5’−テトラカルボン酸、ビフェニル−3,4’,5−トリカルボン酸、2,5−ジヒドロキシ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、1,3,5−トリス(4−カルボキシフェニル)ベンゼン、(2E,4E)−ヘキサ−2,4−ジエン二酸、1,4−ナフタレンジカルボン酸、ピレン−2,7−ジカルボン酸、4,5,9,10−テトラヒドロピレン−2,7−ジカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アデニン、4,4’−ビピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−4−カルボン酸、ピリジン−3−カルボン酸、イミダゾール、1H−ベンズイミダゾール、および2−メチル−1H−イミダゾールが含まれる。場合によっては、多座配位子は、テレフタル酸(H2BDC)、2,2’−ビピリジン−5,5’−ジカルボン酸(H2BPY)、2’,5’−ビス(アジドメチル)−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル]−4,4’’−ジカルボン酸(H2TPDC−N3)、または4,4‘,4’‘,4’’’−ポルフィリンテトラ安息香酸(H2TCPP)を含む。場合によっては、多座配位子は、テレフタル酸(H2BDC)、2,2’−ビピリジン−5,5’−ジカルボン酸(H2BPY)、2‘,5’−ビス(アジドメチル)−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル]−4,4’’−ジカルボン酸、(H2TPDC−N3)、4,4’,4’’,4’’’−ポルフィリンテトラ安息香酸(H2TCPP)、1,2,4,5−テトラキス(4−カルボキシフェニル)ベンゼン、1,3,5−トリス(4’−カルボキシ[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ベンゼン、1,3,5−トリス(4−カルボキシフェニル)ベンゼン、2,5−ジヒドロキシテレフタル酸、2,6−ナフタレンジカルボン酸、2−ヒドロキシテレフタル酸、2−メチルイミダゾール、3,3’,5,5’−テトラカルボキシジフェニルメタン、4 4’,4’’−s−トリアジン−2,4,6−トリイル−トリ安息香酸、9,10−アントラセンジカルボン酸、ビフェニル−3,3’,5,5’−テトラカルボン酸、ビフェニル−3,4’,5−トリカルボン酸、イミダゾール、テレフタル酸(すなわち、1,4−ベンゼンジカルボン酸)、トリメシン酸、[1,1’:4’,1’’]テルフェニル−3,3’,5,5’−テトラカルボン酸、またはそれらの組み合わせである。
さまざまな実施形態では、MOFはナノ粒子コアを形成し、オリゴヌクレオチドはコアの外表面に付着する層を形成する。さまざまな実施形態では、金属有機構造体は3次元構造を有する。さまざまな実施形態では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの末端で金属有機構造体に付着している。さまざまな実施形態では、オリゴヌクレオチドの一方の末端は、金属有機構造体の表面に付着し、オリゴヌクレオチドの他方の末端は、金属有機構造体の表面から離れて(または遠位に)配向される。さまざまな実施形態では、連結基は、金属有機構造体およびオリゴヌクレオチドの両方に共有結合している。
いくつかの実施形態では、MOFナノ粒子の金属は複数の金属イオンを含む。場合によっては、MOFは複数の同じ金属イオンを含み、他の場合には、MOFは異なる金属イオンの組み合わせ/混合物を含む。想定される金属イオンには、ジルコニウム(Zr)、クロム(Cr)、鉄(Fe)、アルミニウム(Al)、およびそれらの混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、MOFは、UiO−66、UiO−67−bpy、UiO68−N3/PCN−58、PCN−222/MOF−545、PCN−223、PCN−224、MIL−101(Al)、MIL−101(Fe)、またはMIL−101(Cr)を含む。適切な金属イオンには、12接続Zr3クラスター、6接続Zr3クラスター、8接続Zr3クラスター、Cr3クラスター、Fe3クラスター、Al3クラスター、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
さまざまな態様では、本開示は、標的オリゴヌクレオチドを、遺伝子産物の発現を阻害するのに十分な条件下で本明細書に記載のナノ粒子と接触させることを含む、標的オリゴヌクレオチドによってコードされる遺伝子産物の発現を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、遺伝子産物の発現はインビボで阻害される。いくつかの実施形態では、遺伝子産物の発現はインビトロで阻害される。さまざまな実施形態では、遺伝子産物の発現は、標的オリゴヌクレオチドをナノ粒子と接触させない場合の遺伝子産物の発現に対して少なくとも約5%、例えば、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、および/または少なくとも約95%阻害される。さまざまな態様では、本開示はまた、標的分子を本明細書に記載のナノ粒子と接触させることを含む標的分子を検出する方法を提供し、標的分子とナノ粒子との接触は検出可能な変化をもたらす。いくつかの実施形態では、検出はインビトロである。いくつかの実施形態では、検出はインビボである。
オリゴヌクレオチド
本開示で想定されるオリゴヌクレオチドには、本明細書で定義されるDNA、RNA、それらの修飾形態、および組み合わせが含まれる。したがって、オリゴヌクレオチドはDNAを含む。いくつかの実施形態では、DNAは二本鎖であり、さらなる実施形態では、DNAは一本鎖である。さらなる態様では、オリゴヌクレオチドはRNAを含み、またさらなる態様では、オリゴヌクレオチドは二本鎖RNAを含み、特定の実施形態では、二本鎖RNAは低分子干渉RNA(siRNA)である。「RNA」という用語には、2本の別々の鎖の二重鎖、および一本鎖構造が含まれる。一本鎖RNAには、二次構造を有するRNAも含まれる。いくつかの態様では、ヘアピンループを有するRNAが想定される。
本開示で想定されるオリゴヌクレオチドには、本明細書で定義されるDNA、RNA、それらの修飾形態、および組み合わせが含まれる。したがって、オリゴヌクレオチドはDNAを含む。いくつかの実施形態では、DNAは二本鎖であり、さらなる実施形態では、DNAは一本鎖である。さらなる態様では、オリゴヌクレオチドはRNAを含み、またさらなる態様では、オリゴヌクレオチドは二本鎖RNAを含み、特定の実施形態では、二本鎖RNAは低分子干渉RNA(siRNA)である。「RNA」という用語には、2本の別々の鎖の二重鎖、および一本鎖構造が含まれる。一本鎖RNAには、二次構造を有するRNAも含まれる。いくつかの態様では、ヘアピンループを有するRNAが想定される。
本明細書に開示されるMOFで使用されるオリゴヌクレオチドは、リン酸がMOFナノ粒子の金属イオンと金属−リン酸結合を形成するような末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドは、その3’末端にリン酸基を有する。いくつかの実施形態では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドは、その5’末端にリン酸基を有する。
いくつかの実施形態では、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドは、(GGT)nヌクレオチド配列を含み、配列中、nは2〜20である。さらなる実施形態では、nは、2もしくは少なくとも2であるか、3もしくは少なくとも3であるか、4もしくは少なくとも4であるか、5もしくは少なくとも5であるか、6もしくは少なくとも6であるか、7もしくは少なくとも7であるか、8もしくは少なくとも8であるか、9もしくは少なくとも9であるか、10もしくは少なくとも10であるか、11もしくは少なくとも11であるか、12もしくは少なくとも12であるか、13もしくは少なくとも13であるか、14もしくは少なくとも14であるか、15もしくは少なくとも15であるか、16もしくは少なくとも16であるか、17もしくは少なくとも17であるか、18かもしくは少なくとも18であるか、19もしくは少なくとも19であるか、または20である。さらなる実施形態では、nは、3未満、4未満、5未満、6未満、7未満、8未満、9未満、10未満、11未満、12未満、13未満、14未満、15未満、16未満、17未満、18未満、19未満、または20未満である。
いくつかの態様では、オリゴヌクレオチドは、MOFの一部であるオリゴヌクレオチドと標的オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションが起こるようなオリゴヌクレオチドの標的配列に十分に相補的な配列から構成される。さまざまな態様におけるオリゴヌクレオチドは、二本鎖分子が標的オリゴヌクレオチドの一本鎖配列にハイブリダイズする一本鎖配列も含む限り、一本鎖または二本鎖である。いくつかの態様では、MOFの一部であるオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションは、二本鎖標的オリゴヌクレオチドと三重構造を形成し得る。別の態様では、三重鎖構造は、MOFの一部である二本鎖オリゴヌクレオチドの一本鎖標的オリゴヌクレオチドへのハイブリダイゼーションによって形成され得る。三重鎖オリゴヌクレオチド複合体のさらなる説明は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるPCT/US2006/40124に見られる。
「オリゴヌクレオチド」は、個々に重合されたヌクレオチドサブユニットを含むと当技術分野で理解されている。本明細書で使用される「ヌクレオチド」という用語またはその複数形は、本明細書で論じられ、さもなければ当技術分野で知られている変形形態と交換可能である。ある特定の例では、当技術分野では、天然に存在するヌクレオチド、および修飾ヌクレオチドを含む天然に存在しないヌクレオチドを包含する「核酸塩基」という用語を使用する。したがって、ヌクレオチドまたは核酸塩基とは、天然に存在する核酸塩基であるアデニン(A)、グアニン(G)、シトシン(C)、チミン(T)、およびウラシル(U)を意味する。天然に存在しない核酸塩基には、例えばおよび限定されないが、キサンチン、ジアミノプリン、8−オキソ−N6−メチルアデニン、7−デアザキサンチン、7−デアザグアニン、N4,N4−エタノシトシン、N’,N’−エタノ−2,6−ジアミノプリン、5−メチルシトシン(mC)、5−(C3−C6)−アルキニル−シトシン、5−フルオロウラシル、5−ブロモウラシル、プソイドイソシトシン、2−ヒドロキシ−5−メチル−4−トリアゾロピリジン、イソシトシン、イソグアニン、イノシン、ならびにBennerらの米国特許第5,432,272号およびSusan M.Freier and Karl−Heinz Altmann,1997,Nucleic Acids Research,vol.25:pp 4429−4443に記載の「天然に存在しない」核酸塩基が含まれる。「核酸塩基」という用語には、既知のプリンおよびピリミジン複素環だけでなく、その複素環類似体および互変異性体も含まれる。さらに、天然に存在するおよび天然に存在しない核酸塩基には、米国特許第3,687,808号(Meriganら)、Chapter 15 by Sanghvi,Antisense Research and Application、Ed.S.T.Crooke and B.Lebleu,CRC Press,1993、Englisch et al.,1991,Angewandte Chemie,International Edition,30:613−722(特に622および623ページ、ならびにConcise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering,J.I.Kroschwitz Ed.,John Wiley & Sons,1990,pages 858−859,Cook,Anti−Cancer Drug Design 1991,6,585−607を参照されたい、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されるものが含まれる。さまざまな態様では、オリゴヌクレオチドは、最も古典的な意味でのヌクレオシド塩基ではないが、ヌクレオシド塩基として機能する、ある特定の「普遍的な塩基」を含む核酸塩基のように機能し得る複素環式化合物などの化合物を含む天然に存在しないヌクレオチドのカテゴリーである1つ以上の「ヌクレオシド塩基」または「塩基単位」も含む。普遍的な塩基には、3−ニトロピロール、任意選択で置換されたインドール(例えば、5−ニトロインドール)、および任意選択で置換されたヒポキサンチンが含まれる。他の望ましい普遍的な塩基には、ピロール、ジアゾール、またはトリアゾール誘導体が含まれ、当技術分野で知られている普遍的な塩基が含まれる。
修飾ヌクレオチドは、EP1072679およびWO97/12896に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。修飾ヌクレオチドには、5−メチルシトシン(5−me−C)、5−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、2−アミノアデニン、6−メチルおよびアデニンとグアニンの他のアルキル誘導体、2−プロピルおよびアデニンとグアニンの他のアルキル誘導体、2−チオウラシル、2−チオチミンおよび2−チオシトシン、5−ハロウラシルおよびシトシン、5−プロピニルウラシルおよびシトシンおよびピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、6−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、5−ウラシル(偽ウラシル)、4−チオウラシル、8−ハロ、8−アミノ、8−チオール、8−チオアルキル、8−ヒドロキシルおよび他の8−置換アデニンおよびグアニン、5−ハロ、特に5−ブロモ、5−トリフルオロメチルおよび他の5−置換ウラシルおよびシトシン、7−メチルグアニンおよび7−メチルアデニン、2−F−アデニン、2−アミノ−アデニン、8−アザグアニンおよび8−アザアデニン、7−デアザグアニンおよび7−デアザアデニン、ならびに3−デアザグアニンおよび3−デアザアデニンが含まれるが、これらに限定されない。さらなる修飾塩基には、フェノキサジンシチジン(1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキサジン−2(3H)−オン)、フェノチアジンシチジン(1H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾチアジン−2(3H)−オン)、置換フェノキサジンシチジンなどのGクランプ(例えば、9−(2−アミノエトキシ)−H−ピリミド[5,4−b][1,4]ベンゾオキ−サジン−2(3H)−オン)、カルバゾールシチジン(2H−ピリミド[4,5−b]インドール−2−オン)、ピリドインドールシチジン(H−ピリド[3’,2’:4,5]ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−オン)などの三環系ピリミジンが含まれる。修飾塩基には、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、7−デアザ−アデニン、7−デアザグアノシン、2−アミノピリジン、および2−ピリドンで置き換えられたものも含まれ得る。追加の核酸塩基には、米国特許第3,687,808号に開示されているもの、The Concise Encyclopedia Of Polymer Science And Engineering,pages 858−859、Kroschwitz,J.I.,ed.John Wiley & Sons,1990に開示されているもの、Englisch et al.,1991,Angewandte Chemie,International Edition,30:613に開示されているもの、およびSanghvi,Y.S.,Chapter 15,Antisense Research and Applications,pages 289−302、Crooke,S.T.and Lebleu,B.,ed.,CRC Press,1993に開示されているものが含まれる。これらの塩基のいくつかは、結合親和性を高めるのに有用であり、5−置換ピリミジン、6−アザピリミジン、ならびにN−2、N−6、およびO−6置換プリンを含み、2−アミノプロピルアデニン、5−プロピニルウラシル、および5−プロピニルシトシンを含む。5−メチルシトシン置換は、核酸二重鎖の安定性を0.6〜1.2℃上昇させることが示されており、ある特定の態様では、2’−O−メトキシエチル糖修飾と組み合わされる。米国特許第3,687,808号、同第4,845,205号、同第5,130,302号、同第5,134,066号、同第5,175,273号、同第5,367,066号、同第5,432,272号、同第5,457,187号、同第5,459,255号、同第5,484,908号、同第5,502,177号、同第5,525,711号、同第5,552,540号、同第5,587,469号、同第5,594,121号、同第5,596,091号、同第5,614,617号、同第5,645,985号、同第5,830,653号、同第5,763,588号、同第6,005,096号、同第5,750,692号、および同第5,681,941号を参照されたく、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。
