RU2778812C2 - Abx196 для применения при лечении рака мочевого пузыря - Google Patents
Abx196 для применения при лечении рака мочевого пузыря Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778812C2 RU2778812C2 RU2020109889A RU2020109889A RU2778812C2 RU 2778812 C2 RU2778812 C2 RU 2778812C2 RU 2020109889 A RU2020109889 A RU 2020109889A RU 2020109889 A RU2020109889 A RU 2020109889A RU 2778812 C2 RU2778812 C2 RU 2778812C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bladder
- abx196
- treatment
- bladder cancer
- tumor
- Prior art date
Links
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 39
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 29
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 claims description 23
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 7
- 230000002829 reduced Effects 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 206010004992 Bladder adenocarcinoma stage unspecified Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005081 Bladder squamous cell carcinoma stage unspecified Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005084 Bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006587 bladder adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006598 bladder squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001528 bladder urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 72
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 72
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 11
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 11
- 229960000190 Bacillus Calmette–Guérin vaccine Drugs 0.000 description 10
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 10
- 108060007796 SPATA2 Proteins 0.000 description 10
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 102100013504 RPL17 Human genes 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 7
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 5
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 108091006028 chimera Proteins 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 5
- -1 Dna78 Proteins 0.000 description 4
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 4
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 101710043085 ADAM17 Proteins 0.000 description 3
- 102100010284 ADAM17 Human genes 0.000 description 3
- 102100008990 CASP8 Human genes 0.000 description 3
- 102100019144 CD46 Human genes 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 3
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100008857 MLANA Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 3
- 229960003048 Vinblastine Drugs 0.000 description 3
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N Vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 1-O-(α-D-galactosyl)-N-hexacosanoylphytosphingosine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H]([C@H](O)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCC)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQFKFAKEUMHBLV-BYSUZVQFSA-N 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100003649 ACP3 Human genes 0.000 description 2
- 102100008450 AFP Human genes 0.000 description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 2
- 101710042656 BQ2027_MB1231C Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 101700020617 CD22 Proteins 0.000 description 2
- 102100000189 CD22 Human genes 0.000 description 2
- 102100016493 CD33 Human genes 0.000 description 2
- 101700017647 CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101700078950 CD44 Proteins 0.000 description 2
- 102100003735 CD44 Human genes 0.000 description 2
- 102100019283 CD52 Human genes 0.000 description 2
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100003281 CD59 Human genes 0.000 description 2
- 102100011842 CEACAM5 Human genes 0.000 description 2
- 102100015379 CTSS Human genes 0.000 description 2
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108090000538 Caspase 8 Proteins 0.000 description 2
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 2
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N Chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004106 Claudin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000599 Claudin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004161 Claudin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000601 Claudin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000011412 Complement 3d Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010023729 Complement 3d Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960004397 Cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100007097 DCT Human genes 0.000 description 2
- 101710004105 DCT Proteins 0.000 description 2
- 229960001904 EPIRUBICIN Drugs 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N EPIRUBICIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 101700053597 FCER2 Proteins 0.000 description 2
- 102100014608 FCER2 Human genes 0.000 description 2
- 101700036477 FOLH1 Proteins 0.000 description 2
- 102100008453 FOLH1 Human genes 0.000 description 2
- 102000006815 Folate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020005243 Folate receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione Transferase family Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione Transferase family Proteins 0.000 description 2
- 102000018109 Glypican-3 Human genes 0.000 description 2
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 2
- 229940084986 Human Chorionic Gonadotropin Drugs 0.000 description 2
- 102100015968 IL4R Human genes 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100013180 KDR Human genes 0.000 description 2
- 101710030888 KDR Proteins 0.000 description 2
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 2
- 102100000165 MS4A1 Human genes 0.000 description 2
- 101710010909 MS4A1 Proteins 0.000 description 2
- 108010005662 Membrane Cofactor Protein Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N Mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 Mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 2
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 2
- 102100012888 PLAU Human genes 0.000 description 2
- 101710010583 PLAU Proteins 0.000 description 2
- 229950010773 Pidilizumab Drugs 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101700038204 TGFA Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010001801 Tumor Necrosis Factor-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101710009757 UROD Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- IYDOUQOBKQZGSB-NRFANRHFSA-N benzyl N-[[(5S)-3-(4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-9-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]carbamate Chemical compound C([C@@H]1OC(=O)N(C1)C=1C=C2N3C=CC=C3COCC2=CC=1)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IYDOUQOBKQZGSB-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 102000017256 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040009258 epidermal growth factor-activated receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 101700034648 fgf8b Proteins 0.000 description 2
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000035501 human TERT protein Human genes 0.000 description 2
- 108091005810 human TERT protein Proteins 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 108010051812 pidilizumab Proteins 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 102000009816 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040001269 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N (5S,5aR,8aR,9R)-5-[[(2R,4aR,6R,7R,8R,8aS)-7,8-dihydroxy-2-thiophen-2-yl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-N-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1,4-dimethyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 5-flurouricil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100014001 ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 108060005293 AGA Proteins 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 1
- 229940030495 ANTIANDROGEN SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 ANTIMETABOLITES Drugs 0.000 description 1
- 102100004323 ASPG Human genes 0.000 description 1
- 108010026805 ATN-658 Proteins 0.000 description 1
- 102100006414 AZGP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710008966 AZGP1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 Abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 Abdominal Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 Abdominal Wall Anatomy 0.000 description 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 Adipose Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010090838 Alemtuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229940045714 Alkyl sulfonate alkylating agents Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 Aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N Aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002367 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc3 Subunit Proteins 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N Anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 Aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 101710043900 At2g44920 Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229960004689 BCG Vaccine Drugs 0.000 description 1
- 108010090685 BMS-936559 Proteins 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Belustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005144 Bevacizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N Bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000000409 Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100001537 CA9 Human genes 0.000 description 1
- 101710040946 CA9 Proteins 0.000 description 1
- 101700075287 CASP8 Proteins 0.000 description 1
- 101700087100 CD19 Proteins 0.000 description 1
- 102100005826 CD19 Human genes 0.000 description 1
- 102100007290 CD274 Human genes 0.000 description 1
- 101710012053 CD274 Proteins 0.000 description 1
- 101710027020 CD46 Proteins 0.000 description 1
- 102100013391 CD55 Human genes 0.000 description 1
- 101710006195 CD55 Proteins 0.000 description 1
- 101700073334 CD59 Proteins 0.000 description 1
- 108010055167 CD59 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100013075 CDC27 Human genes 0.000 description 1
- 102100019398 CDK4 Human genes 0.000 description 1
- 101700008359 CDK4 Proteins 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 102100005552 CR1 Human genes 0.000 description 1
- 101700042195 CR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100009368 CR2 Human genes 0.000 description 1
- 101700020447 CR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100001891 CTAG1A Human genes 0.000 description 1
- 101710004449 CTAG1A Proteins 0.000 description 1
- 102100005310 CTLA4 Human genes 0.000 description 1
- 101700054183 CTLA4 Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 Capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108010022830 Cetuximab Proteins 0.000 description 1
- 229960004630 Chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N Chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N Chlormethine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 Cytarabine Drugs 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytosar Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 Dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N Diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 Droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 206010013990 Dysuria Diseases 0.000 description 1
- 102100009914 EBAG9 Human genes 0.000 description 1
- 101710010062 EBAG9 Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 EC 1.14.18.1 Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 EC 1.14.18.1 Proteins 0.000 description 1
