JP2020520920A - Manaボディおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、国立衛生研究所からの助成金番号CA62924の下で、米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本文書は、がんを有するまたはがんを有すると疑われる哺乳動物を評価するための、および/またはがんを有する哺乳動物を治療するための方法および材料に関する。例えば、本文書は、修飾ペプチド(例えば、腫瘍抗原)に結合することができる1つまたは複数の抗原結合ドメイン(例えば、一本鎖可変フラグメント(scFv))を含む分子を使用してがんを有する哺乳動物を治療する方法および材料を提供する。
がんの体細胞変異は、正常細胞ではなく腫瘍細胞でのみ特異的に発現するため、がん治療の理想的な標的である。特に、ドライバー遺伝子タンパク質(がん遺伝子タンパク質と腫瘍抑制タンパク質に広く細分されている)を標的とすることには利点がある。第一に、腫瘍の発がん性付与能力への依存により、抵抗が起こりにくくなる。第二に、これらの変異は通常、腫瘍の成長の初期に発生するため、本質的に全ての娘がん細胞に変異が含まれることになる。最後に、ドライバー遺伝子タンパク質は、多くの患者間で共有されるホットスポット変異を持っている傾向があるため、単一の変異を標的とする治療法を幅広い患者集団に適用することができる。
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CDR−VL1:QDVNTA(配列番号33);
CDR−VL2:SASおよび SAY;
CDR−VL3:QQWYSSPVT(配列番号110),QQYYSRPVT(配列番号111)、QQSYGSGSPWT(配列番号121)、QQTYYSPWT(配列番号122)、QQYYYPPIT(配列番号123)、QQSYYYFRPIT(配列番号132)、QQASYYYPLT(配列番号133)、QQKSEYSPWT(配列番号134)、QQSGYIPFT(配列番号135)、QQGAYYRPFT(配列番号136)、QQYMYSPVT(配列番号152)、QQSSSSPIT(配列番号153)、QQSSASPLT(配列番号154)、QQYAYSPLT(配列番号155)、QQYSYYPIT(配列番号168)、QQYSYTPVT(配列番号169)、QQYSYEPVT(配列番号170)、QQYAYYSPVT(配列番号171)、QQYEYYPMT(配列番号172)、QQYSFYPFT(配列番号188)、QQYSYSPIT(配列番号85)、QQYSAYYQPIT(配列番号189)、QQYSYYPIT(配列番号168)、QQYEYVPHT(配列番号190)、QQYSYMPIT(配列番号191)、QQYAYYPVT(配列番号192)、QQYSYMPIT(配列番号191)、QQYDYRPVT(配列番号193)、QQYDFTPMT(配列番号194)、QQYSSSSPVT(配列番号195)、QQSSYTPIT(配列番号229)、QQYAYYPIT(配列番号230)、QQYEYYPIT(配列番号231)、QQYTYYPIT(配列番号232)、QQYSYYPIT(配列番号168)、QQSSVEPWT(配列番号233);
CDR−VH1:GFNINWAN(配列番号112)、GFNIYLHD(配列番号113)、GFNIYWSH(配列番号114)、GFNIVGGG(配列番号124)、GFNIRSYA(配列番号125)、GFNVSHTG(配列番号126)、GFNLSYSD(配列番号137)、GFNISASG(配列番号138)、GFNIYRYG(配列番号139)、GFNIYGTM(配列番号140)、GFNISYSY(配列番号141)、GFNVSAYW(配列番号156)、GFNISGYG(配列番号157)、GFNVSSVG(配列番号158)、GFNVSSYG(配列番号159)、GFNFSYGY(配列番号173)、GFNVWGPG(配列番号174)、GFNVSGSQ(配列番号175)、GFNIYGQM(配列番号176)、GFNVMYST(配列番号177)、GFNFGSY(配列番号196)、GFNISDSY(配列番号197)、GFNIFSDQ(配列番号198)、GFNLSYSY(配列番号199)、GFNISYGY(配列番号200)、GFNISYQH(配列番号201)、GFNLSGYY(配列番号202)、GFNVSGQY(配列番号203)、GFNVSTSG(配列番号204)、GFNISYAK(配列番号205)、GFNFSSYV(配列番号206)、GFNISQGG(配列番号234)、GFNISSTG(配列番号235)、GFNFFSTV(配列番号236)、GFNLHGYL(配列番号237)、GFNLSTHV(配列番号238)、GFNVSYYS(配列番号239);
