CN101939384A - 肽显像剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及适合体内光学成像的标记cMet结合肽。该肽使用适合在红光至近红外区域内成像的苯并吡喃鎓染料标记。还公开了药物组合物和试剂盒，以及体内成像方法，特别是在结肠直肠癌(CRC)的疾病进展的检测、分级、诊断、监测或治疗的监测中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及适合体内光学成像的标记cMet结合肽。该肽用适合在红光至近红外区域内成像的光学报道基团标记。还公开了体内成像的方法，特别是在诊断结肠直肠癌(CRC)中的用途。
发明背景
WO2005/030266公开了存在对结肠直肠癌(CRC)早期诊断的医学需要。WO2005/030266公开了对CRC中异常表达的生物学靶点有亲和力的光学成像造影剂。所述生物学靶点选自：COX-2、β-连环蛋白、E-钙粘蛋白、P-钙粘蛋白、各种激酶、Her-2、基质金属蛋白酶(MMPs)、细胞周期蛋白、P53、胸苷酸合酶、VEGF受体、EGF受体、K-ras、腺瘤性结肠息肉病蛋白、组织蛋白酶B、uPAR、cMet、粘蛋白和胃泌素受体。据说优选的这类靶点(第7页第11-12行)为：cMet、MMP-14、COX-2、β-连环蛋白和组织蛋白B。WO 2005/030266的靶点可以为：肽、类肽部分、寡核苷酸、寡糖、脂质相关化合物或传统的有机药物样小分子。报道部分优选为与电磁波谱的紫外至红外部分波长区域的光相互作用的染料。
肝细胞生长因子(HGF)，也称为分散因子(SF)，是参与多种生理学过程的生长因子，例如创伤愈合和血管发生。HGF与其高亲和力受体(cMet)的相互作用与肿瘤生长、侵袭和转移有关。
Knudsen等综述了HGF和cMet在前列腺癌中的作用，以及对成像和治疗可能的关联[Adv.Cancer Res.，91，31-67(2004)]。用于诊断和治疗的标记抗met抗体描述于WO 03/057155中。
WO2004/078778公开了结合cMet或者包含cMet和HGF的复合物的多肽或多聚体肽构建体。描述了大约10种不同结构种类的肽。WO2004/078778公开了肽可以用可检测的标记物标记以用于体外和体内应用，或者用药物标记用于治疗应用。可检测的标记物可以为：酶、荧光化合物、光学染料、顺磁金属离子、超声造影剂或放射性核素。据称WO2004/078778优选的标记物是放射性或顺磁性的，并且最优选包含被金属螯合剂螯合的金属。
本发明
本发明提供适合体内光学成像的显像剂，其包含cMet结合环肽，和适合使用红光至近红外波长600-1200nm的光在体内对哺乳动物体成像的苯并吡喃鎓染料。
cMet结合环肽与WO2004/078778中一种结构种类的肽相关，具有对cMet最佳的亲和力。如WO2004/078778所述，这些肽来源于噬菌体展示，通过它们对cMet的亲和力对其进行选择并且缺乏与HGF的竞争。本发明的cMet结合肽优选具有至少一个由代谢抑制基团(MIG)保护的末端。对体内应用而言，这是一个重要的考虑因素，否则内源性酶和肽酶会快速代谢该肽，造成cMet结合亲和力的丧失，并因此造成体内选择性靶向作用的丧失。
本发明教导了相对于其它显像模式(例如，核、MRI或者超声)，使用cMet结合肽进行浅表损伤体内成像的最佳方法包括应用光学报道剂，并且还提供优选的光学成像报道剂。红光至近红外区域(波长600-1200nm的光)是优选的，因为该区域与内源性组织和材料例如血红蛋白、卟啉、黑色素和胶原的光谱重叠最小[Licha，Topics Curr.Chem.，222，1-29(2002)]。对组织自发荧光的其它重要贡献因素是NADH、FAD和弹性蛋白。
发明详述
第一方面，本发明提供包含式I缀合物的显像剂：
其中：
Z1连接于cMBP的N-端，并且为H或MIG；
Z2连接于cMBP的C-端，并且为OH、OBc或MIG，
其中Bc为生物相容性阳离子；
cMBP是17-30个氨基酸的cMet结合环肽，其包含氨基酸序列(SEQ-1)：
Cysa-X1-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6；
其中X1为Asn、His或Tyr；
X2为Gly、Ser、Thr或Asn；
X3为Thr或Arg；
X4为Ala、Asp、Glu、Gly或Ser；
X5为Ser或Thr；
X6为Asp或Glu；
和Cysa-d各自为半胱氨酸残基，使得残基a与b以及c与d环化形成两个单独的二硫键；
MIG为代谢抑制基团，其为抑制或阻止体内该肽代谢的生物相容性基团；
L为式-(A)m-的合成连接基团，其中每个A独立地为
-CR2-，-CR＝CR-，-C≡C-，-CR2CO2-，-CO2CR2-，-NRCO-，-CONR-，-NR(C＝O)NR-，-NR(C＝S)NR-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CR2OCR2-，-CR2SCR2-，-CR2NRCR2-、C4-8亚杂环烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基或C3-12亚杂芳基、氨基酸、糖或单分散聚乙二醇(PEG)结构单元；
每个R独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
m为1-20的整数；
n为0或1的整数；
BzpM为式II的苯并吡喃鎓染料：
其中：
Y1为式Ya或Yb的基团
R1-R4和R9-R13独立地选自H、-SO3M1、Hal、Ra或C3-12芳基，其中每个M1独立地为H或Bc，Bc为生物相容性阳离子；
R5为H、C1-4烷基、C1-6羧基烷基、C3-12芳基磺酰基、Cl，或者R5与R6、R14、R15或R16中的一个一起可以任选形成5-或6-元不饱和脂肪族、不饱和杂脂肪族或芳香族环；
R6和R16独立地为Ra基团；
R7和R8独立地为C1-4烷基、C1-4磺烷基或C1-6羟烷基或任选与R9和/或R10之一或两者一起可以形成5-或6-元含N杂环或杂芳环；
X为-CR14R15-，-O-，-S-，-Se-，-NR16-或-CH＝CH-，其中R14-R16独立地为Ra基团；
Ra为C1-4烷基、C1-4磺烷基、C1-6羧基烷基或C1-6羟烷基；
w为1或2；
J为生物相容性阴离子；
条件是BzpM包含至少一个选自R1-R16基团的磺酸取代基。
术语“显像剂”是指适合哺乳动物体体内成像的化合物。优选地，哺乳动物是人类受试者。成像可以是介入性(例如手术中或内窥镜检查)或非介入性的。优选的成像方法是内窥镜检查。式L缀合物适合体内成像，同时其还具有体外应用(例如，生物样本中的cMet的定量测定或组织样本中cMet的显像)。优选地，该显像剂用于体内光学成像。
术语“光学成像”是指任何基于与红光至近红外区域(波长600-1200nm)的光的相互作用进行成像用于疾病的检测、分级或诊断，疾病发展的随访或疾病治疗的随访的方法。光学成像还包括从不使用任何装置的直接显像到使用装置的所有方法，所述装置例如各种镜、导管和光学成像装置，例如用于断层摄影显示的计算机辅助硬件。其模式和测定技术包括但不限于：发光成像；内窥镜检查；荧光内窥镜检查；光学相干断层摄影术；透射成像；时间分辨透射成像；共焦成像；非线性显微镜检查；光声成像；声光成像；光谱学；反射光谱学；干涉测量法；相干干涉测量法；发散光学断层摄影术和荧光介导的发散光学断层摄影术(连续波、时域和频域系统)，以及光散射、吸收、偏振、发光、荧光寿命、量子产率和猝灭的测定。这些技术更多的细节参见：(Tuan Vo-Dinh(editor)：“Biomedical Photonics Handbook”(2003)，CRC Press LCC；Mycek & Pogue(editors)：“Handbook ofBiomedical Fluorescence”(2003)，Marcel Dekker，Inc.；Splinter &Hopper：“An Introduction to Biomedical Optics”(2007)，CRC PressLCC。
优选红光至近红外区域光的波长为650-1000nm。光学成像方法优选是荧光内窥镜检查。
术语“缀合”是指cMBP和BzpM染料通过共价键，任选通过(L)n基团连接。
Z1基团取代最后一个氨基酸残基的胺基团。因此，当Z1为H时，cMBP的氨基端以最后一个氨基酸残基的游离NH2基团终止。Z2基团取代最后一个氨基酸残基的羰基。因此，当Z2为OH时，cMBP的羧基端以最后一个氨基酸残基的游离CO2H基团终止，当Z2为OBc时，末端羧基作为CO2Bc羧酸酯基团是离子化的。
