JP2020515578A - Hdac阻害剤系抗体薬物コンジュゲート(adc)及び治療における使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、増殖性疾患の治療に有用な、新規なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDACi)系抗体薬物コンジュゲート(Histone Deacetylase Inhibitors (HDACi)-based antibody drug conjugates)に関する。本発明は、特に、ErbB1、ErbB2、ErbB3受容体又は関連する分子標的に指向される抗体を含む抗体薬物コンジュゲートに関する。本発明は、さらに、この抗体薬物コンジュゲートに含まれる、新たなHDAC阻害剤薬物を提供する。また、本発明は、ADC医薬組成物、並びに1若しくは複数のヒストン脱アセチル化酵素アイソフォームの調節(modulation)が治療介入に有効な癌又は腫瘍及び他の疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
医学研究は、癌、神経障害、炎症性疾患及びウイルス感染の治療のための個別化医療(personalized medicine)に重点を置いている。今日、遺伝的変異とヒト疾患との関連についての知識によって、それらの病因のより深い理解が可能になる。
本発明は、式(I)
D−(CU)m−(S1)n−L−(S2)o−(CG)p−Ab
(式I)
の抗体薬物複合体(抗体薬物コンジュゲート)又はその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
Dは、細胞傷害性薬物(弾頭(warhead)とも称される)であって、亜鉛結合基(ZBG)としてのベンズアミド、ヒドロキサマート(ヒドロキサメート)又はチオール基を含むヒストン脱アセチル化酵素阻害剤薬物であり、
CUは、連結ユニットであって、存在しなくてもよいか、又は
S1は、スペーサーであって、存在しなくてもよいか、又は
Lは、リンカーであって、(CH2)q−CO、NH−(CH2)r−(PEG)s−(CH2)w−CO、NH−CO−(CH2)r−(PEG)s−X−(CH2)w−COから選択され、式中、Xは、存在しなくてもよいか、NH又はOであってもよく、qは、2〜8の整数であり、rは、存在しなくてもよいか、又は1〜4の整数であり、sは、存在しなくてもよいか、又は1〜6の整数であり、wは、存在しなくてもよいか、又は1〜2の整数であってもよく、
S2は、スペーサーであって、存在しなくてもよいか、又は
CGは、抗体のシステインチオール基又はリシンアミノ基への結合(接合又は抱合)(conjugation)後に形成された連結基であって、存在しなくてもよいか、又は以下の部分:
Abは、抗体又はその抗原結合性フラグメントであり、
m、n、o及びpは、0又は1の整数を示す。
D−(CU)m−(S1)n−L−(S2)o−(CG)’p
(式II)
を含む。
又は下記式:
又は下記式:
から選択される。
本発明の抗体薬物コンジュゲート又は複合体は、同じ濃度、経路及びスケジュールで投与された単一抗体及び細胞傷害性薬剤よりも高い効力を有していた。また、驚くべきことに、抗体に結合したHDAC阻害剤などの細胞傷害性薬剤は、最適以下の投薬量において、リンカー又は結合型(type conjugation)(リシン又はシステイン)に依存することなく非常に有効であった。さらに、これらのHDAC阻害剤系(HDAC阻害剤ベースの)(HDAC inhibitors-based)ADCは、対応する抗体よりも低い投薬量で抗腫瘍有効性が得られることを可能にするので、毒性がより低くなる。
本発明は、HDACi系(HDACiベースの)ペイロードに結合した抗癌抗体から作製された新規なADCに関する。このようなADCは、腫瘍受容体を特異的に結合し、内在化(インターナリゼーション)され、そしてリソソームに送達されることが示されている。これらの特性は、驚くべきことに、HDACペイロードの低い効力にもかかわらず、in vitro細胞傷害性及びin vivo抗腫瘍活性と相関する。本発明の抗体薬物コンジュゲートは、1若しくは複数のヒストン脱アセチル化酵素アイソフォームの調節(modulation)及びErbB受容体の発現が治療介入に有効な腫瘍又は任意の他の疾患の治療において特に有用である。
D−(CU)m−(S1)n−L−(S2)o−(CG)p−Ab
(式I)
の抗体薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
Dは、細胞傷害性薬物(弾頭(warhead)とも称される)であって、亜鉛結合基(ZBG)としてのベンズアミド、ヒドロキサマート又はチオール基を含むヒストン脱アセチル化酵素阻害剤薬物であり、
CUは、連結ユニットであって、存在しなくてもよいか、又は
S1は、スペーサーであって、存在しなくてもよいか、又は
Lは、リンカーであって、(CH2)q−CO、NH−(CH2)r−(PEG)s−(CH2)w−CO、NH−CO−(CH2)r−(PEG)s−X−(CH2)w−COから選択され、式中、Xは、存在しなくてもよいか、NH又はOであってもよく、qは、2〜8の整数であり、rは、存在しなくてもよいか、又は1〜4の整数であり、sは、存在しなくてもよいか、又は1〜6の整数であり、wは、存在しなくてもよいか、又は1〜2の整数であり、
S2は、スペーサーであって、存在しなくてもよいか、又は
CGは、抗体のシステインチオール基又はリシンアミノ基への結合後に形成された連結基であって、存在しなくてもよいか、又は以下の部分の一つであってもよい:
Abは、抗体又はその抗原結合性フラグメントであり、
m、n、o及びpは、0又は1の整数を示す。
D−(CU)m−(S1)n−L−(S2)o−(CG)’p
式II
を含む。
・下記式を有するST7464AA1及びST7660AA1(ボリノスタット(vorinostat)のチオールアナログ)などのチオール系ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤:
である。
である。
以下の実施例を参照して、本発明をさらに記載する。当業者は、これらの実施例が単に例示を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではないことを理解するであろう。
6−アミノカプロン酸[1](2.6g、19.9mmol)を氷酢酸(10mL)に溶解した攪拌溶液に、無水マレイン酸[2](1.95g、19.9mmol)を氷酢酸(10mL)に溶解した溶液を滴下する。この混合物を、室温で3時間維持する。次いで、反応中に形成された沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、化合物[3]を白色固体4.3g(95%収率)として得る。この固体をさらに精製する必要はない。
化合物[3](4.3g、20.37mmol)をジメチルアセトアミド(20mL)に溶解した溶液に、無水酢酸(3.8mL、40.75mmol)及び酢酸ナトリウム(418mg、5.09mmol)を、激しく攪拌しながら室温で添加し、次いで100℃で2時間加熱する。次いで、この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン(35mL)で希釈し、HCl 0.5Mで5〜6回(各10mLで6回(6 portions))洗浄して、ジメチルアセトアミドを除去する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、生成物[4]を無色油状物2.5g(58%収率)として得る。