- 101710038745 EEF1A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400000102 Eosinophil granule major basic protein Human genes 0.000 description 1
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- 229960002949 Fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N Flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020337 GAGE family Human genes 0.000 description 1
- 108091015116 GAGE family Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 1
- 108010084340 Gonadotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 101710004393 HAVCR2 Proteins 0.000 description 1
- 102100016384 HAVCR2 Human genes 0.000 description 1
- 102100003684 HPSE Human genes 0.000 description 1
- 101700071120 HSTN Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006750 Hematuria Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 Herceptin Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101710006546 Hsp70Aa Proteins 0.000 description 1
- 210000004408 Hybridomas Anatomy 0.000 description 1
- 229960000908 Idarubicin Drugs 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 229950002248 Idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 Ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N Ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050003490 Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N Intaxel Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 101700033678 KDR Proteins 0.000 description 1
- 101710033922 KRAS Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 102100018587 LPGAT1 Human genes 0.000 description 1
- 101710025361 LPGAT1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N Letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940008250 Leuprolide Drugs 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 229960004338 Leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N Little gastrin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 GKDWRERMBNGKCZ-RNXBIMIWSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000003171 Lymphocytes, Tumor-Infiltrating Anatomy 0.000 description 1
- 101710042280 MELTF Proteins 0.000 description 1
- 102100011874 MELTF Human genes 0.000 description 1
- 101700007600 MOK Proteins 0.000 description 1
- 102100018023 MOK Human genes 0.000 description 1
- 101710005599 MRPL28 Proteins 0.000 description 1
- 101710034449 MT-CO2 Proteins 0.000 description 1
- 102100015262 MYC Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229960004961 Mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N Medroxyprogesterone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FRQMUZJSZHZSGN-HBNHAYAOSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 Megestrol Acetate Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N Melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 102000036688 Metzincins Human genes 0.000 description 1
- 108091007007 Metzincins Proteins 0.000 description 1
- 229960004857 Mitomycin Drugs 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N Monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 Mucus Anatomy 0.000 description 1
- 101710043884 Mup15 Proteins 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- 229940114179 Mycobacterium bovis Drugs 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-Acetylglucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 101710033916 NRAS Proteins 0.000 description 1
- 102100001119 NRAS Human genes 0.000 description 1
- 101700042042 NXT1 Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Nitrumon Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710003000 ORF1/ORF2 Proteins 0.000 description 1
- 101700045069 ORF4 Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 1
- 101710043203 P23p89 Proteins 0.000 description 1
- 101710011976 PDCD1LG2 Proteins 0.000 description 1
- 102100007289 PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 1
- 102100004854 PDZK1IP1 Human genes 0.000 description 1
- 101710008157 PDZK1IP1 Proteins 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102100006759 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 102100015381 PTGS2 Human genes 0.000 description 1
- 101710040930 PTGS2 Proteins 0.000 description 1
- 101700059076 PTPRC Proteins 0.000 description 1
- 102100005499 PTPRC Human genes 0.000 description 1
- 229960001592 Paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229960002340 Pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N Pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N Prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N Procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101700044827 RNMT Proteins 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N Retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- 102100004228 SART1 Human genes 0.000 description 1
- 101710037092 SART1 Proteins 0.000 description 1
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 1
- 101710040834 SSO0094 Proteins 0.000 description 1
- 102000035572 SSX family Human genes 0.000 description 1
- 108091018015 SSX family Proteins 0.000 description 1
- 102100019667 STAT3 Human genes 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100017517 SUB1 Human genes 0.000 description 1
- 101700063611 SUB1 Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 108010070144 Single-Chain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102000005632 Single-Chain Antibodies Human genes 0.000 description 1
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100018596 TEP1 Human genes 0.000 description 1
- 101700004103 TEP1 Proteins 0.000 description 1
- 102100014223 TGFA Human genes 0.000 description 1
- 102100009560 TNFRSF6B Human genes 0.000 description 1
- 101710022317 TNFRSF6B Proteins 0.000 description 1
- 101710040081 TP1 Proteins 0.000 description 1
- 229950000212 TRIOXIFENE Drugs 0.000 description 1
- 102100007096 TYRP1 Human genes 0.000 description 1
- 229960001603 Tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temodal Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 Teniposide Drugs 0.000 description 1
- 240000005766 Teramnus labialis Species 0.000 description 1
- 229960001712 Testosterone Propionate Drugs 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N Tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N ThioTEPA Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 Thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N Topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N Toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 102000006747 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- LFTYTUAZOPRMMI-CFRASDGPSA-N UDP-N-acetyl-α-D-glucosamine Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-CFRASDGPSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 Urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 Vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- 229960004528 Vincristine Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- KSZGVNZSUJHOJA-UHFFFAOYSA-N Zindoxifene Chemical compound CC=1C2=CC(OC(C)=O)=CC=C2N(CC)C=1C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KSZGVNZSUJHOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006514 Zindoxifene Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17R)-17-acetyl-6,10,13-trimethyl-3-oxo-2,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloids Natural products 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic Effects 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101710025562 alphaTub85E Proteins 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 229940045698 antineoplastic Taxanes Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agents Nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drugs Protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated Effects 0.000 description 1
- 101700029313 bag Proteins 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 102000015735 beta Catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 beta Catenin Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 102000024070 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091007650 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 101700013556 entH Proteins 0.000 description 1
- 108010048134 estramustine-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical class C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010066264 gastrin 17 Proteins 0.000 description 1
- 101710031154 gene 11 Proteins 0.000 description 1
- 101710017840 gene 15 Proteins 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 101700051903 gph1 Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027318 hydroxyurea Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 101710030893 kdrl Proteins 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004616 medroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 102000003735 mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic Effects 0.000 description 1
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 108010042121 probasin Proteins 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 229930003347 taxol Natural products 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 210000000682 transitional epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 1
- 108010010447 trophoblastin Proteins 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Группа изобретений относится к области фармакологии и медицины и направлена на лечение рака мочевого пузыря. Раскрыто применение соединения ABX196, имеющего формулу (I), или одной из его фармацевтически приемлемых солей в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ не включает введение дополнительного химиотерапевтического средства и/или иммунотерапевтического агента и/или антигена. Кроме того, представлено применение фармацевтической композиции, включающей соединение ABX196 в способе лечения рака мочевого пузыря. Технический результат: эффективное лечение рака мочевого пузыря. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 3 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к соединению ABX196 и включающим его фармацевтическим композициям для применения при лечении рака мочевого пузыря.
Рак представляет собой основную причину смертности, несмотря на годы исследований и успехи в лечении. В особенности, рак мочевого пузыря представляет собой один из наиболее распространенных видов рака среди мужчин. В 2014 году в Соединенных Штатах насчитывалось примерно 696 440 человек, живущих с раком мочевого пузыря.
Мочевой пузырь представляет собой полый орган в нижней части живота, который хранит мочу до тех пор, пока она не выйдет из организма. При раке мочевого пузыря злокачественные (опухолевые) клетки образуются в тканях мочевого пузыря. Признаки и симптомы рака мочевого пузыря включают кровь в моче (гематурия), боль при мочеиспускании, частое мочеиспускание и боль в пояснице. Известно, что курение и частые инфекции мочевого пузыря могут повлиять на риск развития рака мочевого пузыря.
Диагноз обычно ставится путем цистоскопии с биопсией ткани.
Наиболее распространенный тип рака мочевого пузыря - это переходно-клеточная карцинома, которая представляет собой 90% случаев рака мочевого пузыря и поражает уротелиальные клетки, которые выстилают внутреннюю часть мочевого пузыря. Клетки уротелия представляют собой клетки переходного эпителия, которые способны менять форму и растягиваться, когда мочевой пузырь полон. Этот тип рака также называют уротелиальной карциномой. Другие типы рака мочевого пузыря включают плоскоклеточный рак (рак, который начинается с тонких плоских клеток, выстилающих мочевой пузырь) и аденокарциному (рак, который начинается в клетках, которые производят и выделяют слизь и другие жидкости).