术语“代谢抑制基团”(MIG)是指抑制或阻止cMBP肽在氨基端(Z1)或羧基端(Z2)体内代谢的生物相容性基团。这类基团是本领域技术人员熟知的，对于肽胺端，其适当地选自：N-酰化基团-NH(C＝O)RG，其中酰基-(C＝O)RG的RG选自C1-6烷基、C3-10芳基或者包含聚乙二醇(PEG)结构单元。下文描述了对连接基团(L)合适的PEG基团。优选的这类PEG基团为式IA或IB的生物修饰物。优选的这类氨基端MIG基团为乙酰基、苄氧羰基或三氟乙酰基，最优选乙酰基。
对于肽羧基端，合适的代谢抑制基团包括：甲酰胺、叔丁基酯、苄基酯、环己基酯、氨基醇或聚乙二醇(PEG)结构单元。对于cMBP肽的羧基端氨基酸残基，合适的MIG基团为氨基酸残基的末端胺被C1-4烷基，优选甲基，N-烷化。优选的这类MIG基团为甲酰胺或PEG，最优选这类基团为甲酰胺。
式I表示(L)n[BzpM]部分可以连接于Z1、Z2或cMBP。对于Z1或Z2，当Z1/Z2之一为MIG时，(L)n[BzpM]部分可以连接于MIG基团。当Z1为H或Z2为OH时，(L)n[BzpM]部分连接于Z1或Z2位置分别得到式[BzpM]-(L)n-[cMBP]-Z2或Z1-[cMBP]-(L)n-[BzpM]化合物。以这种方式通过连接(L)n[BzpM]部分还可以实现cMBP任一肽端代谢的抑制作用，但(L)n[BzpM]不在本发明的MIG的定义内。
式I的-(L)n-部分可以连接于式II的BzpM的任意合适的位置。-(L)n-部分可以取代现有的取代基(例如，R1-R16基团之一)，或者共价连接于BzpM现有的取代基上。优选式I的-(L)n-部分通过BzpM的羧基烷基取代基连接。
术语“cMet结合环肽”(cMBP)是指结合肝细胞生长因子(HGF)高亲和力受体，也称作cMet(c-Met、Met、Met受体或肝细胞生长因子受体)，的肽。本发明合适的cMBP肽具有对cMet/HGF复合物的cMet小于约20nM的表观Kd。cMBP肽包括脯氨酸残基，并且已知这类残基会表现主链酰胺键的顺/反异构化。本发明的cMBP肽包括任何这类异构体。
术语“生物相容性阳离子”(Bc)是指与离子化的带负电的基团形成盐的带正电的抗衡离子，其中所述的带正电的抗衡离子也是非毒性的，并且因此适合施用于哺乳动物体，特别是人体。合适的生物相容性阳离子的实例包括：碱金属钠或钾；碱土金属钙和镁；以及铵离子。优选的生物相容性阳离子是钠和钾，最优选钠。术语“生物相容性阴离子”(J)是指与离子化的带正电的基团(在这种情况下二氢吲哚鎓基团)形成盐的带负电的抗衡离子，其中所述的带负电的抗衡离子也是非毒性的，并且因此适合施用于哺乳动物体，特别是人体。抗衡离子(J-)表示以等摩尔量存在的阴离子，从而可以平衡BzpM染料上的正电荷。阴离子(J)合适地带一个或多个电荷，只要呈现电荷平衡量。阴离子合适地来源于无机酸或有机酸。合适的阴离子的实例包括卤离子如氯离子或溴离子；硫酸根；硝酸根；柠檬酸根；醋酸根；磷酸根和硼酸根。优选的阴离子是氯离子。
术语“氨基酸”是指L-或D-氨基酸、氨基酸类似物(例如萘基丙氨酸)或氨基酸模拟物，其可以是天然的或是纯合成的，并且可以是光学纯的，即单一对映体并且因此是手性的，或者对映体混合物。本文使用常规的氨基酸三字母或单字母缩写。优选本发明的氨基酸是光学纯的。术语“氨基酸模拟物”是指天然氨基酸的合成类似物，其为电子等排体，即被设计为模拟天然化合物的立体和电子结构。这种电子等排体是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于缩酚酸肽、逆反肽(retro-inverso peptide)、硫代酰胺、环烷烃或1，5-二取代的四唑[参见M.Goodman，Biopolymers，24，137，(1985)]。
术语“肽”是指包含两个或更多个通过肽键连接(即将一个氨基酸的胺与另一个氨基酸的羧基相连接的酰胺键)的氨基酸的化合物，如上文所定义。术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但在化学性质上不是肽类的生物活性化合物，也就是，它们不含任何肽键(即氨基酸之间的酰胺键)。这里，术语肽模拟物在广泛的意义上用于包括性质完全不是肽类的分子，例如假肽(pseudo-peptides)、半肽(semi-peptides)和类肽。
本发明合适的显像剂是BzpM为式IIa或IIb的那些：
其中X、w和R1-R13以及J如式II中所定义。
当R5与R6/R14-R16之一一起形成5-或6-元不饱和脂肪族、不饱和杂脂肪族或芳香族环时，合适的这类芳环包括：苯基、呋喃、噻唑、吡啶基、吡咯或吡唑环。合适的不饱和环至少包含R5连接的C＝C。
当R7和/或R8与R9和/或R10之一或两者一起形成5-或6-元含N杂环或杂芳环时，合适的这类环包括：噻唑、吡啶基、吡咯或吡唑环或其部分氢化物。优选吡啶基或二氢吡啶基。
术语“磺酸取代基”是指式-SO3M1的取代基，其中M1为H或Bc，并且Bc为生物相容性阳离子(如上文所定义)。-SO3M1取代基共价结合碳原子，碳原子可以为芳基(即磺基芳基，例如当R1或R2为-SO3M1时)，或者烷基(即磺烷基)。
可以设想式I的连接基团-(A)m-的作用之一是将BzpM与cMBP肽的活性位点隔开，以最小化任何对与活性位点相互作用的立体损害。这可以通过组合柔性(例如，简单的烷基链)和/或刚性来实现，柔性使大体积基团能自由避开活性位点，刚性例如使BzpM取向避开结合位点的环烷基或芳基间隔基。还可以利用连接基团的性质改变显像剂的生物分布。因此，例如在连接基中引入醚基团将有助于最小化血浆蛋白结合。当-(A)m-包含聚乙二醇(PEG)结构单元或者1-10个氨基酸残基的肽链时，该连接基团可以用于改变显像剂的体内药动学和血浆清除速率。这类“生物改性剂”连接基团可以加速显像剂从本底组织，例如肌肉或肝脏和/或从血液的清除，从而由于本底干扰减少而得到更好的诊断图像。生物改性剂连接基团还可以用于促进特定途径的排泄，例如通过肾脏而不是通过肝脏。
术语“糖”是指单-、二-或三-糖。合适的糖包括：葡萄糖、半乳糖、麦芽糖、甘露糖和乳糖。任选地，糖可以官能化以便容易与氨基酸偶合。因此，例如氨基酸的葡萄糖胺衍生物可以与其它氨基酸通过肽键缀合。天冬酰胺的葡萄糖胺衍生物(可以从NovaBiochem购得)是这样一个实例：
优选的特点
显像剂的分子量适当地最高达8000道尔顿。优选地，分子量为2800-6000道尔顿，最优选3000-4500道尔顿，特别优选3200-4000道尔顿。
本发明优选的显像剂具有被MIG基团保护的两个肽端，即，优选Z1和Z2都是MIG，其通常是不同的。如上所述，Z1/Z2之一可以任选表示-(L)n[BzpM]。以这种方式使两个肽端被保护对体内成像应用是重要的，否则由于可以预期的快速代谢，会造成对cMet选择性结合亲和力的丧失。当Z1和Z2都是MIG时，优选Z1为乙酰基，Z2为伯酰胺。最优选地，Z1为乙酰基，Z2为伯酰胺，(L)n[BzpM]部分连接于cMBP赖氨酸残基的ε胺侧链。
本发明优选的cMBP肽具有小于约10nM的结合cMet的Kd(基于荧光偏振测定结果)，最优选小于5nM，理想的是小于3nM。
式I的cMBP的肽序列(SEQ-1)
Cysa-X1-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6
是17聚体肽序列，其主要负责选择性结合cMet。当本发明的cMBP肽包含大于17个氨基酸残基时，其余的氨基酸可以是除了半胱氨酸外的任意氨基酸。此外，未保护的半胱氨酸残基可以引起确定的Cysa-Cysb和Cysc-Cysd二硫键不希望的混乱。其他肽优选包含至少一个具有侧链的氨基酸残基，所述侧链适于容易缀合-(L)n[BzpM]部分。合适的这类残基包括用于缀合胺官能化的-(L)nBzpM基团的Asp或Glu残基，或者用于缀合胺官能化的-(L)nBzpM基团的Lys残基。用于缀合-(L)n[BzpM]的氨基酸残基适当地位于远离cMBP肽(SEQ-1)的17聚体结合区域的位置，优选位于C-或N-末端。优选地，用于缀合的氨基酸残基是Lys残基。
使用已知的氨基酸取代基苯丙氨酸和萘基丙氨酸评价SEQ-1色氨酸残基的取代。然而，发现的cMet亲和力丧失表明色氨酸残基对活性是重要的。
优选cMBP肽还包含N-端丝氨酸残基，形成18聚体(SEQ-2)：
Ser-Cysa-X1-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6。