化合物[4](2.5g、11.84mmol)を無水ジクロロメタン(15mL)に溶解した攪拌溶液(stirrer solution)に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.68g、13.02mmol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(1.36g、11.84mmol)を室温で添加し、この混合物を室温で3時間攪拌する。白色固体をジクロロメタンで濾過してジシクロヘキシル尿素を除去し、有機相をHCl 0.1N及び水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発(rotatory evaporation)によって除去する。得られた残渣を、中圧システムSepacore(セパコア)(登録商標)(ビュッヒ(Buchi))を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;グラジエントA:石油エーテル/B:酢酸エチル;B% 0〜80/15分)に供して、活性化酸[5]を白色固体2.4g(70%)として得る。MS:m/z 309[M+H]+。
化合物[5](2.46g、7.98mmol)を氷酢酸(20mL)に溶解した攪拌溶液に、trans−4−(アミノメチル)−シクロヘキサンカルボン酸[6](2.38g、15.17mmol)を室温で添加し、この反応混合物を室温で16時間攪拌する。酢酸を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄してN−ヒドロキシスクシンアミドを除去する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去する。残渣を、中圧システムSepacore(登録商標)(ビュッヒ)を用いてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中酢酸エチルのグラジエント0〜100%/7分、及び酢酸エチル100%/5分)に供して、化合物[7]を白色固体807mg(30%収率)として得る。MS:m/z 349[M−H]+。
ST7612AA1(100mg、0.25mmol)を脱気メタノールに溶解した溶液に、チオメチル酸ナトリウム1Mを脱気メタノール(17mg、0.25mmol、0.250mL)に溶解した溶液を室温で添加する。この攪拌混合物を室温で30分間維持する。この反応混合物をN2で5〜10分間フラッシュしてMeSHを除去し、化合物7(88mg、0.25mmol)を添加する。この混合物を室温で16時間保持する。次いで、溶媒を回転蒸発によって除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノールのグラジエント2〜20%)によって精製する。化合物(8)は、白色固体102mg(57%)として得られる。MS:m/z 737[M+Na]+。
N2下、50mLフラスコ中で、化合物[8](102mg、0.14mmol)を、0.1mLの乾燥ジメチルホルムアミドを含む無水ジクロロメタン(5mL)に溶解する。N−ヒドロキシスクシンアミド(24mg、0.21mmol)及びジシクロカルボジイミド(50mg、0.24mmol)を室温で添加し、この反応混合物を室温で16時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜6%メタノール)によって精製する。生成物ST8128AA1は、無色粘稠液;101mg(90%収率)として得られる。MS:m/z 811[M+H]+;833[M+Na]+。
N2下、50mLフラスコ中で、化合物[8](87mg、0.11mmol)を、テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド3:1(4mL)混合物に0℃で溶解する。次いで、トリフルオロ酢酸N−(2−アミノエチル)マレイミド塩(33mg、0.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(22mg、0.16mmol)、HBTU(61mg、0.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.048mL、0.27mmol)を添加し、この混合物を0℃で30分間、次いで、室温で16時間保持する。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で2回及びブライン(brine)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発によって除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜20%メタノール)によって精製する。生成物ST8152AA1は、無色粘稠液55mg(60%収率)として得られる。MS:m/z 859[M+Na]+。
Fmoc−Val−OH[9](1.5g、4.42mmol)を無水ジクロロメタン(25mL)に溶解した攪拌溶液に、ジシクロカルボジイミド(1.55g、7.52mmol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(762mg、6.63mmol)を室温で添加する。この混合物を室温で3時間保持する。この反応において形成した白色固体をジクロロメタンで濾過してジシクロヘキシル尿素を除去し、有機相をHCl 0.1N及び水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発によって除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1%メタノール)に供して、生成物[10]を白色固体1.7g(89%収率)として得る。MS:m/z 459[M+Na]+。
テトラヒドロフランと水性炭酸水素ナトリウム(水10mL中に344mg、4mmol)との混合物にL−シトルリン[11](700mg、4mmol)を溶解した溶液に、ジメトキシエタン(10mL)中の化合物[10](1.7g、3.9mmol)を添加する。この反応を室温で16時間攪拌する。クエン酸15%を水(50mL)に溶解した溶液を添加し、この混合物を酢酸エチル中の10%イソプロピルアルコールで抽出する(2×75mL)。溶媒を回転蒸発によって除去する。ジエチルエーテル添加及び超音波照射の後、固体が形成される。濾過後、ジエチルエーテルで洗浄して、[12]を白色固体870mg(45%)として得た。MS:m/z 495[M−H]−。
ジクロロメタン/メタノール2:1(15mL)中に化合物[12](870mg、1.7mmol)とp−アミノベンジルアルコール(227mg、1.8mmol)とを含む溶液に、EEDQ(840mg、3.4mmol)を添加する。この反応を、暗所中、室温で16時間放置する。溶媒を除去し、得られた固体残渣を、ジエチルエーテルを用いて濾過して、生成物[14]を白色固体660mg(65%収率)として得る。MS:m/z 624[M+Na]+。
化合物[14](660mg,1.09mmol)を無水ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解した溶液に、ピペリジン(2.2mL)を添加し、この反応を室温で3時間放置する。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンで処理して固体を得、この固体を濾過して生成物[15]240mg(60%mg)を得る。MS:m/z 380[M+H]+。
