JP2020521481A - Flt3に特異的な抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の実施では、別段の指定のない限り、分子生物学(組換え技法を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学、免疫学、ウイルス学、モノクローナル抗体の生成および操作の慣例的な技法を使用し、これらは、当技術分野の技術内である。このような技法は、文献、例えば、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、2版(Sambrookら、1989)Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編、1984);Methods in Molecular Biology、Humana Press;Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis編、1998)Academic Press;Animal Cell Culture(R.I.Freshney編、1987);Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.MatherおよびP.E.Roberts、1998)Plenum Press;Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle、J.B.Griffiths、およびD.G.Newell編、1993〜1998)J.Wiley and Sons;Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M. WeirおよびC.C.Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.MillerおよびM.P.Calos編、1987);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubelら編、1987);PCR:The Polymerase Chain Reaction、(Mullisら編、1994);Current Protocols in Immunology(J.E.Coliganら編、1991);Short Protocols in Molecular Biology(WileyおよびSons、1999);Immunobiology(C.A.JanewayおよびP.Travers、1997);Antibodies(P.Finch、1997);Antibodies:a practical approach(D.Catty編、IRL Press、1988〜1989);Monoclonal antibodies:a practical approach(P.ShepherdおよびC.Dean編、Oxford University Press、2000);Using antibodies:a laboratory manual(E.HarlowおよびD.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press、1999);The Antibodies(M.ZanettiおよびJ.D.Capra編、Harwood Academic Publishers、1995)などで完全に説明されている。
「抗体」は、免疫グロブリン分子であって、免疫グロブリン分子の可変領域内に位置した少なくとも1つの抗原認識部位によって標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することができる、免疫グロブリン分子である。本明細書で使用される場合、この用語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その抗原結合断片(Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、一本鎖(ScFv)およびドメイン抗体(例えば、サメおよびラクダ科抗体を含む)、および抗体を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された構成も包含する。抗体としては、任意のクラスの抗体、例えば、IgG、IgA、もしくはIgM(またはそのサブクラス)などがあり、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは、異なるクラスに割り当てられ得る。免疫グロブリンの5つの主要クラス、すなわち、IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMがあり、これらのうちのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2にさらに分類することができる。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、α、δ、ε、γ、およびμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および3次元構成は、周知である。
本発明は、FLT3[例えば、ヒトFLT3(例えば、受託番号:NP_004110または配列番号235)]に結合し、以下の特徴:(a)対象においてFLT3を発現する悪性細胞と関連する状態(例えば、AMLなどのがん)の1つもしくは複数の症状を治療する、防止する、改善すること;(b)対象(FLT3を発現する悪性腫瘍を有する)における腫瘍の増殖もしくは進行を阻害すること;(c)対象(FLT3を発現する1つもしくは複数の悪性細胞を有する)におけるFLT3を発現するがん(悪性)細胞の転移を阻害すること;(d)FLT3を発現する腫瘍の退縮(例えば、長期退縮)を誘導すること;(e)FLT3を発現する悪性細胞中で細胞傷害活性を発揮すること;(f)他のまだ同定されていない因子とのFLT3の相互作用を遮断すること;および/または(g)近くの悪性細胞を発現する非FLT3を殺傷するか、もしくはその増殖を阻害するバイスタンダー効果を誘導すること、のいずれか1つまたは複数を特徴とする抗体を提供する。
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCRVRCPRCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK。そして、配列番号239に示される配列をコードする核酸は、配列番号240に示される。
ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCEVECPECPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVAVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCEVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK。そして、配列番号241に示される配列をコードする核酸は、配列番号242に示される。
GTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。そして、配列番号243の配列をコードする核酸は、配列番号244に示される。
(1)非極性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)電荷を有さない極性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性(負に荷電した):Asp、Glu;
(4)塩基性(正に荷電した):Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を与える残基:Gly、Pro、および
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe、His。
本発明の抗体は、それだけに限らないが、治療的処置方法および診断的処置方法を含めた、様々な用途で有用である。
一態様では、本発明は、薬学的に許容される担体中に、本発明の抗体(例えば、単一特異性もしくは二重特異性)または上記のその一部を含む医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明のポリペプチドは、中性形態(両性イオン形態を含む)で、または正もしくは負に荷電した種として存在してもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドを、対抗イオンと複合体化させて、1つまたは複数のポリペプチドと、薬学的に許容される無機性および有機性の酸および塩基から誘導される1つまたは複数の対抗イオンとを含む複合体を指す、「薬学的に許容される塩」を形成させることができる。
本発明はまた、本発明の方法における使用のためのキットも提供する。本発明のキットは、本明細書に記載の抗体(例えば、単一特異性または二重特異性)を含む1つまたは複数の容器、および本明細書に記載の本発明の方法のいずれかに従って使用するための指示書を含む。一般に、これらの指示書は、上述した治療的処置のための抗体タンパク質の投与の記述を含む。
本発明の代表的な材料は、2017年6月1日にアメリカンタイプカルチャーコレクション、10801 University Boulevard、Manassas、Va. 20110−2209、USAに寄託した。ATCC受託番号PTA−124230を有するベクターP5F7g2−VLは、P5F72g軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドであり、ATCC受託番号PTA−124229を有するベクターP5F7g2−VHは、P5F7g2重軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドである。寄託は、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約およびその下の規定(ブダペスト条約)の条項下で行った。これにより、寄託日から30年間、寄託物の生存培養が保証される。寄託物は、ブダペスト条約の条項、ならびにPfizer,Inc.とATCCとの契約の対象であって、関係する米国特許の発行の後、または米国もしくは外国特許出願の公共への公開の後のいずれか早い方に、公共に寄託物の培養の子孫の永続的および非制限的利用可能性を保証し、米国特許法第122条およびこれに準じた長官規則(886OG638を特に参照して連邦規則法典第37巻第1.14条を含む)によって、米国特許商標庁長官が権利を有すると決定したものへの子孫の利用可能性を保証する、契約の対象の下でATCCによって利用可能にされることになる。
37℃でのヒトFLT3/FLT3抗体相互作用の動力学および親和性の決定
本実施例は、37℃での様々な抗FLT3抗体の動力学および親和性を決定する。全ての実験は、Biacore T200表面プラズモン共鳴バイオセンサー(GE Lifesciences、Piscataway、NJ)で行った。
in vitroでのFlt3−CD3二重特異性IgG標的化ドメインを使用するAML細胞株のT細胞媒介性殺傷
本実施例は、Flt3陽性細胞中での抗Flt3/CD3 hIgG2ΔA_D265A二重特異性抗体のin vitroでの細胞傷害性を示す。
Flt3−CD3二重特異性IgGは、AML同所性異種移植モデルにおいて腫瘍除去を誘導する
本実施例は、同所性Eol1異種移植モデルにおける腫瘍退縮および阻害を例示する。
Flt3−CD3二重特異性IgG標的化ドメイン4は、AML同所性異種移植モデルにおいて二重特異性抗体標的化ドメイン5と比較してより強力である
本実施例は、ドメイン5標的化抗体と比較したFlt3ドメイン4標的化抗体の改善された腫瘍活性を示す。
Flt3二重特異性抗体のEC50値は、長期in vitro殺傷アッセイにおいてIL15の存在下で有意に低下する
本実施例は、IL−15と組み合わせた、Flt3陽性細胞中での抗Flt3/CD3 P5F7二重特異性抗体のin vitroでの細胞傷害性を示す。
AML患者に由来する骨髄穿刺液中に存在する自家T細胞は、Flt3/CD3 P5F7二重特異性抗体の存在下でAML芽球を殺傷するのに有効である
本実施例は、抗Flt3/CD3 P5F7二重特異性抗体が、自家T細胞に、ex vivoでAML芽球を除去するように効率的に再指向させることを示す。
Claims (28)
- Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)に特異的に結合し、
(a)(i)配列番号37、38、39、43、44、45、49、50、54、55、56、60、61、62、66、67、68、72、73、74、78、79、80、84、85、86、90、91、92、96、97、98、102、103、104、108、109、110、114、115、116、120、121、122、126、127、128、132、133、134、138、139、140、246、もしくは247に示される配列を含む重鎖可変(VH)相補性決定領域1(CDR1);(ii)配列番号40、41、46、47、51、52、57、58、63、64、69、70、75、76、81、82、87、88、93、94、99、100、105、106、111、112、117、118、123、124、129、130、135、136、141、142、248、249、251、252、253、もしくは255に示される配列を含むVH CDR2;および(iii)配列番号42、48、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、245、250、もしくは254に示される配列を含むVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域;ならびに/または