Лечение рака мочевого пузыря зависит от стадии рака. Оно может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию или их комбинации.
В настоящее время существует два вида химиотерапии, которые можно применять для лечения рака мочевого пузыря: внутрипузырная или системная химиотерапия.
При внутрипузырной химиотерапии лекарства доставляют в мочевой пузырь через катетер, который вводят через мочеиспускательный канал. Местное лечение уничтожает только поверхностные опухолевые клетки, которые вступают в контакт с химиотерапевтической композицией. Системную химиотерапию обычно проводят внутривенно или перорально. Комбинированные методы лечения, такие как
- цисплатин и гемцитабин;
- карбоплатин и гемцитабин;
- терапия MVAC, которая объединяет 4 препарата: метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин,
представляют собой наиболее распространенные химиотерапевтические схемы лечения при раке мочевого пузыря.
Живой аттенуированный штамм Mycobacterium bovis, называемый Bacillus Calmette-Guerin (БЦЖ), представляет собой стандартную иммунотерапию при раке мочевого пузыря. БЦЖ вводят прямо в мочевой пузырь через катетер. БЦЖ прикрепляется к внутренней оболочке мочевого пузыря и стимулирует разрушение опухоли иммунной системой.
Однако все еще существует острая необходимость в новых способах лечения рака мочевого пузыря, в особенности, в химиотерапии и/или иммунотерапии.
В частности, существует необходимость в улучшенной химиотерапии для лечения рака мочевого пузыря.
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении лечения рака мочевого пузыря, более конкретно, переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря.
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении противоопухолевого соединения, полезного при лечении рака мочевого пузыря.
Другая цель настоящего изобретения заключается в обеспечении эффективного лечения рака мочевого пузыря, в особенности, в обеспечении лечения, которое уменьшает объем опухоли.
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении лечения рака мочевого пузыря, которое не представляет собой комбинацию химиотерапевтических и/или иммунотерапевтических средств.
Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении фармацевтической композиции, полезной для лечения рака мочевого пузыря, в виде монотерапии или в сочетании с хирургическим вмешательством и/или радиотерапией.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению ABX196, имеющему следующую формулу (I):
или к одной из его фармацевтически приемлемых солей для применения в способе лечения рака мочевого пузыря.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению ABX196, имеющему формулу (I):
или к одной из его фармацевтически приемлемых солей для применения в способе лечения рака мочевого пузыря, где указанный способ не включает введение дополнительного химиотерапевтического средства и/или иммунотерапевтического средства и/или антигена.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что специфический агонист NKT, а именно, производное α-галактозилцерамида ABX196, имеющее формулу (I)
обладает противоопухолевой активностью против рака мочевого пузыря, особенно при применении в виде монотерапии.
Термин «применяемый в виде монотерапии» может означать, что ABX196 не применяют в сочетании с дополнительным химиотерапевтическим средством и/или иммунотерапевтическим средством и/или антигеном.
Более конкретно, соединение ABX196 неожиданно позволяет снизить или уменьшить объем опухоли мочевого пузыря, если его применяют в виде монотерапии. Эта противоопухолевая активность, полученная без применения дополнительного химиотерапевтического и/или иммунотерапевтического средства и/или антигена, представляет большой интерес. В особенности, при таком лечении можно избежать побочных эффектов другого химиотерапевтического и/или иммунотерапевтического средства (других химиотерапевтических и/или иммунотерапевтических средств). Таким образом, переносимость и соблюдение режима лечения пациентами могут быть улучшены.
Осуществление изобретения
ABX196
Соединение ABX196, имеющее формулу (I),
применяемое в соответствии с изобретением, представляет собой производное α-галактозилцерамида, которое, как известно, стимулирует клетки NKT (Natural Killer T). Согласно настоящему изобретению соединение ABX196 также относится к одной из его фармацевтически приемлемых солей. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства ABX196 и которые не представляют собой биологически или иным образом нежелательные соли. Для обзора фармацевтически приемлемых солей см. Berge, et al. ((1977) J. Pharm. Sd., vol. 66, 1).
Как объяснено выше, согласно настоящему изобретению ABX196 можно применять в виде монотерапии при лечении рака мочевого пузыря. Термин «в виде монотерапии» может означать, что никакое дополнительное химиотерапевтическое средство и/или иммунотерапевтическое средство и/или антиген не применяют или не вводят с ABX196 для лечения рака мочевого пузыря; либо одновременно, либо по отдельности (т.е. в сочетании с ABX196). В конкретном воплощении ABX196 не применяют в качестве вакцинного адъюванта.
В одном из воплощений фармацевтическая композиция по изобретению не включает дополнительного химиотерапевтического средства и/или иммунотерапевтического средства и/или антигена. В другом воплощении указанная фармацевтическая композиция не включает или не представляет собой вакцинную композицию.
Тем не менее, ABX196 можно применять в сочетании с хирургией и/или радиотерапией при лечении рака мочевого пузыря.
Химиотерапевтические средства
Применяемый здесь термин «химиотерапевтическое средство» относится к любому соединению, ингибирующему рост клеток, или к цитотоксическому соединению, применяемому в противораковой химиотерапии, и которое отличается от ABX196, как определено выше.
Такие химиотерапевтические средства хорошо известны специалистам в данной области и включают, например:
- алкилирующие средства, включая азотистые иприты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, мехлорэтамин, хлорамбуцил и мелфалан; этиленамины и метилмеламины, такие как тиотепа; производные метилгидразина, такие как прокарбазин; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин или ломустин; триазены, такие как дакарбазин и темозоломид; координационные комплексы платины, такие как цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин;
- антиметаболиты, включая аналоги фолиевой кислоты, такие как метотрексат; аналоги пиримидина, такие как фторурацил, цитарабин, гемцитабин и капецитабин; аналоги пурина, такие как меркаптопурин, пентостатин, кладрибин и флударабин;
- алкалоиды барвинка, такие как винбластин, винорелбин и винкристин;
- таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел;
- эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид;
- камптотецины, такие как топотекан и иринотекан;
- противоопухолевые антибиотики, такие как дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, пликомицин и эпирубицин;
- антрацендионы, такие как митоксантрон, митомицин и блеомицин;
- митотические ингибиторы, такие как доластатины;
- ферменты, такие как L-аспарагиназа;
- замещенные мочевины, такие как гидроксимочевина;
- дифференцирующие средства, такие как третиноин;
- ингибиторы протеинкиназы, такие как иматиниб или бриостатин;
- ингибиторы протеасом, такие как гефтиниб и бортезомиб;
- гормоны и антагонисты, включая адренокортикальные супрессанты, такие как аминоглютетимид; адренокортикостероиды, такие как преднизон; прогестины, такие как ацетат мегестрола и медроксипрогестерон; эстрогены, такие как диэтилстилбестрол; антиэстрогены, такие как тамоксифен, идоксифен, дролоксифен, зиндоксифен, триоксифен, ICI 182780, ЕМ-800 и торемифен; ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летрозол и экземестан; андрогены, такие как пропионат тестостерона; антиандрогены, такие как флутамид; и гонадотропин-рилизинг-агенты, такие как лейпролид.
Термин «химиотерапевтическое средство» может означать соединение, которое выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, циклофосфамида, эпирубицина, идарубицина, митоксантрона и оксалиплатина.
Таким образом, в предпочтительном воплощении, ABX196 не применяют в комбинации с доксорубицином при лечении рака мочевого пузыря, как определено выше. В другом предпочтительном воплощении, ABX196 не применяют в комбинации с химиотерапевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из цисплатина, карбоплатина, гемцитабина, метотрексата, винбластина и доксорубицина, при лечении рака мочевого пузыря, как определено выше.