CDR−VH2:ISPPYDYT(配列番号115)、IIPAIDYT(配列番号116)、ISSFEGYT(配列番号117)、IYPQGDYT(配列番号127)、VGPGKGYT(配列番号128)、VGPGKGYT(配列番号128)、VMPDSGHT(配列番号142)、IHPLKPYT(配列番号143)、LYPYGYST(配列番号144)、FKPDSYNT(配列番号145)、LLPYDGNT(配列番号146)、IYGGSGYT(配列番号160)、LYGGSDYT(配列番号161)、IYGTSDYT(配列番号162)、IAPRRDYT(配列番号163)、ISGYTGNT(配列番号178)、IHPFSGNT(配列番号179)、IPGWSGYT(配列番号180)、LSPFSGNT(配列番号181)、IYSWSDYT(配列番号182)、ISGYSGNT(配列番号207)、FSPYSSNT(配列番号208)、FMPYDSYYT(配列番号209)、ISGFSGNT(配列番号210)、FHYGSGNT(配列番号211)、FMPYQGST(配列番号212)、FSPYSGYT(配列番号213)、ISPVSGNT(配列番号214)、IYGAYSGT(配列番号215)、LTYWGGYT(配列番号216)、VYPDSGGT(配列番号217)、VYPGGGQT(配列番号240)、LLGGSGNT(配列番号241)、IYPWSGST(配列番号242)、IYPPNGYT(配列番号243)、FYPYVGYT(配列番号244)、IYPWNDYT(配列番号245);
およびCDR−VH3:SRSYSYYFDY(配列番号118)、SRRDGYYFDY(配列番号119)、SRSYSYYMDY(配列番号120)、SRDSSYLAFDY(配列番号129)、SRNFQSTSHAFDY(配列番号130)、SRKTYYAFDY(配列番号131)、SRATNIPVYAFDY(配列番号147)、SRYSSMYYYYFDY(配列番号148)、SRSYAYGYFAY(配列番号149)、SRGEVYHYYAFDY(配列番号150)、SRAAYSSMDV(配列番号151)、SRTHSYWSAFDY(配列番号164)、SRTVRYAFDY(配列番号165)、SRSSRYSMDY(配列番号166)、SRKSSYYFDY(配列番号167)、SRAASLSSSYYSAFDV(配列番号183)、SRGYSYSAMDY(配列番号184)、SRGYSYFAMDY(配列番号185)、SRNISYEQSSAFDY(配列番号186)、SRGYAHNSFDY(配列番号187)、SRSNQSAYSYMDY(配列番号218)、SRSQFTFYQYFDY(配列番号219)、SRMSVRNAFDY(配列番号220)、SRSDSYYTAMDY(配列番号221)、SRSNYYYLDY(配列番号222)、SRANIYSSHSFFDY(配列番号223)、SRTHSSIYHSFDY(配列番号224)、SRPMKTSYYGAFDY(配列番号225)、SRSQSYTYWSAMDY(配列番号226)、SRGEYGTYMDY(配列番号227)、SRTSSYYAFDY(配列番号228)、SRGYDYSAFDY(配列番号246)、SRGLQYSAMDY(配列番号247)、SRSRSSNYYFDV(配列番号248)、SRGVDYAYLDY(配列番号249)、SRGYRYQYMDV(配列番号250)、SRGSYYSFDY(配列番号251)。
CDR−VL1:QDVNTA(配列番号33);
CDR−VL2:SASおよび SAY;
CDR−VL3:QQSYYSPPT(配列番号38)、QQIYTSPIT(配列番号252)、QQRAYFPIT(配列番号253)、QQQYAYTPIT(配列番号254)、QQIHYKPLT(配列番号255);
CDR−VH1:GFNINNTY(配列番号256)、GFNFITTG(配列番号257)、GFNFSDYG(配列番号258)、GFNVWSYG(配列番号259)、GFNVAWYS(配列番号260);
CDR−VH2:IYPTDGYT(配列番号260)、IGPGSDYT(配列番号261)、LIPASGYT(配列番号262)、VTPDGSYT(配列番号263)、VYGGSSYT(配列番号264);および
CDR−VH3:SRTYYSYYSAMDV(配列番号265)、SRYYYASALDY(配列番号266)、SRGWSYYMDY(配列番号267)、SRSYGWAMDY(配列番号268)、SRDFYSSGMDY(配列番号269)。
CDR−VL1:QDVNTA(配列番号33);
CDR−VL2:SAS;
CDR−VL3:QQEWRLPIT(配列番号270)、QQGTSTPFT(配列番号271)、QQSWRYPMT(配列番号272)、QQSYSYPVT(配列番号273)、QQGWLYSPFT(配列番号274);