所定の配列のオリゴヌクレオチドを作製する方法は周知である。例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd ed.1989)およびF.Eckstein(ed.)Oligonucleotides and Analogues,1st Ed.(Oxford University Press,New York,1991)を参照されたい。固相合成法は、ポリリボヌクレオチドおよびポリデオキシリボヌクレオチドの両方に適している(DNA合成の周知の方法は、RNA合成にも有用である)。ポリリボヌクレオチドは酵素的に調製することもできる。天然に存在しない核酸塩基もオリゴヌクレオチドに組み込むことができる。例えば、米国特許第7,223,833号、Katz,J.Am.Chem.Soc.,74:2238(1951)、Yamane,et al.,J.Am.Chem.Soc.,83:2599(1961)、Kosturko,et al.,Biochemistry,13:3949(1974)、Thomas,J.Am.Chem.Soc.,76:6032(1954)、Zhang,et al.,J.Am.Chem.Soc.,127:74−75(2005)、およびZimmermann,et al.,J.Am.Chem.Soc.,124:13684−13685(2002)を参照されたい。
本明細書に開示されるMOFは、一般に、長さが約5ヌクレオチド〜約100ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドを含む。より具体的には、本明細書に開示されるMOFは、長さが約5〜約90ヌクレオチド、長さが約5〜約80ヌクレオチド、長さが約5〜約70ヌクレオチド、長さが約5〜約60ヌクレオチド、長さが約5〜約50ヌクレオチド、長さが約5〜約45ヌクレオチド、長さが約5〜約40ヌクレオチド、長さが約5〜約35ヌクレオチド、長さが約5〜約30ヌクレオチド、長さが約5〜約25ヌクレオチド、長さが約5〜約20ヌクレオチド、長さが約5〜約15ヌクレオチド、長さが約5〜約10ヌクレオチドであるオリゴヌクレオチド、およびオリゴヌクレオチドが所望の結果を達成できる程度に具体的に開示されたサイズの長さの中間のすべてのオリゴヌクレオチドを含む。したがって、長さが5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100以上のヌクレオチドのオリゴヌクレオチドが想定される。
本明細書で定義されるオリゴヌクレオチドには、アプタマーも含まれる。アプタマーの生成および使用は、当業者に既知である。一般に、アプタマーは、標的配位子に強く結合し、それを識別して区別することができる核酸またはペプチド結合種である(Yan et al.,RNA Biol.6(3)316−320(2009)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。アプタマーは、いくつかの実施形態では、指数関数的濃縮(SELEX)プロセスによる配位子の体系的進化と呼ばれる技術によって取得することができる(Tuerk et al.,Science 249:505−10(1990)、米国特許第5,270,163号および米国特許第5,637,459号、それらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。核酸アプタマーの一般的な議論は、例えば、Nucleic Acid and Peptide Aptamers:Methods and Protocols(Edited by Mayer,Humana Press,2009)およびCrawford et al.,Briefings in Functional Genomics and Proteomics 2(1):72−79(2003)に見られるが、これらに限定されない。RNAアプタマーの選択、DNAアプタマーの選択、標的タンパク質に共有結合することができるアプタマーの選択、修飾アプタマーライブラリの使用、ならびに診断薬および治療薬としてのアプタマーの使用を含むが、これらに限定されないアプタマーの追加の議論は、Molekulyarnaya Biologiya,Vol.34,No.6,2000,pp.1097−1113から翻訳されたKopylov et al.,Molecular Biology 34(6):940−954(2000)(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に提供されている。さまざまな態様では、アプタマーは長さが10〜100ヌクレオチドである。
さまざまな態様では、本方法は、標的オリゴヌクレオチドに100%相補的である、すなわち完全に一致するオリゴヌクレオチドの使用を含むが、他の態様では、オリゴヌクレオチドは、オリゴヌクレオチドの長さにわたって標的オリゴヌクレオチドに少なくとも(以上を意味する)約95%相補的、オリゴヌクレオチドが標的遺伝子産物の所望の阻害を達成できる程度にオリゴヌクレオチドの長さにわたって標的オリゴヌクレオチドに少なくとも約90%、少なくとも約85%、少なくとも約80%、少なくとも約75%、少なくとも約70%、少なくとも約65%、少なくとも約60 %、少なくとも約55%、少なくとも約50%、少なくとも約45%、少なくとも約40%、少なくとも約35%、少なくとも約30%、少なくとも約25%、少なくとも約20%相補的である。ハイブリダイゼーションの程度は、得られた標的オリゴヌクレオチドの検出、または遺伝子産物発現の阻害の程度よりも有意ではないことは、当業者によって理解されるであろう。
オリゴヌクレオチド密度
本明細書で提供されるMOFは、MOFの表面上にオリゴヌクレオチドの密度を有する。いくつかの態様では、細胞によるMOFの分解および/または取り込みに対するオリゴヌクレオチドの耐性は、MOF表面に関連するオリゴヌクレオチドの密度によって影響を受ける。PCT/US2008/65366(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているように、オリゴヌクレオチド官能化ナノ粒子の表面上のオリゴヌクレオチドの高密度は、細胞によるナノ粒子の取り込みの増加に関連する。
本明細書で提供されるMOFは、MOFの表面上にオリゴヌクレオチドの密度を有する。いくつかの態様では、細胞によるMOFの分解および/または取り込みに対するオリゴヌクレオチドの耐性は、MOF表面に関連するオリゴヌクレオチドの密度によって影響を受ける。PCT/US2008/65366(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているように、オリゴヌクレオチド官能化ナノ粒子の表面上のオリゴヌクレオチドの高密度は、細胞によるナノ粒子の取り込みの増加に関連する。
MOFを安定させるのに十分な表面密度、およびMOFとオリゴヌクレオチドとの所望の組み合わせに対してそれを得るのに必要な条件は、経験的に決定することができる。概して、使用されるオリゴヌクレオチドが小さければ小さいほど、そのオリゴヌクレオチドの表面密度は高くなり得る。一般に、少なくとも1pmol/cm2の表面密度が、安定したMOF組成物を提供するのに適切である。いくつかの態様では、表面密度は少なくとも10pmol/cm2である。オリゴヌクレオチドが、少なくとも2pmol/cm2、少なくとも3pmol/cm2、少なくとも4pmol/cm2、少なくとも5pmol/cm2、少なくとも6pmol/cm2、少なくとも7pmol/cm2、少なくとも8pmol/cm2、少なくとも9pmol/cm2、少なくとも10pmol/cm2、少なくとも約15pmol/cm2、少なくとも約20pmol/cm2、少なくとも約25pmol/cm2、少なくとも約30pmol/cm2、少なくとも約35pmol/cm2、少なくとも約40pmol/cm2、少なくとも約45pmol/cm2、少なくとも約50pmol/cm2、少なくとも約55pmol/cm2、少なくとも約60pmol/cm2、少なくとも約65pmol/cm2、少なくとも約70pmol/cm2、少なくとも約75pmol/cm2、少なくとも約80pmol/cm2、少なくとも約85pmol/cm2、少なくとも約90pmol/cm2、少なくとも約95pmol/cm2、少なくとも約100pmol/cm2、少なくとも約125pmol/cm2、少なくとも約150pmol/cm2、少なくとも約175pmol/cm2、少なくとも約200pmol/cm2、少なくとも約250pmol/cm2、少なくとも約300pmol/cm2、少なくとも約350pmol/cm2、少なくとも約400pmol/cm2、少なくとも約450pmol/cm2、少なくとも約500pmol/cm2、少なくとも約550pmol/cm2、少なくとも約600pmol/cm2、少なくとも約650pmol/cm2、少なくとも約700pmol/cm2、少なくとも約750pmol/cm2、少なくとも約800pmol/cm2、少なくとも約850pmol/cm2、少なくとも約900pmol/cm2、少なくとも約950pmol/cm2、少なくとも約1000pmol/cm2以上の表面密度でMOFに存在する方法も提供される。オリゴヌクレオチドが、2pmol/cm2未満、3pmol/cm2未満、4pmol/cm2未満、5pmol/cm2未満、6pmol/cm2未満、7pmol/cm2未満、8pmol/cm2未満、9pmol/cm2未満、10pmol/cm2未満、約15pmol/cm2未満、約20pmol/cm2未満、約25pmol/cm2未満、約30pmol/cm2未満、約35pmol/cm2未満、約40pmol/cm2未満、約45pmol/cm2未満、約50pmol/cm2未満、約55pmol/cm2未満、約60pmol/cm2未満、約65pmol/cm2未満、約70pmol/cm2未満、約75pmol/cm2未満、約80pmol/cm2未満、約85pmol/cm2未満、約90pmol/cm2未満、約95pmol/cm2未満、約100pmol/cm2未満、約125pmol/cm2未満、約150pmol/cm2未満、約175pmol/cm2未満、約200pmol/cm2未満、約250pmol/cm2未満、約300pmol/cm2未満、約350pmol/cm2未満、約400pmol/cm2未満、約450pmol/cm2未満、約500pmol/cm2未満、約550pmol/cm2未満、約600pmol/cm2未満、約650pmol/cm2未満、約700pmol/cm2未満、約750pmol/cm2未満、約800pmol/cm2未満、約850pmol/cm2未満、約900pmol/cm2未満、約950pmol/cm2未満、約1000pmol/cm2未満の表面密度でMOFに存在する方法も提供される。
MOFにおけるオリゴヌクレオチドの密度が、表面上のオリゴヌクレオチドおよび/またはMOF自体との特定の生体分子および/または非生体分子相互作用を調節することが想定される。さまざまな条件下で、一部のポリペプチドは、オリゴヌクレオチドの密度によって引き起こされる立体障害に基づいて、MOFの一部であるオリゴヌクレオチドとの相互作用を禁止される場合がある。立体障害によってさもなければ排除される生体分子および/または非生体分子とのオリゴヌクレオチドの相互作用が望ましい態様では、生体分子および/または非生体分子がオリゴヌクレオチドと相互作用できるようにMOFにおけるオリゴヌクレオチドの密度が低下する。
オリゴヌクレオチドの表面密度が、MOFに関連するオリゴヌクレオチドの安定性を調節することも想定される。したがって、一実施形態では、オリゴヌクレオチドを含むMOFが提供され、オリゴヌクレオチドは、MOFの一部ではない同一のオリゴヌクレオチドの半減期と少なくとも実質的に同じ半減期を有する。他の実施形態では、MOFに関連するオリゴヌクレオチドは、MOFの一部ではない同一のオリゴヌクレオチドの半減期よりも約5%大きい〜約1,000,000倍以上大きい半減期を有する。
標的オリゴヌクレオチドを検出する方法
本開示は、標的分子を本明細書に記載の組成物と接触させることを含む、標的分子を検出する方法を提供する。接触は、さまざまな態様では、本開示により提供される遺伝子発現の調節をもたらす。別の態様では、接触は検出可能な変化をもたらし、検出可能な変化は標的分子の検出を示す。検出可能な標識の検出は、本明細書に記載の方法のいずれかによって実施され、検出可能な標識は、MOFの一部である分子上に存在し得るか、標的分子上に存在し得る。
本開示は、標的分子を本明細書に記載の組成物と接触させることを含む、標的分子を検出する方法を提供する。接触は、さまざまな態様では、本開示により提供される遺伝子発現の調節をもたらす。別の態様では、接触は検出可能な変化をもたらし、検出可能な変化は標的分子の検出を示す。検出可能な標識の検出は、本明細書に記載の方法のいずれかによって実施され、検出可能な標識は、MOFの一部である分子上に存在し得るか、標的分子上に存在し得る。
遺伝子発現を阻害する方法
本開示により提供される追加の方法は、標的オリゴヌクレオチドを本明細書に記載の組成物と接触させることを含む、標的オリゴヌクレオチドから発現される遺伝子産物の発現を阻害する方法を含み、接触は遺伝子産物の発現を阻害するのに十分である。遺伝子産物の阻害は、標的オリゴヌクレオチドと本開示の組成物とのハイブリダイゼーションから生じる。
本開示により提供される追加の方法は、標的オリゴヌクレオチドを本明細書に記載の組成物と接触させることを含む、標的オリゴヌクレオチドから発現される遺伝子産物の発現を阻害する方法を含み、接触は遺伝子産物の発現を阻害するのに十分である。遺伝子産物の阻害は、標的オリゴヌクレオチドと本開示の組成物とのハイブリダイゼーションから生じる。
当技術分野では、標的オリゴヌクレオチドに特異的にハイブリダイズするために、MOFの一部であるオリゴヌクレオチドの配列は、その標的オリゴヌクレオチドの配列と100%相補的である必要はないことが理解される。さらに、MOFの一部であるオリゴヌクレオチドは、介在または隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないように、1つ以上のセグメント上で標的オリゴヌクレオチドにハイブリダイズする可能性がある(例えばおよび限定されることなく、ループ構造またはヘアピン構造)。相補性パーセントは、MOFの一部であるオリゴヌクレオチドの長さにわたって決定される。例えば、オリゴヌクレオチドの20ヌクレオチドのうち18ヌクレオチドが全長100ヌクレオチドの標的オリゴヌクレオチドの20ヌクレオチド領域に相補的であるオリゴヌクレオチドを含むMOFを考えると、MOFの一部であるオリゴヌクレオチドは90パーセント相補的であろう。この例では、残りの非相補的ヌクレオチドは、クラスター化されるかまたは相補的ヌクレオチドが散在していてもよく、互いにまたは相補的ヌクレオチドに隣接する必要はない。MOFの一部であるオリゴヌクレオチドの標的オリゴヌクレオチドの領域との相補性パーセントは、当技術分野で知られているBLASTプログラム(基本的なローカルアライメント検索ツール)およびPowerBLASTプログラム(Altschul et al.,J.Mol.Biol.,1990,215,403−410、Zhang and Madden,Genome Res.,1997,7,649−656)を使用して日常的に決定することができる。
遺伝子産物の発現を阻害する方法には、標的遺伝子産物の発現が、オリゴヌクレオチドを含むMOFの不在下での遺伝子産物の発現と比較して、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、少なくとも約99%、または100%阻害されるものが含まれる。言い換えれば、提供される方法は、本質的に標的遺伝子産物の発現のあらゆる程度の阻害をもたらすものを包含する。
阻害の程度は、体液サンプルもしくは生検サンプルから、または当技術分野で周知の画像化技術により、インビボで決定される。あるいは、阻害の程度は、一般に、本明細書に記載の組成物の使用から生じるインビボで予想され得る阻害の程度の予測可能な尺度として、細胞培養アッセイにおいてインビトロで決定される。本開示により、標的オリゴヌクレオチドの阻害を使用して、所与の細胞に対する阻害の効果を評価することが想定される。非限定的な例として、遺伝子産物がシグナル伝達経路の一部である遺伝子産物の阻害の効果を研究することができる。あるいは、遺伝子産物がアポトーシス経路に関与していると仮定される遺伝子産物の阻害を研究することができる。
