JP2020517256A5

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Publication number: JP2020517256A5
Application number: JP2019556886A
Authority: JP
Filing date: 2018-04-19
Publication date: 2021-06-10

Claims

（ｉ）抗ＣＳＦ１Ｒ結合部分、および
（ｉｉ）抗ＣＣＲ２結合部分
を含む、多重特異性分子。
抗ＣＳＦ１Ｒ結合部分が抗ＣＳＦ１Ｒ抗体分子を含むか、抗ＣＣＲ２結合部分が抗ＣＣＲ２抗体分子を含むか、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の多重特異性分子。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体分子および抗ＣＣＲ２抗体分子が、独立して、完全な抗体またはその抗原結合断片であり、該抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体またはダイアボディ（ｄＡｂ）である、請求項２に記載の多重特異性分子。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体分子および抗ＣＣＲ２抗体分子が独立して、カッパ軽鎖定常領域もしくはその断片またはラムダ軽鎖定常領域もしくはその断片を含む、請求項２または３のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体分子および抗ＣＣＲ２抗体分子が独立して重鎖定常領域を含み、該重鎖定常領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域である、請求項２乃至４のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
重鎖定常領域がＦｃ領域である、請求項５に記載の多重特異性分子。
重鎖定常領域が抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）または補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を媒介する、請求項５に記載の多重特異性分子。
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体分子が第１重鎖定常領域を含み、抗ＣＣＲ２抗体分子が第２重鎖定常領域を含み、
（ｉ）第１重鎖定常領域が、天然に存在する重鎖定常領域と比較して第１重鎖定常領域および第２重鎖定常領域のヘテロ二量体化を増加させる１つ以上の突然変異を含むか、
（ｉｉ）第２重鎖定常領域が、天然に存在する重鎖定常領域と比較して第２重鎖定常領域および第１重鎖定常領域のヘテロ二量体化を増加させる１つ以上の突然変異を含むか、または
（ｉｉｉ）それらの組み合わせである
請求項５乃至７のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
第１重鎖定常領域および第２重鎖定常領域が、一対の空洞突起（「ノブインホール」）、静電気の相互作用、または鎖交換の１つ以上を含み、天然に存在する重鎖定常領域と比較して、より高比率のヘテロ多量体：ホモ多量体が形成されるようにする、請求項８に記載の多重特異性分子。
ＣＳＦ１Ｒ抗体分子と重鎖定常領域の間のリンカー、抗ＣＣＲ２抗体分子と重鎖定常領域の間のリンカーまたはそれらの組み合わせを更に含み、該リンカーが、断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、ペプチドリンカー、柔軟なリンカー、剛直なリンカー、らせんリンカー、および非らせんリンカーから成る群から選択される、請求項２乃至９のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
（ａ）抗ＣＳＦ１Ｒ抗体分子が（ｉ）配列番号４８、配列番号６６または配列番号６９のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、（ｉｉ）配列番号５０、配列番号６７または配列番号７０のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせを含むか、
（ｂ）抗ＣＣＲ２抗体分子が、（ｉ）配列番号４４、配列番号５４、配列番号５９、配列番号６２または配列番号６４のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３、（ｉｉ）配列番号４５、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６３または配列番号６５のＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせを含むか、または
（ｃ）それらの組み合わせである、
請求項２乃至１０のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
（ａ）抗ＣＳＦ１Ｒ抗体分子が（ｉ）配列番号４８、配列番号６６および配列番号６９から成る群から選択されるいずれか１つの配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号５０、配列番号６７および配列番号７０から成る群から選択されるいずれか１つの配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせを含むか、
（ｂ）抗ＣＣＲ２抗体分子が、（ｉ）配列番号４４、配列番号５４、配列番号５９、配列番号６２および配列番号６４から成る群から選択されるいずれか１つの配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、（ｉｉ）配列番号４５、配列番号５７、配列番号６０、配列番号６３および配列番号６５から成る群から選択されるいずれか１つの配列に対して少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせを含むか、または
（ｃ）それらの組み合わせである、
請求項２乃至１１のいずれか一項に記載の多重特異性分子。
ＴＡＭ結合部分または腫瘍標的化部分を含む１つ以上の追加の結合部分を更に含む、請求項１に記載の多重特異性分子。
前記１つ以上の追加の結合部分がＴＡＭ結合部分を含み、該ＴＡＭ結合部分がＣＸＣＲ２に結合するか、