ジクロロメタン/メタノール2:1(20mL)混合物中に化合物[15](240mg、0.63mmol)とピメリン酸モノエチル[16](0.123mL、0.69mmol)とを含む溶液に、EEDQ(311mg、1.26mmol)を添加する。この反応を、暗所中、室温で12時間放置する。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜20%メタノール)によって精製して、生成物[17]を粘稠固体170mg(45%収率)として得る。MS:m/z 572[M+Na]+。
化合物[17](170mg、0.31mmol)を無水テトラヒドロフラン(5mL)に溶解した溶液に、三臭化リン(0.043mL、0.46mmol)を0℃で添加する。この混合物を0℃で3時間保持する。この反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜6%メタノール)による精製のためにシリカカラムに直接供して、生成物[18]を白色固体170mg(90%収率)として得る。MS:m/z 613[M+H]+;635[M+Na]+。
ST7612AA1(125mg、0.31mmol)を、N2雰囲気下、50mLフラスコ中で脱気メタノール(8mL)に溶解する。この第1の溶液に、チオメチル酸ナトリウム1Mを脱気メタノール(22mg、0.31mmol)に溶解した溶液を、室温で添加する。この攪拌混合物を室温で30分間維持する。この溶液をN2で5〜10分間フラッシュしてMeSHを除去し、次いで溶媒を回転蒸発によって除去する。最小限の無水ジメチルホルムアミドに溶解した化合物[18](170mg、0.31mmol)を残渣に添加し、この混合物を室温で16時間保持する。溶媒を回転蒸発によって除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜40%メタノール)によって精製して、[19]を無定形固体(amorphous solid);106mg(40%収率)として得る。MS:m/z 896[M+H]+;918[M+Na]+。
[19](300mg、0.33mmol)をテトラヒドロフラン/水/エタノール1:1:1混合物(12mL)に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物(42mg、1mmol)を添加する。この反応を室温で6時間保持し、次いで酢酸エチルで希釈し、HCl 1Nで洗浄する。粗生成物(180mg)を精製することなく次の工程に直接用いる。MS:m/z 874[M+Li]+;890[M+Na]+。
化合物[20](180mg、0.20mmol)を無水ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解した攪拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(70mg、0.35mmol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(34mg、0.3mmol)を室温で添加する。この混合物を室温で16時間保持する。この反応において形成した白色固体を濾過してジシクロヘキシル尿素を除去し、有機相をHCl 0.1N及び水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2〜20%メタノール)に供して、活性化酸(3)を白色粘稠固体109mg(60%収率)として得る。MS:m/z 987[M+Na]+。
ii.NaN3、DMF;
iii.クロロギ酸p−ニトロフェニル、DMAP、DCM;
iv.トリフルオロ酢酸N−(2−アミノエチル)マレイミド、DBU、DCM;
v.PPh3、THF;
vi.4−((2,5−ジオキソ−3−(((6S)−7−オキソ−6−(5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−7−(フェニルアミノ)ヘプチル)チオ)ピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸 HOBt、HBtU、DIPEA、THF。
ヘキサエチレングリコール(50g、177mmol)とトリエチルアミン(14mL、100mmol)とをTHF(250mL)に溶解した溶液に、THF(250mL)中の塩化パラトルエンスルホニル(13g、70mmol)を添加し、この溶液を一晩攪拌する。次いで、この溶液をCH2Cl2(200mL)で希釈し、1N HCl(3×150mL)及びブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥する。濾過して溶媒を真空蒸発(エバポレーション)させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2中2%メタノール)によって精製して、モノトシル誘導体(24.4g、56mmol、p−TsClと比較して80%)を無色油状物として得る:TLC(CH2Cl2:MeOH 95:5):Rf=0.32。
[21](500mg、1.63mmol)をCH2Cl2(50ml)に溶解した溶液及びDMAP(1g、9mmol)に、クロロギ酸4−ニトロフェニル(1.15g、5.7mmol)を0℃で添加する。この混合物を室温で2時間攪拌する。次いで、この溶液をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1N HCl(3×25mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥Na2SO4で乾燥する。濾過して溶媒を真空蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 95:5)によって精製する。黄色固体を単離する(501mg g、61%):Rf=0.75;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.23(dd,J=9.6,2.8Hz,2H),7.35(dd,J=9.5,2.9Hz,2H),4.43−4.35(m,2H),3.81−3.74(m,2H),3.74−3.52(m,24H),3.34(dd,J=6.6,3.5Hz,2H);MS:m/z 471[M−H]−。このパラニトロ誘導体(501mg、1mmol)及びDBU(1.5ml、10mmol)をCH2Cl2に溶解し、トリフルオロ酢酸N−(2−アミノエチル)マレイミド(254mg、1mmol)を添加する。この反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、この溶液をCH2Cl2(25mL)で希釈し、1N HCl(3×10mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥Na2SO4で乾燥する。濾過して溶媒を真空蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 95:5)によって精製して、白色固体(47mg、0.1mmol、10%)を得る。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(s,1H),3.92−3.50(m,24H),3.38−3.36(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ=171.2,157.2,135.6,72.8,70.7−70.1,61.8,50.7。MS:m/z 474[M+H]+。