Термин «химиотерапевтическое средство» может относиться к соединению в составе фармацевтической композиции, которая может дополнительно включать фармацевтически приемлемые наполнители.
Иммунотерапевтические средства
Как примененяется в настоящем документе, термин «иммунотерапевтическое средство» относится к противораковому средству, которое опосредует противоопухолевые эффекты, инициируя новый или усиливая существующий иммунный ответ против раковых клеток, например, нацеливая антитела или лимфоциты на опухолевый антиген, и которое отличается от ABX196, как было определено выше.
Иммунотерапевтическое средство может быть классифицировано как «активное» или «пассивное» на основании его способности (ре)активировать иммунную систему хозяина против злокачественных клеток.
«Антитело» может представлять собой природное или обычное антитело, в котором две тяжелые цепи связаны друг с другом дисульфидными связями, а каждая тяжелая цепь связана с легкой цепью дисульфидной связью. Как применено в настоящем документе, термин «антитело» обозначает обычные антитела и их фрагменты, а также однодоменные антитела и их фрагменты, в особенности, вариабельную тяжелую цепь однодоменных антител, и химерные, гуманизированные, биспецифические или мультиспецифические антитела.
Как примененяется в настоящем документе, термин антитела также включает «однодоменные антитела», которые представляют собой антитела, чьи определяющие комплементарность области представляют собой часть однодоменного полипептида. Примеры однодоменных антител включают антитела с тяжелой цепью, антитела, естественно лишенные легких цепей, антитела с одним доменом, полученные из обычных четырехцепочечных антител, сконструированные антитела с одним доменом. Однодоменные антитела могут быть получены из любых видов, включая без ограничений, мышь, человека, верблюда, ламу, козу, кролика и быка. Однодоменные антитела могут представлять собой природные однодоменные антитела, известные как антитела, содержащие только тяжелую цепь, лишенные легких цепей, такие как антитела, продуцируемые видами Camelidae, например, верблюдом, дромадером, ламой, альпакой и гуанако.
Вариабельная тяжелая цепь этих однодоменных антител, лишенных легких цепей, известна в данной области техники как «VHH» или «нанотело». Подобно обычным доменам VH, домены VHH содержат четыре FR и три CDR.
Термин «моноклональное антитело» или «mAb», как применен в настоящем документе, относится к молекуле антитела одного аминокислотного состава, которая направлена против определенного антигена.
Моноклональное антитело может быть продуцировано одним клоном В-клеток или гибридомы, но также может быть рекомбинантным, то есть полученным с помощью белковой инженерии.
Термин «химерное антитело» относится к сконструированному антителу, которое содержит одну область или несколько областей из одного антитела и одну или несколько областей из другого антитела или нескольких других антител. В частности, химерное антитело включает домен VH и домен VL антитела, полученные от животного, не представляющего собой человека, в ассоциации с доменом CH и доменом CL другого антитела, в особенности, антитела человека. В качестве животного, не представляющего собой человека, можно применять любое животное, такое как мышь, крыса, хомяк, кролик или тому подобное. Химерное антитело может также обозначать мультиспецифическое антитело, обладающее специфичностью по меньшей мере для двух разных антигенов. В воплощении химерное антитело имеет вариабельные домены мышиного происхождения и константные домены человеческого происхождения.
Термин «гуманизированное антитело» относится к антителу, которое изначально полностью или частично не происходит от человека, и которое было модифицировано для замены определенных аминокислот, в особенности, в каркасных областях тяжелой и легкой цепей, чтобы избежать иммунного ответа или минимизировать иммунный ответ у людей. В большинстве случаев домены CH и CL человека представляют собой константные домены гуманизированного антитела. В воплощении гуманизированное антитело имеет константные домены, происходящие от человека.
«Фрагменты» (обычных) антител включают часть интактного антитела, в особенности, антигенсвязывающую область или вариабельную область интактного антитела. Примеры фрагментов антител включают Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2, диатела, биспецифические и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител. Фрагмент обычного антитела также может представлять собой однодоменное антитело, такое как антитело с тяжелой цепью или VHH.
Термин «Fab» обозначает фрагмент антитела, имеющий молекулярную массу около 50000 Да и антигенсвязывающую активность, в котором около половины N-концевой стороны Н-цепи и вся L-цепь среди фрагментов, полученных обработкой IgG протеазой папаином, связаны друг с другом через дисульфидную связь.
Термин «F(ab')2» относится к фрагменту антитела, имеющему молекулярную массу около 100000 Да и антигенсвязывающую активность, которая немного больше, чем у Fab, связанного посредством дисульфидной связи шарнирной области, среди фрагментов, полученных обработкой IgG протеазой пепсином.
Термин «Fab'» относится к фрагменту антитела, имеющему молекулярную массу около 50000 Да и антигенсвязывающую активность, который получают путем разрезания дисульфидной связи шарнирной области фрагмента F(ab')2.
Одноцепочечный полипептид Fv («scFv») представляет собой ковалентно связанный гетеродимер VH::VL, который обычно экспрессируется в результате слияния генов, включая гены, кодирующие VH и VL, связанные кодирующим пептид линкером. Фрагмент scFv человека включает CDR, которые поддерживают в соответствующей конформации, в особенности, с применением методов рекомбинации генов. Фрагменты двухвалентных и многовалентных антител могут образовываться либо самопроизвольно путем ассоциации моновалентных scFv, либо могут быть созданы путем соединения одновалентных scFv с помощью пептидного линкера, например, двухвалентный sc(Fv)2.
«DsFv» представляет собой гетеродимер VH::VL, стабилизированный дисульфидной связью.
Термином «(dsFv)2» обозначают два dsFv, связанных пептидным линкером.
Термин «биспецифическое антитело» или «BsAb» обозначает антитело, которое объединяет антигенсвязывающие сайты двух антител в одной молекуле. Таким образом, BsAbs способны связывать два разных антигена одновременно.
Термин «мультиспецифическое антитело» обозначает антитело, которое объединяет антигенсвязывающие сайты двух или более антител в одной молекуле.
Термин «диантитела» относится к небольшим фрагментам антител с двумя антигенсвязывающими сайтами, которые включают вариабельный домен тяжелой цепи (VH), связанный с вариабельным доменом легкой цепи (VL) в той же полипептидной цепи (VH-VL). Применяя линкер, слишком короткий для того, чтобы разрешить спаривание между двумя доменами в одной цепи, вынуждают домены спариваться с комплементарными доменами другой цепи и создавать два антигенсвязывающих сайта.
«Иммунотерапевтическое средство» может означать моноклональное антитело или его фрагмент, в особенности, фрагмент, выбранный из группы, состоящей из Fv, Fab, F(ab')2, Fab', dsFv, (dsFv)2, scFv, sc(Fv)2, диател и VHH.
Под «иммунотерапевтическим средством» предпочтительно понимают моноклональное антитело.
Иммунотерапевтическое средство может представлять собой антитело, в особенности, моноклональное антитело, специфичное к опухолевому антигену, выбранному из группы, состоящей из Her2/neu, EGFR, VEGF, CD20, CD52, CD33, TACE, катепсина S, uPA, uPAR, PD-1, глипикана-3, клаудина-3, клаудина-4, BMCA и CTLA4. Иммунотерапевтическое средство может представлять собой антитело, в особенности, моноклональное антитело, специфичное к PD-1. В одном из воплощений иммунотерапевтическое средство представляет собой антитело, выбранное из группы, состоящей из антитела против PD-1, против CTLA-4, против PD-L1, против GITR, против CD38, против 4-1BB, против OX40, против LAG3 и против TIM-3. Иммунотерапевтическое средство, в особенности, может представлять собой моноклональное антитело против PD1.