除了SEQ-1，或者优选地SEQ-2，最优选cMBP还包含下列任意一种：
(i)在C-或N-肽端4个氨基酸残基内的Asp或Glu残基，(L)nBzpM用胺基团官能化，所述胺基团缀合于所述Asp或Glu残基的羧基侧链形成酰胺键；
(ii)在C-或N-肽端4个氨基酸残基以内的Lys残基，(L)nBzpM用羧基官能化，所述羧基缀合于所述Lys残基的ε胺侧链形成酰胺键。
优选的cMBP肽包含22聚体氨基酸序列(SEQ-3)：
Ala-Gly-Ser-Cysa-X1-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6-Gly-Thr。
本发明的cMBP肽优选X3为Arg。
除了SEQ-1、SEQ-2或SEQ-3外，优选cMBP肽在N-或C-端还包含选自下列的连接肽：
-Gly-Gly-Gly-Lys-(SEQ-4)，-Gly-Ser-Gly-Lys-(SEQ-5)或
-Gly-Ser-Gly-Ser-Lys-(SEQ-6)。
连接肽的Lys残基是缀合-(L)n[BzpM]部分最优选的位置。特别优选的cMBP肽包含SEQ-3以及SEQ-4的连接肽，具有26聚体氨基酸序列(SEQ-7)：
Ala-Gly-Ser-Cysa-Tyr-Cysc-Ser-Gly-Pro-Pro-Arg-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-Glu-Thr-Glu-Gly-Thr-Gly-Gly-Gly-Lys。
SEQ-1、SEQ-2、SEQ-3和SEQ-7的cMBP肽优选Z1＝Z2＝MIG，最优选Z1＝乙酰基并且Z2＝伯酰胺。
-(L)n[BzpM]部分合适地连接于Z1或Z2基团或cMBP肽的氨基酸残基，所述cMBP肽不同于SEQ-1的cMet结合序列。优选的氨基酸残基和缀合位点如上所述。当-(L)n[BzpM]部分连接于Z1或Z2时，其通过缀合于N-或C-端取代Z1或Z2，并以这种方式阻断体内代谢。
式I的[BzpM]-(L)n-部分优选连接于式II的BzpM的R5、R6、R14、R15或R16位，更优选R6、R14、R15或R16位，最优选R6、R14或R15位。为了有利于连接，相关的R5、R6、R14、R15或R16取代基优选为C1-6羧基烷基，更优选C3-6羧基烷基。
苯并吡喃鎓染料(BzpM)优选具有至少2个磺酸取代基，更优选2-6个磺酸取代基，最优选2-4个磺酸取代基。优选地，至少一个磺酸取代基为C1-4磺烷基。这类磺烷基优选位于式II的R6、R7、R8、R14、R15或R16位；更优选位于R6、R7、R8、R14或R15；最优选位于R6以及R7和R8之一或两者上。式II的磺烷基优选为式-(CH2)kSO3M1，其中M1为H或Bc，k为1-4的整数，并且Bc为生物相容性阳离子(如上文所定义)。K优选为3或4。
在式II中，w优选为1。R5优选为H或C1-4羧基烷基，最优选为H。X优选为-CR14R15-或-NR16-，最优选为-CR14R15-。
优选的BzpM染料为式III：
其中Y1、R1-R4、R6、R14、R15和J如式II中所定义。合适的式III染料为式IIIa或IIIb：
优选的式III、IIIa和IIIb的R1-R4和R6-R13基团如上文对式IIa和IIb中所述。在式III、IIIa和IIIb中，优选R14和R15之-为Rb基团，另一个为Rc基团。Rb为C1-2烷基，最优选甲基。Rc为C1-4烷基、C1-6羧基烷基或C1-4磺烷基、优选C3-6羧基烷基或-(CH2)kSO3M1，其中k选自3或4。
优选式III染料具有C1-6羧基烷基取代基以便容易地共价连接于cMBP。
在式II或III中，当R7和/或R8与R9和/或R10之一或两者一起形成5-或6-元含N杂环或杂芳环，优选的这类环为吡啶基或二氢吡啶基。优选的这类Y1基团为式Yc，其中R8基团已经与R10成环：
优选的这类Y1基团为式Yd，其中R7和R8基团已经成环：
其中：
R7、R9和R11-R13如上文所定义；
每个E1独立地为H或C1-4烷基。
在式Yc中，优选：
每个X1为CH3；
R9＝R11＝H；
R12为H；
R12为CH3或-C(CH3)3，最优选-C(CH3)3。
在式Yd中，优选：
R9＝H；
R12为H；
R12优选为CH3或-C(CH3)3，最优选-C(CH3)3。
优选式III的-NR7R8基团为下列之一：
(i)开链形式，即R7/R8基团没有与R9/R10之一或两者环化。优选的这类R7和R8基团独立地选自C1-4烷基或C1-4磺烷基，最优选乙基或C3-4磺烷基；
(ii)环化得到式Yc或Yd的环状Y1取代基，更优选式Yc的环状Y1取代基。
开链形式(i)是最优选的。
特别优选的式III染料为式IIIc、IIId或IIIe：
其中：
M1为如上文所定义；
R17和R18独立地选自C1-4烷基或C1-4磺烷基；
R19为H或C1-4烷基；
R20为C1-4烷基、C1-4磺烷基或C1-6羧基烷基；
R21为C1-4磺烷基或C1-6羧基烷基；
R22为C1-4烷基、C1-4磺烷基或C1-6羧基烷基；
E2、E3和E4独立地为H或C1-4烷基。
优选式IIId、IIIe和IIIf的染料，使得R19-R22中的一个或更多个为C1-4磺烷基。
优选的特定式IIId染料为DY-631和DY-633：
优选的特定式IIIe染料为DY-652：
优选的特定染料为DY-631和DY-652，最优选DY-652。
当存在合成连接基团(L)时，优选其包含有利于与[BzpM]和Z1-[cMBP]-Z2缀合的末端官能团。当L包含1-10个氨基酸残基的肽链时，优选氨基酸残基选自甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或丝氨酸。当L包含PEG部分时，优选其包含来源于式Bio1或Bio2的单分散PEG-样结构的寡聚化的单元：
式Bio1的17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸
其中p为1-10的整数。或者，可以使用基于式Bio2丙酸衍生物的PEG样结构：
其中p如式Bio1中所定义的，q为3-15的整数。
在式Bio2中，p优选为1或2，q优选为5-12。
当连接基团不包含PEG或肽链时，优选的L基团具有连接原子的主链，所述连接原子构成2-10个原子的-(A)m-部分，最优选2-5个原子，特别优选2或3个原子。2个原子的最小连接基团主链赋予的优点在于使成像部分很好地分离，从而最小化任何不希望的相互作用。
在式I中，n优选为0或1，最优选0，即没有连接基团。
优选的本发明的显像剂为式IV：
其中(L)n[BzpM]基团连接于Lys残基的ε氨基。优选的式IV显像剂中MIG(N-末端Ala)为乙酰基，MIG(C-末端Lys)为伯酰胺。在式IV中，n优选为0，优选BzpM为式IIIa或IIIb，更优选式IIIc、IIId或IIIe，最优选特定染料DY-631、DY-633或DY-652。在式IV中，最优选的特定染料为DY-652。
本发明的式Z1-[cMBP]-Z2的肽可以通过包含下列步骤的制备方法获得：
(i)线性肽的固相肽合成，所述线性肽具有与所需的cMBP肽相同的肽序列，并且其中Cysa和Cysb是未保护的，Cysc和Cysd残基具有巯基保护基团；
(ii)使用碱水溶液处理步骤(i)的肽得到具有连接Cysa和Cysb的第一个二硫键的单环肽；
(iii)除去Cysc和Cysd的巯基保护基团，环化得到连接Cysc和Cysd的第二个二硫键，其为所需的二环肽产物Z1-[cMBP]-Z2。
术语“保护基团”是指抑制或阻止不希望的化学反应的基团，但它被设计具有充分的反应性，以便在足够温和的条件下其可以从所述官能团上裂解下来而不改变分子的其余部分。在脱保护后获得所需的产物。胺类保护基团是本领域技术人员熟知的并且可以适当地选自：Boc(其中Boc为叔丁氧基羰基)、Fmoc(其中Fmoc为芴基甲氧基羰基)、三氟乙酰基、烯丙氧基羰基、Dde[即1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基]或Npys(即3-硝基-2-吡啶亚磺酰基)。合适的巯基保护基团为Trt(三苯甲基)、Acm(乙酰氨甲基)、t-Bu(叔丁基)、叔-丁基硫、甲氧基苄基、甲基苄基或Npys(3-硝基-2-吡啶亚磺酰基)。其它保护基团的使用描述于‘Protective Groups in Organic Synthesis’，Theorodora W.Greene and Peter G.m.Wuts，(John Wiley & Sons，1991)中。优选的胺类保护基团为Boc和Fmoc，最优选Boc。优选的胺类保护基团为Trt和Acm。