本明細書に記載の方法のいずれかを組み合わせて使用して、所望の結果を達成することができることが理解されるであろう。例えばおよび限定されることなく、本明細書に記載の方法を組み合わせて、標的オリゴヌクレオチドの検出およびその発現の調節の両方を可能にすることができる。いくつかの実施形態では、この組み合わせを使用して、インビトロまたはインビボのいずれかでの経時的な標的オリゴヌクレオチド発現の阻害を定量化することができる。一態様では、特定の時点で培養物から細胞を除去し、各時点で標的オリゴヌクレオチドの発現の相対レベルを評価することにより、経時的な定量が達成される。一態様では、検出可能な標識の視覚化を通じて経時的に評価される標的オリゴヌクレオチドの量の減少は、標的オリゴヌクレオチドの阻害率を示す。
したがって、標的オリゴヌクレオチドとハイブリダイズしてその発現を阻害する所与のオリゴヌクレオチドの有効性を決定すること、ならびに細胞に対する所与のオリゴヌクレオチドの阻害の効果を決定することは、想定される態様である。
薬剤
いくつかの態様では、本開示は、薬剤をさらに含むオリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子を想定している。さまざまな実施形態では、薬剤は、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子(例えばおよび限定されることなく、貴金属、金属酸化物、または量子ドット)、抗体、小分子、またはそれらの組み合わせである。本開示の実施形態のいずれにおいても、薬剤はナノ粒子にカプセル化される。ナノ粒子内に薬剤をカプセル化する方法は一般に当技術分野94〜95で既知であり、本明細書に記載されている(例えば、実施例2を参照されたい)。
いくつかの態様では、本開示は、薬剤をさらに含むオリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子を想定している。さまざまな実施形態では、薬剤は、ペプチド、タンパク質、ナノ粒子(例えばおよび限定されることなく、貴金属、金属酸化物、または量子ドット)、抗体、小分子、またはそれらの組み合わせである。本開示の実施形態のいずれにおいても、薬剤はナノ粒子にカプセル化される。ナノ粒子内に薬剤をカプセル化する方法は一般に当技術分野94〜95で既知であり、本明細書に記載されている(例えば、実施例2を参照されたい)。
本明細書で使用される「薬剤」は、治療または診断の目的に有用な任意の化合物を意味する。本明細書で使用される用語は、状態の治療または診断のために患者に投与される任意の化合物を含むと理解される。
タンパク質治療薬には、ペプチド、酵素、構造タンパク質、受容体および他の細胞または循環タンパク質、ならびにそれらの断片および誘導体が含まれ、これらの異常発現は1つ以上の障害を引き起こす。特定の一実施形態として、治療薬には、化学療法薬も含まれる。さまざまな実施形態では、治療薬には、放射性物質も含まれる。
さまざまな態様では、タンパク質治療薬には、IL−1アルファ、IL−1ベータ、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−11、コロニー刺激因子−1(CSF−1)、M−CSF、SCF、GM−CSF、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、インターフェロン−アルファ(IFN−アルファ)、コンセンサスインターフェロン、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、エリスロポエチン(EPO)、トロンボポエチン(TPO)、アンジオポエチン、例えば、Ang−1、Ang−2、Ang−4、Ang−Y、ヒトアンジオポエチン様ポリペプチド、血管内皮成長因子(VEGF)、アンギオゲニン、骨形成タンパク質−1、骨形成タンパク質−2、骨形成タンパク質−3、骨形成タンパク質−4、骨形成タンパク質−5、骨形成タンパク質−6、骨形成タンパク質−7、骨形成タンパク質−8、骨形成タンパク質−9、骨形成タンパク質−10、骨形成タンパク質−11、骨形成タンパク質−12、骨形成タンパク質−13、骨形成タンパク質−14、骨形成タンパク質−15、骨形成タンパク質受容体IA、骨形成タンパク質受容体IB、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、毛様体神経栄養因子受容体、サイトカイン誘導性好中球走化性因子1、サイトカイン誘導性好中球、走化性因子2α、サイトカイン誘導性好中球走化性因子2β、β内皮細胞成長因子、エンドセリン1、表皮成長因子、上皮由来好中球誘引物質、線維芽細胞成長因子4、線維芽細胞成長因子5、線維芽細胞成長因子6、線維芽細胞成長因子7、線維芽細胞成長因子8、線維芽細胞成長因子8b、線維芽細胞成長因子8c、線維芽細胞成長因子9、線維芽細胞成長因子10、酸性の線維芽細胞成長因子、塩基性の線維芽細胞成長因子、グリア細胞株由来神経栄養因子受容体α1、グリア細胞株誘導性神経栄養因子受容体α2、成長関連タンパク質、成長関連タンパク質α、成長関連タンパク質β、成長関連タンパク質γ、ヘパリン結合上皮成長因子、肝細胞成長因子、肝細胞成長因子受容体、インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子受容体、インスリン様成長因子II、インスリン様成長因子結合タンパク質、ケラチノサイト成長因子、白血病抑制因子、白血病抑制因子受容体α、神経成長因子神経成長因子受容体、ニューロトロフィン−3、ニューロトロフィン−4、胎盤成長因子、胎盤成長因子2、血小板由来内皮細胞成長因子、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子A鎖、血小板由来成長因子AA、血小板由来成長因子AB、血小板由来成長因子B鎖、血小板由来成長因子BB、血小板由来成長因子受容体α、血小板由来成長因子受容体β、プレB細胞成長刺激因子、幹細胞因子受容体、TNF(TNF0、TNF1、TNF2を含む)、形質転換成長因子α、形質転換成長因子β、形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β1.2、形質転換成長因子β2、形質転換成長因子β3、形質転換成長因子β5、潜在性形質転換成長因子β1、形質転換成長因子β結合タンパク質I、形質転換成長因子β結合タンパク質II、形質転換成長因子β結合タンパク質III、腫瘍壊死因子受容体I型、腫瘍壊死因子受容体II型、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体、血管内皮成長因子、ならびにキメラタンパク質およびその生物学的または免疫学的に活性な断片を含むがこれらに限定されないサイトカインまたは造血因子が含まれる。生物学的薬剤の例には、サイトカインなどの免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、およびがんワクチンが含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物および方法と併用して使用することができるインターロイキンの例には、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン4(IL−4)、インターロイキン12(IL−12)が含まれるが、これらに限定されない。サイトカイン以外の他の免疫調節剤には、bacillus Calmette−Guerin、レバミゾール、およびオクトレオチドが含まれるが、これらに限定されない。
さまざまな実施形態では、米国特許第7,667,004号(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載の治療薬は、本明細書に開示される組成物および方法での使用が想定され、アルキル化剤、抗生物質薬剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来の薬剤、および生物学的薬剤を含むが、これらに限定されない。
アルキル化剤の例には、ビスクロロエチルアミン(ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード)、アジリジン(例えば、チオテパ)、アルキルアルコンスルホネート(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン)、非古典的アルキル化剤(アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン)、白金化合物(例えば、カルボプラスチン、シスプラチン、および白金(IV)(Pt(IV)))が含まれるが、これらに限定されない。
抗生物質薬剤の例には、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン)、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシンが含まれるが、これらに限定されない。追加の抗生物質薬剤は、以下で詳しく説明される。
代謝拮抗剤の例には、フルオロウラシル(5−FU)、フロクスウリジン(5−FUdR)、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン(6−TG)、メルカプトプリン(6−MP)、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン(2−CDA)、アスパラギナーゼ、メシル酸イマチニブ(またはGLEEVEC(登録商標))、およびゲムシタビンが含まれるが、これらに限定されない。
ホルモン剤の例には、合成エストロゲン(例えば、ジエチルスチベストロール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール、およびラロキシフェン)、抗アンドロゲン(ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール)、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびミフェプリストンが含まれるが、これらに限定されない。
植物由来の薬剤の例には、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン)、ポドフィロトキシン(例えば、エトポシド(VP−16)およびテニポシド(VM−26))、カンプトテシン化合物(例えば、20(S)カンプトテシン、トポテカン、ルビテカン、およびイリノテカン)、タキサン(例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル)が含まれるが、これらに限定されない。
使用が想定される化学療法薬には、次のものが含まれるが、これらに限定されない:以下を含むアルキル化剤;ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル;ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、およびセムスチン(メチルCCNU);エチレンイミン/メチルメラミン、例えば、トリエチレンメラミン(TEM)、トリエチレン、チオホスホルアミド(チオテパ)、ヘキサメチルメラミン(HMM、アルトレタミン);アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン;トリアジン、例えば、ダカルバジン(DTIC);葉酸類似体、例えば、メトトレキサートおよびトリメトレキサート、ピリミジン類似体、例えば、5−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド(AraC、シタラビン)、5−アザシチジン、2,2’−ジフルオロデオキシシチジン、プリン類似体、例えば、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アザチオプリン、2’−デオキシコホルマイシン(ペントスタチン)、エリトロヒドロキシノニルアデニン(EHNA)、リン酸フルダラビン、および2−クロロデオキシアデノシン(クラドリビン、2−CdA)を含む代謝拮抗剤;有糸分裂阻害剤を含む天然物、例えば、パクリタキセル、ビンカアルカロイド(ビンブラスチン(VLB)、ビンクリスチン、およびビノレルビンを含む)、タキソテール、エストラムスチン、およびリン酸エストラムスチン;エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド;抗生物質、例えば、アクチモマイシンD、ダウノマイシン(ルビドマイシン)、ドキソルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)、マイトマイシンC、およびアクチノマイシン;酵素、例えば、L−アスパラギナーゼ;生物学的応答修飾物質、例えば、インターフェロン−アルファ、IL−2、G−CSF、GM−CSF;白金配位錯体(シスプラチン、Pt(IV)、カルボプラチンなど)、アントラセンジオン(ミトキサントロンなど)、置換尿素(ヒドロキシ尿素など)、メチルヒドラジン誘導体(N−メチルヒドラジン(MIH)およびプロカルバジンを含む)、副腎皮質抑制剤(ミトタン(o,p´−DDD)およびアミノグルテチミドなど)を含む種々の薬剤;副腎皮質ステロイド拮抗薬(プレドニゾンおよび同等物、デキサメタゾンおよびアミノグルテチミドなど)を含むホルモンおよび拮抗薬;プロゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロール;エストロゲン、例えば、ジエチルスチルベストロールおよびエチニルエストラジオール等価物;抗エストロゲン剤、例えば、タモキシフェン;アンドロゲン(プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン/等価物を含む);抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、およびロイプロリド;ならびに非ステロイド系抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド。
化学療法薬には、抗PD−1抗体、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤(例えば、Bcl−2ファミリー阻害剤)、細胞死受容体経路(death receptor pathway)の活性化因子、Bcr−Ablキナーゼ阻害剤、BiTE(二重特異性T細胞エンゲージャー)抗体、抗体薬物コンジュゲート、生物学的応答修飾物質、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、DVD、白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ(ErbB2)受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質(HSP)−90阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、ホルモン療法、免疫学的製剤、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Jak2阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的阻害剤、マイクロRNA、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、ポリADP(アデノシン二リン酸)リボースポリメラーゼ(PARP)阻害薬、白金化学療法薬(例えば、シスプラチン)、ポロ様キナーゼ(Plk)阻害剤、ホスホイノシチド−3キナーゼ(PI3K)阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド/デルトイド植物アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など、およびこれらの薬剤の1つ以上の組み合わせも含まれるが、これらに限定されない。追加の化学療法薬は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2018/0072810号に開示されている。
いくつかの実施形態では、薬剤には小分子が含まれる。本明細書で使用される「小分子」という用語は、化学化合物、例えば、任意選択で誘導体化され得るペプチド模倣物、または天然もしくは合成のいずれかの任意の他の低分子量有機化合物を指す。そのような小分子は、治療的に送達可能な物質であり得るか、または送達を容易にするためにさらに誘導体化され得る。
「低分子量」とは、1000ダルトン未満、典型的には300〜700ダルトンの分子量を有する化合物を意味する。さまざまな態様では、低分子量化合物は、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、または約1000ダルトンである。