CDR−VH1:GFNVYGNQ,(配列番号275)、GFNLSYYG(配列番号402)、GFNISRYG(配列番号276)、GFNIYSSW(配列番号277)、GFNISGYG(配列番号157);
CDR−VH2:IYPYSGST(配列番号278)、IYPDSGYT(配列番号279)、FYPSSSYT(配列番号280)、FQPYSGYT(配列番号281)、VYGGSGYT(配列番号282);および
CDR−VH3:SRSAYVAYSYFDY(配列番号283)、SRAYLYYYLAY(配列番号284)、SRKYYEAMDY(配列番号285)、SREYTYYFDY(配列番号286)、SRAHSSYYVDY(配列番号287)。
CDR−VL1:QDVNTA(配列番号33);
CDR−VL2:SAS;
CDR−VL3:QQHYYSPVT(配列番号292)、QQYAYAPFT(配列番号296)、QQAHMIPIT(配列番号300)、QQSVYDPIT(配列番号301)、QQSYTSPLT(配列番号302)、QQGQYSPFT(配列番号303)、QQYWYLPTT(配列番号320);
CDR−VH1:GFNIGYYG(配列番号289)、GFNIFYQD(配列番号293)、GFNVSYSM(配列番号297)、GFNFSFPG(配列番号305)、GFNISGSW(配列番号306)、GFNIYYGV,(配列番号307)、GFNVSYEY(配列番号308)、GFNISWYD(配列番号321);
CDR−VH2:VYPGGGYT(配列番号290)、IYPDYDYT(配列番号294)、VWGDGGVT(配列番号298)、FVGYDGYT(配列番号310)、LYPDSDYT(配列番号311)、IYPDSSWT(配列番号312)、IYGGSDNT(配列番号313)、IEPSVGYT(配列番号322);および
CDR−VH3:SRYYYYGFDY(配列番号291)、SRTYSVYMDY(配列番号295)、SRGSYYAFDY(配列番号299)、SRDYYSFSMDY(配列番号316)、SRAHTYAFDY(配列番号317)、SRDQDFHYMNYYLSYALDY(配列番号318)、SRPLGSYFDY(配列番号319)、SRSYPYYYFDY(配列番号323)。
この研究では、2つのファージディスプレイライブラリーが設計および構築され、どちらもファージ表面に単一鎖可変フラグメント(scFv)を表示した。両方のライブラリーに存在するscFvは、scFvの相補性決定領域(CDR)の重要な位置にアミノ酸の可変性が導入されたヒト化4D5(トラスツズマブ)フレームワークに基づいていた。
(細胞および細胞株)
RPMI−6666細胞(ATCC、マナッサス、バージニア州)を、20%FBS(GE Hyclone、ローガン、ユタ州、米国)と、1%ペニシリンストレプトマイシン(Life Technologies)とを含むRPMI−1640(ATCC)で培養した。T2細胞(ATCC)およびMINO細胞(ATCC)を、10%FBS(GE Hyclone)と、1%ペニシリンストレプトマイシン(Thermo Fisher)とを含むRPMI−1640(ATCC)で培養した。T2A3細胞(エリック・ルッツ博士から贈られた)を、10%FBS(GE Hyclone)、1%ペニシリンストレプトマイシン(Thermo Fisher)、0.1mM MEM非必須アミノ酸(NEAA、Thermo Fisher)と、500μg/mLジェネティシン(Thermo Fisher)とを含むRPMI−1640(ATCC)で培養した。SigM5細胞(DSMZ、ブラウンシュヴァイク、ドイツ)を、20%FBS(GE Hyclone)と、1%ペニシリンストレプトマイシン(Thermo Fisher)とを含むイスコフMDM(ATCC)で培養した。Hs611.T細胞(ATCC)を、10%FBS(GE Hyclone)と、1%ペニシリンストレプトマイシン(Thermo Fisher)とを含むダルベッコ改変イーグル培地(ATCC)で培養した。NCI−H441細胞(ATCC)およびCOS−7細胞(ATCC)を、10%FBS(GE Hyclone)と、1%ペニシリンストレプトマイシン(Thermo Fisher)とを含むマッコイ5A(改変)培地(Thermo Fisher)で培養した。COS−7細胞(ATCC、CRL−1651(商標))を、10%FBS(GE Hyclone)と、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Thermo Fisherと)を含むDMEM(高グルコース、ピルビン酸;Thermo Fisher)で培養した。293FT細胞(Thermo Fisher)を、10%FBS(GE Hyclone)と、0.1mM MEM非必須アミノ酸(NEAA、Thermo Fisher)と、6mM L−グルタミン(Thermo Fisher)と、1mM MEMピルビン酸ナトリウム(Thermo Fisher)と、500μg/mlジェネティシン(Thermo Fisher)と、1%ペニシリン−ストレプトマイシン(Thermo Fisher)とを含む高グルコースD−MEM(Thermo Fisher)で培養した。全ての細胞株を、5%CO2下で37℃に維持した。
