JP2020513050A5

JP2020513050A5 -

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Publication number: JP2020513050A5
Application number: JP2019553932A
Authority: JP
Filing date: 2018-03-30
Publication date: 2021-05-06
Anticipated expiration: 2038-03-30

Description

さらに他の実施形態では、検出可能なシグナルは、画像誘導型外科装置を使用して測定される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）

（式中、Ｄはベンゾインドール色素を含む検出可能な要素であり；
Ｑはクエンチャーであり；
Ｌ _０およびＬ _１はリンカーであり；
ＡＡ _２はアミノ酸側鎖であり；
ＵはＯ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または保護基であり、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されており；
各Ａ基は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルカミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルカミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、尿素、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミド、またはアジドである）
を有する化合物。
（項目２）
前記ベンゾインドール色素が、構造：

（式中、ｏは１〜４の整数であり；
Ｒ _１はＣ _２ −Ｃ _８アルキル基であり、任意選択で、スルホネートまたはカーボネートで置換されており；
各Ｒ _２は独立に、Ｃ _１ −Ｃ _６アルキル基であり；
Ｌ _２は、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置換されている）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記ベンゾインドール色素が、構造：

を有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
ＡＡ _２が、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されたアラルキルアミノ酸側鎖である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＵがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｌ _０およびＬ _１が、それぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置き換えられている、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｌ _０およびＬ _１が、それぞれ独立にＣ _２〜８アルキルリンカーである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｌ _１がＣ _４アルキルリンカーである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
ＱがＱＳＹクエンチャーである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
前記ＱＳＹクエンチャーが親水性ＱＳＹクエンチャーである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
前記親水性ＱＳＹクエンチャーがスルホ−ＱＳＹクエンチャーである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＱがＱＣ−１である、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
式（ＩＩ）：

（式中、
ｎ’およびｎ”はそれぞれ独立に、２〜８の整数であり；
Ｒ _１はＱＳＹクエンチャーまたはＱＣ−１であり；
Ｒ _２はベンゾインドール色素である）
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
ｎ”が４である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
ｎ’が２、４または６である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
以下の構造式：

による、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｄは、ベンゾインドール色素を含む検出可能な要素であり；
Ｌ _０はリンカーであり；
Ｔは、クエンチャーを任意選択で含む、プロテアーゼ標的化要素であり；
ただし、Ｌ _０はエトキシエトキシスペーサーを含まないものとする）
を有する化合物。
（項目１８）
Ｔがクエンチャーを含む、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｌ _０が、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置き換えられている、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌ _０がＣ _２〜８アルキルリンカーである、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記クエンチャーがＱＳＹクエンチャーである、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
前記ＱＳＹクエンチャーが親水性ＱＳＹクエンチャーである、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
前記親水性ＱＳＹクエンチャーがスルホ−ＱＳＹクエンチャーである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
前記クエンチャーがＱＣ−１である、項目１８に記載の化合物。
（項目２５）
Ｔがペプチド性標的化要素である、項目１７に記載の化合物。
（項目２６）
Ｔが４つ以下のアミノ酸残基を含む、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｔが、クエンチャーを任意選択で含む、カテプシン標的化要素である、項目１７に記載の化合物。
（項目２８）
Ｔが、カテプシンＬまたはカテプシンＶに対して選択的である、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｔが、

であり、
ＡＡ _１およびＡＡ _２が、それぞれ独立にアミノ酸側鎖であり；
ＵがＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは保護基であり、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されており；
各Ａが、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルカミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルカミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、尿素、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミド、またはアジド
である、項目１７に記載の化合物。
（項目３０）
ＡＡ _１が塩基性アミノ酸側鎖であり、ＡＡ _２がアラルキルアミノ酸側鎖であり、それぞれが１〜３個のＡ基で任意選択で置換されている、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
ＵがＯである、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｔがクエンチャーを含む、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
ＡＡ _１がクエンチャーを含む、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
ＡＡ _１が−Ｌ _１ −Ｑ；
（式中、Ｌ _１はリンカーであり；
Ｑはクエンチャーである）
である、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
Ｌ _１が、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置き換えられている、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｌ _１がＣ _２〜８アルキルリンカーである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｌ _１がＣ _４アルキルリンカーである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
ＡＡ _２が、１〜３個のＡ基で任意選択で置換された、アラルキルアミノ酸側鎖である、項目３４に記載の化合物。
（項目３９）
ＵがＯである、項目３４に記載の化合物。
（項目４０）
ＱがＱＳＹクエンチャーである、項目３４に記載の化合物。
（項目４１）
前記ＱＳＹクエンチャーが親水性ＱＳＹクエンチャーである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
前記親水性ＱＳＹクエンチャーがスルホ−ＱＳＹクエンチャーである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
項目１〜４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、動物における組織の標識において使用するための組成物。
（項目４４）
動物における組織を標識化する方法であって、
項目４３に記載の組成物を前記動物に投与するステップ
を含む方法。
（項目４５）
動物における腫瘍を可視化する方法であって、
項目４３に記載の組成物を前記動物に投与するステップ；および
前記動物において、前記組成物のカテプシンシステインプロテアーゼとの反応から発生した検出可能なシグナルを測定するステップ
を含み、前記検出可能なシグナルが前記動物における病変組織と関係している、
方法。
（項目４６）
前記検出可能なシグナルが蛍光シグナルである、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記蛍光シグナルが近赤外シグナルである、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記検出可能なシグナルが腫瘍周辺で発生する、項目４５に記載の方法。
（項目４９）
前記検出可能なシグナルが、画像誘導型外科装置を使用して測定される、項目４５に記載の方法。