实施例1和2提供更多的具体细节。固相肽合成的更多细节描述于P.Lloyd-Williams，F.Albericio和E.Girald；Chemical Approaches tothe Synthesis of Peptides and Proteins，CRC Press，1997中。cMBP肽最好储藏在惰性气体中并且保存在冰箱中。当用于溶液中时，由于二硫键混乱的风险，最好避免pH超过7。
显像剂可以如第三方面(下文)所述的制备。
第二方面，本发明提供包含第一方面的显像剂和生物相容性载体的适合哺乳动物给药的形式的药物组合物。
“生物相容性载体”是流体，特别是液体，显像剂可以混悬或溶解于其中，使得组合物是生理上可耐受的，即可以施用于哺乳动物体而没有毒性或过度的不适。生物相容性载体适合为可注射的液体载体，例如无菌无热原的注射用水；水溶液，例如盐水(其可以有利地被平衡，使得最终注射用产品是等渗的)；一种或更多种张力调节物质(例如，血浆阳离子与生物相容性抗衡离子的盐)、糖类(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨醇或甘露醇)、二醇(例如甘油)，或者其它非离子型多元醇物质(例如聚乙二醇、丙二醇等)的水溶液。优选生物相容性载体是无热原的注射用水或等渗盐水。
显像剂和生物相容性载体各自在合适的管形瓶或容器中提供，所述管形瓶或容器包含允许保持无菌完整性的密封容器，以及任选的惰性顶空气体(例如，氮气或氩气)，同时允许通过注射器或插管添加和抽取溶液。优选的这类容器为隔膜密封管形瓶，其中气密闭合物使用顶封(overseal)(通常为铝)卷边(crimp on)。闭合物适合使用皮下注射针(例如卷边的隔膜密封闭合物)单次或多次穿刺，同时保持无菌完整性。这类容器的其他优点为，如果需要(例如，为了改变顶空气体或使溶液脱气)，闭合物能够经受真空，并且经受压力改变，例如压力减少而不使外部空气气体进入，例如氧气或水蒸气。
优选的多剂量容器包含单容量管形瓶(例如，10-30cm3容积)，其包含多患者剂量，然而在制剂有效期内以不同的时间间隔可以将单个患者剂量抽入临床级的注射器以适应临床状况。预装注射器被设计包含单个人类剂量，或者“单位剂量”，并且因此优选是一次性的或者适合临床应用的其他注射器。如上所述，本发明的药物组合物优选具有适合单个患者的剂量，并在合适的注射器或容器中提供。
药物组合物可以任选包含其他辅料，例如抗微生物防腐剂、pH-调节剂、填充剂、稳定剂或重量克分子渗透压浓度调节剂。术语“抗微生物防腐剂”是指抑制可能有害的微生物例如细菌、酵母或霉菌生长的试剂。抗微生物防腐剂还可以显示某些杀细菌性质，取决于所用的剂量。本发明的抗微生物防腐剂的主要作用是抑制药物组合物中任何这类微生物的生长。然而，抗微生物防腐剂还可以任选用于在一个或更多个试剂盒组分中抑制可能有害微生物的生长，所述试剂盒在给药前用于制备所述的组合物。合适的抗微生物防腐剂包括：对羟基苯甲酸酯类，即对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯或其混合物。苯甲醇；苯酚；甲酚；溴化十六烷基三甲铵和硫柳汞。优选的抗微生物防腐剂是对羟基苯甲酸酯类。
术语“pH-调节剂”是指用于确保组合物的pH在可接受的适于人类或哺乳动物给药的限度内(pH大约4.0-10.5)的化合物或化合物混合物。合适的这类pH-调节剂包括药学可接受的缓冲剂，例如两性离子缓冲剂、磷酸盐或TRIS[即，三(羟基甲基)氨基甲烷]，和药学可接受的碱，例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。当组合物以试剂盒形式使用时，pH调节剂可以任选在单独的管形瓶或容器中提供，以便作为多步操作的一部分，试剂盒的使用者可以调节pH。
术语“填充剂(filler)”是指药学可接受的填料(bulking agent)，在生产和冷冻干燥期间它可以方便原料的处理。合适的填充剂包括无机盐，例如氯化钠，和水溶性糖或糖醇，例如蔗糖、麦芽糖、甘露醇或海藻糖。
第二方面的药物组合物可以在无菌生产条件下(例如洁净室)制备得到所需的无菌无热原产品。优选主要组分，特别是相关试剂以及那些与显像剂接触的仪器部件(例如管形瓶)是无菌的。可以通过本领域已知的方法对组分和试剂消毒，所述方法包括：过滤除菌、使用例如γ-辐射、高压灭菌、干热或化学处理(例如使用环氧乙烷)的终末灭菌。优选预先消毒某些组分，以便需要进行最少量的操作。然而，作为预防措施，优选在药物组合物的制备中至少包括过滤除菌步骤作为最终步骤。
第二方面的药物组合物可以任选由试剂盒制备，如下文第四方面所述。
第三方面，本发明提供第一方面的显像剂的制备方法，其包括步骤(i)-(iv)中一种：
(i)式Z1-[cMBP]-Z2的肽与式J1-(L)n-[BzpM]化合物反应得到式I显像剂，其中Z1为H，Z2为MIG，BzpM缀合于Z1位置；
(ii)式Z1-[cMBP]-Z2的肽与式J2-(L)n-[BzpM]化合物反应得到式I显像剂，其中Z1＝Z2＝MIG，并且cMBP在C-或N-cMBP肽端的4个氨基酸残基内包含Asp或Glu残基，保护cMBP肽的其他所有Asp/Glu残基，BzpM缀合于cMBP肽的所述Asp或Glu残基；
(iii)式Z1-[cMBP]-Z3的肽与式J2-(L)n-[BzpM]化合物反应得到式I显像剂，其中Z1为MIG，Z3为Z2基团或活化的酯，保护cMBP肽的其他所有Asp/Glu残基，BzpM缀合于Z2位置；
(iv)式Z1-[cMBP]-Z2的肽与式J1-(L)n-[BzpM]化合物反应得到式I显像剂，其中Z1＝Z2＝MIG，并且cMBP在C-或N-cMBP肽端的4个氨基酸残基内包含Lys，BzpM缀合于cMBP肽的Lys残基；
其中：
Z1、cMBP、Z2、MIG、L、n和BzpM如第一方面所定义；
Z3为Z2基团或活化的酯；
J1为羧酸、活化的酯、异硫氰酸酯或硫氰酸酯基团。
J2为胺基。
术语“活化的酯”或“活性酯”是指羧酸的酯衍生物，其被设计成为更好的离去基团，并且因此使得更容易与亲核试剂例如胺反应。合适的活性酯的实例为N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、五氟苯酚、五氟苯硫酚、对硝基苯酚和羟基苯并三唑。优选的活性酯为N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚酯。
J2优选为伯胺或仲胺基团，最优选伯胺基团。
化合物Z1-[cMBP]-Z2优选Z1和Z2都为MIG。优选的cMBP肽和Z1/Z2基团如第一方面所述。特别地，优选cMBP肽包含Asp、Glu或Lys残基以有利于缀合，如对第一方面优选的cMBP肽所述。特别优选cMBP肽包含Lys残基，如步骤(iv)中所述。
Z1-[cMBP]-Z2的制备描述于第一个实施方案(上文)中。Z1-[cMBP]-Z3肽可以通过常规方法由Z1-[cMBP]-Z2制备，其中Z3为活性酯，Z2为OH或生物相容性阳离子(Bc)。
对于与cMBP缀合，BzpM适合地包含反应性基团或官能团(G)，该基团与cMBP肽的互补基团反应，形成染料和cMBP肽之间的共价键。G可以是可以与肽的互补官能团反应的反应性基团(Qa)，或者可以包含可以与cMBP肽的反应性基团反应的官能团。反应性基团或官能团的实例包括：活性酯、异硫氰酸酯、马来酰亚胺、卤乙酰胺、酰基卤、酰肼、乙烯砜、二氯三嗪、亚磷酰胺、羟基、氨基、巯基、羰基、羧酸和硫代磷酸酯。优选的G是反应性基团(Qa)。Qa优选为活性酯。
官能化的适合与cMBP缀合的苯并吡喃鎓染料(BzpM)是由Dyomics(Dyomics GmbH，Winzerlaer Str.2A，D-07745Jena，Germany；www.dyomics.com)购得的，其中反应性基团(Qa)为NHS酯、马来酰亚胺、氨基或羧酸。适合合成苯并吡喃鎓染料的前体也可以如US5405976描述的制备。将光学报道物染料与氨基酸和肽缀合的方法如Licha[Topics Curr.Chem.，222，1-29(2002)；Adv.Drug Deliv.Rev.，57，1087-1108(2005)]，以及Flanagan等，[Bioconj.Chem.，8，751-756(1997)]；Lin等，[同上，13，605-610(2002)]和Zaheer[Mol.Imaging，1(4)，354-364(2002)]所述。将连接基团(L)与cMBP肽缀合的方法使用与染料单独类似的化学(见上文)，并且是本领域已知的。