[22](47mg、0.1mmol)を乾燥THF(10mL)に溶解した溶液を、0℃に冷却する。トリフェニルホスフィン(53g、0.2mmol)を添加し、この混合物を室温で24時間攪拌する。次いで、H2O(5mL)を添加して中間リン付加物を加水分解し、この溶液を室温でさらに24時間攪拌する。THFを蒸発させ、固体残渣を水(10mL)に懸濁する。不溶性の塩を濾過し、濾液をトルエン(5×5mL)で洗浄し、蒸発させて、[23](44mg、0.1mmol、99%)を淡黄色(pale yellow)油状物として得、この油状物をさらに精製することなく次の工程に使用する。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80(s,1H),3.92−3.50(m,22H),3.38−3.36(m,4H) 3.01−3.11(m,2H),1.81(bs,2H);MS:m/z 448[M+H]+。
4−((2,5−ジオキソ−3−(((6S)−7−オキソ−6−(5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−7−(フェニルアミノ)ヘプチル)チオ)ピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg、0.1mmol)を乾燥THF(15mL)に溶解し、この反応混合物を0℃に冷却する。HOBt(20mg、0.15mmol)、HBTU(57mg、0.15mmol)、[23](44mg、0.1mmol)及びDIPEA(48μL、0.25mmol)を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、この溶液をAcOEt(15mL)で希釈し、H2O(3×10mL)で抽出する。有機相を乾燥Na2SO4で乾燥し、濾過して溶媒を真空蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 98:2)によって精製して、ST8190AA1を無色油状物(31mg、0.03mmol,10%)として得る。MS:m/z 1031[M+H]+。
ii.LiOH、THF、H2O、EtOH;
iii.トリフルオロ酢酸N−(2−アミノエチル)マレイミド、DBU、DCM;
iv.PPh3、THF;
v.4−((2,5−ジオキソ−3−(((6S)−7−オキソ−6−(5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−7−(フェニルアミノ)ヘプチル)チオ)−ピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸、HOBt、HBtU、DIPEA、THF。
鉱油(29mg、0.39mmol)中のNaH 60重量%を乾燥THF(5mL)に懸濁し、[21](100mg、0.32mmol)を乾燥THF(3mL)に溶解した溶液を0℃でゆっくり添加する。0℃で20分間攪拌した後、ブロモ酢酸エチル(53μL、0.48mmol)を乾燥THF(3mL)に溶解した溶液を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌する。H2O(1mL)をゆっくり添加し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 95:5)によって精製して、淡バラ色(pale rose)油状物を定量的収率(51mg、0.13mmol)で得る。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=4.28(s,2H);4.21(q,2H);3.92−3.50(m,22H),3.38−3.36(m,4H),2.05−1.98(m,2H);1.23(t,3H);MS:m/z 394[M+H]+。このエチルエステル(51mg、0.13mmol)を、H2OとTHFとEtOHとの1:1:1混合物(15mL)に溶解し、LiOH一水和物を添加する(16mg、0.39mmol)。この混合物を2時間還流攪拌し、次いでHClをpH7になるまで添加する。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をEtOH(2×10mL)で洗浄する。この溶液を蒸発させると無色油状物の[24](47mg、0.13mmol)が生じ、次の工程に直接使用する。MS:m/z 364[M+H]+。
[24]の溶液(47mg、0.13mmol)を乾燥THF(15mL)に溶解し、この反応混合物を0℃に冷却する。HOBt(26mg、0.2mmol)、HBtU(76mg、0.2mmol)、トリフルオロ酢酸N−(2−アミノエチル)マレイミド(33mg、0.13mmol)及びDIPEA(63μL、0.33mmol)を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、この溶液をAcOEt(15mL)で希釈し、H2O(3×10mL)で抽出する。有機相を乾燥Na2SO4で乾燥し、濾過して溶媒を真空蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 98:2)によって精製して、無色油状物(49mg、0.10mmol)を得る。MS:m/z 488[M+H]+。
4−((2,5−ジオキソ−3−(((6S)−7−オキソ−6−(5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−7−(フェニルアミノ)ヘプチル)チオ)ピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(60mg、0.1mmol)を乾燥THF(15mL)に溶解し、この反応混合物を0℃に冷却する。HOBt(20mg、0.15mmol)、HBtU(57mg、0.15mmol)、[25](46mg、0.1mmol)及びDIPEA(48μL、0.25mmol)を添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌する。次いで、この溶液をAcOEt(15mL)で希釈し、H2O(3×10mL)で抽出する。有機相を乾燥Na2SO4で乾燥し、濾過して溶媒を真空蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 98:2)によって精製して、ペイロードST8189AA1を無色油状物(21mg、0.02mmol、20%)として得る。MS:m/z 1045[M+H]+。
ii.4−((2,5−ジオキソ−3−(((6S)−7−オキソ−6−(5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−7−(フェニルアミノ)ヘプチル)チオ)−ピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸、DCC、NHS、DCM;
iii.DCC、NHS、DCM。
