JP2020512820A5 - - Google Patents
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Description
本開示はさらに、本明細書で提供されるような修飾されたヒトＩｇＭ定常領域をコードする核酸配列または本明細書で提供されるような修飾されたヒトＩｇＭ抗体の重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチドを提供する。提供されるのはまた、提供されているポリヌクレオチドを含む組成物である。特定の態様では、組成物はさらに、軽鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列を含む。特定の態様では、軽鎖ポリペプチドのサブユニットは、ＶＬのＣ末端に融合されたヒト抗体軽鎖定常領域またはその断片を含む。特定の態様では、重鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列と軽鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列とは、別々のベクター上に存在することができる。特定の態様では、重鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列と軽鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列とは単一のベクター上に存在することができる。特定の態様では、組成物はさらに、Ｊ鎖またはその機能的断片またはその機能的バリアントをコードする核酸配列を含む。特定の態様では、Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントは、異種ポリペプチドをさらに含む修飾されたＪ鎖であり、異種ポリペプチドはＪ鎖またはその断片に直接または間接的に融合される。特定の態様では、重鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列と、軽鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列と、Ｊ鎖をコードする核酸配列とは単一ベクター上に存在することができる。特定の態様では、重鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列と、軽鎖ポリペプチドのサブユニットをコードする核酸配列と、Ｊ鎖をコードする核酸配列とはそれぞれ別々のベクター上に存在することができる。そのような１つのベクターまたは複数のベクターはすべて本開示によってさらに提供される。本開示はさらに、提供されているポリヌクレオチド、組成物、１つのベクター、または複数のベクターを含む宿主細胞を提供する。特定の態様では、宿主細胞は、本明細書で提供されるような修飾されたヒトＩｇＭ定常領域、または本明細書で提供されるような修飾されたヒトＩｇＭ抗体、またはその任意の機能的断片を発現することができる。本開示はさらに、本明細書で提供されるような修飾されたヒトＩｇＭ定常領域、または本明細書で提供されるような修飾されたヒトＩｇＭ抗体を作製する方法を提供し、方法は、提供されている宿主細胞を培養すること、および定常領域または抗体を回収することを含む。
[本発明1001]
野生型ヒトＩｇＭ定常領域と比べて1つ以上のアミノ酸置換を含む、修飾されたヒトＩｇＭ定常領域であって、
少なくとも1つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＴ302からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ322に及ぶＣμ3ドメイン中のある位置に存在し、且つ、前記修飾されたＩｇＭ定常領域と標的抗原に特異的な重鎖可変領域とを含む修飾されたＩｇＭ抗体が、対応する野生型ヒトＩｇＭ抗体と比べて、前記標的抗原を発現している細胞の補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）の減少を示す、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1002]
前記少なくとも1つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸Ｔ302、Ｃ303、Ｔ304、Ｖ305、Ｔ306、Ｈ307、Ｔ308、Ｄ309、Ｌ310、Ｐ311、Ｓ312、Ｐ313、Ｌ314、Ｋ315、Ｑ316、Ｔ317、Ｉ318、Ｓ319、Ｒ320、Ｐ321、及び／またはＫ322に存在する、本発明1001の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1003]
前記少なくとも1つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315位、またはそれらの任意の組み合わせに存在する、本発明1002の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1004]
前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位に存在する、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1005]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310が、アラニン（Ｌ310Ａ）、セリン（Ｌ310Ｓ）、アスパラギン酸（Ｌ310Ｄ）、またはグリシン（Ｌ310Ｇ）で置換されている、本発明1004の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1006]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310がアラニン（Ｌ310Ａ）で置換されている、本発明1005の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1007]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：15を含む、本発明1006の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1008]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310がアスパラギン酸（Ｌ310Ｄ）で置換されている、本発明1005の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1009]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：23を含む、本発明1008の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1010]
前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311位に存在する、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1011]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311が、アラニン（Ｐ311Ａ）、セリン（Ｐ311Ｓ）、またはグリシン（Ｐ311Ｇ）で置換されている、本発明1010の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1012]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311がアラニン（Ｐ311Ａ）で置換されている、本発明1011の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1013]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2を含む、本発明1012の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1014]
前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313位に存在する、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1015]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313が、アラニン（Ｐ313Ａ）、セリン（Ｐ313Ｓ）、またはグリシン（Ｐ313Ｇ）で置換されている、本発明1014の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1016]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313がセリン（Ｐ313Ｓ）で置換されている、本発明1015の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1017]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3を含む、本発明1016の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1018]
前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315位に存在する、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1019]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315が、アラニン（Ｋ315Ａ）、セリン（Ｋ315Ｓ）、アスパラギン酸（Ｋ315Ｄ）、グルタミン（Ｋ315Ｑ）、またはグリシン（Ｐ313Ｇ）で置換されている、本発明1018の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1020]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315がアラニン（Ｋ315Ａ）で置換されている、本発明1019の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1021]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：16を含む、本発明1020の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1022]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315がアスパラギン酸（Ｋ315Ｄ）で置換されている、本発明1019の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1023]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：24を含む、本発明1022の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1024]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315がグルタミン（Ｋ315Ｑ）で置換されている、本発明1019の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1025]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：25を含む、本発明1024の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1026]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311位及びＰ313位においてアミノ酸置換を含む、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1027]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311がアラニン（Ｐ311Ａ）、セリン（Ｐ311Ｓ）、またはグリシン（Ｐ311Ｇ）で置換されており、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