第四方面，本发明提供用于制备第二方面的药物组合物的试剂盒，其包含无菌固体形式的第一方面的显像剂，在使用无菌的第二方面的生物相容性载体重构时，溶解得到所需的药物组合物。
在这种情况下，显像剂以及上文所述的其他任选辅料可以在合适的管形瓶或容器中作为冻干粉提供。该试剂随后被设计为用所需的生物相容性载体重构为无菌无热原形式的药物组合物，其准备用于哺乳动物给药。优选的无菌固体形式的显像剂为冻干固体。无菌固体形式优选在药用级的容器中提供，如对药物组合物所述(上文)。当试剂盒是冻干的时，制剂可以任选包含冷冻保护剂，其选自糖类，优选甘露醇、麦芽糖或两性离子缓冲剂。
第五方面，本发明提供哺乳动物体体内光学成像的方法，其包括使用第一方面的显像剂或第二方面的药物组合物获得体内cMet过表达或局部化的位点的图像。
术语“光学成像”具有与第一方面(上文)相同的含义。第五方面的哺乳动物体优选为人体。优选的显像剂的实施方案如第一部分所述(上文)。
在第五方面的方法中，优选显像剂或药物组合物已经预先施用于所述哺乳动物体。“预先施用”是指临床医生参与的步骤，在成像前已经实施，其中将显像剂给予患者，例如通过静脉内注射。该实施方案包括第一实施方案的显像剂用于制备诊断试剂的用途，该诊断试剂用于涉及cMet的哺乳动物体疾病状态的体内光学成像。
优选的第五方面的光学成像方法是荧光反射成像(FRI)。在FRI中，本发明的显像剂施用于所诊断的受试者，随后使用激发光-通常为连续波(CW)激发照射受试者的组织表面。光激发染料(BzpM)。使用荧光检测器检测通过激发光产生的显像剂荧光。优选过滤返回的光以分离出荧光成分(单独或部分)。由荧光形成图像。通常进行最少的处理(不使用处理器计算光学参数，例如寿命、量子产率等)，该图像将荧光强度作图。显像剂被设计浓集于疾病区域，产生更高的荧光强度。因此疾病区域在荧光强度图像中产生正反差。优选使用CCD照相机或芯片获得图像，以便实时成像是可能的。
用于激发的波长因所用染料类型而改变。产生激发光的仪器可以是常规的激发光源，例如：激光(例如，离子激光器、染料激光器或半导体激光器)；卤素光源或氙光源。任选使用不同的滤光器以获得最佳的激发波长。
优选的FRI方法包括如下步骤：
(i)使用激发光照射哺乳动物体内目标组织表面；
(ii)使用荧光检测器检测通过激发染料(BzpM)产生的显像剂荧光；
(iii)任选过滤通过荧光检测器检测的光以分离出荧光成分；
(iv)由步骤(ii)或(iii)的荧光形成所述目标组织表面的图像。
在步骤(i)中，激发光优选本质上是连续波(CW)。在步骤(iii)中，优选过滤检测的光。特别优选的FRI方法是荧光内窥镜检查。
可选择的第五方面的成像方法使用FDPM(频域光子迁移)。这比连续波(CW)方法更有优势，在连续波方法中显像剂在组织内更深度的检测是重要的[Sevick-Muraca等，Curr.Opin.Chem.Biol.，6，642-650(2002)]。对于这种频率/时间域成像，如果BzpM具有荧光性质是有利的，可以根据所成像损伤的组织深度和所用的仪器类型调节所述荧光性质。
FDPM方法如下：
(a)将具有异质组合物的所述哺乳动物体的光散射生物组织暴露于来自在预定时间改变强度的光源的光以激发显像剂，该组织多重散射激发光；
(b)检测组织响应所述曝光产生的多重散射的光发射；
(c)通过使用处理器建立许多值由发射定量整个组织的荧光特征，所述值各自对应组织内不同位置的荧光特征的水平，荧光特征的水平因组织的异质组合物而改变；以及
(d)按照步骤(c)的值通过将组织的异质组合物作图(map)生成组织的图像。
步骤(c)的荧光特征优选对应显像剂的摄取并优选还包含在施用显像剂前将许多对应组织的吸收和散射系数的量作图。步骤(c)的荧光特征优选对应荧光寿命、荧光量子效率、荧光产率和显像剂摄取中的至少一种。荧光特征优选是不依赖发射强度并且不依赖显像剂浓度。
步骤(c)的定量优选包括：(i)建立值的估计值，(ii)测定计算的发射作为估计值的函数，(iii)将计算的发射与所述检测的发射比较以测定误差，(iv)提供修正的荧光特征的估计值作为误差的函数。定量优选包括测定模拟组织多重光散射行为的数学关系的值。第一选择的方法优选还包括通过检测所述荧光特征的差异监测体内组织的代谢性质。
第五方面的光学成像优选用于辅助促进结肠直肠癌(CRC)的管理(management)。术语“CRC的管理”是指在检测、分级、诊断、监测疾病进展或监测治疗的用途。合适的光学成像方法的更多细节已经由Sevick-Muraca等综述[Curr.Opin.Chem.Biol.，6，642-650(2002)]。
第六方面，本发明提供哺乳动物体结肠直肠癌(CRC)的疾病进展的检测、分级、诊断、监测或治疗的监测的方法，该方法包括第五方面的体内光学成像方法。
本发明通过下文详述的非限制性实例进行阐述。实施例1提供结合cMet的生物靶向肽(肽1)的合成。实施例2提供使本发明的BzpM染料与肽，尤其是与肽1的缀合方法。实施例3提供表明本发明肽1的肽缀合物保持了对cMet的亲和力的数据，即缀合的染料不干扰生物学结合和选择性。证实对人血清白蛋白适当低的结合和血浆中的高稳定性。实施例4表明本发明的肽缀合物在结肠直肠癌动物模型中显示有用的肿瘤：本底比。实施例5描述了预测性软件用于本发明染料的用途，表明本发明染料在体内没有可能危险的代谢物。实施例6描述了化合物6的毒性试验，表明预期的临床剂量可以被很好地耐受，并且没有任何药物相关的不良反应。
表1：实施例苯并吡喃鎓染料的结构
| DY-630 | DY-631 | DY-633 | DY-650 | DY-651 | DY-652 | |
| 结构式 | IIId | IIId | IIId | IIIe | IIIe | IIIe |
| R17 | Et | Et | Et | - | - | - |
| R18 | Et | Et | Rd | - | - | - |
| R19 | But | But | But | But | But | But |
| R20 | CH3 | Re | CH3 | CH3 | Re | Re |
| R21 | Rf | Rd | Rf | Rf | Rd | Rd |
| R22 | - | - | - | Et | Et | Rd |
| E2 | - | - | - | CH3 | CH3 | CH3 |
| E3 | - | - | - | CH3 | CH3 | CH3 |
| E4 | - | - | - | CH3 | CH3 | CH3 |
其中：Rd为-(CH2)3SO3H，Re为-(CH2)3CO2H，并且Rf为-(CH2)5CO2H。DY-752具有与DY-652相同的环和取代方式，但是具有替代DY-652三甲川键的五甲川键(即，W＝2并且R5＝H)。
缩写
使用常规的三字母和单字母的氨基酸缩写。
Acm：乙酰氨甲基
ACN：乙腈
Boc：叔丁氧基羰基
DMF：N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
Fmoc：9-芴甲氧羰基
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱法
HSPyU O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四亚甲基脲鎓六氟磷酸酯
Ile：异亮氨酸
LC-MS：液相色谱质谱
NHS：N-羟基-琥珀酰亚胺
NMM：N-甲基吗啉
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
Pbf：2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
PBS：磷酸盐缓冲盐水.
TFA：三氟乙酸
Trt：三苯甲基
TSTU：O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸酯
实施例1：肽1的合成
使用具有2个Cys-Cys键(Cys4-16和6-14)和下列序列的26聚体二环肽：
Ac-Ala-Gly-Ser-Cys-Tyr-Cys-Ser-Gly-Pro-Pro-Arg-Phe-Glu-Cys-Trp-Cys-Tyr-Glu-Thr-Glu-Gly-Thr-Gly-Gly-Gly-Lys-NH2 (“肽1”)
肽1
步骤(a)：被保护的肽1线性前体的合成.