アジド[24](49mg、0.10mmol)を0℃で乾燥THF(10mL)に溶解する。トリフェニルホスフィン(53mg、0.2mmol)を添加し、この混合物を室温で24時間攪拌する。次いで、H2O(5mL)を添加して中間リン付加物を加水分解し、この溶液を室温でさらに24時間攪拌する。THFを蒸発させ、固体残渣を水(10mL)に懸濁する。不溶性の塩を濾過し、濾液をトルエン(5×5mL)で洗浄し、蒸発させて、20−アミノ−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサイコサン酸(46mg、0.1mmol、99%)を淡黄色油状物として得、この油状物をさらに精製することなく次の工程に使用する。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ=12.0(bs,1H);4.26(s,2H);3.92−3.50(m,22H),3.03−3.07(m,2H),1.81(bs,2H);MS:m/z 340[M+H]+。乾燥CH2Cl2(5mL)中の4−((2,5−ジオキソ−3−(((6S)−7−オキソ−6−(5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド)−7−(フェニルアミノ)ヘプチル)チオ)−ピロリジン−1−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(80mg、0.11mmol)を、乾燥CH2Cl2中にジシクロヘキシルカルボジイミド(0.11mmol)とN−ヒドロキシスクシンイミド(0.1mmol)とを含む溶液に室温で添加し、この混合物を室温で3時間攪拌する。白色固体をジクロロメタンで濾過してジシクロヘキシル尿素を除去し、有機相をHCl 0.1N及びH2Oで洗浄し、次いで、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、活性化酸を白色ワックス物質(収率90%)として得る。この物質をジメトキシエタン(5mL)に溶解し、テトラヒドロフランと水性炭酸水素ナトリウム(水2mL中15mg、0.15mmol)との混合物に溶解した20−アミノ−3,6,9,12,15,18−ヘキサオキサイコサン酸(46mg、0.1mmol)で処理する。この反応を室温で16時間攪拌する。クエン酸15%を水(2.5mL)に溶解した溶液を添加し、この混合物を酢酸エチル中の10%イソプロピルアルコールで抽出する(2×5mL)。溶媒を回転蒸発によって除去する。ジエチルエーテル添加及び超音波照射の後、固体が形成される。濾過後、ジエチルエーテルで洗浄して、[26]を白色固体65mg(70%)として得た。MS:m/z 918[M−H]−。
ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.1mmol)とN−ヒドロキシスクシンイミド(0.07mmol)との溶液に、乾燥CH2Cl2(5mL)中の化合物[26](65mg、0.07mmol)を室温で添加し、この混合物を室温で3時間攪拌する。白色固体をジクロロメタンで濾過してジシクロヘキシル尿素を除去し、有機相をHCl 0.1N及びH2Oで洗浄し、次いで乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、活性化酸を白色固体61mg(85%)として得る。MS:m/z 1020[M+H]+。
N2下、丸底フラスコ中で、塩化アセチル(1.01mL、14.26mmol)を、MeOH(50mL)に酸[7](1.00g、2.85mmol)を溶解した溶液に添加する。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、次いでこの溶液を真空濃縮する。残渣をCH2Cl2(30mL)に溶解し、水性炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(3×15mL)及びブライン(2×15mL)で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、950mg(2.61mmol)の化合物[27]を白色固体として得る(収率92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm,J Hz):δ6.65(s,2H),3.62(s,3H),3.50−3.46(m,2H),3.07(t,J=6.4,2H),2.23−2.11(m,3H),1.97(dd,J=13.6,2.8,2H),1.78(dd,J=12.8,2.0,2H),1.66−1.55(m,4H),1.44−1.26(m,5H),0.99−0.92(m,2H)。MS:m/z 365[M+1]+;387[M+23]+。TLC Rf:0.75(CH2Cl2:MeOH 9:1)。
N2雰囲気下、丸底フラスコ中で、(4−メルカプトフェニル)メタノール[36](548mg、3.91mmol)を、化合物[27](950mg、2.61mmol)をCH3CN(20mL)に溶解した溶液に添加する。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、次いでこの溶液を真空濃縮する。粗反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc 1:4)によって精製して、1024mg(2.03mmol)の化合物[28]を淡黄色粘稠油状物として得る(収率78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm,J Hz):δ7.46(d,J=7.6,2H),7.31(d,J=8.0,2H),5.81(bs,1H),4.67(s,2H),3.91−3.89(m,1H),3.63(s,3H),3.38−3.32(m,2H),3.16−3.03(m,4H),2.82(bs,1H),2.21−1.96(m,5H),1.77(d,J=12.8,2H),1.50−1.23(m,9H),1.02−0.92(m,2H)。MS:m/z 527[M+23]+;543[M+39]+。TLC Rf:0.3(EtOAc)。
N2雰囲気下、丸底フラスコ中で、PBr3(28μL、0.30mmol)を、アルコール[28](100mg、0.20mmol)を乾燥THF(5mL)に溶解した溶液に0℃で添加する。得られた溶液を0℃で2時間攪拌し、次いで、室温に戻るまで放置する;CH2Cl2(1mL)の添加後、この溶液は橙色(orange)に変わり、真空濃縮される。粗反応混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc 100%)によって精製して、明橙色(bright orange)油状物として78mg(0.14mmol)の化合物[29]を得る(収率70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm,J Hz):δ7.56(d,J=8,2H),7.31(d,J=8.0,2H),4.66(s,2H),3.92−3.89(m,1H),3.60(s,3H),3.37−3.32(m,2H),3.16−3.05(m,4H),2.21−1.99(m,5H),1.77(d,J=12.4,2H),1.50−1.28(m,9H),1.01−0.92(m,2H)。MS:m/z 589,591[M+23]+。TLC Rf:0.6(EtOAc)。
N2雰囲気下、バイアル中で、臭化物[29](78mg、0.14mmol)、SAHA(50mg、0.18mmol)及び1mLの乾燥DMFを室温で混合する。新たに蒸留したDIPEA(45mg、0.36mmol)を滴下し、この溶液を室温で12時間攪拌する。次いで、溶媒を回転蒸発(rotator evaporation)及び高真空によって除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノールのグラジエント0〜20%)によって精製して、生成物[30]を白色固体48mg、45%収率として得る。MS:m/z 751.4[M+H]+。