(b)(i)配列番号144、147、150、153、156、159、162、165、168、171、174、177、180、183、186、189、192、195、257、261、263、265、268、270、273、もしくは275に示される配列を含む軽鎖可変(VL) CDR1;(ii)配列番号145、148、151、154、157、160、163、166、169、172、175、178、181、184、187、190、193、196、259、266、もしくは271に示される配列を含むVL CDR2;および(iii)配列番号146、149、152、155、158、161、164、167、170、173、176、179、182、185、188、191、194、197、256、258、260、262、264、267、269、272、もしくは274に示される配列を含むVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、単離抗体。 - Fms様チロシンキナーゼ3(FLT3)に特異的に結合し、
配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、もしくは233に示されるVH配列のVH CDR1、VH CDR2、およびVH CDR3を含むVH領域;ならびに/または
配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、もしくは232に示されるVL配列のVL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3を含むVL領域
を含む、単離抗体。 - FLT3に特異的に結合し、請求項1に記載の抗体と競合する、単離抗体。
- 標的抗原に特異的に結合する二重特異性抗体の第1の抗体可変ドメインを含み、ヒト免疫エフェクター細胞上に位置するエフェクター抗原に特異的に結合することによって、ヒト免疫エフェクター細胞の活性を動員することができる二重特異性抗体の第2の抗体可変ドメインを含む、完全長抗体である二重特異性抗体であって、第1の抗体可変ドメインが、配列番号279を含むFLT3のドメイン4に結合する、二重特異性抗体。
- 標的抗原に特異的に結合する二重特異性抗体の第1の抗体可変ドメインを含み、ヒト免疫エフェクター細胞上に位置するエフェクター抗原に特異的に結合することによって、ヒト免疫エフェクター細胞の活性を動員することができる二重特異性抗体の第2の抗体可変ドメインを含む、完全長抗体である二重特異性抗体であって、第1の抗体可変ドメインが、配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、205、207、209、211、213、215、217、219、221、223、225、227、229、231、もしくは233に示されるVH配列のVH CDR1、VH CDR2、およびVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域;ならびに/または配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27、29、31、33、35、204、206、208、210、212、214、216、218、220、222、224、226、228、230、もしくは232に示されるVL配列のVL CDR1、VL CDR2、およびVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、二重特異性抗体。
- 標的抗原に特異的に結合する二重特異性抗体の第1の抗体可変ドメインを含み、ヒト免疫エフェクター細胞上に位置するエフェクター抗原に特異的に結合することによって、ヒト免疫エフェクター細胞の活性を動員することができる二重特異性抗体の第2の抗体可変ドメインを含む、完全長抗体である二重特異性抗体であって、第1の抗体可変ドメインが、
a.(i)配列番号37、38、39、43、44、45、49、50、54、55、56、60、61、62、66、67、68、72、73、74、78、79、80、84、85、86、90、91、92、96、97、98、102、103、104、108、109、110、114、115、116、120、121、122、126、127、128、132、133、134、138、139、140、246、もしくは247に示される配列を含むVH相補性決定領域1(CDR1);(ii)配列番号40、41、46、47、51、52、57、58、63、64、69、70、75、76、81、82、87、88、93、94、99、100、105、106、111、112、117、118、123、124、129、130、135、136、141、142、248、249、251、252、253、もしくは255に示される配列を含むVH CDR2;および(iii)配列番号42、48、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、137、143、245、250、もしくは254に示される配列を含むVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域;ならびに/または
b.(i)配列番号144、147、150、153、156、159、162、165、168、171、174、177、180、183、186、189、192、195、257、261、263、265、268、270、273、もしくは275に示される配列を含むVL CDR1;(ii)配列番号145、148、151、154、157、160、163、166、169、172、175、178、181、184、187、190、193、196、259、266、もしくは271に示される配列を含むVL CDR2;および(iii)配列番号146、149、152、155、158、161、164、167、170、173、176、179、182、185、188、191、194、197、256、258、260、262、264、267、269、272、もしくは274に示される配列を含むVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、二重特異性抗体。 - 第2の抗体可変ドメインが、エフェクター抗原CD3に特異的に結合する、請求項6に記載の二重特異性抗体。
- 第2の抗体可変ドメインが、
a.(i)配列番号285、286、もしくは287に示される配列を含むVH相補性決定領域1(CDR1);(ii)配列番号288もしくは289に示される配列を含むVH CDR2;および(iii)配列番号290に示される配列を含むVH CDR3を含む重鎖可変(VH)領域;ならびに/または
b.(i)配列番号291に示される配列を含むVL CDR1;(ii)配列番号292に示される配列を含むVL CDR2;および(iii)配列番号234に示される配列を含むVL CDR3を含む軽鎖可変(VL)領域
を含む、請求項7に記載の二重特異性抗体。 - ヘテロ二量体タンパク質の第1と第2の両方の抗体可変ドメインが、ヒトIgG2(配列番号290)のヒンジ領域中の223、225、および228位ならびにCH3領域中の409または368位(EU番号付けスキーム)にアミノ酸修飾を含む、請求項4または5に記載の二重特異性抗体。
- ヒトIgG2の265、330および331位の1つまたは複数にアミノ酸修飾をさらに含む、請求項9に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体をコードする核酸。