第1世代ファージライブラリーについては、混合およびスプリットプール縮重オリゴヌクレオチド合成を使用して、オリゴヌクレオチドをDNA 2.0(メンローパーク、カリフォルニア州)で合成した。第2世代ファージライブラリーについては、GeneArt(Thermo Fisher、ヘールソープ、メリーランド州)でトリヌクレオチド突然変異誘発(TRIM)技術を使用してオリゴヌクレオチドを合成した。両方のライブラリーについて、オリゴヌクレオチドをpADL−10bファージミド(Antibody Design Labs、サンディエゴ、カリフォルニア州)に組み込んだ。このファージミドには、F1複製起点、非誘導発現を制限する転写抑制因子、lacオペレーター、およびlac抑制因子が含まれている。scFvをpelBペリプラズム分泌シグナルを用いて合成し、lacオペレーターの下流にサブクローニングした。第1世代ライブラリーでは、mycエピトープタグとそれに続くTEVプロテアーゼ切断認識配列が可変重鎖のすぐ下流に配置され、第2世代ライブラリーでは、scFvにFLAGタグが続いた。scFv、タグ、および切断部位に続いて、完全長のインフレームM13 pIIIコートタンパク質配列があった。
ライブラリーからのDNAを、CDR−H3領域に隣接するプライマーを使用して増幅した。これらのプライマーの5´末端の配列には分子バーコードが組み込まれており、別個のファージ配列の明確な列挙を容易にする。PCR増幅およびシークエンシングのプロトコルは、Kindeらに記載されている。配列を、カスタムSQLデータベースを使用して処理および翻訳し、ヌクレオチド配列とアミノ酸翻訳の両方を、Microsoft Excelを使用して分析した。
変異体、wt、および対照ペプチド(表1に記載)は、NetMHCバージョン4.0を使用してHLA対立遺伝子に結合すると予測された。全てのペプチドを、ペプチド2.0(シャンティリー、バージニア州)により>90%の純度で合成した。ペプチドをDMSOまたはDMFに10mg/mLで再懸濁し、−20℃で保存した。HLAモノマーを、組換えHLAをペプチドおよびベータ2ミクログロブリンとリフォールディングすることにより合成し、ゲルろ過により精製し、ビオチン化した(Fred Hutchinson Immune Monitoring Lab、シアトル、ワシントン州)。W6/32抗体(BioLegend、サンディエゴ、カリフォルニア州)を使用してELISAを行うことにより、選択前にモノマーがフォールディングされていることを確認した。
HLAおよびベータ−2−ミクログロブリンタンパク質を含むビオチン化モノマーを、MyOne T1ストレプトアビジン磁気ビーズ(Life Technologies、カールスバッド、カリフォルニア州)に結合させた。ビオチン化モノマーを、ブロッキング緩衝液(PBS、0.5%BSA、0.1%Na−アジド)中30μLのMyOne T1ビーズ(モノマー1ugあたり)と1時間室温(RT)でインキュベートした。最初のインキュベーション後、複合体を1mlのブロッキング緩衝液で3回洗浄し、1mlのブロッキング緩衝液に再懸濁した。
選択の濃縮段階(1回目)で、ライブラリーの1000倍のカバー率を表すファージを、むき出しの洗浄済みMyOne T1ビーズおよび加熱変性したビーズ結合HLAモノマーとともに、回転子上で一晩4℃でインキュベートした。この工程は、ビオチン化モノマーの全ての調製物中にわずかに存在するストレプトアビジンまたは変性モノマーのいずれかを認識するファージを除去するために必要であった。ネガティブセレクション後、ビーズをDynaMag−2マグネット(Life Technologies)で分離し、非結合ファージを含む上清を、MyOne T1ストレプトアビジン磁気ビーズに結合した1ugの変異ペプチドHLAモノマーに対するポジティブセレクションのために移した。溶出の前に、マグネットを使用して、0.5%Tween−20を含む1mlの1X TBSでビーズを10回洗浄した。1mLの0.2 Mグリシン、pH 2.2にビーズを再懸濁することにより、ファージを溶出した。10分間のインキュベーション後、150μLの1M Tris、pH 9.0を添加して溶液を中和した。中和されたファージを使用し、対数増殖中期SS320の10ml培養物に感染させ、M13K07ヘルパーファージ(4のMOI)と2%グルコースを加えた。37℃で1時間振とうした後、バクテリアを、カルベニシリン(100μg/mL)と、カナマイシン(50μg/mL)と、50uMのIPTGとを含む2xYT培地に再懸濁し、ファージ産生のために一晩30℃で培養した。翌朝、前述のように、ファージをPEG/NaClで沈殿させた。