[30](48mg、0.063mmol)をテトラヒドロフラン/水/エタノールの1:1:1混合物(6mL)に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物(8mg、0,18mmol)を添加する。この反応を室温で2時間保持し、次いで酢酸エチルで希釈し、HCl 1Nで洗浄する。粗生成物(25mg)を、さらに精製することなく次の工程に直接使用する。既に得た粗生成物(25mg、0.034mmol)を乾燥DMF(0,80mL)に溶解した攪拌溶液に、ジシクロカルボジイミド(11mg、0.05mmol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(6mg、0.045mmol)を室温で添加する。この混合物を室温で16時間保持する。この反応において形成した白色固体をジクロロメタンで濾過してジクロロヘキシル尿素を除去し、有機相をHCl 0.1N及び水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発によって除去する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノールのグラジエント0〜2%)に供して、活性化酸ST8217AA1を白色粘稠固体として得る;MS:m/z 856.4[M+Na]+。
N2雰囲気下、バイアル中で、臭化物[18](60mg、0.09mmol)、SAHA(28mg、0.10mmol)及び1mLの乾燥DMFを室温で混合する。新たに蒸留したDIPEA(25mg、0.20mmol)を滴下し、この溶液を室温で12時間攪拌する。次いで、溶媒を回転蒸発及び高真空によって除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノールのグラジエント0〜20%)によって精製して、生成物[31]を白色固体48mg、68%収率として得る。MS:m/z 795.9[M+H]+、818.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63−7.598(m,2H),7.57(d,J=8Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.313(t,J=8Hz,2H),7.09(t,J=8;1H),4,89(s,2H),4.58(s,2H),4.20(d,J=7.2,1H),4.14(t,J=7.2Hz,2H),4.10(t,J=7.4Hz,1H),3,56−3,45(m,1H),3,34(d,J=7.8Hz,2H),2,41−2,37(m,1H),2,34−2,30(m,2H),2,13−2,06(m,2H),1,79−1,60(m,4H),1,42−1,36(m,4H),1,28−1,24(m,3H),1,01−0,97(m,6H)。
40(48mg、0.06mmol)をテトラヒドロフラン/水/エタノールの1:1:1混合物(6mL)に溶解した溶液に、水酸化リチウム一水和物(8mg、0,18mmol)を添加する。この反応を室温で6時間保持し、次いで酢酸エチルで希釈し、HCl 1Nで洗浄する。粗生成物(25mg)を、さらに精製することなく次の工程に使用する。MS:m/z 765.7[M−H]−。既に得た粗生成物(25mg、0.03mmol)を乾燥DMF(0,80mL)に溶解した攪拌溶液に、ジシクロカルボジイミド(11mg、0.05mmol)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(6mg、0.045mmol)を室温で添加する。この混合物を室温で16時間保持する。この反応において形成した白色固体をジクロロメタンで濾過してジクロロヘキシル尿素を除去し、有機相をHCl 0.1N及び水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発によって除去する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノールのグラジエント0〜2%)に供して、活性化酸ST8201AA1を白色粘稠固体として得る;MS:m/z 887.2[M+Na]+。
ダシノスタット系ペイロード(15)、ST8233AA1の合成及びキャラクタリゼーション
乾燥DMF(10mL)に化合物[42](40mg、0.05mmol)と6−アジドヘキサン酸(16mg、0,10mmol)とを溶解した攪拌溶液を、室温でアルゴン/真空サイクル(3×)によって脱気する。この溶液に、アルゴン/真空サイクル(3×)によって予め脱気して新たに調製したCu(OAc)2(7mg、0.03mmol)とアスコルビン酸ナトリウム(13mg、0.07mmol)との水性混合物(5,5mL)を添加する。この反応混合物を再び脱気し、アルゴン下、室温で72時間攪拌しておく。反応完了後、粗生成物を濃縮し、溶媒を回転蒸発によって除去する。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノールのグラジエント0〜16%)によって精製して、トリアゾール[43](35mg、収率77%)を固体として得る。MS:m/z 930.7[M+Na]+。
ここでは、例として、HDACから作製されたADCを、四つの異なる抗体[Transtuzumab Herceptin(トラスツズマブ ハーセプチン)(登録商標) ロシュ(Roche);Cetuximab Erbitux(セツキシマブ アービタックス)(登録商標) メルク(Merck);Bevacizumab Avastin(ベバシズマブ アバスチン)(登録商標) ジェネンテック/ロシュ(Genentech/Roche);Panitumumab Vectibix(パニツムマブ ベクティビックス)(登録商標) アムジェン(Amgen)]及び市販の二つのマウス抗ヒトCD4抗体、クローンSK3(Leu3aとしても公知である)並びにクローンRPA−T4に結合する。詳細には、承認された抗体は、ErbB2を認識するトラスツズマブ、ErbB1を認識するセツキシマブ及びパニツムマブ、VEGFRを認識するベバシズマブである。
抗体を、10kDaカットオフ透析膜を用いて緩衝液交換して、PBS pH7.4の抗体溶液を得て、妨害的な防腐剤を除去した。透析後の濃度は、OD280を測定して決定し、サンプルの吸光度の表示を1.36で除した。
ErbB1及びErbB2発現腫瘍細胞へのADCの結合を、FACS解析によって確認した。肺(A549、H1975)、胸部(sKBR3)、結腸(LS174T)、卵巣(sKOV3)、膵臓(CAPAN1及びMIAPACA−2)並びに胃(N87)癌細胞株を含む、異なるレベルのEGFR及びErbB2発現を有する様々な腫瘍細胞株を、実験に用いた。細胞ペレットを、PBS中10μg/mL抗体又はADCとともに4℃で1時間インキュベートし、次いで、PBS中で2回洗浄した後、マウス抗ヒトFITC結合IgG(BD Pharmingen)を用いて4℃で1時間染色した。さらに2回洗浄した後、ヨウ化プロピジウム(PI)を添加し、細胞関連蛍光分析(cell-associated fluorescence analysis)をFACScalibur(ベクトン・ディッキンソン(Becton Dickinson))によって実施した。全ての化合物は、遊離の抗体セツキシマブ及びトラスツズマブと同等の様式で受容体に結合することが示された(表3並びに図3及び4を参照のこと)。