前記１つ以上の追加の結合部分が腫瘍標的化部分を含み、該腫瘍標的化部分がＰＤ−Ｌ１、メソセリン、ＣＤ４７、ガングロシド２（ＧＤ２）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ロンキナーゼ、ｃ−Ｍｅｔ、未成熟ラミニン受容体、ＴＡＧ−７２、ＢＩＮＧ−４、カルシウム活性化クロライドチャネル２、サイクリンＢ１、９Ｄ７、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、ＳＡＰ−１、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ−２、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１／−２、ＭＣ１Ｒ、β−カテニン、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ−Β受容体、ＡＦＰ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ−１、ＣＡ−１２５、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、β−カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、ＣＤ４７、αアクチニン−４、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＣＤ２０、ＭＡＲＴ−２、ＭＡＲＴ−１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ１、ＭＵＭ２、ＭＵＭ３、ＮＡ８８−１、ＮＰＭ、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＲＣＣ、ＲＵＩ１、ＲＵＩ２、ＳＡＧＥ、ＴＲＧ、ＴＲＰ１、ＴＳＴＡ、葉酸受容体アルファ、Ｌ１−ＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｇｐＡ３３、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（インテグリンアルファＶｂｅｔａ３、インテグリンアルファ５Ｂｅｔａ１）、炭水化物（Ｌｅ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２、またはＲＡＮＫＬに結合する、請求項１３に記載の多重特異性分子。
（ｉ）抗ＣＳＦ１Ｒ抗体分子が第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含み、第１のポリペプチドが、第１の軽鎖可変領域（ＶＬ）および第１の軽鎖定常領域（ＣＬ）を含み、第２のポリペプチドが第１の重鎖可変領域（ＶＨ）および第１の重鎖定常領域１（ＣＨ１）を含み、
（ｉｉ）抗ＣＣＲ２抗体分子が第３のポリペプチドおよび第４のポリペプチドを含み、第３のポリペプチドが、第２のＶＬおよび第２のＣＬを含み、第４のポリペプチドが第２のＶＨおよび第２のＣＨ１を含む、請求項２に記載の多重特異性分子。
（ｉ）第２のポリペプチドが更に第１のＣＨ２および第１のＣＨ３を含むか、（ｉｉ）第４のポリペプチドが更に第２のＣＨ２および第２のＣＨ３を含むか、（ｉｉｉ）それらの組み合わせである、請求項１５に記載の多重特異性分子。
請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の多重特異性分子を含む医薬。
請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の多重特異性分子を含む、癌の治療が必要な対象において癌の治療に使用するための医薬組成物。
対象に投与した場合に、多重特異性分子が、対象における腫瘍内または腫瘍付近のＴＡＭの数を減少させること、対象における腫瘍内または腫瘍付近のＴＡＭの増殖を減少させること、対象における腫瘍へのマクロファージ浸潤を減少させることもしくは阻害すること、またはそれらの組み合わせに有効である、請求項１８に記載の医薬組成物。
癌が固形腫瘍癌または転移性病変であり、該固形腫瘍癌が膵臓癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、皮膚癌、卵巣癌、肝臓癌、脳癌またはそれらの組み合わせである、請求項１８に記載の医薬組成物。
多重特異性分子が第２の治療処置と組み合わせて対象に投与され、第２の治療処置が、治療薬、放射線、または手術を含む、請求項１８乃至２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
治療薬がチェックポイント阻害剤であり、該チェックポイント阻害剤が、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ１抗体（例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブまたはピジリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＣＤ１６０抗体、抗２Ｂ４抗体、抗ＣＤ８０抗体、抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７−Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗Ｂ７−Ｈ４（ＶＴＣＮ１）抗体、抗ＨＶＥＭ（ＴＮＦＲＳＦ１４またはＣＤ２７０）抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＭＨＣクラスＩ抗体、抗ＭＨＣクラスＩＩ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＶＩＳＴＡ抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＴＩＧＩＴ抗体、抗ＬＡＩＲ１抗体、および抗Ａ２ａＲ抗体から成る群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
線維性疾患または障害の治療が必要な対象において線維性疾患または障害の治療において使用するための、請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の多重特異性分子を含む医薬組成物であって、線維性疾患または障害が、肺、肝臓、心臓もしくは脈管構造、腎臓、膵臓、皮膚、胃腸管、骨髄もしくは造血組織、神経系、眼、またはそれらの組み合わせの線維性疾患または障害である、医薬組成物。