Примеры моноклональных антител, специфичных к опухолевым антигенам, хорошо известны специалистам в данной области техники и включают ритуксимаб, трастузумаб (герцептин), алемтузумаб, цетуксимаб, панитумумаб, бевацизумаб, ипилимумаб, ниволумаб (также известный как MBS-936558, MDX-1106 или MDX-1106 или ONO-4538, антитело против PD-1), пембролизумаб (также известный как МК-3475, антитело против PD-1), пидилизумаб (также известный как CT-011, антитело против PD-1), BMS-936559, антитело против PD-1, MPDL3280A, антитело против PD-1, MEDI4736, антитело против PD-1, MSB0010718C, антитело против PD-1, D1(A12), антитело против TACE, A9, антитело против TACE, Fsn0503h, антитело против катепсина S, ATN-658, антитело против uPAR, или J6M0, антитело против BMCA.
«Иммунотерапевтическое средство» может означать соединение, выбранное из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба и пидилизумаба.
В предпочтительном воплощении, таким образом, ABX196 не применяют в сочетании с моноклональным антителом против PD1 или БЦЖ, предпочтительно, моноклональным антителом против PD1, при лечении рака мочевого пузыря, как определено выше.
Иммунотерапевтическое средство также может представлять собой конъюгат, включающий моноклональное антитело, как определено выше, и химиотерапевтический агент, как определено выше в разделе «Химиотерапевтическое средство».
В другом воплощении иммунотерапевтическое средство представляет собой адоптивно перенесенную Т-клетку.
Термин «адоптивный перенос клеток» относится к варианту клеточной противоопухолевой иммунотерапии, который обычно включает (1) сбор циркулирующих или инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, (2) их отбор/модификацию/размножение/активацию ex vivo и (3) их (повторное) введение пациентам, чаще всего после предварительной лимфодеплеции и в сочетании с иммуностимулирующими средствами.
Иммунотерапевтическое средство может быть составлено в виде фармацевтической композиции, которая может дополнительно включать фармацевтически приемлемые наполнители, как определено ниже.
Антиген
Термин «антиген», как примененяется в настоящем документе, относится к молекуле, которая способна связываться антителом или антителоподобным связывающим белком. Термин дополнительно относится к молекуле, которая может быть применена у животного для выработки антител, которые способны связываться с эпитопом этого антигена. Целевой антиген может иметь один или несколько эпитопов.
Предпочтительно, под «антигеном» подразумевают «опухолевый антиген», который представляет собой антиген, экспрессируемый исключительно в опухолевой ткани, ассоциированный с ней или сверхэкспрессируемый в опухолевой ткани. Типичные опухолевые антигены включают, без ограничений, 5-α-редуктазу, α-фетопротеин (AFP), AM-1, APC, APRIL, ген антигена меланомы B (BAGE), β-катенин, Bcl12, Bcr-Abl, Brachyury, CA-125, каспазу-8 (CASP-8, также известную как FLICE), катепсин S, CD19, CD20, CD21/рецептор комплемента 2 (CR2), CD22/BL-CAM, CD23/FcεRII, CD33, CD35/рецептор комплемента 1 (CRT), CD44/PGP-1, CD45/общий антиген лейкоцитов (LCA), CD46/белок мембранного кофактора (MCP), CD52/CAMPATH-1, CD55/фактор ускорения распада (DAF), CD59/протектин, CDC27, CDK4, карциноэмбриональный антиген (CEA), c-myc, циклооксигеназу-2 (кокс-2), делецию в гене колоректального рака (DCC), DcR3, E6/E7, CGFR, EMBP, Dna78, фарнезилтрансферазу, фактор роста фибробластов-8a (FGF8a), фактор роста фибробластов-8b (FGF8b), FLK-1/KDR, рецептор фолиевой кислоты, G250, семейство генов антигена меланомы G (семейство GAGE), гастрин 17, гормон-высвобождающий гормон, ганглиозид 2 (GD2)/ганглиозид 3 (GD3)/ганглиозид-монозиаловая кислота-2 (GM2), гонадотропин-рилизинг-гормон (GnR H), UDP-GlcNAc:R1Man(α1-6)R2 [GlcNAc к Man (α1-6)] β1,6-Ν-ацетилглюкозаминилтрансферазу V (GnTV), GP1, gp100/Pme1-17, gp-100-in4, gp15, gp75/родственный тирозину белок-1 (gp75/TRP-1), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), гепараназу, Her2/neu, EGFR, вирус опухоли молочной железы человека (HMTV), 70 кДа белок теплового шока (HSP70), обратную транскриптазу теломеразы человека (hTERT), рецептор-1 инсулиноподобного фактора роста (IGFR-1), рецептор интерлейкина-13 (IL-13R), индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS), Ki67, KIAA0205, K-ras, H-ras, N-ras, KSA, LKLR-FUT, семейство, кодирующее антиген меланомы (семейство MAGE, включая, по меньшей мере, MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3 и MAGE-4), маммаглобин, MAP17, антиген Melan-A/меланомы, распознаваемый T-клетками-1 (MART-1), мезотелин, MIC A/B, MT-MMPs, муцин, специфичный для семенников антиген NY-ESO-1, остеонектин, p15, P170/MDR1, p53, p97/меланотрансферрин, PAI-1, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), PRAME, пробазин, прогенипоэтин, специфический антиген простаты (PSA), специфический мембранный антиген простаты (PSMА), простатическую кислую фосфатазу (PAP), RAGE-1, Rb, RCAS1, SART-1, семейство SSX, STAT3, STn, TAG-72, трансформирующий фактор роста-α (TGF-α), трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), uPA, uPAR, TNF-α-превращающий фермент (TACE), тимозин-β-15, фактор некроза опухолей-α (TNF-α), TP1, TRP-2, тирозиназу, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) ), ZAG, p16INK4, PD-1, PD-L1, PD-L2, глипикан-3, клаудин-3, клаудин-4, BMCA и глутатион-S-трансферазу (GST).
Предпочтительно, соединение ABX196 применяют в виде монотерапии, а не в комбинации с антигеном, предпочтительно, не в комбинации с опухолевым антигеном, таким как антиген, экспрессируемый раковыми клетками меланомы, например TRP-2.
Фармацевтическая композиция
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение ABX196, имеющее формулу (I):
для применения, как определено выше, и одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ).
Фармацевтическая композиция, применяемая в контексте изобретения, может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Термин «фармацевтически» или «фармацевтически приемлемый» относится к молекулярным веществам и композициям, которые не вызывают неблагоприятную, аллергическую или другую неблагоприятную реакцию при введении млекопитающему, особенно, человеку, в зависимости от ситуации. Фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель относится к нетоксичному твердому, полутвердому или жидкому наполнителю, разбавителю, инкапсулирующему материалу или вспомогательному составу любого типа.
Фармацевтическая композиция, применяемая в контексте изобретения, может быть введена любым подходящим путем, хорошо известным специалисту в данной области техники. Как понятно специалистам в данной области техники, фармацевтическая композиция может быть составлена соответствующим образом, чтобы быть совместимой с предполагаемым путем введения. Примеры подходящих путей введения включают парентеральное, например, внутривенное, внутрикожное, подкожное, внутримышечное, внутрибрюшинное, пероральное (например, буккальное, ингаляционное, назальное и легочное распыление), внутрикожное, трансдермальное (местное), трансмукозальное, внутриглазное и ректальное введение.