同種受容体(cognate receptors)への結合後にADCが腫瘍細胞内へ内在化する能力を、Operettaシステム(パーキンエルマー(Perkin Elmer))を介してHCS蛍光イメージングによって評価した。肺(A549、H1975)、胸部(SKBR3)、結腸(LS174T)、卵巣(SKOV3)、膵臓(CAPAN1)及び胃(N87)癌細胞株を含むいくつかの腫瘍細胞型を試験した。細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート(0.5〜1×104/ウェル)に播種し、次いで、培地中、5μg/mL抗体とともに37℃で3時間インキュベートした。2回洗浄した後、細胞を、PBSに溶解した4%ホルムアルデヒドで固定し、PBS 0.2%Tween−20(PBS−T)で透過処理し、PBS−Tに溶解した2% BSAでブロックし、最終的にFITC結合マウス抗ヒトIgG(BD Pharmingen)で染色した。蛍光を、ハイコンテントスクリーニング(HCS)システムOperetta(パーキンエルマー)によって取得し分析した。細胞を、Draq5染料(セル・シグナリング(Cell Signaling))を用いて対比染色した。
ADCの免疫反応性を、抗原特異的ELISAによって試験した。簡潔には、Immuno MAXISORP 96ウェルプレート(ヌンク(Nunc))を、50ng/ウェルの組換えヒトEGF−R/ErbB1 Fcキメラ(R&D)又は組換えヒトErbB2/HER2タンパク質(シノ・バイオロジカル社(Sino Biological Inc.))とともに4℃で一晩コートした。PBS/0.1% Tween(PT)溶液で洗浄した後、プレートを1%BSA(PTB)含有PT溶液を用いて室温(RT)で2時間ブロックし、次いで、段階希釈した抗体とともに室温で1時間インキュベートした。さらに洗浄した後、ブロッキング溶液に1:1,000で希釈した抗ヒトΚ軽鎖西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合抗体(シグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich))を室温で1時間添加した。PT溶液で4回洗浄した後、200μL/ウェルのTMB基質(シグマ・アルドリッチ)を添加し、プレートを37℃で30分インキュベートした。100μL/ウェルの0.5M H2SO4溶液を添加することによってこの反応をブロックし、450nmでの光学密度をELISA分光光度計によって測定した。
近年、噴霧は呼吸器疾患におけるmAbの有望な送達方法であることが示されており、薬物を直接的に肺へ標的化するのに適した非侵襲性方法を表し、第2の器官への曝露を制限する。
細胞増殖に対するADCの効果を、二つの肺腺癌細胞株(NCI−H1975及びCalu−3)に対して評価した。より詳細には、NCI−H1975腫瘍細胞は、二重変異体(L858R、T790M)ErbB1遺伝子の過剰発現を特徴とし、一方、Calu−3は、野生型のEGFRを発現するが、変異体K−Ras(G13D)遺伝子並びに変異体TP53及びCDKN2A遺伝子を発現する。
典型的なHDAC基質、すなわち、ヒストンH3及びα−チューブリンタンパク質のアセチル化に対するADCの効果を、異なる腫瘍細胞でのHCS蛍光イメージングによって評価した。肺(A549、H1975)、胸部(SKBR3)、結腸(LS174T)、卵巣(SKOV3)、膵臓(CAPAN1及びMIAPACA−2)並びに胃(N87)癌細胞株を含む、様々なレベルのEGFR及びHER2受容体を発現するいくつかの腫瘍細胞株を試験した。細胞を、完全培地中の96ウェルマイクロタイタープレート(0.5〜1×104/ウェル)に播種し、その次の日、5μg/mL抗体又はADCとともに37℃で3又は24時間インキュベートした。PBSで2回洗浄した後、細胞を、PBSに溶解した4%ホルムアルデヒドで固定し、PBS 0.2%Tween−20(PBS−T)で透過処理し、PBS−Tに溶解した2% BSAでブロックした。次いで、マウス抗アセチル化α−チューブリンIgG(シグマ・アルドリッチから入手したクローン6−11B−1)又はウサギ抗アセチル化ヒストンH3 IgG(アクティブ・モティフ(Active Motif)から入手した)をPBS−Tに添加し、細胞を室温で1時間インキュベートした。PBSで2回洗浄した後、細胞を、使用した一次抗体に従って、最終的にFITC結合ヤギ抗マウス又は抗ウサギIgG(BD Pharmingen)でさらに1時間染色した。蛍光を、ハイコンテントスクリーニング(HCS)システムOperetta(パーキンエルマー)によって取得し分析した。細胞を、Draq5染料(セル・シグナリング)を用いて対比染色した。
ヌードNu/Nu雌マウス(イタリア国チャールス・リバー(Charles River)から入手)に、10%FBSを含む100μL細胞培地RPMIに懸濁した5×106個のNCI−H1975非小細胞肺癌細胞の単回皮下注射を与えた。セツキシマブ及びST8154AA1及びST8155AA1は、50mg/kgの用量で4日ごとに4日間(q4dx4)腹腔内投与し、一方、ST7612AA1は、q4dx4スケジュールに従って120mg/kgで腹腔内投与した。ビヒクル群はPBSによって処置した。腫瘍成長はノギス(caliper)で測定し、腫瘍体積は式:長さ(mm)×幅2(mm)/2を用いて計算した。腫瘍の抑制は、式:%TVI=100−(処置群の平均腫瘍体積/対照群の平均腫瘍体積)×100に従って計算した。毒性は、体重減少に基づいて評価した。
ヌードマウスに、10%FBSを含む100μL細胞培地RPMIに懸濁した5×106個のA549非小細胞肺癌細胞の皮下注射を与えた。セツキシマブ及びST8154AA1は、50mg/kgの用量で4日ごとに4日間(q4dx4)腹腔内投与した。腫瘍測定及びデータは、実施例21に示すとおりである。
5×106個のA549−luc−C8(A549luc)細胞を免疫不全SCID/ベージュマウスの尾静脈へ注射することによって、転移性肺癌を確立した。一週間後、マウスを無作為化し、ADC又はセツキシマブ(3.5mLの100μg/mL溶液)を用いて全身エアロゾルによって(AirFamilyシステム、ピック・インドロールによって)処置した。処置を、q7dx4スケジュールに従って繰り返した。ルシフェリン(150μg/マウス)の腹腔内(i.)注射の15分後、腫瘍の生物発光イメージング(BLI)を、Xenogen IVIS Imaging System 200(パーキンエルマー)によって、異なる時点で記録した。生物発光の評価は、ADCが、セツキシマブと比較して、そして腫瘍採取の異なる時点で、より高い効力で腫瘍転移を有意に抑制できることを示した(P<0.01及びP<0.05)(図15、表7)。
ST8154AA1(40mg/kg、腹腔内(ip)、q4dx4)、ST7612AA1(200mg/kg、腹腔内(ip)、q4dx4)及びセツキシマブ(40mg/kg、腹腔内(ip)、q4dx4)の比較を、CAPAN−1同所性膵臓腫瘍マウスモデルにおいて評価した。Capan−1(1×106)細胞を、実験群の膵臓に直接注射した。腫瘍接種の6日後に、ST8154AA1、ST7612AA1及びセツキシマブでの処置を開始し、腫瘍注射の90日後にマウスを犠死させ、膵臓腫瘍の重量を分析した。ST8154AA1は、完全奏功(complete responses)を有するマウス10匹中6匹で84%の腫瘍成長を抑制することを示し、一方、セツキシマブは、完全奏功を有するマウス10匹中2匹で49%の腫瘍成長抑制を示した。q4dx4はHDAC阻害剤に最適なスケジュールではないので、ST7612AA1単独は、腫瘍成長に対して、より低い活性を示した(32%)。腫瘍重量は、腫瘍注射の90日後に評価し、平均及びSEM、P<0.05対Ctxとして表した(図16、表7)。