- 請求項11に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項11に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 医薬としての使用のための請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体。
- 医薬が、多発性骨髄腫、悪性形質細胞新生物、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病および骨髄腫症、形質細胞白血病、形質細胞腫、B細胞性前リンパ性白血病、有毛細胞白血病、B細胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞型リンパ性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯B細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(下肢型)、高齢者のEBV陽性びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、炎症を伴うびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞性リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病で生じる大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間的特徴を有する未分類のB細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫と古典型ホジキンリンパ腫との間の中間的特徴を有する未分類のB細胞性リンパ腫、および他の造血細胞関連がんからなる群から選択されるFLT3関連がんの治療における使用のためのものである、請求項14に記載の抗体。
- それを必要とする対象を治療する方法であって、
a.請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体を提供するステップ;および
b.前記抗体を前記対象に投与するステップ
を含む、方法。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
- 対象におけるFLT3を発現する悪性細胞と関連する状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体または請求項17に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 状態ががんである、請求項18に記載の方法。
- がんが、多発性骨髄腫、悪性形質細胞新生物、ホジキンリンパ腫、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、カーレル病および骨髄腫症、形質細胞白血病、形質細胞腫、B細胞性前リンパ性白血病、有毛細胞白血病、B細胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性骨髄性白血病(CML)、濾胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、骨髄性白血病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞型リンパ性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、原発性縦隔(胸腺)大細胞型B細胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯B細胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性皮膚びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(下肢型)、高齢者のEBV陽性びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、炎症を伴うびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞性リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病で生じる大細胞型B細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間的特徴を有する未分類のB細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫と古典型ホジキンリンパ腫との間の中間的特徴を有する未分類のB細胞性リンパ腫、および他の造血細胞関連がんからなる群から選択されるFLT3関連がんである、請求項19に記載の方法。
- FLT3を発現する悪性細胞を有する対象における腫瘍増殖または進行を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項17に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 対象におけるFLT3を発現する悪性細胞の転移を阻害する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項17に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- FLT3を発現する悪性細胞を有する対象における腫瘍退縮を誘導する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項17に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 有効量の第2の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項18から23のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の治療剤が、サイトカイン、TNFα(腫瘍壊死因子アルファ)、PAP(ホスファチジン酸ホスファターゼ)阻害剤、腫瘍溶解性ウイルス、キナーゼ阻害剤、IDO(インドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲナーゼ)阻害剤、グルタミナーゼGLS1阻害剤、CAR(キメラ抗原受容体)−T細胞もしくはT細胞療法、TLR(Toll様受容体)アゴニスト、または腫瘍ワクチンである、請求項24に記載の方法。
- サイトカインがIL−15である、請求項25に記載の方法。
- キナーゼ阻害剤が、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、キザルチニブ、ポナチニブ、クレノラニブ、パルボシクリブ、またはギルテリチニブである、請求項25に記載の方法。
- 抗体の産生をもたらす条件下で請求項13に記載の宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞または培養物から抗体を単離するステップとを含む、抗体を産生する方法。
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