313がアラニン（Ｐ313Ａ）、セリン（Ｐ313Ｓ）、またはグリシン（Ｐ313Ｇ）で置換されている、本発明1026の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1028]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311がアラニン（Ｐ311Ａ）で置換されており、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313がセリン（Ｐ313Ｓ）で置換されている、本発明1027の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1029]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4を含む、本発明1028の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1030]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位及びＫ315位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ310がアラニン（Ｌ310Ａ）またはセリン（Ｌ310Ｓ）で置換されており且つＫ315がアラニン（Ｋ315Ａ）またはセリン（Ｋ315Ｓ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1031]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：17またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：18を含む、本発明1030の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1032]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位及びＰ311位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ310がアラニン（Ｌ310Ａ）で置換されており且つＰ311がアラニン（Ｐ311Ａ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1033]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：19を含む、本発明1032の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1034]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位及びＰ313位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ310がアラニン（Ｌ310Ａ）で置換されており且つＰ313がセリン（Ｐ313Ｓ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1035]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：20を含む、本発明1034の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1036]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311位及びＫ315位においてアミノ酸置換を含み、Ｐ311がアラニン（Ｐ311Ａ）で置換されており且つＫ315がアラニン（Ｋ315Ａ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1037]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：21を含む、本発明1036の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1038]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313位及びＫ315位においてアミノ酸置換を含み、Ｐ313がセリン（Ｐ313Ｓ）で置換されており且つＫ315がアラニン（Ｋ315Ａ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1039]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：22を含む、本発明1038の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1040]
前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を含む標的特異的なＩｇＭ抗体によって用量反応アッセイ法において達成される最大のＣＤＣ活性が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を除いては同一である対応する野生型ＩｇＭ抗体と比べて、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％減少する、本発明1001〜1039のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1041]
50％ＣＤＣ活性（ＥＣ50）をもたらす、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を含む標的特異的なＩｇＭ抗体の抗体濃度が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を除いては同一である対応する野生型ＩｇＭ抗体と比べて、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、及び少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、または少なくとも100倍増加する、本発明1001〜1039のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1042]
本発明1001〜1041のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域と、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域に対してアミノ末端側に位置する重鎖可変領域（ＶＨ）とを含み、標的抗原に特異的に結合し、且つ、対応する野生型ヒトＩｇＭ抗体と比べて前記標的抗原を発現している細胞の補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）の減少を示す、修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1043]
5つまたは6つの二価ＩｇＭ結合単位をそれぞれ含む五量体抗体または六量体抗体であり、各結合単位が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域に対してアミノ末端側に位置するＶＨをそれぞれが含む2本のＩｇＭ重鎖と、ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域に対してアミノ末端側に位置する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をそれぞれが含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1042の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1044]
五量体であり且つＪ鎖またはその機能的断片またはその機能的バリアントをさらに含む、本発明1043の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1045]
Ｊ鎖またはその断片が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：7のアミノ酸23〜158またはその機能的断片またはその機能的バリアントを含む、本発明1044の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1046]
前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントが、異種ポリペプチドをさらに含む修飾されたＪ鎖であり、前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントに直接または間接的に融合されている、本発明1044または本発明1045の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1047]
前記異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介して前記Ｊ鎖またはその断片に融合されている、本発明1046の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1048]
前記ペプチドリンカーが、少なくとも5個のアミノ酸であるが25個を超えないアミノ酸を含む、本発明1047の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1049]
前記ペプチドリンカーが
から成る、本発明1048の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1050]
前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントのＮ末端に、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントのＣ末端に、または、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントのＮ末端とＣ末端の双方に融合されている、本発明1046〜1049のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1051]
前記異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、本発明1046〜1050のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1052]
前記異種ポリペプチドの前記結合ドメインが抗体またはその抗原結合断片である、本発明1051の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1053]
前記抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）2断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1052の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1054]
前記抗原結合断片がｓｃＦｖ断片である、本発明1053の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1055]
前記異種ポリペプチドがＣＤ3εに特異的に結合することができる、本発明1051〜1054のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1056]
前記修飾されたＪ鎖が、アミノ酸配列のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9（Ｖ15Ｊ）またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：11（Ｊ15Ｖ）を含む、本発明1055の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1057]
前記修飾されたＪ鎖がシグナルペプチドをさらに含む、本発明1056の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1058]