Предпочтительно, ABX 196 или фармацевтическую композицию, применяемую в контексте изобретения, вводят внутривенно, интравезикально (т.е. местно в мочевой пузырь) или внутрь опухоли.
В одном из воплощений ABX196 или фармацевтическую композицию, применяемую в контексте изобретения, вводят интравезикально (т.е. местно в мочевой пузырь) или внутривенно.
ABX 196 или фармацевтическая композиция, применяемая в контексте изобретения, могут быть введены один раз нуждающемуся в этом пациенту, или несколько раз.
Фармацевтическая композиция, применяемая в контексте изобретения, может быть доставлена в дозах соединения ABX196, равных, по меньшей мере, 0,2 мкг/пациент. В одном из воплощений фармацевтическая композиция, применяемая в контексте изобретения, может быть доставлена в дозах соединения ABX196, равных, по меньшей мере, 3 нг/кг, например, от 3 нг/кг до 5 нг/кг. Эффективные дозы также будут варьировать в зависимости от пути введения.
Способ лечения
Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака мочевого пузыря, как определено выше, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту, терапевтически эффективного количества соединения ABX196, имеющего формулу (I), как определено выше.
В конкретном воплощении, указанный способ не включает введение дополнительного химиотерапевтического средства и/или иммунотерапевтического средства и/или антигена, как определено выше.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения ABX196, имеющего формулу (I)
для изготовления лекарственного средства для лечения рака мочевого пузыря. В конкретном воплощении указанное применение не включает введение дополнительного химиотерапевтического средства и/или иммунотерапевтического средства и/или антигена, как определено выше.
Рак мочевого пузыря
В одном из воплощений рак мочевого пузыря выбирают из группы, состоящей из переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря, плоскоклеточного рака мочевого пузыря и аденокарциномы мочевого пузыря; предпочтительно, переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря.
Переходно-клеточная карцинома может быть с низким потенциалом злокачественности или с высоким потенциалом злокачественности. Термин «переходно-клеточная карцинома с низким потенциалом злокачественности» может означать рак мочевого пузыря, который рецидивирует после лечения (рецидивирующий рак). Под «переходно-клеточной карциномой с высоким потенциалом злокачественности» можно понимать рак мочевого пузыря, который рецидивирует после лечения и распространяется в мышечный слой мочевого пузыря и в другие части тела и, в конечном итоге, в лимфатические узлы.
В другом воплощении, рак мочевого пузыря является поверхностным или инвазивным раком.
Под «поверхностным раком мочевого пузыря» подразумевается рак мочевого пузыря, локализованный в слизистой оболочке мочевого пузыря.
Под «инвазивным или инфильтративным раком» подразумевается рак мочевого пузыря, который распространяется через слизистую оболочку мочевого пузыря и проникает в мышечную стенку мочевого пузыря и/или распространяется на близлежащие органы и/или лимфатические узлы.
В конкретном воплощении, рак мочевого пузыря выбирают из рака мочевого пузыря, имеющего одну из следующих стадий:
- Стадия 0а: эту стадию рака обнаруживают только на поверхности внутренней оболочки мочевого пузыря. Этот тип рака мочевого пузыря также называется неинвазивной папиллярной уротелиальной карциномой (Ta, N0, M0).
- Стадия 0is: эта стадия рака, также известная как плоская, обнаруживается только на внутренней оболочке мочевого пузыря и представляет собой высокозлокачественную стадию (Tis, N0, M0).
- Стадия I: рак перерос через внутреннюю оболочку мочевого пузыря в собственную пластинку (T1, N0, M0).
- Стадия II: рак распространился на толстую мышечную стенку мочевого пузыря. Это также называют инвазивным раком или мышечно-инвазивным раком (T2, N0, M0).
- Стадия III: рак распространился по всей мышечной стенке до жирового слоя ткани, окружающей мочевой пузырь. Это может также распространиться на простату у мужчины или матку и влагалище у женщины (T3 or T4a, N0, M0).
- Стадия IV: любое из этих условий:
- Опухоль распространилась на стенку таза или брюшную стенку, но не на лимфатические узлы или другие части тела (T4b, N0, M0).
- Опухоль распространилась на один или несколько регионарных лимфатических узлов, но не на другие части тела (любая из T, N1-3, M0).
- Опухоль может распространяться или не распространяться на лимфатические узлы, но распространяется на другие части тела (любая из T, любая из N, M1).
В конкретном воплощении, в соответствии с применением изобретения, объем опухоли мочевого пузыря после лечения соединением ABX196 уменьшается по сравнению с объемом опухоли мочевого пузыря до лечения.
В другом конкретном воплощении в соответствии с применением изобретения, объем опухоли мочевого пузыря после лечения соединением ABX196 уменьшается по сравнению с объемом опухоли мочевого пузыря после лечения другим химиотерапевтическим средством и/или иммунотерапевтическим средством и/или антигеном, предпочтительно другим иммунотерапевтическим средством, таким как антитело против PD1.
В другом конкретном воплощении в соответствии с применением изобретения, объем опухоли мочевого пузыря после лечения соединением ABX196 уменьшается или равен объему опухоли мочевого пузыря после лечения БЦЖ, предпочтительно, в течение той же продолжительности лечения.
В одном из воплощений в соответствии с применением изобретения, объем опухоли мочевого пузыря после лечения соединением ABX196 уменьшается по сравнению с объемом опухоли мочевого пузыря после лечения контрольным среством. Предпочтительно, указанное лечение с помощью контрольного срества относится к лечению носителем (то есть композицией, не содержащей противоопухолевого агента), иммунотерапевтическим средством или химиотерапевтическим средством, вводимым в пузырь с опухолью, предпочтительно в поцессе тго же самого лечения. В одном из воплощений «объем опухоли мочевого пузыря» относится к среднему значению «объема опухоли мочевого пузыря».
В одном из воплощений отношение Т/С (%) соединения ABX196 составляет от 50% до 60%, например, составляет около 54% и, предпочтительно, меньше или равно 42%.
Процентное соотношение подвергнутый лечению/контрольный (Т/С (%)) можно рассчитать путем деления медианного объема подвергнутой лечению опухоли на медианный контрольный объем опухоли и умножения его на 100. Например, средний подвергнутый лечению объем опухоли получают после введения ABX196, и средний контрольный объем опухоли получают после введения раствора без ABX196, причем указанные объемы опухоли оценивают одновременно.
В конкретном воплощении, указанное лечение рака мочевого пузыря дополнительно включает хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию.
Под «хирургическим вмешательством» могут подразумевать трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря (удаление только опухоли) или частичную или полную цистэктомию (удаление части или всего мочевого пузыря).
Под «лучевой терапией» могут подразумевать применение высокоэнергетического рентгеновского излучения или других частиц для разрушения раковых клеток. Лучевая терапия может проводиться с применением имплантатов. Режим лучевой терапии обычно состоит из определенного количества процедур, проводимых в течение определенного периода времени.
Все вышеупомянутые воплощения относятся к применению ABX196, как определено выше, или к применению фармацевтической композиции, как определено выше, или к способу лечения согласно изобретению.
В соответствии с изобретением термин «пациент», «субъект» или «субъект, нуждающийся в этом» предназначен для человека или млекопитающего, не представляющего собой человека, которые поражены или могут быть поражены раком мочевого пузыря.
В контексте изобретения термин «лечить» или «лечение» означает изменение, облегчение, подавление развития или предотвращение расстройства или состояния, к которому относится такой термин, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния.