免疫調節
Toll様受容体(TLR)は、センチネル細胞で発現されるタンパク質のクラスであり、自然免疫系の調節に重要な役割を果たす。哺乳類の免疫系は、感染症と戦うために2つの一般的な戦略を使用する。病原体への曝露は、免疫刺激性サイトカイン、ケモカイン、および多反応性IgM抗体の産生を特徴とする自然免疫応答を急速に引き起こす。自然免疫系は、多様な感染性微生物群によって発現される病原体関連分子パターン(PAMP)への曝露によって活性化される。PAMPの認識は、受容体のToll様ファミリーのメンバーによって媒介される。特定のオリゴヌクレオチドに応答するTLR 4、TLR 8、およびTLR 9などのTLR受容体は、エンドソームと呼ばれる特別な細胞内区画内に存在する。TLR 4、TLR 8、およびTLR9受容体の調節機構は、DNA−タンパク質相互作用に基づいている。
Toll様受容体(TLR)は、センチネル細胞で発現されるタンパク質のクラスであり、自然免疫系の調節に重要な役割を果たす。哺乳類の免疫系は、感染症と戦うために2つの一般的な戦略を使用する。病原体への曝露は、免疫刺激性サイトカイン、ケモカイン、および多反応性IgM抗体の産生を特徴とする自然免疫応答を急速に引き起こす。自然免疫系は、多様な感染性微生物群によって発現される病原体関連分子パターン(PAMP)への曝露によって活性化される。PAMPの認識は、受容体のToll様ファミリーのメンバーによって媒介される。特定のオリゴヌクレオチドに応答するTLR 4、TLR 8、およびTLR 9などのTLR受容体は、エンドソームと呼ばれる特別な細胞内区画内に存在する。TLR 4、TLR 8、およびTLR9受容体の調節機構は、DNA−タンパク質相互作用に基づいている。
細菌DNAに見られるものと同様のCpGモチーフを含む合成免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、TLR受容体の同様の応答を刺激する。したがって、免疫調節オリゴヌクレオチドには、免疫不全およびがんの治療など、さまざまな潜在的な治療用途がある。
免疫系の下方調節は、Toll様受容体の発現に関与する遺伝子のノックダウンを伴う。このアンチセンスアプローチは、任意のToll様タンパク質の発現をノックアウトするために特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド配列で官能化された金属有機構造体(MOF)ナノ粒子の使用を伴う。
したがって、いくつかの実施形態では、toll様受容体を調節するために本開示のMOFナノ粒子を利用する方法が開示される。本方法は、それぞれ、TLRアゴニストまたはTLRアンタゴニストを使用してToll様受容体を上方調節または下方調節するかのいずれかである。調節されるtoll様受容体には、toll様受容体1、toll様受容体2、toll様受容体3、toll様受容体4、toll様受容体5、toll様受容体6、toll様受容体7、toll様受容体8、toll様受容体9、toll様受容体10、toll様受容体11、toll様受容体12、およびtoll様受容体13が含まれる。いくつかの実施形態では、本方法は、toll様受容体を有する細胞をオリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子と接触させることを含み、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドはTLRアゴニストを含む。さらなる実施形態では、TLRは、toll様受容体1(TLR1)、toll様受容体2(TLR2)、toll様受容体3(TLR3)、toll様受容体4(TLR4)、toll様受容体5(TLR5)、toll様受容体6(TLR6)、toll様受容体7(TLR7)、toll様受容体8(TLR8)、toll様受容体9(TLR9)、toll様受容体10(TLR10)、toll様受容体11(TLR11)、toll様受容体12(TLR12)、およびtoll様受容体13(TLR13)からなる群から選択される。さまざまな実施形態では、TLRはインビトロで調節される。いくつかの実施形態では、TLRはインビボで調節される。
MOFナノ粒子を合成し、DMF(3回)および水(3回)で溶媒交換して、過剰な金属イオンおよび有機配位子を除去する。MOFナノ粒子の結晶化度および結晶サイズは、それぞれ、粉末X線回折(PXRD)および透過型電子顕微鏡法(TEM)によって決定される。次に、オリゴヌクレオチドの3’または5’末端のいずれかで化学修飾ホスホラミダイトを用いて、DNA合成装置でリン酸修飾核酸を合成する。すべてのオリゴヌクレオチドは、製造業者が推奨する条件下で脱保護され、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製される。濃度の特性評価および決定は、それぞれ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI−TOF)質量分析およびUV−Vis分光法によって決定される。過剰のリン酸末端核酸(およそ100nmol)をMOF Npコロイド(およそ2pmol)に添加し、その後、シェーカー上に置いて一晩インキュベートした。次に、2M塩化ナトリウム溶液を反応混合物にゆっくり添加して0.5Mの最終濃度に到達させる塩熟成(salt−aging)手順を使用して、負に帯電したオリゴマーをスクリーニングし、高密度の表面固定化オリゴヌクレオチドを達成する。過剰のオリゴヌクレオチドを遠心分離(5×5000rpm、10分間)により除去し、続いてDNA−MOFナノ粒子コンジュゲートを水に再懸濁した。MOFナノ粒子上のDNA表面被覆は、誘導結合プラズマ発光分光法(ICP−AES)およびUV−可視分光法(UV−VIS)によって決定される。第1に、MOFナノ粒子の表面積は、TEMから得られた幾何学的近似および半径/エッジ長さに基づいて計算することができる。第2に、粒子あたりの金属原子の数は、結晶学的情報に基づいて、所与のサイズのMOFについて計算することができる。最後に、MOFナノ粒子サンプルのモル濃度は、MOFサンプルの金属含有量のICP−AES分析によって得られる。
実施例1
材料
特に明記しない限り、すべての試薬は商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。この作業で使用されるすべてのオリゴヌクレオチドは、Glen Researchから購入した試薬を用いて固体支持体MM12合成装置で合成した。すべての実験で使用した水は、Milli−Q Biocel system(Millipore,Billerica,MA,USA)から入手した超高純度脱イオン(DI)グレード(18.2MΩ・cm抵抗率)であった。
材料
特に明記しない限り、すべての試薬は商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。この作業で使用されるすべてのオリゴヌクレオチドは、Glen Researchから購入した試薬を用いて固体支持体MM12合成装置で合成した。すべての実験で使用した水は、Milli−Q Biocel system(Millipore,Billerica,MA,USA)から入手した超高純度脱イオン(DI)グレード(18.2MΩ・cm抵抗率)であった。
方法
MOFナノ粒子の合成および特性評価
9つのMOFナノ粒子の合成
UiO−66.UiO−66は、溶媒熱反応条件により合成した。1,4−ベンゼンジカルボン酸(50mg、0.30mmol)を1mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した。別のバイアルで、塩化ジルコニル八水和物(21mg、0.066mmol)を3mLのDMFに溶解した。2つの溶液を10mLのシンチレーションバイアルで一緒に混合し、2.0mLの酢酸を反応混合物に添加した。短時間の超音波処理の後、溶液を90℃で18時間加熱してUiO−66ナノ粒子を得た。
MOFナノ粒子の合成および特性評価
9つのMOFナノ粒子の合成
UiO−66.UiO−66は、溶媒熱反応条件により合成した。1,4−ベンゼンジカルボン酸(50mg、0.30mmol)を1mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した。別のバイアルで、塩化ジルコニル八水和物(21mg、0.066mmol)を3mLのDMFに溶解した。2つの溶液を10mLのシンチレーションバイアルで一緒に混合し、2.0mLの酢酸を反応混合物に添加した。短時間の超音波処理の後、溶液を90℃で18時間加熱してUiO−66ナノ粒子を得た。
UiO−67−bpy。UiO−67−bpyは同様の方法により合成した。ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸(150mg、0.6mmol)を20mLのDMFに添加し、白色の懸濁液を得た。別のバイアルで、塩化ジルコニル八水和物(105mg、0.33mmol)を3mLのDMFに溶解した。2つの画分を25mLのシンチレーションバイアルで一緒に混合し、2.5mLの酢酸を反応混合物に添加した。短時間の超音波処理の後、懸濁液を90℃で18時間加熱してUiO−67−bpyを得た。
UiO−68−アジド/PCN−58。2’,5’−ビス(アジドメチル)−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル]−4,4’’−ジカルボン酸(TPDC−2CH2N3)は、文献で報告されている方法に従って合成された。3310mLのシンチレーションバイアルで、TPDC−2CH2N3(100mg、0.075mmol)を1mLのDMFに添加した。別のバイアルで、塩化ジルコニル八水和物(21mg、0.066mmol)を3mLのDMFに溶解した。2つの画分を10mLのシンチレーションバイアルで一緒に混合し、240μLの酢酸を反応混合物に添加した。懸濁液を90℃で18時間加熱した。
PCN−222/MOF−545。PCN−222/MOF−545ナノ結晶の合成は、若干の修正を加えて文献で報告されている方法に基づいた。34塩化ジルコニル八水和物(37.5mg、0.116mmol)およびテトラキス(4−カルボキシフェニル)−ポルフィリン(6.5mg、0.0082mmol)を、テフロン加工されたキャップ付きの22mLのホウケイ酸バイアル中のDMF(16.25mL)に溶解した。ジクロロ酢酸(0.25mL、3.0mmol)を添加し、得られた溶液を130℃で18時間加熱して、暗紫色の棒状ナノ結晶および黄色の母液を得た。遠心分離(15000rpm、5分間)によってナノ結晶を収集し、続いてDMFで溶媒交換した。
PCN−223。PCN−223ナノ結晶の合成は、若干の修正を加えて文献で報告されている方法に基づいた。3410mLのシンチレーションバイアルで、3mLのDMF中の5,10,15,20−テトラキス(4−カルボキシフェニル)ポルフィリン(H2TCPP、5.2mg、0.007mmol)、塩化ジルコニル八水和物(9.8mg、0.03mmol)、および酢酸(0.4mL)を超音波処理により溶解し、90℃で18時間加熱した。反応が完了した後、遠心分離によりPCN−223ナノ粒子を収集し、続いて新しいDMFで3回洗浄した。
PCN−224。PCN−224ナノ結晶の合成は、若干の修正を加えて文献で報告されている方法に基づいた。3525mLのシンチレーションバイアルで、10mLのDMF中の5,10,15,20−テトラキス(4−カルボキシフェニル)ポルフィリン(10mg、0.013mmol)、塩化ジルコニル八水和物(30mg、0.093mmol)、および安息香酸(300mg、2.4mmol)を溶解し、混合物を90℃(油浴)で5時間撹拌(300rpm)した。反応が終了した後、遠心分離(12000rpm、30分間)によりPCN−224ナノ粒子を収集し、続いて新しいDMFで3回洗浄した。
MIL−101−Cr。MIL−101−Crナノ結晶の合成は、若干の修正を加えて文献で報告されている方法に基づいた。36テレフタル酸(H2BDC、55mg 0.33mmol)および硝酸クロム九水和物(Cr(NO3)3・9H2O、132mg、0.33mmol)を10mLの水に溶解した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し、その後、テフロン加工されたオートクレーブ中で180℃で8時間自生圧力下で加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過して、再結晶したテレフタル酸を除去した。7000rpmで15分間遠心分離した後、生成物を濾液から緑色粉末として単離し、その後、エタノールで3回洗浄した。
MIL−101−Fe。MIL−101(Fe)Fe3O(H2O)2Cl(BDC)3ナノ粒子は、以前に報告されたマイクロ波加熱法を使用して合成された。37具体的には、57.5mg(0.346mmol)のテレフタル酸および93.5mg(0.346mmol)のFeCl3・H2Oを15mLのDMFに溶解した。この溶液をHP500マイクロ波容器に入れて密封した。次いで、反応物を急速に150℃に加熱し(30秒以内)、この温度で10分間保持した。室温に冷却した後、粒子を遠心分離により単離し、DMFおよびエタノールで洗浄した。室温に冷却した後、ナノ粒子を遠心分離によって単離し、DMFで洗浄して過剰な反応物を除去した。
MIL−101−Al。MIL−101(Al)ナノ結晶の合成では、45mg(0.27mmol)のテレフタル酸を5mLのDMFに溶解した。別のバイアルで、120mg(0.5mmol)のAlCl3・6H2Oを5mLのDMFに添加し、それに5mLのテレフタル酸DMF溶液を添加した。短時間の超音波処理の後、懸濁液を室温で一晩放置して完全に溶解させた。500μLの酢酸を溶液に添加し、その後、従来のオーブンで110℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、粒子を遠心分離によって単離し、DMFおよびエタノールで洗浄して過剰な反応物を除去した。
粉末X線回折
合成したMOFナノ粒子およびDNA官能化MOFナノ粒子コンジュゲートの結晶化度は、粉末X線回折(PXRD)によって確認された。粉末X線回折パターンは、45kVおよび160mAで、2.5〜30°の範囲にわたって2θ=0.05°の走査速度でRigaku Smartlab instrument(Tokyo,Japan)で収集された。
合成したMOFナノ粒子およびDNA官能化MOFナノ粒子コンジュゲートの結晶化度は、粉末X線回折(PXRD)によって確認された。粉末X線回折パターンは、45kVおよび160mAで、2.5〜30°の範囲にわたって2θ=0.05°の走査速度でRigaku Smartlab instrument(Tokyo,Japan)で収集された。
透過型電子顕微鏡および走査型電子顕微鏡
MOFナノ粒子は、200kVの加速電圧でSEまたはTEモードのいずれかで、Hitachi HD−2300走査型透過電子顕微鏡を使用して分析された。サンプルは、MOF結晶またはMOF−DNAコンジュゲートを含む希釈溶液をTEMグリッド上に直接ドロップキャストすることによって、TEMグリッド上に分散した。各合成の平均結晶サイズは、類似の合成条件下で複数の合成から得られた100を超える結晶のエッジ長さを測定することによって決定された。
MOFナノ粒子は、200kVの加速電圧でSEまたはTEモードのいずれかで、Hitachi HD−2300走査型透過電子顕微鏡を使用して分析された。サンプルは、MOF結晶またはMOF−DNAコンジュゲートを含む希釈溶液をTEMグリッド上に直接ドロップキャストすることによって、TEMグリッド上に分散した。各合成の平均結晶サイズは、類似の合成条件下で複数の合成から得られた100を超える結晶のエッジ長さを測定することによって決定された。
オリゴヌクレオチドの合成
標準CPG固相支持体でMermaid MM12 DNA合成装置(Bio Automation)を使用して、オリゴヌクレオチドを合成した。すべてのオリゴヌクレオチドは、製造業者が推奨する条件下で脱保護され、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製された。濃度の特性評価および決定は、それぞれ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI−TOF)質量分析およびUV−Vis分光法によって決定された。合成されたオリゴヌクレオチドの完全なリストは、表1に見られる。
標準CPG固相支持体でMermaid MM12 DNA合成装置(Bio Automation)を使用して、オリゴヌクレオチドを合成した。すべてのオリゴヌクレオチドは、製造業者が推奨する条件下で脱保護され、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製された。濃度の特性評価および決定は、それぞれ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI−TOF)質量分析およびUV−Vis分光法によって決定された。合成されたオリゴヌクレオチドの完全なリストは、表1に見られる。