濃縮段階で生じたファージを用いて、3〜5回の最終選択を行った。最終選択の各回について、目的の変異タンパク質を欠くHLA対立遺伝子適合細胞に対して10〜0.1%の沈殿ファージを使用し、最初のネガティブセレクションを行った。次いで、未結合ファージを、天然wtペプチド−HLAモノマーおよび無関係なHLA−対立遺伝子適合モノマーに対してネガティブセレクションを行った。ネガティブセレクション後、ビーズをDynamag 2マグネット(Life Technologies)で分離し、上記の濃縮フェーズで説明したように、非結合ファージを含む上清を250ng〜1ugの変異ペプチドHLAモノマーでのポジティブセレクションのために移した。
ストレプトアビジンコーティング96ウェルプレート(R&D Systems、ミネアポリス、ミネソタ州)を、ブロッキング緩衝液(0.5%BSA、2mM EDTA、および0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS)中の50ng(50uL中)のビオチン化変異体またはwtペプチドHLAモノマーで4℃で一晩コーティングした。プレートを1X TBST(TBS+0.05%Trition−X 100)で簡単に洗浄した。ファージをブロッキング緩衝液で指定濃度に連続希釈し、各ウェルに50uLを加えた。ファージをRTで2時間インキュベートした後、洗浄した(ELISAプレートウォッシャー(BioTek、ウィヌースキ、バーモント州)を使用して1X TBS−0.05%Tween−20(TBST)で6回洗浄)。結合ファージを、1X TBSTで1:3000に希釈し50μLのウサギ抗M13抗体(Pierce、ロックフォード、イリノイ州)と室温で1時間インキュベートし、その後さらに6回洗浄し、1X TBSTで1:10,000に希釈した50μLの抗ウサギHRP(Thermo Fisher)と1時間室温でインキュベートした。1X TBSTで最後の6回の洗浄をした後、50μLのTMB基質(BioLegend、サンディエゴ、カリフォルニア州)をウェルに加え、1N硫酸で反応をクエンチした。450nmでの吸光度をSynergy H1マルチモードリーダー(BioTek、ウィヌースキ、バーモント州)で測定した。
ペプチドパルスについては、HLA適合細胞をPBSで1回、無血清RPMI−1640で1回洗浄した後、1mLあたり106細胞を、50μg/mLペプチドと10μg/mLヒトベータ2ミクログロブリン(ProSpec、イーストブランズウィック、ニュージャージー州)とを含む無血清RPMI−1640中で37℃で一晩インキュベートした。パルス細胞をペレット化し、冷染色緩衝液(0.5%BSA、2mM EDTA、および0.1%アジ化ナトリウムを含むPBS)で1回洗浄し、100μLの染色緩衝液に再懸濁した。ファージ染色を、氷上で10uL(約1x109)のファージを用い、100uLの総容量で1時間行い、続いて冷染色緩衝液4mLで1回洗浄した。次いで、細胞を、1uLのウサギ抗M13抗体(Pierce、ロックフォード、イリノイ州)で100uLの総容量で氷上で1時間染色し、4mLの冷染色緩衝液で1回洗浄した。細胞を抗ウサギ−PE(Biolegend)で氷上で100uLの総容量で1時間染色し、製造元の指示に従って室温で10分間、LIVE/DEAD Fixable Near−IR Dead Cell Stain(Thermo Fisher)とインキュベートした。細胞を4mLの染色緩衝液で1回洗浄した後、分析前に300uLの染色緩衝液に再懸濁した。LSRIIフローサイトメーター(Becton Dickinson、マンスフィールド、マサチューセッツ州)を使用して染色細胞を分析した。
MANAボディscFv、CD28膜貫通ドメイン、ならびに4−1BBおよびCD3ζ細胞内ドメインを含む第3世代キメラ抗原受容体(CAR)構築物を合成し(GeneArt(登録商標))、哺乳動物発現ベクターpCI(Promega)にクローニングした。mRNAを、T7 mScript(商標)Standard mRNA Production System Kit(CellScript(商標))を使用し、製造元の指示に従い合成した。CAR mRNAを、BTX ECM 2001 Electro Cell Manipulator(Harvard Apparatus)を使用して初代CD3+T細胞にエレクトロポレーションし、CAR−T細胞を生成した。