前体线性肽具有如下序列：
Ac-Ala-Gly-Ser-Cys-Tyr-Cys(Acm)-Ser-Gly-Pro-Pro-Arg-Phe-Glu-Cys(Acm)-Trp-Cys-Tyr-Glu-Thr-Glu-Gly-Thr-Gly-Gly-Gly-Lys-NH2。
在应用生物系统433A肽合成仪上使用Fmoc化学以0.1mmol RinkAmide Novagel树脂起始装配肽基树脂H-Ala-Gly-Ser(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Cys(Acm)-Ser(tBu)-Gly-Pro-Pro-Arg(Pbf)-Phe-Glu(OtBu)-Cys(Acm)-Trp(Boc)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-Glu(OtBu)-Thr(ΨMe，Mepro)-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Gly-Gly-Gly-Lys(Boc)-聚合物。在偶合步骤中使用过量的1mmol预激活的氨基酸(使用HBTU)。Glu-Thr假脯氨酸(Novabiochem 05-20-1122)掺入到该序列中。将树脂转移至氮气起泡装置中并使用醋酸酐(1mmol)和NMM(1mmol)的DCM(5mL)溶液处理60分钟。过滤除去酐溶液，使用DCM洗涤树脂并在氮气流下干燥。
在2.5小时内在含有2.5％TIS、2.5％4-硫代甲酚和2.5％水的TFA(10mL)中同时进行除去侧链保护基团和从树脂上切割肽。过滤除去树脂，真空除去TFA，向残留物中加入乙醚。使用乙醚洗涤形成的沉淀物，空气干燥得到264mg粗肽。
通过制备型HPLC(梯度：20-30％B，40min，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝ACN/0.1％TFA，流速：10mL/min，柱：Phenomenex Luna5μC18(2)250x21.20mm，检测：UV 214nm，产物保留时间：30min)纯化粗肽得到100mg纯肽1线性前体。通过分析型HPLC(梯度：10-40％B，10min，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝ACN/0.1％TFA，流速：0.3mL/min，柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50x2mm，检测：UV 214nm，产物保留时间：6.54min)分析纯产物。使用电喷雾质谱法(MH2 2+计算值：1464.6，MH2 2+实测值：1465.1)进行进一步的产物鉴定。
步骤(b)：Cys4-16二硫键的形成
Cys4-16；Ac-Ala-Gly-Ser-Cys-Tyr-Cys(Acn)-Ser-Gly-Pro-Pro-Arg-Phe-Glu-Cys(Acm)-Trp-Cys-Tyr-Glu-Thr-Glu-Gly-Thr-Gly-Gly-Gly-Lys-NH2。
将步骤(a)的线性前体(100mg)溶解于5％DMSO/水(200mL)中，使用氨调节溶液至pH 6。将反应混合物搅拌5天。然后使用TFA调节溶液至pH 2，通过真空蒸发除去大部分溶剂。将残留物(40mL)分批注入到制备型HPLC柱进行产物纯化。
通过制备型HPLC(梯度：0％B，10min，然后0-40％B，40min，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝ACN/0.1％TFA，流速：10mL/min，柱：Phenomenex Luna 5μC18(2)250x21.20mm，检测：UV 214nm，产物保留时间：44min)纯化残留物得到72mg的纯肽1单环前体。通过分析型HPLC(梯度：10-40％B，10min，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝ACN/0.1％TFA，流速：0.3mL/min，柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50x2mm，检测：UV 214nm，产物保留时间：5.37min(P1)；5.61min(P2)；6.05min(P3))分析纯产物(异构体P1-P3的混合物)。使用电喷雾质谱法进行进一步的产物鉴定(MH2 2+计算值：1463.6，MH2 2+实测值：1464.1(P1)；1464.4(P2)；1464.3(P3))。
步骤(c)：Cys6-14二硫键(肽1)的形成
将步骤(b)的单环前体(72mg)在氮气层下溶解于75％AcOH/水(72mL)中。顺序加入1M HCl(7.2mL)和0.05M I2的AcOH(4.8mL)溶液，混合物搅拌45分钟。加入1M抗坏血酸(1mL)得到无色混合物。真空蒸发大部分溶剂，使用水/0.1％TFA(4mL)稀释残留物(18mL)，使用制备型HPLC纯化产物。
通过制备型HPLC(梯度：0％B，10min，然后20-30％B，40min，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝ACN/0.1％TFA，流速：10mL/min，柱：Phenomenex Luna 5μC18(2)250x21.20mm，检测：UV 214nm，产物保留时间：43-53min)纯化残留物得到52mg纯肽1。通过分析型HPLC(梯度：10-40％B，10min，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝ACN/0.1％TFA，流速：0.3mL/min，柱：Phenomenex Luna 3μC18(2)50x2mm，检测：UV 214nm，产物保留时间：6.54min)纯化纯产物。使用电喷雾质谱法进行进一步的产物鉴定(MH2 2+计算值：1391.5，MH2 2+实测值：1392.5)。
实施例2：苯并吡喃鎓染料肽缀合物的合成
一般缀合方法
向肽1(得自实施例1；4mg，1.4μmol)的DMF(0.5mL)溶液中加入BzpM NHS酯(1mg，1μmol)和对称三甲基吡啶(8μL，60μmol)的DMF(0.5mL)溶液。在60℃下将反应混合物加热(微波辅助)1小时，然后在RT下过夜。随后使用20％ACN/水/0.1％TFA(7mL)稀释反应混合物，使用制备型HPLC纯化产物。
纯化和鉴定
通过制备型HPLC(梯度：20-40％B，40min，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝ACN/0.1％TFA，流速：10mL/min，柱：Phenomenex Luna 5uC 18(2)250x21.2mm，检测：UV 214nm)纯化粗肽得到纯[肽1]-BzpM缀合物。通过分析型HPLC(梯度：10-40％B，5min，其中A＝H2O/0.1％TFA，B＝ACN/0.1％TFA，流速：0.6mL/min，柱：Phenomenex Luna3μC18(2)20x2mm，检测：UV 214nm)分析纯产物。使用电喷雾质谱法进行进一步的产物鉴定。制备的化合物如表3所示：
表3：肽1的肽-染料缀合物
| 化合物 | BzpM | 合成产率 | MS实测值(MS理论值) |
| 1 | DY-630 | 2.1mg(44％) | 1700.7(MH2+1699.7) |
| 2 | DY-631 | 2.5mg(60％) | 1740.2(MH2+1739.7) |
| 3 | DY-633 | 2.5mg(60％) | 1747.4(MH2+1746.7) |
| 4 | DY-650 | 3.1mg(69％) | 1726.1(MH2+1725.7) |
| 5 | DY-651 | 3.0mg(77％) | 1766.4(MH2+1765.7) |
| 6 | DY-652 | 3.3mg(91％) | 1813.5(MH2+1812.7) |
| 7 | DY-752 | 1.8mg(45％) | 1825.9(MH2+1825.7) |
实施例3：体外荧光偏振测定
使用荧光偏振测定法检测显像剂对cMet靶点的亲和结合以及与血浆蛋白有关的结合性质。荧光偏振法的原理简述如下：
单色光通过水平偏振滤光片，激发样品中的荧光分子。只有取向适当地垂直偏振面的那些分子吸收光，受到激发，并且随后发光。在水平和垂直面测量发出的光。各向异性值(A)是符合下列公式的光强度之间的比
使用Tecan Safire荧光偏振读板仪(Tecan，US)在Ex 635/Em 678nm下在384-孔微板上在体积10μL的结合缓冲液中(PBS，0.01％Tween-20，pH 7.5)进行荧光各向异性测定。染料标记肽的浓度保持恒定(5nM)，人c-Met/Fc嵌合体(R&D Systems)的浓度在0-250nM范围内变化。结合混合物在30℃下在微板中平衡10分钟。观测到的各向异性改变满足下列公式：
其中robs为观测到的各向异性，rfree为游离肽的各向异性，rbound为结合肽的各向异性，Kd为解离常数，cMet为总的c-Met浓度，P为总的染料标记肽浓度。该公式假定溶液中合成肽和受体以1∶1的化学计量形成可逆复合物。使用Sigmaplot软件通过非线性回归完成数据拟合得到Kd值(单位点结合)。
测试化合物1-6对人c-Met(Fc嵌合体)的结合。结果显示所有测试化合物对人c-Met的结合的Kd(nm)(参见表4)。
偏振值的改变用于评价化合物与人血清白蛋白的结合，低的偏振值的改变与低的结合相关，适合体内应用。使用Biacore测定验证血浆蛋白结合(PPB)。通过测量37℃下在小鼠血浆中孵育2小时后剩余化合物的量验证显像剂在血浆中的稳定性。