Под «терапевтически эффективным количеством» соединения по изобретению подразумевается достаточное количество соединения ABX196 для лечения рака мочевого пузыря (например, для ограничения роста или для замедления или блокирования метастазирования опухоли) при разумном соотношении польза/риск применимо к любому медицинскому лечению. Понятно, однако, что общее ежедневное применение соединений по настоящему изобретению будет решаться лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного субъекта будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, которое лечат, и степень тяжести расстройства, активность применяемых конкретных соединений, конкретные применяемые комбинации, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания субъекта, время введения, способ введения и скорость выведения конкретных применяемых соединений, продолжительность лечения, лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с конкретными применяемыми соединениями, и тому подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Например, специалист в данной области техники может начать с уровней дозы соединений, которые ниже уровней, требуемых для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не будет достигнут желаемый эффект
Более конкретно, термин «лечение рака мочевого пузыря», как применен в настоящем документе, включает, по меньшей мере, одну из следующих особенностей: ослабление симптомов, связанных с раком мочевого пузыря, уменьшение степени раковой опухоли (например, уменьшение роста опухоли), стабилизация состояния раковой опухоли (например, ингибирование роста опухоли), предотвращение дальнейшего распространения рака (например, метастазирование), предотвращение возникновения или рецидива рака, задержка или замедление прогрессирования рака (например, уменьшение роста опухоли) или улучшение в течении рака (например, уменьшение размера или объема опухоли).
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано приведенными ниже фигурами и примерами.
Описание чертежей
На фиг. 1 показан средний объем опухоли мочевого пузыря как функция от времени после индукции опухоли в зависимости от различных тестируемых методов лечения.
На фиг. 2 показано ингибирование роста опухоли (T/C%) на 23-й день после индукции опухоли в зависимости от различных тестируемых методов лечения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Противоопухолевая активность соединения ABX196
ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определение противоопухолевой активности ABX196 или антитела против PD-1, вводимого системно в виде монотерапии, в сингенных эктопических моделях MBT2 и, в особенности, оценка способности этих средств лечить установленные подкожные опухоли представляет собой целью данного исследования.
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
1. Продукты
Антитело против PD-1 (ссылка: BE0146, «BioXcell»; клон: RMP1-14, реакционная способность: мышь; изотип: крысиный IgG2a; условия хранения: +4°C). Антитело против PD-1 получали в фосфатно-солевом буфере (PBS) или другом подходящем носителе в соответствии с рекомендацией производителя. Антитело против PD-1 вводили в дозе 10 мг/кг. Антитело против PD-1 вводили в брюшную полость мышей (внутрибрюшинно, IP). Антитело против PD-1 вводили в дозе 10 мл/кг/введение.
ABX196 обеспечивают в виде раствора в концентрации 250 мкг/мл и вводили в дозе 100 нг на мышь. ABX196 вводили внутривенно в хвостовую вену мышей (IV, болюс). ABX196 вводили в объеме фиксированной дозы 100 мкл (т.е. приблизительно 5 мл/кг/введение для одной мыши весом 20 г).
2. Линия раковых клеток
Таблица 1: Линия раковых клеток
Клеточная линия | Тип | Вид | Происхождение |
MBT-2 | Рак мочевого пузыря | мышь | ATCC a |
- Клеточная линия мышиных MBT-2 была получена из канцерогенной опухоли мочевого пузыря у мышей C3H/HeJ. Клеточная линия MBT-2 была получена от доктора Cozzi, Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (Нью-Йорк, США).
Опухолевые клетки выращивали в виде монослоя при 37°C в увлажненной атмосфере (5% CO2, 95% воздуха). Культуральная среда представляла собой среду RPMI 1640, содержавшую 2 мМ L-глутамин (ссылка: BE12-702F, «Lonza», Verviers, Belgium), дополненную 10%-ной фетальной бычьей сывороткой (ссылка: 3302, «Lonza»). Опухолевые клетки прикреплялись к пластиковым флаконам. Для экспериментального применения опухолевые клетки отделяли от культурального флакона путем 5-минутной обработки трипсином-версеном (ссылка: BE02-007E, «Lonza»), в среде Хэнкса без кальция или магния (ссылка: BE10-543F, «Lonza») и нейтрализовали добавлением полной культуральной среды.
Клетки подсчитывали и их жизнеспособность оценивали с помощью анализа исключения 0,25%-ного трипанового синего.
3. Животные
68 (шестьдесят восемь) здоровых самок мышей C3H/HeJ (C3H/HeOuJ) в возрасте 6-7 недель были получены от компании The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine) для модели MBT-2.
4. Индукция опухолей МБТ-2 у животных
Опухоли MBT-2 индуцировали путем подкожной инъекцией 1×106 клеток в 200 мкл RPMI 1640 в правый бок шестидесяти восьми самок животных.
5. Схема лечения
Лечение начинали, когда средний объем опухолей достигал 80-120 мм3 (13-й день в данном эксперименте). Шестьдесят восемь мышей для модели MBT-2 рандомизировали в соответствии с их индивидуальным объемом опухоли в 4 группы (одна не показана) по 12 животных в каждую с применением программного обеспечения Vivo Manager® («Biosystemes», Couternon, Франция). Статистический тест (дисперсионный анализ, ANOVA) выполняли для проверки однородности между группами. Был выбран следующий график лечения:
Животные из группы 1 получали внутривенную инъекцию носителя ABX196 и интраперитонеальную инъекцию носителя антитела против PD-1,
Животные из группы 2 получали внутривенную инъекцию 100 нг ABX196,
Животные из группы 3 дважды в неделю получали антитело против PD-1.
Схема лечения приведена ниже в таблице 2.
Table 2: Схема лечения
Группа | Число животных | Лечение | Доза (мг/кг/ введение) |
Путь введения | Схема лечения |
1 | 12 | Носитель для ABX196 Носитель для Ab против PD-1 |
- - |
IV IP |
Q1Dx1 TWx2 |
2 | 12 | ABX196 | 100 нг | IV | Q1Dx1 |
3 | 12 | Ab против PD-1 | 10 мг/кг | IP | TWx2 |
IP - интраперитонеальная инъекция
IV – внутривенная инъекция
-*: интраперитонеальную инъекцию Ab против PD-1 начинали после первого внутривенного введения ABX196 (сопутствующее введение) без какой-либо задержки.
РЕЗУЛЬТАТЫ
1. Объем опухоли:
Результаты, приведенные на рисунке 1, показывают средний объем опухоли в зависимости от времени после индукции опухоли (после заражения опухолью). Эти результаты показывают, что ABX196 более эффективно уменьшает объем опухоли, чем антитела против PD-1.
2. Ингибирование роста опухоли:
Статистический анализ ингибирования роста опухоли проводили, как показано в ниже таблице 3.
Таблица 3: Статистический анализ роста опухоли на 20 день внутри каждой группы
однофакторный дисперсионный анализ ANOVA; значение р = 0,0226 (*); парный критерий множественных сравнений Бонферрони
Носитель | ABX196 | Анти-PD-1 | |
Носитель | * | ns | |
ABX196 | * | ns | |
Анти-PD-1 | ns | ns |
Ns: несущественно; p-значение < 0,05 *
Ингибирование роста опухоли (T/C) определяют как отношение средних объемов опухоли получавшей лечение группы по сравнению с контрольной группой. Оптимальное значение представляет собой минимальное отношение Т/С, отражающее максимальное достигнутое ингибирование роста опухоли. На фигуре 2 видно, что ABX196 более эффективно ингибирует рост опухоли, чем антитела против PD-1. Соответствующие значения T/C (%) приведены ниже в таблице 4.