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｄはベンゾインドール色素を含む検出可能な要素であり；
Ｑはクエンチャーであり；
Ｌ_０およびＬ_１はリンカーであり；
ＡＡ_２はアミノ酸側鎖であり；
ＵはＯ、ＮＨ、またはＳであり；
Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または保護基であり、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されており；
各Ａ基は独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、アラルキル、アラルコキシ、アラルカノイル、アラルカミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルコキシ、ヘテロアラルカノイル、ヘテロアラルカミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルカノイル、シクロアルカミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルカノイル、ヘテロシクリルアルカミノ、ヒドロキシル、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、アルキルカルボキシ、カーボネート、カルバメート、グアニジニル、尿素、ハロ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ、ホスホリル、スルホニル、スルホンアミド、またはアジドである）
を有する化合物。
前記ベンゾインドール色素が、構造：

（式中、ｏは１〜４の整数であり；
Ｒ_１はＣ_２−Ｃ_８アルキル基であり、任意選択で、スルホネートまたはカーボネートで置換されており；
各Ｒ_２は独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基であり；
Ｌ_２は、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置換されている）
を有する、請求項１に記載の化合物。
前記ベンゾインドール色素が、構造：

を有する、請求項２に記載の化合物。
ＡＡ_２が、１〜３個のＡ基で任意選択で置換されたアラルキルアミノ酸側鎖である、請求項１に記載の化合物。
ＵがＯである、請求項１に記載の化合物。
Ｌ_０およびＬ_１が、それぞれ独立に、任意選択で置換されたアルキルリンカーであり、各炭素原子はヘテロ原子で任意選択で置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
Ｌ_０およびＬ_１が、それぞれ独立にＣ_２〜８アルキルリンカーである、請求項６に記載の化合物。
Ｌ_１がＣ_４アルキルリンカーである、請求項７に記載の化合物。
ＱがＱＳＹクエンチャーである、請求項１に記載の化合物。
前記ＱＳＹクエンチャーが親水性ＱＳＹクエンチャーである、請求項９に記載の化合物。
前記親水性ＱＳＹクエンチャーがスルホ−ＱＳＹクエンチャーである、請求項１０に記載の化合物。
ＱがＱＣ−１である、請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）：

（式中、
ｎ’およびｎ”はそれぞれ独立に、２〜８の整数であり；
Ｒ_１はＱＳＹクエンチャーまたはＱＣ−１であり；
Ｒ_２はベンゾインドール色素である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
ｎ”が４である、請求項１３に記載の化合物。
ｎ’が２、４または６である、請求項１４に記載の化合物。
以下の構造式：

による、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、動物における組織の標識において使用するための組成物。
動物における腫瘍を可視化する方法における使用のための、請求項１７に記載の組成物であって、前記方法は、
前記組成物を前記動物に投与するステップ；および
前記動物において、前記組成物のカテプシンシステインプロテアーゼとの反応から発生した検出可能なシグナルを測定するステップ
を含み、前記検出可能なシグナルが前記動物における病変組織と関係している、
組成物。
前記検出可能なシグナルが蛍光シグナルである、請求項１８に記載の組成物。
前記蛍光シグナルが近赤外シグナルである、請求項１９に記載の組成物。
前記検出可能なシグナルが腫瘍周辺で発生する、請求項１８に記載の組成物。
前記検出可能なシグナルが、画像誘導型外科装置を使用して測定される、請求項１８に記載の組成物。