COS−7細胞に、HLA−A3、HLA−B7、IDH2(WT)、IDH2(R140Q)、KRAS(WT)、およびKRAS(G12V)をコードするpcDNA3.1(Life Technologies)プラスミドの様々な組み合わせを、Lipofectamine3000(Life Technologies)で、製造元の指示に従い96ウェルプレート形式でトランスフェクトした。100,000個のエレクトロポレーションしたCAR−T細胞を、トランスフェクトしたCOS−7細胞に重ね、共培養物を5%CO2下、37℃で4時間インキュベートした。共培養後、馴化培地を収集し、ELISA(Quantikine(登録商標)、R&D Systems)により分泌IFNγについてアッセイした。
二重特異性抗体をコードするgBLOCKを、IDT(スコーキー、イリノイ州)に注文した。製造業者のプロトコルに従って、gBLOCKをpcDNA3.4プラスミド(Thermo Fisher)にトポクローニングした。293FT細胞(Thermo Fisher)に、二重特異性抗体pcDNA3.4プラスミドを、製造元の指示に従ってT75フラスコ中でLipofectamine3000(Life Technologies)を使用してトランスフェクトした。5〜7日間のインキュベーション後、培地を回収し、4℃で10分間3,000gで遠心分離した。製造業者の指示に従って、Clontech Capturem(商標)His−Tagged Purification Miniprep Kit(Takara、マウンテンビュー、カリフォルニア州)を使用して、二重特異性抗体タンパク質を精製した。製造業者の指示に従って、Zeba spin 7k MWCO脱塩カラムを使用して、二重特異性抗体タンパク質をPBSに脱塩した。Mini−PROTEAN(登録商標)TGX Stain−Free(商標)Precast Gels(Biorad、ヘラクレス、カリフォルニア州)を使用して、既知濃度のタンパク質の標準曲線を使用して、二重特異性抗体濃度を定量した。ChemiDoc XRS+Imager(Biorad)を使用して、染色されていないゲルをイメージングした。
COS−7細胞に、HLA−A3、HLA−B7、IDH2(wt)、IDH2(R140Q)、KRAS(wt)、およびKRAS(G12V)をコードするpcDNA3.1(Life Technologies)プラスミドの様々な組み合わせを、製造元の指示に従ってT75フラスコ中でLipofectamine3000(Life Technologies)を使用してトランスフェクトした。50,000個のT細胞を、トランスフェクトした30,000個のCOS−7細胞または10,000個のNCI−H441細胞および96ウェルプレート中の指定濃度の二重特異性抗体と合わせ、共培養物を5%CO2下で37℃で24時間インキュベートした。共培養後、96ウェルプレートを急速凍結し、馴化培地溶解物を回収し、ELISA(Quantikine(登録商標)、R&D Systems)により分泌IFNγについてアッセイした。あるいは、共培養後、CellTiter−Glo(Promega)を使用して標的細胞の生存率を測定した。
本発明をその詳細な説明と併せて説明したが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり、限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、および修正は、添付の特許請求の範囲内である。
Claims (35)
- ペプチド−HLA−ベータ−2ミクログロブリン複合体に結合することができる抗原結合ドメインを含む分子であって、前記ペプチドが修飾ペプチドを含み、前記HLAがクラスI HLAであり、前記抗原結合ドメインが前記修飾ペプチドの野生型バージョンを含む複合体には結合しない、分子。
- 前記修飾ペプチドが7アミノ酸〜15アミノ酸を含む、請求項1に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが10アミノ酸を含む、請求項2に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが修飾IDH2ポリペプチド、修飾EGFRポリペプチド、修飾p53ポリペプチド、修飾KRASポリペプチド、修飾HRASポリペプチド、修飾NRASポリペプチド、または修飾CTNNBポリペプチドに由来する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号1、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号31、および配列番号32からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号1を含み、前記クラスI HLAがHLA-B7であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、および配列番号8からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号11を含み、前記クラスI