Таблица 4: Значения T/C (%)
ABX196 | Анти-PD-1 | |
T/C (%) | 54 | 93 |
Пример 2: Сравнительное исследование со стандартным лечением рака мочевого пузыря
Цель: сравнить ABX196 с вакциной БЦЖ (стандартное лечение) в модели OT
Стадии протокола:
- Амплификация in vitro линии опухолевых клеток MBT-2;
- Ортотопическая инъекция опухолевых клеток мышам;
- Рандомизация мышей по массе тела (4 группы, 12 мышей/группа);
- Подготовка к лечению;
- Лечение групп мышей в соответствии с приведенным ниже графиком:
Группа | Число животных | Лечение | Доза (мг/кг/введение) | Путь введения | Схема лечения |
1 | 12 | Не получавшие лечение | - | - | - |
2 | 12 | ABX196 | IV | Q1Dx1 | |
3 | 12 | Ab против PD-1 | 10 | IP | TWx2 |
4 | 12 | БЦЖ | 1,35 | Инстилляция | Q7Dx3 |
IP- интраперитонеальная инъекция, IV- внутривенная инъекция
- Два раза в неделю мониторинг мышей на массу тела;
- Ежедневный мониторинг мышей на предмет поведения и выживания; и
- Сбор крови (для приготовления сыворотки) у всех мышей через 12-18 ч после первой инъекции ABX196.
Пример 3: Исследование противоопухолевой активности ABX196, антител, направленных против PD-1, и БЦЖ у мышей, несущих ортотопические опухолевые клетки mbt-2
1. Животные и уход за животными:
Приобрели 105 мышей C3H и содержали их в клетках в условиях SPF в течение 6-ти недель.
2. Исследование противоопухолевой активности:
Стадии протокола:
- Амплификация in vitro линии опухолевых клеток MBT-2;
- Ортотопическая инъекция опухолевых клеток мышам;
- Рандомизация мышей по весу тела (7 групп, 12 мышей/группа, всего 84 мыши); и
- Лечение мышей в соответствии с приведенным ниже графиком:
Группа | Число животных | Лечение | Доза (мг/кг/инъекцию) | Путь введения | Схема лечения |
1 | 12 | Не лечили | - | - | - |
2 | 12 | ABX196 | Должна быть определена | IV | Q1Dx1 |
3 | 12 | Ab против PD-1 | 10 | IP | TWx2 |
4 | 12 | БЦЖ | 1,35 | Инстилляция | Q7Dx3 |
5 | 12 | ABX196 Ab против PD-1 |
Должна быть определена 10 |
IV IP |
Q1Dx1 TWx2 |
6 | 12 | ABX196 Ab против PD-1 |
Должна быть определена 10 |
IV IP |
Q10Dx2 TWx2 |
7 | 12 | ABX196 БЦЖ |
Должна быть определена 1,35 |
IV Инстилляция |
Q10Dx2 Q7Dx3 |
IP- интраперитонеальная инъекция, IV- внутривенная инъекция
*Q1Dx1= одно введение
TWx2 = Два раза в неделю
Q7Dx3= 1 инъекция каждые 7 дней, x3
Q10Dx2 : 2 инъекции каждые 10 дней
Claims (12)
1. Применение соединения ABX196, имеющего формулу (I)
или одной из его фармацевтически приемлемых солей в способе лечения рака мочевого пузыря, причем указанный способ не включает введение дополнительного химиотерапевтического средства и/или иммунотерапевтического агента и/или антигена.
2. Применение по п. 1, в котором рак мочевого пузыря выбирают из группы, состоящей из переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря, плоскоклеточного рака мочевого пузыря и аденокарциномы мочевого пузыря.
3. Применение по п. 2, в котором рак мочевого пузыря представляет собой переходно-клеточную карциному мочевого пузыря.
4. Применение по любому из предыдущих пунктов, в котором рак мочевого пузыря представляет собой поверхностный или инвазивный рак.
5. Применение по любому из предыдущих пунктов, где в указанном способе лечения рака мочевого пузыря соединение ABX196 вводят интравезикально или внутривенно.
6. Применение по любому из предыдущих пунктов, где указанный способ лечения рака мочевого пузыря дополнительно включает хирургическое вмешательство и/или лучевую терапию.
7. Применение по любому из предыдущих пунктов, где объем опухоли мочевого пузыря уменьшается после лечения соединением ABX196 по сравнению с объемом опухоли до лечения.
8. Применение фармацевтической композиции, включающей соединение ABX196, имеющее формулу (I)
и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ в способе для лечения рака мочевого пузыря, как определено в любом пп. 1-7.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17306182.1 | 2017-09-13 | ||
EP17306182 | 2017-09-13 | ||
PCT/EP2018/074778 WO2019053142A1 (en) | 2017-09-13 | 2018-09-13 | ABX196 FOR USE IN THE TREATMENT OF BLADDER CANCER |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020109889A RU2020109889A (ru) | 2021-09-06 |
RU2020109889A3 RU2020109889A3 (ru) | 2022-01-28 |
RU2778812C2 true RU2778812C2 (ru) | 2022-08-25 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009101475A2 (en) * | 2007-12-05 | 2009-08-20 | Wittycell S.A.S. | Compositions for and methods of enhancing the immune response to antigens |
RU2008120409A (ru) * | 2005-10-25 | 2009-12-10 | Людвиг Инститьют Фо Кэнкер Ресерч (Us) | Аналоги альфа-галактозилцерамида и их применение |
WO2010040710A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Wittycell | Vaccine composition for use against influenza |
RU2015114767A (ru) * | 2012-09-21 | 2016-11-20 | Интенсити Терапьютикс, Инк | Способы лечения рака |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008120409A (ru) * | 2005-10-25 | 2009-12-10 | Людвиг Инститьют Фо Кэнкер Ресерч (Us) | Аналоги альфа-галактозилцерамида и их применение |
WO2009101475A2 (en) * | 2007-12-05 | 2009-08-20 | Wittycell S.A.S. | Compositions for and methods of enhancing the immune response to antigens |
WO2010040710A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Wittycell | Vaccine composition for use against influenza |
RU2015114767A (ru) * | 2012-09-21 | 2016-11-20 | Интенсити Терапьютикс, Инк | Способы лечения рака |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TEFIT JOSIANNE NITCHEU et al. Efficacy of ABX196, a new NKT agonist, in prophylactic human vaccination. Vaccine, 2014, vol. 32, no. 46, p. 6138-6145. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6811245B2 (ja) | 尿路の新生物の治療における使用のための多重特異性抗体 | |
KR20210054528A (ko) | Cd3/c20 이중특이적 항체에 대한 사이토카인 방출 증후군을 경감시키는 투약 전략 | |
US11826372B2 (en) | Combinations including ABX196 for the treatment of cancer | |
JP2022531408A (ja) | 抗ガレクチン9抗体およびその使用 | |
JP2021501217A (ja) | 同種キメラ抗原受容体t細胞投与のための方法および組成物 | |
EP3362088B1 (en) | An agent capable of depleting cd8 t cells for the treatment of myocardial infarction or acute myocardial infarction | |
RU2778812C2 (ru) | Abx196 для применения при лечении рака мочевого пузыря | |
CN113038939A (zh) | 损害内施用pd-1抑制剂用于治疗皮肤癌 | |
US20240043543A1 (en) | Anti-galectin-9 antibodies and therapeutic uses thereof | |
US11266667B2 (en) | ABX196 for use in the treatment of bladder cancer | |
US20220047643A1 (en) | Fibroblasts and microvesicles thereof for reduction of toxicity associated with cancer immunotherapy | |
ES2858309T3 (es) | Un agente capaz de disminuir las células T CD8 para el tratamiento del infarto de miocardio o infarto agudo de miocardio |