ナノ粒子のDNA官能化
MOFナノ粒子のDNA官能化。典型的なDNA官能化実験では、過剰のリン酸末端核酸(およそ100nmol)をMOF NPコロイド(およそ2pmol)に添加し、その後、シェーカー上に置いて一晩インキュベートした(本明細書に記載される)。次に、塩化ナトリウムを0.5Mの最終濃度まで溶液にゆっくりと添加し、これにより、負に帯電した隣接オリゴヌクレオチド鎖間の静電反発が低減され、DNAの高い表面密度が達成された。過剰なオリゴヌクレオチドを遠心分離(5×5000rpm、10分間)により除去し、続いてDNA−nanoMOFコンジュゲートを水に再懸濁した。
MOFナノ粒子のDNA官能化。典型的なDNA官能化実験では、過剰のリン酸末端核酸(およそ100nmol)をMOF NPコロイド(およそ2pmol)に添加し、その後、シェーカー上に置いて一晩インキュベートした(本明細書に記載される)。次に、塩化ナトリウムを0.5Mの最終濃度まで溶液にゆっくりと添加し、これにより、負に帯電した隣接オリゴヌクレオチド鎖間の静電反発が低減され、DNAの高い表面密度が達成された。過剰なオリゴヌクレオチドを遠心分離(5×5000rpm、10分間)により除去し、続いてDNA−nanoMOFコンジュゲートを水に再懸濁した。
銀および金のナノ粒子のDNA官能化。クエン酸でキャップされた球状の金および銀のナノ粒子(Ted Pella)は、さらに修飾することなく受け取ったままで使用した。異方性金ナノ粒子は、他の箇所で広範囲にわたって詳述されている手順に従って合成された。38、39チオール修飾オリゴヌクレオチドを用いたAuNPのDNA官能化は、他の箇所で広範囲にわたって詳述されている手順に従って実施された。40簡単に説明すると、100nmolのAuNP結合アセンブリ鎖(配列1)を100mMジチオトレイトール(DTT、pH=8)の溶液でおよそ1時間処理し、その後、Nap−5サイズ排除カラム(GE Healthcare)を使用して精製して、残りのDTTを除去した。界面活性剤Tween−20をAuNPの溶液に添加して、最終界面活性剤濃度を0.01体積%にし、続いて精製したチオール化DNA(AuNPのO.D.あたり約4〜5nmol)を添加した。塩化ナトリウム(NaCl)の5M溶液を、「塩熟成」プロセスでその後数時間かけてナノ粒子溶液にゆっくりと添加して、鎖間の静電反発を遮断することにより、粒子表面上のDNA密度を高めた。最終塩濃度を0.5M NaClにした後、粒子を一晩静置し、その後、遠心分離を3回(4000〜15000rpm;回数はナノ粒子のサイズに応じて10〜60分間で変化)行って精製し、上清を除去し、ナノ粒子ペレットをNanopure水(18.2MΩ、Millipore)に再懸濁して、任意の未反応DNA、塩、および界面活性剤を除去した。最終回の遠心分離後に上清を除去した後、精製した粒子に塩を添加して、最終濃度をもう一度0.2M NaClにし、これは、その後のすべてのアセンブリ反応が起こる塩濃度である。
酸化鉄ナノ粒子のDNA官能化。クリックケミストリーによる酸化鉄およびセレン化カドミウムのナノ粒子のDNA官能化は、他の箇所で詳述されている手順に従って実施された。41簡単に説明すると、疎水性ナノ粒子は、両親媒性ポリマーのコーティングの層で表面修飾することにより水相に移された第1の相であった。典型的なポリマーコーティングプロセスでは、0.2Mに等しいポリマーモノマー単位の初期濃度のクロロホルム中のアジド官能化ポリ無水マレイン酸−alt−1−オクタデセン(N3−PMAO)の溶液を、およそ0.1μMの濃度でクロロホルムに溶解したナノ結晶の溶液に添加した。ナノ結晶表面のnm2あたりのポリマーモノマー単位の比率は、粒子を完全に被覆するために少なくともおよそ100である必要があった。次に、混合物を穏やかに振盪しながらおよそ50℃に2分間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を回転蒸発によりゆっくり蒸発させ、フラスコの底に薄いフィルムを得た。ホウ酸ナトリウム緩衝液(75mM、pH=9)を添加して、ナノ粒子を水溶液に移した。過剰なN3−PMAOを除去するために、ショ糖勾配遠心分離を適用した。次に、精製したナノ粒子を、過剰の精製したDBCO−DNA(#12、azideNP結合アセンブリ鎖)で官能化した。塩化ナトリウム(NaCl)の5M溶液を、「塩熟成」プロセスでその後数時間かけてナノ粒子溶液にゆっくりと添加して、鎖間の静電反発を遮断することにより、粒子表面上のDNA密度を高めた。
色素担持実験。5mLのスクリューバイアルで、Cy5−DNA(配列7)官能化UiO−66 NPを、50mMフルオロセイン溶液(1mL)に浸し、25℃で24時間静置した。結晶を遠心分離(10,000rpm、40℃、5分間)により収集し、その後、水で洗浄し、このサイクルを10回繰り返した。
共焦点蛍光顕微鏡法。Nikon A1R+共焦点レーザー顕微鏡システムで共焦点蛍光顕微鏡法を実施して、MOFナノ粒子の外部表面がCy5標識DNAで官能化され、その後フルオレセインでカプセル化することができることを確認した。ナノ粒子のサイズが小さいため、光退色により、使用することができるレーザー励起の強度が大幅に制限される。その結果、断面画像は低輝度を呈する。しかしながら、Cy5およびフルオレセインの共局在化を明確に見ることができ(図15)、MOFナノ粒子の内部細孔は依然としてDNA官能化後にアクセス可能であることを示唆する。
DNA表面被覆の定量化
UV−Vis分光法(UV−Vis)。UV−Vis分光法は、温度ステージを備えたCary 5000(Agilent)UV−Vis分光計で実施した。測定には、1センチメートル(cm)の石英光学セルを利用した。MOFナノ粒子−DNAコンジュゲート上のDNAの表面被覆は、色素標識DNA配列#6を利用して、UV−Visによって決定された。
UV−Vis分光法(UV−Vis)。UV−Vis分光法は、温度ステージを備えたCary 5000(Agilent)UV−Vis分光計で実施した。測定には、1センチメートル(cm)の石英光学セルを利用した。MOFナノ粒子−DNAコンジュゲート上のDNAの表面被覆は、色素標識DNA配列#6を利用して、UV−Visによって決定された。
誘導結合プラズマ発光分光法(ICP−AES)。各MOFのDNA被覆は、ナノ粒子の表面積およびNPモル濃度に基づいて定量化された。TEMから取得した各MOF NPの半径/エッジ長さを用いて、各ナノ粒子の表面積を幾何学的近似に基づいて計算した:UiO−66、UiO−67−bpy、UiO−68−N3、およびMIL−101(Fe)の八面体; PCN−224、MIL−101(Cr)、およびMIL−101(Al)の球体;PCN−222のロッド; PCN−223の楕円体)。各MOF NPサンプルのモル濃度は、結晶学的情報に加えて、これらのMOFサンプルの金属含有量のICP−AES分析によって取得され、これに基づいて、所与のサイズのMOF NPについて粒子あたりの金属原子数を計算することができる。ICP−AES分析は、自動サンプル交換装置を備えたThermo iCap 7600 ICP−OES機器で実施した。MOFサンプルをDMF(1mL)に分散し、10μlのMOFサンプルをHNO3(990μl)に添加した。サンプルを60℃で15時間加熱して、MOFを完全に消化した。内部多元素標準を用いて未知のサンプルを調製し、生成された標準曲線と比較した。
31P{1H}マジック角回転固体核磁気共鳴分光法。31P{1H}マジック角回転(MAS)NMR分光法を、Varian 400MHz VNMRSシステム(512走査、5秒のリサイクル時間、10,000Hzの回転速度)で実施して、DNAのリン酸部分と金属クラスターとの間の結合を直接調査した。
MOF−NPコアサテライトナノクラスターの特性評価
MOF−NPコアサテライトナノクラスターのシリカカプセル化。コロイド溶液から固体状態へのMOF−NPコアサテライトナノクラスターの固定化は、シリカカプセル化によって達成された。42簡単に説明すると、N−トリメトキシシリルプロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(TMSPA)(2μL、7.2μmol)を、1mLの0.2M NaCl溶液中のナノクラスターに大過剰で(DNAリン酸骨格の数に対して)添加し、混合物をおよそ30分間攪拌した後、トリエトキシシラン(TEOS)(4μL、21.7μmol)を添加した。懸濁液を室温で20分間激しく撹拌し、続いて3回の遠心分離および水中への再懸濁により精製して、過剰なシリカを除去した。TEMの場合、シリカでカプセル化したナノクラスターを水に再懸濁し、TEMグリッドにドロップキャストした。
MOF−NPコアサテライトナノクラスターのシリカカプセル化。コロイド溶液から固体状態へのMOF−NPコアサテライトナノクラスターの固定化は、シリカカプセル化によって達成された。42簡単に説明すると、N−トリメトキシシリルプロピル−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(TMSPA)(2μL、7.2μmol)を、1mLの0.2M NaCl溶液中のナノクラスターに大過剰で(DNAリン酸骨格の数に対して)添加し、混合物をおよそ30分間攪拌した後、トリエトキシシラン(TEOS)(4μL、21.7μmol)を添加した。懸濁液を室温で20分間激しく撹拌し、続いて3回の遠心分離および水中への再懸濁により精製して、過剰なシリカを除去した。TEMの場合、シリカでカプセル化したナノクラスターを水に再懸濁し、TEMグリッドにドロップキャストした。
MOF−AuNPナノクラスターの細胞培養、細胞取り込み、および細胞毒性の研究
細胞培養および取り込み実験。MOF−NPハイブリッドナノクラスターの細胞毒性および取り込み特性を評価した。具体的には、Tamraホスホラミダイト標識DNAを合成し、蛍光標識として225nmのUiO−66ナノ結晶上で官能化した後、20nmのAuNPとハイブリダイズしてTamra−MOF−AuNPナノクラスターを形成した。McCoyの5A培地中のヒト卵巣がん細胞(SK−OV−3)を異なる形態の核酸とインキュベートした:最初に、100μLのMOF−AuNPナノクラスターの懸濁液;次に、100μLの同量の色素標識遊離Tamra−DNA鎖。細胞糸状アクチン(F−アクチン)は、Alexa Fluor 488ファロイジンで染色され、HEPES緩衝液の溶液で洗浄することにより、すべての吸収されなかった粒子が細胞から除去された。経時的な細胞小胞内のMOF−AuNPナノクラスターの濃縮は、同量の単鎖色素標識DNAと比較して、細胞小胞内のナノクラスターの強い蓄積が観察された、共焦点レーザー走査顕微鏡によって実証された(図13)。
細胞培養および取り込み実験。MOF−NPハイブリッドナノクラスターの細胞毒性および取り込み特性を評価した。具体的には、Tamraホスホラミダイト標識DNAを合成し、蛍光標識として225nmのUiO−66ナノ結晶上で官能化した後、20nmのAuNPとハイブリダイズしてTamra−MOF−AuNPナノクラスターを形成した。McCoyの5A培地中のヒト卵巣がん細胞(SK−OV−3)を異なる形態の核酸とインキュベートした:最初に、100μLのMOF−AuNPナノクラスターの懸濁液;次に、100μLの同量の色素標識遊離Tamra−DNA鎖。細胞糸状アクチン(F−アクチン)は、Alexa Fluor 488ファロイジンで染色され、HEPES緩衝液の溶液で洗浄することにより、すべての吸収されなかった粒子が細胞から除去された。経時的な細胞小胞内のMOF−AuNPナノクラスターの濃縮は、同量の単鎖色素標識DNAと比較して、細胞小胞内のナノクラスターの強い蓄積が観察された、共焦点レーザー走査顕微鏡によって実証された(図13)。
MTTアッセイ。異なる量のMOF−AuNPナノクラスターと24時間インキュベートした後のSK−OV−3細胞の細胞生存率は、MTTアッセイおよび細胞生存テストによって評価され、細胞に対してその無視できる細胞毒性または抗増殖効果を示した。簡単に説明すると、SK−OV−3細胞を、37℃で24時間、10%ウシ胎児血清(FBS)および5%CO2とともに、McCoyの5A培地の96ウェル細胞培養プレートに5×104細胞/mLの密度で播種した。その後、培養培地を、異なる用量のカーボンドットを含む200μLのMcCoyの5A培地と交換し、さらに8時間または24時間培養した。次に、10μLの5mg/mLのMTT溶液を各細胞ウェルに添加した。細胞をさらに4時間インキュベートし、続いてMTTを含む培養培地を除去し、その後、100μLのDMSOを添加した。得られた混合物を室温で15分間振盪した。492nmでのMTTの吸光度を自動ELISA分析装置(SPR−960)で測定した。各実験は5回行われ、平均データが示された。
結果/議論
最初の研究では、その高い安定性および広範囲にわたって特徴付けられている構造により、UiO−66が選択された。22UiO−66を、結晶子サイズを調節するために酢酸を使用して培養熱条件下で合成し、225±35nm(エッジ長さ)の八面体ナノ粒子を得た。UiO−66の結晶化度および結晶子サイズは、それぞれ、PXRDおよび走査型電子顕微鏡(SEM)によって決定された(図2a、d)。次に、オリゴヌクレオチドの3’または5’末端のいずれかで化学修飾ホスホラミダイトを用いてDNA合成装置で、リン酸修飾核酸を合成した。典型的なDNA−MOF粒子の官能化実験では、過剰なオリゴヌクレオチドをMOFナノ粒子のコロイド懸濁液に添加し、その後一晩インキュベートした(本明細書に記載される)。塩成熟手順を使用して、負に帯電したオリゴマーをスクリーニングし、高密度の表面固定化オリゴヌクレオチドを得た。透過型電子顕微鏡(TEM)画像およびPXRDにより、粒子の形状および結晶化度がDNA修飾後も維持されたことが確認された(図2b、d)。
最初の研究では、その高い安定性および広範囲にわたって特徴付けられている構造により、UiO−66が選択された。22UiO−66を、結晶子サイズを調節するために酢酸を使用して培養熱条件下で合成し、225±35nm(エッジ長さ)の八面体ナノ粒子を得た。UiO−66の結晶化度および結晶子サイズは、それぞれ、PXRDおよび走査型電子顕微鏡(SEM)によって決定された(図2a、d)。次に、オリゴヌクレオチドの3’または5’末端のいずれかで化学修飾ホスホラミダイトを用いてDNA合成装置で、リン酸修飾核酸を合成した。典型的なDNA−MOF粒子の官能化実験では、過剰なオリゴヌクレオチドをMOFナノ粒子のコロイド懸濁液に添加し、その後一晩インキュベートした(本明細書に記載される)。塩成熟手順を使用して、負に帯電したオリゴマーをスクリーニングし、高密度の表面固定化オリゴヌクレオチドを得た。透過型電子顕微鏡(TEM)画像およびPXRDにより、粒子の形状および結晶化度がDNA修飾後も維持されたことが確認された(図2b、d)。
MOFナノ粒子表面上への核酸の固定化を確認するために、31P{1H}マジック角回転(MAS)固体NMR分光法を使用して、末端リン酸官能化DNAとZrベースのSBUとの間の相互作用を調べた(図2c)。化学リン酸化試薬(CPR)を用いて合成された、1塩基(「CPR−T1」)、2塩基(「CPR−T2」)、および20塩基(「CPR−T20」)の長さのオリゴ−T配列が合成され、MOFナノ粒子上に化学吸着された。図2cに示すように、−0.3ppmを中心とする狭いリン共鳴は、遊離核酸サンプルの非結合リン酸に対応する。CPR−T1@UiO66の場合、リン共鳴における−0.3から−5.1ppmへの4.8ppmの高磁場シフトにより、Zr−リン酸結合の形成が確認された。23CPR−T2@UiO−66の場合、3つの共鳴が観察され、非結合ホスホジエステルのP原子(−0.2ppm)、Zr−O−P(ホスホジエステル、−2.8ppm)、および−5.9ppmでZr−O−P(末端リン酸)の共鳴に割り当てられた(図2c挿入図)。データは、固定化が2つの方法:両方のリン酸がZr豊富な表面と結合することができるエンドオンおよび/またはサイドオンで生じる可能性があることを示唆した。2つのZr−O−Pモード間の有意なピーク強度の違い(末端リン酸対ホスホジエステル)は、内部ホスホジエステルと比較して、Zr中心に対する末端リン酸の親和性の増加によるものであり、この違いは主に、内部ホスホジエステルが受ける立体障害の増加によるものであり、Zr−リン酸相互作用を研究した以前の報告と一致するが、MOFの文脈では異なる。24CPRdT20@UiO−66の場合、表面の官能化による化学シフトの大幅な広がりが観察される。この変化は、骨格と末端リン酸との比率の増加、各骨格リン酸に対する別個の化学環境、およびより長いオリゴヌクレオチド鎖にアクセス可能な自由度の大きさに起因した。総合して、これらのデータは、DNAの末端リン酸部分が、MOFナノ粒子の外部表面上の以前に溶媒結合したZr部位に配位するという結論を支持した。