HLAがHLA-B7であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号380、配列番号390、配列番号391、配列番号392、および配列番号393からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号13を含み、前記クラスI HLAがHLA-A2であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号324、配列番号325、配列番号326、配列番号327、配列番号328、配列番号329、および配列番号330からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号15を含み、前記クラスI HLAがHLA-A2であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号331、配列番号333、配列番号336、および配列番号337からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号16を含み、前記クラスI HLAがHLA-A2であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号332、配列番号334、配列番号335、配列番号336、および配列番号337からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号18を含み、前記クラスI HLAがHLA-A2であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号338、配列番号339、および配列番号340からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号20を含み、前記クラスI HLAがHLA-A3であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号341、配列番号342、および配列番号343からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号21を含み、前記クラスI HLAがHLA-A3であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号342、配列番号343、配列番号349、配列番号350、配列番号351、配列番号352、配列番号353、配列番号354、配列番号355、配列番号356、および配列番号357からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号22を含み、前記クラスI HLAがHLA-A3であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号338、配列番号339、配列番号340、配列番号341、配列番号342、配列番号343、配列番号344、配列番号345、配列番号346、配列番号347、配列番号348、配列番号369、配列番号370、配列番号371、配列番号372、配列番号373、および配列番号374からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号24を含み、前記クラスI HLAがHLA-A11であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号358、配列番号359、配列番号360、配列番号361、配列番号362、配列番号363、配列番号364、配列番号365、配列番号366、配列番号367、および配列番号368からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号26を含み、前記クラスI HLAがHLA-A3であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号375、配列番号376、配列番号377、配列番号378、および配列番号379からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号28を含み、前記クラスI HLAがHLA-A1であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号394のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号30を含み、前記クラスI