NOD−SCIDマウス(ジャクソン研究所(Jackson Laboratories)から入手)に、患者PA5363 P2の細胞を51000細胞/100μLで等容量のCultrex(カルトレックス)10×スフェロイド形成(spheroid phomation)ECMに再懸濁して単回皮下注射した。
ヌードNu/Nu雌マウス(イタリア国チャールス・リバーから入手)に、10%FBSを含む100μL細胞培地RPMIに懸濁した5×106個のSKOV−3卵巣癌細胞の単回皮下注射を与えた。
ヌードNu/Nu雌マウス(イタリア国チャールス・リバーから入手)に、10%FBSを含む200μL細胞培地RPMIに懸濁した10×106個のSKOV−3卵巣癌細胞の単回腹腔内注射を与えた。腫瘍注射の3日後から、マウスに、ST8176AA1、トラスツズマブ(4日に1回、15mg/kgの4回用量)又はビヒクル(PBS)のいずれかを腹腔内(i.)注射した。トラスツズマブ又はST8176AA1のいずれも有効であったが、ADCは、マウス9匹のうち4匹が腫瘍移植から90日後に治癒したことも示した(図20、表9)。
ADCを、結腸癌、攻撃的な腫瘍異種移植片モデルなどの腹腔内腫瘍に対しても評価した。
5×106個のLS174T結腸癌細胞の皮下(s.c.)注射後6日間、Nu/Nuマウスに腫瘍を発生させた。病変発生及び抗体治療に対する応答を、デジタルノギスを用いてモニターした。マウスに、ST8176AA1、トラスツズマブ(4日に1回、15mg/kgの4回用量)又はビヒクル(PBS)のいずれかを腹腔内(i.)注射した。ADC ST8176AA1は、結腸癌の腫瘍成長を有意に抑制することが明らかとされた(P<0.05対トラスツズマブ)(図22、表9)。
NOD−SCIDマウス(ジャクソン研究所から入手)に、患者PA5363 P2の細胞を77000細胞/100μLで等容量のCultrex(カルトレックス)10xスフェロイド形成ECMに再懸濁して単回皮下注射した。
等モルの組み合わせ又はセツキシマブ及びST7612AA1と比較したADC ST8154AA1の抗腫瘍効果もまた、A549非小細胞肺癌のモデルに対して評価した。最適用量のST7612AA1又はセツキシマブも調査した。
Claims (16)
- 式(I)
D−(CU)m−(S1)n−L−(S2)o−(CG)p−Ab
(式I)
の抗体薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Dは、チオール系ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒドロキサム酸系ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤又はベンズアミド系ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤から選択されるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤薬物であり、
CUは、連結ユニットであって、存在しなくてもよいか、又は
S1は、スペーサーであって、存在しなくてもよいか、又は
Lは、リンカーであって、(CH2)q−CO、NH−(CH2)r−(PEG)s−(CH2)w−CO、NH−CO−(CH2)r−(PEG)s−X−(CH2)w−COから選択され、式中、Xは、存在しなくてもよいか、NH又はOであってもよく、qは、2〜8の整数であり、rは、存在しなくてもよいか、又は1〜4の整数であってもよく、sは、存在しなくてもよいか、又は1〜6の整数であってもよく、wは、存在しなくてもよいか、又は1〜2の整数であってもよく、
S2は、スペーサーであって、存在しなくてもよいか、又は
CGは、抗体のシステインチオール基又はリシンアミノ基への結合(conjugation)後に形成された連結基であって、存在しなくてもよいか、又は以下の部分:
Abは、抗体又はその抗原結合性フラグメントであり、
m、n、o及びpは、0又は1の整数を示す、
抗体薬物コンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩。 - リンカーLが、
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤薬物及び式IのD−(CU)m−(S1)n−L−(S2)O−(CG)’p−の構造を含むペイロードが、以下から選択される化合物:
- ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤薬物が、下記式
ペイロードが、下記表から明らかな化合物:
- 連結ユニット(CU)が、以下:
- 抗体が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に対してか、又は腫瘍細胞によって内在化された受容体に対して指向されて、c−met又はインテグリン受容体などのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を放出する請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 抗体が、抗EGFRファミリータンパク質抗体である請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 抗体が、トラスツズマブ(Trastuzumab)、セツキシマブ(Cetuximab)、ベバシズマブ(Bevacizumab)、パニツムマブ(Panitumumab)又は関連するバイオシミラー(biosimilar)から選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 以下から選択される式を有する請求項8記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
- 有効な量の請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- ErbB1、ErbB2又はErbB3から選択される受容体を発現する癌又は腫瘍の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート又は医薬組成物。
- 癌が、肺癌、腹膜癌、乳癌、結腸癌、脳癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮頸部−子宮内膜癌、腎臓癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、虫垂癌、食道癌、卵巣癌及び前立腺癌;又は白血病、腹膜偽粘液腫、肝転移及び非消化管組織の腹部肉腫から選択される請求項12の使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート又は医薬組成物。
- HIVの治療におけるアジュバント治療薬としての使用のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート又は医薬組成物。
- 噴霧による局所送達に適した処方物中の、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート又は医薬組成物。
- 肺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、卵巣癌及び前立腺癌並びに白血病の治療における使用のための、請求項15記載の抗体薬物コンジュゲート又は医薬組成物。
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