MOF表面上のDNA被覆の程度は、誘導結合プラズマ発光分光法(ICP−AES)およびUV−可視分光法(UV−VIS)によって決定された。UiO−66の粒子あたりの表面積およびZr原子は、結晶子のサイズ、形状、および構造の幾何学的近似(本明細書に記載される)に基づいて計算された。DNA表面被覆を定量化するために、Tamra色素標識DNAを使用して、UiO−66粒子を修飾した。556nmでのTamraの吸収を測定して、UiO−66の平均DNA担持は17±6pmol/cm2であると決定され、これはICP−AESによって測定された(本明細書に記載される)リンおよびZrの濃度と相関する。この研究で実現されたDNA表面被覆は、配位子ストラット修飾アプローチを使用した報告よりも約2倍高い。15高いDNA表面被覆は、高いDNA表面被覆を有する粒子に特有の特性である相補的なDNAを有する、DNA官能化UiO−66ナノ粒子および金NP(直径=50nm)から形成される凝集体の熱融解分析によっても確認された。1
このアプローチの一般性を評価するために、4つの別個の金属ノード、4つの別個の有機リンカー、および5つの異なるトポロジーを表すUiO−66、UiO−67−bpy(2,2’−ビピリジン−5’,5’−ジカルボン酸)、UiO−68−N3/PCN−58、PCN−222/MOF−545、PCN−223、PCN−224、MIL−101(Al)、MIL−101(Fe)、およびMIL101(Cr)を含む、異なる金属および有機リンカーを含む9つの別個のMOFアーキテクチャを選択した(図3)。それらの高い化学的安定性に加えて、これらのMOFはナノ医療において有望である。25、26MOFナノ粒子の合成、特性評価、ならびに表面の官能化および定量化は、文献報告に従って、記載のもの(図4〜9)と類似して行われた。これらの異なるMOFを比較する際に、SBU密度、SBU配位数、および金属−酸素結合解離エネルギーが表面の官能化にどのように影響するかをテストした。
DNA表面の被覆は、ナノ粒子表面上に存在するSBUの密度と相関するだろうと仮定された。これをテストするために、UiO−66、UiO−67−bpy、およびUiO−68−N3という、基礎トポロジーが同じである3つの等細網状のZrベースの構造体を合成した。このファミリー内では、表面金属ノードの密度は有機リンカー長さの増加の関数として減少し、Zr酸化物クラスターSBU表面密度((100)ファセットが露出していると仮定する)は、UiO−66、UiO−67−bpy、およびUiO−68−N3について、それぞれ、0.27、0.16、および0.11nm−2と推定される。図3aに示すように、各MOF表面上のZr SBU密度の関数としてDNA表面被覆をプロットすることにより、DNAとZr SBUとの比率が本質的に一定である(より大きい表面を有する構造はより多くのDNAを有する)線形関係が観察された。これは、異なるMOFでのDNA官能化と表面SBU密度との間の定量的相関の最初の実証であり、意図する用途に適したDNA表面担持でMOF構造を選択する方法を提供する。高いDNA担持密度は、ナノ材料のコロイド安定性、および高いDNA担持が粒子プローブ性能と相関するある特定の生物学的用途に大きな影響を与える可能性がある。
高いSBU配位数を有するMOFがより高いDNA官能化密度をもたらす(ナノ粒子表面上のより多くの溶媒結合CUSにより)ことをテストするために、3つのZrベースのポルフィリンMOF、PCN−222、PCN−223、およびPCN−224を、同一のテトラカルボキシフェニルポルフィリンリンカー(H2TCPP)から合成した。これにより、SBU接続が異なるため、異なるネットトポロジーを共有する構造が得られた(図3b)。具体的には、8−、12−、および6−の配位数を有する3つの異なる八面体Zr6 SBUがこれらの構造体をそれぞれ定義し、それぞれ、0.28、0.25、および0.28nm−2の同等の表面SBU密度をもたらす。図3bに示すように、同等の表面SBU密度を有する3つのMOFのSBU配位数とともにDNA表面被覆が増加する傾向が見られた。これは、高度に配位された金属クラスターが、その後のリン酸−DNA吸着に有利に働く配位不飽和により高度の表面欠陥を曝すためであった27。
次に、より強い金属−リン酸結合の形成がより大規模なDNA吸着を容易にするかどうかをテストした(図3C)。MIL−101(Cr)、MIL−101(Fe)、およびMIL−101(Al)の3つの等構造MIL−101構造体を合成した。3つすべてのMOFで同一の構造が見つかったため、DNA表面被覆の決定におけるリン酸−金属結合強度(吸着後)の重要性を評価することができた。金属。Fe−O、Cr−O、およびAl−Oの結合について、それぞれ、409、477、および512kJ/molの酸素結合解離エネルギー(BDE)が報告されている。28BDEの関数としてのDNA表面被覆の増加が観察された(図3C)。
最後に、DNA−MOFナノ粒子コンジュゲート表面におけるオリゴヌクレオチドの安定性および密度を理解して、異なるDNA−NPサイズ、形状、および組成を有するそのような構造のハイブリダイゼーションおよびアセンブリ特性を研究した。特に、DNA−MOFナノ粒子および原型無機金ナノ粒子(AuNP)SNAコンジュゲートを使用して、ハイブリッドコアサテライトナノクラスターを合成した。典型的な実験では、異なるサイズのAuNPがMOFナノ粒子上のDNA配列と相補的なDNA配列で官能化されてアセンブリを容易にし、補体が混合され、塩熟成され、得られたコアサテライトハイブリッドアーキテクチャが低速遠心分離によって単離された。組み立てられたナノクラスターの形態を確認するために、図10aに示すように、DNA−ナノ粒子アセンブリを安定化するために開発されたシリカカプセル化プロトコルを使用した。29重要なことに、非相補的なDNA官能化粒子を混合しても、MOF−AuNPナノクラスターは形成されない。
DNAを介したハイブリダイゼーション反応の化学量論を修正することにより(MOF NP:AuNP比を1:20から1:2000に変化させることにより)、中心のMOF粒子への金属NPの担持を制御することができた(図10b)。MOF−NPナノクラスターサテライト構造の形成は、高いAuNP:MOF比でポリマー構造よりも好まれ、それらが形成されると、クラスター間ハイブリダイゼーションによる拡張ネットワークの形成を阻害したナノクラスター抹消の同一の非相補的DNAのみを露出した。このDNAを介したアプローチの一般性をさらに調査するために、金ナノスター、立方体、八面体、および三角柱、銀球、ならびにFe3O4球を含むさまざまなDNA官能化NPビルディングブロックを有するMOF粒子コアでサテライト構造を体系的に組み立てた。得られた構造のTEMおよびエネルギー分散型X線分光法(EDX)マッピングは、それらのきれいな形成を示す(図11および12)。MOF−NPハイブリッドナノクラスターの細胞毒性および取り込み特性も評価した。経時的な細胞小胞内のMOF−AuNPナノクラスターの濃縮は、共焦点レーザー走査顕微鏡によって実証され(図13および19)、同量の単鎖色素標識DNAと比較して、細胞小胞内のナノクラスターの強い蓄積が観察され、認識できる細胞毒性はなかった(図14)。総合して、実現された構造は、プログラム可能なアセンブリのためのおよびデザイナーオリゴヌクレオチド相互作用が関連する用途で、これらの新しいDNA修飾MOF NPの汎用性および潜在的な有用性を示す。
低温透過型電子顕微鏡(Cryo−TEM)画像により、溶液中のMOF−AuNPナノクラスターの形成が確認された(図16および17)。また、MOF−NPコアサテライトナノクラスターの光学特性を決定して、遊離コロイドナノ粒子と組み立てられたMOFナノ粒子凝集体の消光を比較した。すべての場合で、最大消光は、遊離粒子LSPRから約20nmだけ赤方偏移し、これは、プラズモンナノ粒子の組み立てによる周知の効果である(図18)。
この実施例は、本明細書に開示された技術に対するいくつかの利点を示した。第1に、有機リンカーの選択とは無関係に、およびさまざまな金属クラスターに広く適用可能な、DNA修飾MOFの合成へのアプローチを提供する。第2に、実現した構造は安定しており、元のMOFの特徴の多くを有し、相補的なDNA修飾NPビルディングブロックでプログラム可能に組み立てることができる。第3に、DNAでMOF NPを修飾するためのデザインルールがこの作業を通じて浮上している。最も注目すべきは、DNA表面被覆がMOFナノ粒子表面のSBU密度、配位数、および金属−リン酸結合強度と直接相関することが本明細書で示された。最後に、本明細書に記載の実験は、生物学において有用である特性30、触媒31、および光学32を有するデザイナー材料を調製するために使用することができる調整可能な特性を有するNPビルディングブロックの広いクラスへの経路を提供する。
実施例2
材料
特に明記しない限り、すべての試薬は商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。ヒト組換えインスリン(分子式:C257H383N65O77S6、分子量:5807.57、カタログ番号:91077C−100MG)は、Sigma−Aldrich,USAから購入した。インスリン、Alexa fluor 647標識インスリン(ヒト)は、NanoCS,USAから購入した。ELISAキットはFisher Scientific,USAから購入した。この作業で使用されるすべてのオリゴヌクレオチドは、Glen Researchから購入した試薬を用いて固体支持体MM12合成装置で合成した。すべての実験で使用した水は、Milli−Q Biocel system(Millipore,Billerica,MA,USA)から入手した超高純度脱イオン(DI)グレード(18.2MΩ・cm抵抗率)であった。
材料
特に明記しない限り、すべての試薬は商業的供給源から入手し、さらに精製することなく使用した。ヒト組換えインスリン(分子式:C257H383N65O77S6、分子量:5807.57、カタログ番号:91077C−100MG)は、Sigma−Aldrich,USAから購入した。インスリン、Alexa fluor 647標識インスリン(ヒト)は、NanoCS,USAから購入した。ELISAキットはFisher Scientific,USAから購入した。この作業で使用されるすべてのオリゴヌクレオチドは、Glen Researchから購入した試薬を用いて固体支持体MM12合成装置で合成した。すべての実験で使用した水は、Milli−Q Biocel system(Millipore,Billerica,MA,USA)から入手した超高純度脱イオン(DI)グレード(18.2MΩ・cm抵抗率)であった。
MOF NP合成
150nmのNU−1000 MOF NPの合成。8mg(34.3nmol)の塩化ジルコニウムおよび2mg(3nmol)の1,3,6,8−テトラキス(p−安息香酸)ピレン(H4TBAPy)配位子を2.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、0.4mlの酢酸および0.2mlのDI水も混合溶液に添加し、半透明の黄色溶液を得た。10のサンプルバイアルを同じ条件下で一度に調製し、90℃のオーブンに30分間入れ、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。室温に冷却した後、10のバイアルを組み合わせ、ナノ結晶を遠心分離(15000rpm、30分間)により収集し、続いてDMFおよびアセトンで3回溶媒交換し、その後HClで活性化した。
150nmのNU−1000 MOF NPの合成。8mg(34.3nmol)の塩化ジルコニウムおよび2mg(3nmol)の1,3,6,8−テトラキス(p−安息香酸)ピレン(H4TBAPy)配位子を2.0mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、0.4mlの酢酸および0.2mlのDI水も混合溶液に添加し、半透明の黄色溶液を得た。10のサンプルバイアルを同じ条件下で一度に調製し、90℃のオーブンに30分間入れ、その間に淡黄色の懸濁液が形成された。室温に冷却した後、10のバイアルを組み合わせ、ナノ結晶を遠心分離(15000rpm、30分間)により収集し、続いてDMFおよびアセトンで3回溶媒交換し、その後HClで活性化した。
10μmのNU−1000 MOF粒子の合成。10μmのNU−1000粒子の合成は、文献で報告されている方法に基づいた。43簡単に説明すると、70mgのZrCl4(0.30mmol)および2700mg(22mmol)の安息香酸を8mLのN,N−ジエチルホルムアミド(DEF)(6ドラムバイアル中)に混合し、超音波処理により溶解した。透明な溶液を80℃のオーブンで1時間インキュベートした。室温まで冷却した後、40mg(0.06mmol)のH4TBAPyをこの溶液に添加し、混合物を20分間超音波処理した。黄色の懸濁液を120℃のオーブンで48時間加熱した。室温まで冷却した後、黄色の単結晶がバイアルの壁に存在した。サンプルをDMFおよびアセトンで洗浄し、その後HClで活性化した。
PCN−222 MOF NPの合成。200nmのPCN−222/MOF−545ナノ結晶の合成は、若干の修正を加えて文献で報告されている方法に基づいた。44塩化ジルコニル八水和物(37.5mg、0.116mmol)およびテトラキス(4−カルボキシフェニル)−ポルフィリン(6.5mg、0.0082mmol)を、テフロン加工されたキャップ付きの22mLのホウケイ酸バイアル中のDMF(16.25mL)に溶解した。ジクロロ酢酸(0.25mL、3.0mmol)を添加し、得られた溶液を130℃で18時間加熱して、暗紫色の棒状ナノ結晶および黄色の母液を得た。遠心分離(15000rpm、5分間)によってナノ結晶を収集し、続いてDMFで溶媒交換した。得られたナノ粒子のサイズ分析を実施した(図20)。
粉末X線回折。MOFナノ粒子(合成時、インスリンカプセル化、およびインスリンカプセル化DNA−MOFコンジュゲート)の結晶化度は、粉末X線回折(PXRD)によって確認された。粉末X線回折(PXRD)データ(図21)は、Cu回転陽極X線源を備えたRigakuモデルATX−G回折計で収集された。
インスリンのカプセル化。活性化されたMOFナノ粒子(3mg)を、室温で1時間、インスリン溶液(DI水中、0.4mg/mL)で処理し、インスリンをカプセル化した。インスリンの担持は、文献で報告されている方法に基づいて、誘導結合プラズマ発光分光法(ICP−OES)および熱重量分析(TGA)によって測定された。45MOF NPの表面に付着したインスリンを除去するために、上清をデカントし、その後固体サンプルをDI水で3回洗浄して、結晶の表面に付着したインスリン分子を除去した。
DNAの合成および官能化
オリゴヌクレオチドの合成。標準CPG固相支持体でMermaid MM12 DNA合成装置(Bio Automation)を使用して、オリゴヌクレオチド(表2)を合成した。すべてのオリゴヌクレオチドは、製造業者が推奨する条件下で脱保護され、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製された。濃度の特性評価および決定は、それぞれ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI−TOF)質量分析およびUV−Vis分光法によって決定された。
オリゴヌクレオチドの合成。標準CPG固相支持体でMermaid MM12 DNA合成装置(Bio Automation)を使用して、オリゴヌクレオチド(表2)を合成した。すべてのオリゴヌクレオチドは、製造業者が推奨する条件下で脱保護され、逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製された。濃度の特性評価および決定は、それぞれ、マトリックス支援レーザー脱離イオン化(MALDI−TOF)質量分析およびUV−Vis分光法によって決定された。
DNA官能化。MOF NPのDNA官能化は、若干の修正を加えて以前に報告された方法に基づいて行われた。46典型的なDNA官能化実験では、過剰のリン酸末端核酸(およそ100nmol)をMOF NPコロイド(およそ2mg)に添加し、その後、シェーカー上に置いて4時間インキュベートした。過剰のオリゴヌクレオチドを遠心分離(3×10000rpm、15分間)により除去し、続いて水に再懸濁した。SEM画像により、DNA−NU−1000およびDNA−PCN−222ナノ粒子(NP)の形態がDNA官能化後も維持されたことが確認された(図22)。Tamra−DNA−NU−1000 NPおよびNU−1000 NPのUV−visスペクトルも取得した(図23)。
DNA−NU−1000およびDNA−PCN−222の分解プロファイル
シミュレートされた細胞外マトリックスの分解プロファイル。血管内および間質液をシミュレートするために、MOF NPを、穏やかに振盪(400rpm)しながら、37℃でDMEM緩衝液+血清(pH=7.0)とインキュベートした。具体的には、およそ50μgのDNA−NU−1000およびDNA−PCN−222を最初に200μLの水に分散させ、ストック溶液(0.25mg/mL)を形成した。次に、20μLのストック溶液および980μL(DMEM緩衝液+血清溶液)(pH=7.0)を含む7つの同一サンプルを調製し、サーモシェーカーで、それぞれ、0.5、1.5、6、12、24、48、および72時間インキュベートした。各時点で、1つのサンプルを収集し、遠心分離(15000rpm、15分間)して、残りのMOF NPを除去した。上清のUV−vis吸光度を測定し、経時的なリンカー放出の割合を標準曲線に基づいて計算した。