HLAがHLA-A1であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号395のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号31を含み、前記クラスI HLAがHLA-A1であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号396のアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記修飾ペプチドが配列番号32を含み、前記クラスI HLAがHLA-A1であり、前記抗原結合フラグメントが配列番号397、配列番号398、配列番号399、配列番号400、および配列番号401からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の分子。
- 前記分子が、抗体、抗体フラグメント、一本鎖可変フラグメント(scFv)、キメラ抗原受容体(CAR)、T細胞受容体(TCR)、TCR模倣体、タンデムscFv、二重特異性T細胞エンゲージャー、ダイアボディ、一本鎖ダイアボディ、scFv−Fc、二重特異性抗体、および二重親和性リターゲティング抗体(DART)からなる群より選択される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の分子。
- 前記分子が一本鎖ダイアボディである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の分子。
- 前記分子が、CD3、CD28、CD4、CD8、CD16a、NKG2D、PD−1、CTLA−4、4−1BB、OX40、ICOS、およびCD27からなる群より選択されるエフェクター細胞受容体に結合することができる抗原結合ドメインをさらに含む、請求項1〜22のいずれか一項に記載の分子。
- エフェクター細胞に結合することができる前記抗原結合ドメインがCD3に結合することができ、前記抗原結合ドメインが配列番号404、配列番号405、配列番号406、配列番号407、配列番号408、配列番号409、配列番号410、配列番号411、配列番号412、配列番号413、配列番号414、配列番号415、配列番号416、および配列番号417からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項23に記載の分子。
- エフェクター細胞に結合することができる前記抗原結合ドメインがCD16aに結合することができる、請求項23に記載の分子。
- エフェクター細胞に結合することができる前記抗原結合ドメインがNKG2Dに結合することができる、請求項23に記載の分子。
- キメラ抗原受容体(CAR)であって、
請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗原結合ドメインを含む細胞外ドメインと;
膜貫通ドメインと;
細胞内ドメイン
とを含む、CAR。 - 前記膜貫通ドメインがCD4、CD8、またはCD28の膜貫通ドメインを含む、請求項27に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインが、CD28、DAP10、ICOS、OX40、および/または4-1BBからの1つまたは複数の共刺激ドメインを含む、請求項27または請求項28に記載のCAR。
- 前記細胞内ドメインがCD3-ゼータからのシグナル伝達ドメインを含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載のCAR。
- 請求項27〜30のいずれか一項に記載のCARを発現するT細胞。
- がんを有する哺乳動物を治療する方法であって、
請求項1〜26のいずれか一項に記載の分子を前記哺乳動物に投与する工程を含み、前記がんが前記修飾ペプチドを発現するがん細胞を含む、方法。 - がんを有する哺乳動物を治療する方法であって、
請求項27〜30のいずれか一項に記載のCARを発現するT細胞を前記哺乳動物に投与する工程を含み、前記がんが前記修飾ペプチドを発現するがん細胞を含む、方法。 - 前記哺乳動物がヒトである、請求項32または33に記載の方法。
- 前記がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、肺がん、膵臓がん、胃がん、大腸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、胆道がん、肝臓がん、骨髄腫、乳がん、前立腺がん、食道がん、胃がん、腎臓がん、骨がん、軟部組織がん、頭頸部がん、多形性膠芽腫、および星状細胞腫からなる群より選択される、請求項32〜34のいずれか一項に記載の方法。
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