表4：化合物1-6的体外性质
| 化合物 | 亲和力(Kd，nM) | PPB(偏振值改变％) | 结合人血清白蛋白(Biacore) | 小鼠血浆稳定性(2h，37℃) |
| 1 | 2.2 | 36 | 非常高 | ＞95％ |
| 2 | 0.5 | 33 | 非常低 | ＞95％ |
| 3 | 0.5 | 27 | 低 | ＞95％ |
| 4 | 3.2 | 55 | 非常高 | ＞95％ |
| 5 | 2.2 | 49 | 中等 | ＞95％ |
| 6 | 0.9 | 46 | 非常低 | ＞95％ |
实施例4：化合物2-6的体内试验
(a)动物模型
在该研究中使用雌性BALB c/A裸小鼠(Bom)。动物的使用经过当地伦理委员会的批准。BALB c/A裸小鼠是天生免疫力受损的小鼠品系，与其他裸小鼠品系相比，对人类肿瘤具有高的获得率(takerate)。小鼠到达时为8周龄，在研究开始时体重大约20克。动物饲养在具有HEPA过滤的空气的独立通风的笼舍(IVC，Scanbur BK)中。动物自由摄取“大鼠和小鼠nr.3Breeding”食物(Scanbur BK)和通过加入HCl至1mM摩尔浓度(pH 3.0)酸化的自来水。
结肠癌细胞HT-29来源于人结肠癌，据Zeng等[Clin.Exp.metastasis，21，409-417.(2004)]报道其表达c-Met。当皮下接种于裸小鼠时证实该细胞系是致癌的[Flatmark等，Eur.J.Cancer40，1593-1598(2004)]。
HT-29细胞在添加了10％胎牛血清和青霉素/链霉素的McCoy’s5a培养基(Sigma #M8403)中生长。在传代数4(P4)时制备母液，并在含有5％DMSO的各个培养基中以107细胞/管形瓶冷冻储存在液氮中。在移植当天，在37℃水浴中快速解冻细胞(大约2分钟)，洗涤并再混悬于PBS/2％血清(1200rpm离心10分钟)中。确保每次充分混合管形瓶中的细胞，将细胞吸入定量注射器中。使用细孔针(25G)在肩部和背部s.c.注射体积0.1ml的细胞混悬液。然后将动物送回它们的笼舍中，使肿瘤生长13-17天。在接种操作前使动物经过至少5天的驯化期。
(b)操作
使用PBS由冻干粉末重构所有测试物质。在一小叠白色打印纸上成像以获得平场图像，该平场图像用于校正光照不均匀性。对于在光学成像操作中的固定，使用异氟烷(通常1.3-2％)在同轴开放式麻醉面罩中麻醉动物至轻度外科麻醉水平，使用氧气作为载气。在动物被麻醉时，使用手术镊和精细手术剪从肿瘤和邻近肌肉的部分去除一小块皮肤(3-5mm)。这样做是测量肿瘤和肌肉的信号而不受到上面皮肤组织的干扰。使用液体非荧光绷带喷雾(3M，MN，USA)覆盖该伤口。
使用在动物下面的肺传感器和直肠温度探测器用BioVet系统(m2m Imaging Corp，NJ，USA)监测动物的呼吸和体温。BioVet系统还提供外部加热，在成像操作期间(2小时)使用设定为40℃的加热垫维持正常体温。将Venflon导管置于尾静脉中用于造影剂给药。每个动物进行一次造影剂注射。注射体积为0.1ml的测试化合物，随后立即用0.2ml盐水冲洗。在即将注射前和随后2小时内每30秒获取荧光图像。
(c)成像.
通过临床腹腔镜进行成像，所述临床腹腔镜适合使用光源激发报道物和滤光系统提取荧光成分。635nm激光用于激发报道物分子。使用Hamamatsu ORCA ERG CCD照相机作为检测器。照相机在2x2binning模式下以0增益(gain)进行操作，对于结肠成像标准曝光时间为4s。由于照射不均匀性通过系统校准数据校正图像中的强度分布。由位于受照射的肿瘤和正常肌肉本底上的目标区域计算靶与本底的比。
(d)结果
测试化合物具有下列平均肿瘤∶肌肉比(表5)：
表5：化合物2-6的肿瘤∶肌肉比
| 化合物 | 平均肿瘤∶肌肉比(注射后2小时) |
| 2 | 2.40 |
| 3 | 1.67 |
| 4 | 1.52 |
| 5 | 1.22 |
| 6 | 1.57 |
实施例5：代谢和毒性预测
软件工具Derek和Meteor由Lhasa Ltd(22-23 Blenheim Terrace，Leeds LS2 9HD，UK)获得。基于已知的结构-依赖性毒性，Derek用于预测新化学体的毒性。类似地，Meteor预测新化学物的可能的代谢物。两种工具都基于公布和未公布(但是已验证)的化合物数据。输入染料DY-652的化学结构。预测在体内没有潜在危险的代谢物。
实施例6：化合物6的毒性试验
进行有限急性剂量毒性研究以研究化合物6在100倍的临床前成像剂量下的耐受度(50nmol/kg体重)。化合物通过静脉内注射给予雄性大鼠，在注射后(p.i.)的第1、14、21和28天处死动物。尸检时，检查主要器官的总体病理学，将肾脏放入中性缓冲的甲醛溶液中用于随后的组织形态学评价。在注射后立即观察到弱蓝色染色的皮肤和中度蓝色染色的尿液，其在注射后1天内消失。尸检时，在注射后的第1天肾脏弥漫绿色。光学显微镜检查显示在肾脏内没有化合物6相关的发现。观察到的其他微小改变是偶然的并且在年轻成年实验大鼠中是普遍的。在注射后的第1天观察到肾脏内血管的强烈荧光染色。染色在注射后的第14天减弱，在注射后的第21天与对照组没有明显差别。
在任何处理的动物中没有观察到退化、坏死或炎症的迹象，表明该化合物的肾毒性很低。可以断定以100倍的预期临床剂量向雄性大鼠单次静脉内给予化合物6可以被很好地耐受，并且没有任何药物相关的不良反应。
序列表
<110>GE Healthcare AS
<120>肽显像剂
<130>PZ07107 WO
<160>7
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>17
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>二硫化物
<222>(1)..(13)
<220>
<221>变体
<222>(2)..(2)
<223>N，H或Y
<220>
<221>二硫化物
<222>(3)..(11)
<220>
<221>变体
<222>(4)..(4)
<223>G，S，T或N
<220>
<221>变体
<222>(8)..(8)
<223>T或R
<220>
<221>变体
<222>(15)..(15)
<223>A，D，E，G或S
<220>
<221>变体
<222>(16)..(16)
<223>S或T
<220>
<221>变体
<222>(17)..(17)
<223>D或E
<400>1
Cys Xaa Cys Xaa Gly Pro Pro Xaa Phe Glu Cys Trp Cys Tyr Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa
<210>2
<211>18
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>二硫化物
<222>(2)..(14)
<220>
<221>变体
<222>(3)..(3)
<223>N，H或Y
<220>
<221>二硫化物
<222>(4)..(12)
<220>
<221>变体
<222>(5)..(5)
<223>G，S，T或N
<220>
<221>变体
<222>(9)..(9)
<223>T或R
<220>
<221>变体
<222>(16)..(16)
<223>A，D，E，G或S
<220>
<221>变体
<222>(17)..(17)
<223>S或T
<220>
<221>变体
<222>(18)..(18)
<223>D或E
<400>2
Ser Cys Xaa Cys Xaa Gly Pro Pro Xaa Phe Glu Cys Trp Cys Tyr Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa
<210>3
<211>22
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>二硫化物
<222>(4)..(16)
<220>
<221>变体
<222>(5)..(5)
<223>N，H或Y
<220>
<221>二硫化物
<222>(6)..(14)
<220>
<221>变体
<222>(7)..(7)
<223>G，S，T或N
<220>
<221>变体
<222>(11)..(11)
<223>T或R
<220>
<221>变体
<222>(18)..(18)
<223>A，D，E，G或S
<220>
<221>变体
<222>(19)..(19)
<223>S或T
<220>
<221>变体
<222>(20)..(20)
<223>D或E
<400>3
Ala Gly Ser Cys Xaa Cys Xaa Gly Pro Pro Xaa Phe Glu Cys Trp Cys
1 5 10 15
Tyr Xaa Xaa Xaa Gly Thr
20
<210>4
<211>4
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成肽
<400>4
Gly Gly Gly Lys
1
<210>5
<211>4
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成肽
<400>5
Gly Ser Gly Lys
1
<210>6
<211>5
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成肽
<400>6
Gly Ser Gly Ser Lys
1 5
<210>7
<211>26
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成肽