シミュレートされた細胞外マトリックスの分解プロファイル。血管内および間質液をシミュレートするために、MOF NPを、穏やかに振盪(400rpm)しながら、37℃でDMEM緩衝液+血清(pH=7.0)とインキュベートした。具体的には、およそ50μgのDNA−NU−1000およびDNA−PCN−222を最初に200μLの水に分散させ、ストック溶液(0.25mg/mL)を形成した。次に、20μLのストック溶液および980μL(DMEM緩衝液+血清溶液)(pH=7.0)を含む7つの同一サンプルを調製し、サーモシェーカーで、それぞれ、0.5、1.5、6、12、24、48、および72時間インキュベートした。各時点で、1つのサンプルを収集し、遠心分離(15000rpm、15分間)して、残りのMOF NPを除去した。上清のUV−vis吸光度を測定し、経時的なリンカー放出の割合を標準曲線に基づいて計算した。
シミュレートされた細胞内マトリックスの分解プロファイル。同様の手順に従って、1×PBS溶液中のDNA−NU−1000およびDNA−PCN−222の分解プロファイルを測定し、細胞内マトリックス(pH=7.0、100mM NaCl)でのそれらの分解をシミュレートした。
窒素吸着等温線の測定。N2吸着等温線の測定は、77KでMicromeritics Tristar II 3020(Micromeritics,Norcross,GA)で実施された。各測定には、20〜30mgの材料が使用された。表面積は、Brunauer−Emmett−Teller(BET)方程式を適用することによって推定された。t−プロット内部および外部表面積は、N2等温線(0.26P/P0〜1.0P/P0)(図24)の第2の直線領域においてハーキンズおよびジュラの式によって決定された。NU−1000およびPCN−222のDFT孔径分布は、インスリンがメソ細孔およびミクロ細孔の両方を占めることを示唆した(図25)。
細胞取り込み実験および細胞毒性評価
細胞培養およびインキュベーション。ヒト卵巣がん細胞SK−OV−3(ATCC(登録商標)HTB−77(商標))およびマウス黒色腫細胞B16−F10(ATCC(登録商標)CRL−6475)を、37℃で5%CO2のインキュベータでインキュベートした。これら2つの細胞株の培地は、代表的には10%ウシ胎児血清(FBS)および1%抗生物質を含むMcCoyの5A培地(ATCC(登録商標)30−2007(商標))およびDulbeccoの改変イーグル培地(DMEM)(ATCC(登録商標)30−2002(商標))であった。許容されるコンフルエンスを得るために、細胞は2または3日ごとに継代された。
細胞培養およびインキュベーション。ヒト卵巣がん細胞SK−OV−3(ATCC(登録商標)HTB−77(商標))およびマウス黒色腫細胞B16−F10(ATCC(登録商標)CRL−6475)を、37℃で5%CO2のインキュベータでインキュベートした。これら2つの細胞株の培地は、代表的には10%ウシ胎児血清(FBS)および1%抗生物質を含むMcCoyの5A培地(ATCC(登録商標)30−2007(商標))およびDulbeccoの改変イーグル培地(DMEM)(ATCC(登録商標)30−2002(商標))であった。許容されるコンフルエンスを得るために、細胞は2または3日ごとに継代された。
共焦点蛍光顕微鏡による細胞の画像化。共焦点レーザー顕微鏡(Zeiss LSM 800)システムで共焦点蛍光顕微鏡法を実施し、インスリン@DNA−MOF NPが細胞によって内在化されたことを確認した。SKOV−3細胞を、5×104コンフルエンスの繁茂で蒔いた。その後、インスリンカプセル化MOFおよび遊離インスリンを細胞とインキュベートした(表3)。6時間後、培地中の粒子を洗い流し、細胞を4%ホルムアルデヒドで固定した。細胞骨格アクチン(F−アクチン)を、AlexaFluor 488ファロイジン(ThermoFisher A12379)で染色した。
フローサイトメトリーによる細胞取り込み。LSR−IIフローサイトメトリー装置を使用して、オリゴヌクレオチドおよびインスリンの両方の細胞取り込みを特定する。Skov−3細胞を、5×105濃度でフローチューブで最初にインキュベートした。その後、インスリン@DNA−MOF、および対照(遊離インスリン+遊離DNA)を細胞とインキュベートした(表3)。15分または2時間後、粒子を洗い流し、細胞を4%ホルムアルデヒドで固定した。フローデータは、最初にSSAおよびFSAパラメーターによってゲーティングされ、各チャネルの陽性ゲーティングは陰性対照に基づく。
MTTアッセイ。インスリン@DNA−MOF構築物の抗増殖効果をMTTアッセイにより評価した。具体的には、B16−F10細胞を、37℃で24時間、10%ウシ胎児血清(FBS)および5%CO2とともに、DMEM培地の96ウェル細胞培養プレートに5×104細胞/mLの密度で播種した。次に、培養培地を異なる濃度のサンプル(非標識DNAおよびインスリンを含む)を含む200μLのDMEM培地と交換し、72時間培養した。次に、10μLの5mg/mLのMTT溶液(10% SDS)を各細胞ウェルに添加した。細胞をさらに4時間インキュベートし、続いてMTTを含む培養培地を除去した。最後に、100μLの10%SDSを添加し、37℃で一晩インキュベートした。492nmでのMTTの吸光度を自動ELISA分析装置(SPR−960)で測定し、基準吸光度は977nmであった。各実験は3回行われ、平均データが示された。
結果/議論
それらの水性安定性およびメソ細孔チャネル構造により、2つジルコニウムメソ細孔MOF、NU−1000、およびPCN−222/MOF−54589〜91は、モデル酵素(図26B)としてインスリンをカプセル化するためにナノ粒子として合成された。92〜93次に、これらのインスリン@MOF NPを末端リン酸修飾DNAで表面官能化して、3Dオリゴヌクレオチドシェルが立体および静電障壁を創出して、高誘電体媒質においてMOF NPを安定化し、細胞の侵入に関してそれらに官能性を付与するインスリン@DNA−MOFを得た(図26c)。77 この戦略は、異なる孔径のMOFに一般化することができ、高ペイロードで細胞膜を横断して機能酵素を輸送するための核酸MOFベースの送達ビヒクルのライブラリを創出する。
それらの水性安定性およびメソ細孔チャネル構造により、2つジルコニウムメソ細孔MOF、NU−1000、およびPCN−222/MOF−54589〜91は、モデル酵素(図26B)としてインスリンをカプセル化するためにナノ粒子として合成された。92〜93次に、これらのインスリン@MOF NPを末端リン酸修飾DNAで表面官能化して、3Dオリゴヌクレオチドシェルが立体および静電障壁を創出して、高誘電体媒質においてMOF NPを安定化し、細胞の侵入に関してそれらに官能性を付与するインスリン@DNA−MOFを得た(図26c)。77 この戦略は、異なる孔径のMOFに一般化することができ、高ペイロードで細胞膜を横断して機能酵素を輸送するための核酸MOFベースの送達ビヒクルのライブラリを創出する。
文献の報告に従って、MOF NP合成およびインスリンカプセル化が実現された。94〜95簡単に説明すると、NU−1000 MOF NP(180(20)×70(10)nm)は、90℃のDMF中の塩化ジルコニウム(ZrCl4)、(4,4’,4’’,4’’’−(ポルフィン−5,10,15,20−テトライル)テトラキス(安息香酸)(H4TBAPy)、および酢酸の溶媒熱反応により合成された(図27a)。PCN−222 NP(210(30)×50(10)nm)は、130℃のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)中の塩化ジルコニル八水和物(ZrOCl2・8H2O)、テトラキス(4−カルボキシフェニル)ポルフィリン(TCPP)、ジクロロ酢酸の溶媒熱反応により合成された(図27b)。次に、NU−1000の活性化された結晶を、インスリンを含むビス−トリス−プロパン緩衝液(BTP、pH=7)の溶液で処理した。MOF Npによるインスリンのカプセル化効率は、誘導結合プラズマ発光分光法(ICP−OES)によって決定され、39および34重量%の最大担持が、それぞれ、NU−1000およびPCN−222 NPについて決定された(図27d)。上清中の過剰なインスリンおよび粒子の外表面上に吸着したインスリンは、DI水およびトリプシン溶液で洗浄する連続ステップにより除去された。
核酸でインスリン@MOF NPを官能化するために、末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドを使用して、NU−1000およびPCN−222 NP表面上に高密度の配位不飽和Zrを化学的に対応させた。96リン酸修飾核酸は、3’リン酸修飾ホスホラミダイトを用いて、DNA合成装置で合成された。本明細書で使用される配列、5’(dGGT)10−リン酸3’は、ポリdTシェルに対して、G豊富シェルを含むSNAの細胞取り込みの増強を示した以前の研究に基づいて選択された。97典型的なDNA官能化実験では、MOF NPのコロイド分散液に過剰のオリゴヌクレオチドを添加し、4時間インキュベートした(本書に記載される)。両方のMOF NPのDNA被覆の定量化は、P対Zr比に基づいたICP−OESによって達成され、8±1nmol/mgおよび10±1nmol/mgのDNA担持が、それぞれ、NU−1000およびPCN−222 NPについて測定された(図27d)。粉末X線回折(PXRD)および走査型電子顕微鏡(SEM)により、MOF NPの結晶化度および形態がDNA官能化後も維持されたことが確認された(図22)。重要なことに、動的光散乱(DLS)により、DNA表面の官能化が生体関連媒体のMOF NPコロイド安定性を大幅に増加することが確認された。図27cに示すように、DNA官能化NU−1000およびPCN−222 NPは、細胞培地(90%DMEM緩衝液+10%ウシ胎児血清)において少なくとも24時間コロイド安定性であるが、非官能化NU−1000は、1時間未満で凝集し、それらのさらなるインビトロ用途を妨げる。
コロイド安定性に加えて、細胞内タンパク質送達ビヒクルの別の望ましい設計上の考慮事項は、血清/細胞外マトリックスにおけるそれらの安定性およびタンパク質カーゴを放出する細胞内分解性である。生理学的条件下では、細胞内液は血清の濃度(およそ1mM)と比較して、著しく高い無機リン酸濃度(およそ10mM)を呈する。98〜99したがって、インスリン@DNA−NU−1000およびインスリン@DNA−PCN−222の分解プロファイルは、細胞外条件と細胞内条件との両方をエミュレートするように設計された溶液にそれらを曝すことにより評価された。血清液をシミュレートするために、MOF NPを、穏やかに振盪(400rpm)しながら、37℃で90%DMEM緩衝液+10%血清(pH=7.0)とインキュベートし、両方のビヒクルについて12時間以内に5%未満、および96時間以内に20%未満の分解が生じ、DNA−MOFが循環に対して優れた安定性を呈することを示唆する(図28a、b)。対照的に、MOF NPを、穏やかに振盪しながら、37℃で細胞内培地模擬液(1×リン酸緩衝生理食塩水、pH=7.0)においてインキュベートしたとき、ビヒクルは非常に速い速度で分解し始めた(図28c、d)。興味深いことに、DNA−PCN−222はDNA−NU−1000(半減期=40時間)と比較して非常に速い分解(半減期=1時間)を呈し、有機リンカーの意図的な選択が構造体の安定性、したがってタンパク質の放出速度論に対して重大な影響がある可能性があることを示唆する。DNA−MOF NPは細胞外条件下で安定しており、調整可能な細胞内分解速度論を有するため、これらの結果は有望である。
MOF NP表面上の核酸の固定化を直接視覚化するために、共焦点顕微鏡法を用いてインスリン@DNA−NU−1000 MOF NPを画像化した。共焦点顕微鏡の解像度の限界により、2.8μm×10μmのNU−1000粒子は、AlexaFluor 647色素(AF647)標識インスリンでカプセル化され、前述のように、末端TAMRA標識DNAでさらに官能化された。代表的な画像では、AF647およびTAMRAの信号の共局在化により、インスリンのカプセル化の成功、それに続くDNAの官能化が確認される(図28a)。インスリンおよびDNAの相対的な分布に関する詳細な情報を取得するために、単一のMOF粒子のZスタック画像を撮影し、TAMRAシグナル(DNA)が優先的に抹消を占めることが観察され、AF647(インスリン)は粒子全体に存在した(図28b)。粒子の両端で観測されたAF647シグナルは、MOFの中心部と比較して増加し、タンパク質が1Dチャネルに沿って移動することを示し、これは以前に研究された拡散駆動機構である。93MOF細孔の直径が大きいため(NU−1000の場合は3.2nm、PCN−222の場合は3.7nm)91、一本鎖DNAがMOF細孔を貫通し、内部表面を官能化して、粒子の内側の蛍光シグナルにつながることが予想される。N2吸着等温線によって確認されるように、両方のMOFについてインスリンカプセル化後にN2取り込み能力の低下が観察され、DNA官能化後に多孔性のさらなる損失が観察された(図24および25)。孔径分布分析により、インスリンがメソ細孔およびミクロ細孔の両方を占めたことが確認された。戦略の一般性に関する重要な質問は、インスリンがMOF NP細孔から漏出したのか、またはDNA官能化プロセス中に触媒活性を失ったのかを決定することであった。この問題をテストするために、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いて、インスリン@DNA−NU−1000およびインスリン@DNA−PCN−222構築物のカプセル化の有効性を決定した。どちらの場合も、インスリン活性の喪失は観察されず、DNAの官能化はビヒクルからのタンパク質の浸出を引き起こさないことが示唆された(図28e)。
前述のように、SNA−ナノ粒子コンジュゲートの重要な特徴は、それらの細胞に効率的に侵入する能力である。したがって、インスリン@DNA−MOFが増強された細胞取り込みを実証するかどうかをテストした。具体的には、NU−1000およびPCN−222 NPをAF647標識インスリンでカプセル化し、TAMRA標識DNAで官能化し、ヒト卵巣腺癌細胞SKOV−3と0.5時間、2時間、6時間、24時間インキュベートした(本明細書に記載される)。対照群として、遊離TAMRA標識DNAおよびAF−647標識インスリンの混合物を同じ濃度の細胞とインキュベートした。細胞小胞におけるインスリンの濃縮は、共焦点レーザー走査顕微鏡によって実証され、細胞小胞におけるAF647色素およびTAMRAシグナルの強い共局在化が観察された(図29a〜c)。Zスタック画像により、インスリン@DNA−MOF NPが細胞膜に付着するのではなく、細胞によって内在化されたことが確認された。2時間の処理後、フローサイトメトリーを実施し、インスリン@DNA−MOFで処理した細胞では、遊離インスリン+DNA対照群で処理した細胞と比較して、蛍光が10倍増加することが実証された(図29d)。インスリン@DNA−MOFは、SNA−NPコンジュゲートの従来の形態のものと比較して、細胞取り込みにおいて同様のレベルの増強を呈する。最後に、DNA官能化MOF NPがトランスフェクション試薬を必要とせずに細胞に効果的に侵入することを実証した後、両方のアーキテクチャのインビトロ細胞毒性がMTTアッセイによって評価され、無視できる細胞毒性または抗増殖効果が観察された(図29e)。
要約すると、タンパク質カプセル化核酸−MOF NPコンジュゲートを調製するための合成戦略が本明細書に開示され、これらの構造を使用してタンパク質を細胞膜に高ペイロードおよび無視できる細胞毒性で効率的に送達することが実証されてきた。本明細書では、表面核酸官能化により、タンパク質カプセル化MOF NPのコロイド安定性および細胞内送達効率が大幅に増強され、すべてタンパク質活性が保持されることを示す。これらの実施例は、これらの高度にモジュール化された材料を生物学的用途で有用にするためのMOF表面ナノ構造の重要な役割を強調する。本開示の組成物および方法は、MOF孔径93、100〜101を調整することによりさまざまなタンパク質をカプセル化することを可能にし、また、インビボ画像化48、遺伝子調節78、治療法51、および基本的な細胞プロセスの研究50などの多様な目的に重要であるタンパク質および核酸標的の共送達を可能にすることも想定される。
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(43)Li,P.;Klet,R.C.;Moon,S.Y.;Wang,T.C.;Deria,P.;Peters,A.W.;Klahr,B.M.;Park,H.J.;Al−Juaid,S.S.;Hupp,J.T.;Farha,O.K.Chem.Commun.2015,51,10925.