<220>
<221>二硫化物
<222>(4)..(16)
<220>
<221>二硫化物
<222>(6)..(14)
<400>7
Ala Gly Ser Cys Tyr Cys Ser Gly Pro Pro Arg Phe Glu Cys Trp Cys
1 5 10 15
Tyr Glu Thr Glu Gly Thr Gly Gly Gly Lys
20 25
Claims (31)
1.包含式I缀合物的显像剂：
其中：
Z1连接于cMBP的N-端，并且为H或MIG；
Z2连接于cMBP的C-端，并且为OH、OBc、或MIG，
其中Bc为生物相容性阳离子；
cMBP是17-30个氨基酸的cMet结合环肽，其包含氨基酸序列(SEQ-1)：
Cysa-X1-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6；
其中X1为Asn、His或Tyr；
X2为Gly、Ser、Thr或Asn；
X3为Thr或Arg；
X4为Ala、Asp、Glu、Gly或Ser；
X5为Ser或Thr；
X6为Asp或Glu；
以及Cysa-d各自为半胱氨酸残基，使得残基a与b以及c与d环化形成两个单独的二硫键；
MIG为代谢抑制基团，其为抑制或阻止体内该肽代谢的生物相容性基团；
L为式-(A)m-的合成连接基团，其中每个A独立地为-CR2-，-CR＝CR-，-C≡C-，-CR2CO2-，-CO2CR2-，-NRCO-，-CONR-，-NR(C＝O)NR-，-NR(C＝S)NR-，-SO2NR-，-NRSO2-，-CR2OCR2-，-CR2SCR2-，-CR2NRCR2-，C4-8亚杂环烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基或C3-12亚杂芳基、氨基酸、糖或单分散聚乙二醇(PEG)结构单元；
每个R独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
m为1-20的整数；
n为0或1的整数；
BzpM为式II的苯并吡喃鎓染料：
其中：
Y1是式Ya或Yb的基团
R1-R4和R9-R13独立地选自H、-SO3M1、Hal、Ra或C3-12芳基，其中每个M1独立地为H或Bc；
R5为H、C1-4烷基、C3-12芳基磺酰基、Cl，或者R5与R6、R14、R15或R16中的一个一起可以任选形成5-或6-元不饱和脂肪族、不饱和杂脂肪族或芳香族环；
R6和R16独立地为Ra基团；
R7和R8独立地为C1-4烷基、C1-4磺烷基或C1-6羟烷基或任选与R9和/或R10之一或两者一起可以形成5-或6-元含N杂环或杂芳环；
X为-CR14R15-，-O-，-S-，-Se-，-NR16-或-CH＝CH-，其中R14-R16独立地为Ra基团；
Ra为C1-4烷基、C1-4磺烷基、C1-6羧基烷基或C1-6羟烷基；
w为1或2；
J为生物相容性阴离子；
条件是BzpM包含至少一个选自R1-R16基团的磺酸取代基。
2.权利要求1的显像剂，其中除SEQ-1外，cMBP在C-或N-cMBP肽端的4个氨基酸残基内还包含Asp或Glu残基，(L)n[BzpM]用胺基官能化，所述胺基缀合于所述Asp或Glu残基的羧基侧链形成酰胺键。
3.权利要求1或2的显像剂，其中除SEQ-1外，cMBP在C-或N-cMBP肽端的4个氨基酸残基内还包含Lys残基，(L)n[BzpM]用羧基官能化，所述羧基缀合于所述Lys残基的ε胺侧链形成酰胺键。
4.权利要求1-3任意一项的显像剂，其中cMBP包含SEQ-2或SEQ-3的氨基酸序列：
Ser-Cysa-X1-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6.(SEQ-2)；
Ala-Gly-Ser-Cysa-X1-Cysc-X2-Gly-Pro-Pro-X3-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-X4-X5-X6-Gly-Thr(SEQ-3)。
5.权利要求1-4任意一项的显像剂，其中X3为Arg。
6.权利要求1-5任意一项的显像剂，其中除了SEQ-1、SEQ-2或SEQ-3外，cMBP在N-或C-端还包含选自-Gly-Gly-Gly-Lys-(SEQ-4)，-Gly-Ser-Gly-Lys-(SEQ-5)或-Gly-Ser-Gly-Ser-Lys-(SEQ-6)的连接肽。
7.权利要求6的显像剂，其中cMBP具有氨基酸序列(SEQ-7)：
Ala-Gly-Ser-Cysa-Tyr-Cysc-Ser-Gly-Pro-Pro-Arg-Phe-Glu-Cysd-Trp-Cysb-Tyr-Glu-Thr-Glu-Gly-Thr-Gly-Gly-Gly-Lys。
8.权利要求1-7任意一项的显像剂，其中Z1和Z2独立地为MIG。
9.权利要求8的显像剂，其中Z1为乙酰基，Z2为伯酰胺。
10.权利要求1-9任意一项的显像剂，其中n为0。
11.权利要求1-10任意一项的显像剂，其中BzpM为式IIa：
12.权利要求1-10任意一项的显像剂，其中BzpM为式IIb：
13.权利要求1-12任意一项的显像剂，其中BzpM包含2-4个磺酸取代基。
14.权利要求1-13任意一项的显像剂，其中BzpM包含至少一个C1-4磺烷基取代基。
15.权利要求1-14任意一项的显像剂，其中BzpM为式III：
其中Y1、R1-R4、R6、R14、R15和J如权利要求1中所定义。
16.权利要求15的显像剂，其为式IIIc、IIId或IIIe：
其中：
M1为H或Bc，其中Bc如权利要求1中所定义；
R17和R18独立地选自C1-4烷基或C1-4磺烷基；
R19为H或C1-4烷基；
R20为C1-4烷基、C1-4磺烷基或C1-6羧基烷基；
R21为C1-4磺烷基或C1-6羧基烷基；
R22为C1-4烷基、C1-4磺烷基或C1-6羧基烷基；
E2、E3和E4独立地为H或C1-4烷基。
17.权利要求1-16任意一项的显像剂，其中cMBP如权利要求7中所定义，Z1和Z2如权利要求9中所定义，BzpM如权利要求11-16任意一项中所定义。
18.包含权利要求1-17任意一项的显像剂和生物相容性载体的药物组合物，其为适合哺乳动物给药的形式。
19.权利要求18的药物组合物，其具有适合单一患者的剂量并且在合适的注射器或容器中提供。
20.制备权利要求1-17的显像剂的方法，其包含步骤(i)-(iv)中的一种：
(i)式Z1-[cMBP]-Z2的肽与式J1-(L)n-[BzpM]化合物反应得到式I显像剂，其中Z1为H，Z2为MIG，BzpM缀合于Z1位置；
(ii)式Z1-[cMBP]-Z2的肽与式J2-(L)n-[BzpM]化合物反应得到式I显像剂，其中Z1＝Z2＝MIG，并且cMBP在C-或N-cMBP肽端的4个氨基酸残基内包含Asp或Glu残基，保护cMBP肽的其他所有Asp/Glu残基，BzpM缀合于cMBP肽的所述Asp或Glu残基；
(iii)式Z1-[cMBP]-Z3的肽与式J2-(L)n-[BzpM]化合物反应得到式I显像剂，其中Z1为MIG，Z3为Z2基团或活化的酯，保护cMBP肽的其他所有Asp/Glu残基，BzpM缀合于Z2位置；
(iv)式Z1-[cMBP]-Z2的肽与式J1-(L)n-[BzpM]化合物反应得到式I显像剂，其中Z1＝Z2＝MIG，并且cMBP在C-或N-cMBP肽端的4个氨基酸残基内包含Lys，BzpM缀合于cMBP肽的Lys残基；
其中：
Z1、cMBP、Z2、MIG、L、n和BzpM如权利要求1中所定义；
Z3为Z2基团或活化的酯；
J1为羧酸、活化的酯、异硫氰酸酯或硫氰酸酯基团；
J2为胺基。
21.权利要求20的方法，其中使用步骤(iv)的反应。
22.用于制备权利要求18或19的药物组合物的试剂盒，其包含无菌固体形式的权利要求1-17的显像剂，在使用无菌的权利要求18或19中定义的生物相容性载体重构时，溶解得到所需的药物组合物。
23.权利要求22的试剂盒，其中无菌固体形式为冻干固体。
24.哺乳动物体体内光学成像的方法，其包含应用权利要求1-17的显像剂或权利要求18或19的药物组合物以获得体内cMet过表达或局部化位点的图像。
25.权利要求24的方法，其中权利要求1-17的显像剂或权利要求18或19的药物组合物已经预先施用于所述哺乳动物体。
26.权利要求25的方法，其包含下列步骤：
(i)使用激发光照射哺乳动物体内目标组织表面；
(ii)使用荧光检测器检测通过激发BzpM产生的显像剂荧光；
(iii)任选过滤通过荧光检测器检测的光以分离出荧光成分；
(iv)由步骤(ii)或(iii)的荧光形成所述目标组织表面的图像。
27.权利要求26的方法，其中步骤(i)的激发光本质上是连续波(CW)。
28.权利要求25的方法，其包含：
(a)将具有异质组合物的所述哺乳动物体的光散射生物组织暴露于来自在预定时间改变强度的光源的光以激发显像剂，该组织多重散射激发光；
(b)检测组织响应所述曝光产生的多重散射的光发射；
(c)通过使用处理器建立许多值由发射定量整个组织的荧光特征，所述值各自对应组织内不同位置的荧光特征的水平，荧光特征的水平因组织的异质组合物而改变；以及
(d)按照步骤(c)的值通过将组织的异质组合物作图生成组织的图像。
29.权利要求24-28任意一项的方法，其中光学成像方法包含荧光内窥镜检查。
30.权利要求24-29任意一项的方法，其中体内光学成像用于辅助结肠直肠癌(CRC)的疾病进展的检测、分级、诊断、监测或治疗的监测。
31.哺乳动物体结肠直肠癌(CRC)的疾病进展的检测、分级、诊断、监测或治疗的监测的方法，其包含权利要求24-29任意一项的体内光学成像方法。
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