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(85)Calabrese,C.M.;Merkel,T.J.;Briley,W.E.;Randeria,P.S.;Narayan,S.P.;Rouge,J.L.;Walker,D.A.;Scott,A.W.;Mirkin,C.A.Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,476−480.
(86)Rosi,N.L.;Mirkin,C.A.Chem.Rev.2005,105,1547−1562.
(87)Rosi,N.L.;Giljohann,D.A.;Thaxton,C.S.;Lytton−Jean,A.K.R.;Han,M.S.;Mirkin,C.A.Science 2006,312,1027−1030.
(88)Radovic−Moreno,A.F.;Chernyak,N.;Mader,C.C.;Nallagatla,S.;Kang,R.S.;Hao,L.L.;Walker,D.A.;Halo,T.L.;Merkel,T.J.;Rische,C.H.;Anantatmula,S.;Burkhart,M.;Mirkin,C.A.;Gryaznov,S.M.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2015,112,3892−3897.
(89)Mondloch,J.E.;Bury,W.;Fairen−Jimenez,D.;Kwon,S.;DeMarco,E.J.;Weston,M.H.;Sarjeant,A.A.;Nguyen,S.T.;Stair,P.C.;Snurr,R.Q.;Farha,O.K.;Hupp,J.T.J.Am.Chem.Soc.2013,135,10294−10297.
(90)Morris,W.;Volosskiy,B.;Demir,S.;Gandara,F.;McGrier,P.L.;Furukawa,H.;Cascio,D.;Stoddart,J.F.;Yaghi,O.M.Inorg.Chem.2012,51,6443−6445.
(91)Feng,D.W.;Gu,Z.Y.;Li,J.R.;Jiang,H.L.;Wei,Z.W.;Zhou,H.C.Angew.Chem.,Int.Ed.2012,51,10307−10310.
(92)Chen,Y.;Li,P.;Modica,J.A.;Drout,R.J.;Farha,O.K.J.Am.Chem.Soc.2018,140,5678−5681.
(93)Li,P.;Modica,J.A.;Howarth,A.J.;Vargas,E.L.;Moghadam,P.Z.;Snurr,R.Q.;Mrksich,M.;Hupp,J.T.;Farha,O.K.Chem 2016,1,154−169.
(94)Li,P.;Klet,R.C.;Moon,S.Y.;Wang,T.C.;Deria,P.;Peters,A.W.;Klahr,B.M.;Park,H.J.;Al−Juaid,S.S.;Hupp,J.T.;Farha,O.K.Chem.Commun.2015,51,10925−10928.
(95)Kelty,M.L.;Morris,W.;Gallagher,A.T.;Anderson,J.S.;Brown,K.A.;Mirkin,C.A.;Harris,T.D.Chem.Commun.2016,52,7854−7857.
(96)Wang,S.Z.;McGuirk,C.M.;Ross,M.B.;Wang,S.Y.;Chen,P.C.;Xing,H.;Liu,Y.;Mirkin,C.A.J.Am.Chem.Soc.2017,139,9827−9830.
(97)Narayan,S.P.;Choi,C.H.J.;Hao,L.L.;Calabrese,C.M.;Auyeung,E.;Zhang,C.;Goor,O.J.G.M.;Mirkin,C.A.Small 2015,11,4173−4182.
(98)Libanati,C.M.;Tandler,C.J.J.Cell Biol.1969,42,754−765.
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(100)Feng,D.W.;Liu,T.F.;Su,J.;Bosch,M.;Wei,Z.W.;Wan,W.;Yuan,D.Q.;Chen,Y.P.;Wang,X.;Wang,K.C.;Lian,X.Z.;Gu,Z.Y.;Park,J.;Zou,X.D.;Zhou,H.C.Nat.Commun.2015,6.
(101)Li,P.;Chen,Q.;Wang,T.C.;Vermeulen,N.A.;Mehdi,B.L.;Dohnalkova,A.;Browning,N.D.;Shen,D.;Anderson,R.;Gomez−Gualdron,D.A.;Cetin,F.M.;Jagiello,J.;Asiri,A.M.;Stoddart,J.F.;Farha,O.K.Chem 2018,4,1022−1034.
Claims (33)
- オリゴヌクレオチド官能化金属有機構造体(MOF)ナノ粒子であって、前記オリゴヌクレオチドが末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドであり、前記リン酸がMOFナノ粒子の金属イオンと金属リン酸結合を形成する、ナノ粒子。
- 前記MOFナノ粒子が、ジルコニウム(Zr)、クロム(Cr)、鉄(Fe)、および/またはアルミニウム(Al)を含む、請求項1に記載のナノ粒子。
- 前記MOFが、UiO−66、UiO−67−bpy、UiO68−N3/PCN−58、PCN−222/MOF−545、PCN−223、PCN−224、MIL−101(Al)、MIL−101(Fe)、またはMIL−101(Cr)を含む、請求項2に記載のナノ粒子。
- 前記末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドが、その3’末端にリン酸基を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドが、その5’末端にリン酸基を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- ペプチド、タンパク質、ナノ粒子、抗体、小分子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤をさらに含み、前記薬剤が前記ナノ粒子にカプセル化されている、請求項1〜6のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドが、(GGT)nヌクレオチド配列を含み、配列中、nが2〜20である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記MOFナノ粒子の表面上の末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドの密度が、約2pmol/cm2〜約24pmol/cm2である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記MOFナノ粒子が、その表面上に複数の末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドを含み、少なくとも1つのオリゴヌクレオチドが、遺伝子発現を調節する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記少なくとも1つの末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項9に記載のナノ粒子。
- 前記末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドがRNAである、請求項1〜10のいずれか1項に記載のナノ粒子。
- 前記RNAが、低分子干渉RNA(siRNA)である、請求項11に記載のナノ粒子。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載のオリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子を作製する方法であって、
(a)MOFナノ粒子を形成するように金属イオンと多座配位子を混合することと、
(b)前記末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドのリン酸基が、金属−リン酸結合による前記MOFナノ粒子表面上の配位不飽和金属部位(CUS)と会合するように、前記MOFナノ粒子を複数の前記末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドと接触させ、それにより前記オリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子を生成することと、を含む、方法。 - 前記多座配位子が、2、3、または4つの配位官能基を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記多座配位子が二座配位子である、請求項13に記載の方法。
- 前記多座配位子が三座配位子である、請求項13に記載の方法。
- 前記多座配位子が、少なくとも1つのカルボキシレート官能基を含む、請求項13〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多座配位子が、少なくとも1つの環窒素を有する少なくとも1つの複素環基を含む、請求項13〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多座配位子が、ギ酸、酢酸、シュウ酸、プロパン酸、ブタン二酸、(E)−ブテン二酸、ベンゼン−1,4−ジカルボン酸、ベンゼン−1,3−ジカルボン酸、ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸、2−アミノ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、2−ブロモ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸、ビフェニル−3,3’,5,5’−テトラカルボン酸、ビフェニル−3,4’,5−トリカルボン酸、2,5−ジヒドロキシ−1,4−ベンゼンジカルボン酸、1,3,5−トリス(4−カルボキシフェニル)ベンゼン、(2E,4E)−ヘキサ−2,4−ジエン二酸、1,4−ナフタレンジカルボン酸、ピレン−2,7−ジカルボン酸、4,5,9,10−テトラヒドロピレン−2,7−ジカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アデニン、4,4’−ビピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン−4−カルボン酸、ピリジン−3−カルボン酸、イミダゾール、1H−ベンズイミダゾール、2−メチル−1H−イミダゾール、またはそれらの混合物を含む、請求項13〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記多座配位子が、テレフタル酸(H2BDC)、2,2’−ビピリジン−5,5’−ジカルボン酸(H2BPY)、2’,5’−ビス(アジドメチル)−[1,1’:4’,1’’−テルフェニル]−4,4’’−ジカルボン酸、(H2TPDC−N3)、4,4’,4’’,4’’’−ポルフィリンテトラ安息香酸(H2TCPP)、またはそれらの組み合わせを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記金属イオンが、12接続Zr3クラスター、6接続Zr3クラスター、8接続Zr3クラスター、Cr3クラスター、Fe3クラスター、Al3クラスター、またはそれらの組み合わせを含む、請求項13〜20のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(b)の前に、前記MOFナノ粒子を前記薬剤と接触させ、それにより前記薬剤を前記ナノ粒子にカプセル化するステップをさらに含む、請求項13〜21のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(d):塩溶液を前記オリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子に添加するステップをさらに含み、ステップ(d)がステップ(c)の後である、請求項13〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩溶液が、0.5Mの最終濃度まで添加される、請求項23に記載の方法。
- ステップ(e):前記オリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子を1つ以上のナノ粒子と接触させるステップをさらに含み、前記1つ以上のナノ粒子のそれぞれが、前記オリゴヌクレオチド官能化MOFナノ粒子の表面上の前記オリゴヌクレオチドにハイブリダイズするのに十分に相補的なオリゴヌクレオチドを含み、ステップ(e)がステップ(d)の後である、請求項23または請求項24に記載の方法。
- 遺伝子の発現を阻害する方法であって、前記遺伝子をコードする標的ポリヌクレオチドを、前記標的ポリヌクレオチドの全部または一部に相補的な1つ以上のオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせることを含み、前記オリゴヌクレオチドが、請求項1〜12のいずれか1項に記載のナノ粒子の末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドであり、前記標的ポリヌクレオチドと前記末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドとの間のハイブリダイズが、前記遺伝子産物の発現を阻害するのに十分な程度の相補性で前記標的ポリヌクレオチドの長さにわたって生じる、方法。
- 前記遺伝子産物の発現がインビボで阻害される、請求項26に記載の方法。
- 前記遺伝子産物の発現がインビトロで阻害される、請求項26に記載の方法。
- toll様受容体(TLR)の活性を上方調節する方法であって、TLRを有する細胞を請求項1〜12のいずれか1項に記載のナノ粒子と接触させることを含む、方法。
- 前記末端リン酸修飾オリゴヌクレオチドが、TLRアゴニストを含む、請求項29に記載の方法。
- 前記TLRが、toll様受容体1(TLR1)、toll様受容体2(TLR2)、toll様受容体3(TLR3)、toll様受容体4(TLR4)、toll様受容体5(TLR5)、toll様受容体6(TLR6)、toll様受容体7(TLR7)、toll様受容体8(TLR8)、toll様受容体9(TLR9)、toll様受容体10(TLR10)、toll様受容体11(TLR11)、toll様受容体12(TLR12)、およびtoll様受容体13(TLR13)からなる群から選択される、請求項29または請求項30に記載の方法。
- インビトロで実施される、請求項29〜31のいずれか1項に記載の方法。
- インビボで実施される、請求項29〜31のいずれか1項に記載の方法。
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