前記修飾されたＪ鎖が、アミノ酸配列のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8（Ｖ15Ｊ）またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：10（Ｊ15Ｖ）を含む、本発明1057の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1059]
前記標的抗原を発現している細胞のＴ細胞媒介殺滅を指示することができ、前記Ｔ細胞媒介殺滅が、前記修飾されたＩｇＭ定常領域を除いては前記修飾されたヒトＩｇＭ抗体と同一である対応するＩｇＭ抗体のものと同等である、本発明1055〜1058のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1060]
前記標的抗原を発現している細胞が真核細胞である、本発明1042〜1059のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1061]
本発明1001〜1040のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域をコードする核酸配列または本発明1042〜1059のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体の重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1062]
本発明1061のポリヌクレオチドを含む、組成物。
[本発明1063]
軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列をさらに含む、本発明1062の組成物。
[本発明1064]
前記軽鎖ポリペプチドサブユニットが、ＶＬのＣ末端に融合されたヒト抗体軽鎖定常領域またはその断片を含む、本発明1063の組成物。
[本発明1065]
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列とが別々のベクター上に存在する、本発明1063または本発明1064の組成物。
[本発明1066]
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列とが単一のベクター上に存在する、本発明1063または本発明1064の組成物。
[本発明1067]
Ｊ鎖またはその機能的断片またはその機能的バリアントをコードする核酸配列をさらに含む、本発明1062〜1066のいずれかの組成物。
[本発明1068]
前記Ｊ鎖またはその断片が、異種ポリペプチドをさらに含む修飾されたＪ鎖であり、前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその断片に直接または間接的に融合されている、本発明1067の組成物。
[本発明1069]
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記Ｊ鎖をコードする核酸配列とが、単一のベクター上に存在する、本発明1067または本発明1068の組成物。
[本発明1070]
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記Ｊ鎖をコードする核酸配列とがそれぞれ、別々のベクター上に存在する、本発明1067または本発明1068の組成物。
[本発明1071]
本発明1066または本発明1069のベクター。
[本発明1072]
本発明1065または本発明1070のベクター。
[本発明1073]
本発明1061のポリヌクレオチド、本発明1062〜1070のいずれかの組成物、または本発明1071もしくは本発明1072のベクターを含み、本発明1001〜1040のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域、または本発明1042〜1059のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体、またはその機能的断片を発現することができる、宿主細胞。
[本発明1074]
本発明1073の宿主細胞を培養すること、及び本発明1001〜1040のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域または本発明1042〜1060のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体を回収することを含む、前記定常領域または前記抗体を作製する方法。
[本発明1001]
野生型ヒトＩｇＭ定常領域と比べて1つ以上のアミノ酸置換を含む、修飾されたヒトＩｇＭ定常領域であって、
少なくとも1つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＴ302からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ322に及ぶＣμ3ドメイン中のある位置に存在し、且つ、前記修飾されたＩｇＭ定常領域と標的抗原に特異的な重鎖可変領域とを含む修飾されたＩｇＭ抗体が、対応する野生型ヒトＩｇＭ抗体と比べて、前記標的抗原を発現している細胞の補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）の減少を示す、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1002]
前記少なくとも1つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のアミノ酸Ｔ302、Ｃ303、Ｔ304、Ｖ305、Ｔ306、Ｈ307、Ｔ308、Ｄ309、Ｌ310、Ｐ311、Ｓ312、Ｐ313、Ｌ314、Ｋ315、Ｑ316、Ｔ317、Ｉ318、Ｓ319、Ｒ320、Ｐ321、及び／またはＫ322に存在する、本発明1001の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1003]
前記少なくとも1つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315位、またはそれらの任意の組み合わせに存在する、本発明1002の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1004]
前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位に存在する、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1005]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310が、アラニン（Ｌ310Ａ）、セリン（Ｌ310Ｓ）、アスパラギン酸（Ｌ310Ｄ）、またはグリシン（Ｌ310Ｇ）で置換されている、本発明1004の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1006]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310がアラニン（Ｌ310Ａ）で置換されている、本発明1005の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1007]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：15を含む、本発明1006の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1008]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310がアスパラギン酸（Ｌ310Ｄ）で置換されている、本発明1005の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1009]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：23を含む、本発明1008の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1010]
前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311位に存在する、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1011]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311が、アラニン（Ｐ311Ａ）、セリン（Ｐ311Ｓ）、またはグリシン（Ｐ311Ｇ）で置換されている、本発明1010の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1012]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311がアラニン（Ｐ311Ａ）で置換されている、本発明1011の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1013]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：2を含む、本発明1012の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1014]
前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313位に存在する、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1015]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313が、アラニン（Ｐ313Ａ）、セリン（Ｐ313Ｓ）、またはグリシン（Ｐ313Ｇ）で置換されている、本発明1014の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1016]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313がセリン（Ｐ313Ｓ）で置換されている、本発明1015の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1017]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：3を含む、本発明1016の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1018]
前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315位に存在する、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1019]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315が、アラニン（Ｋ315Ａ）、セリン（Ｋ315Ｓ）、アスパラギン酸（Ｋ315Ｄ）、グルタミン（Ｋ315Ｑ）、またはグリシン（Ｐ313Ｇ）で置換されている、本発明1018の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1020]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315がアラニン（Ｋ315Ａ）で置換されている、本発明1019の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1021]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：16を含む、本発明1020の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1022]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315がアスパラギン酸（Ｋ315Ｄ）で置換されている、本発明1019の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1023]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：24を含む、本発明1022の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1024]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＫ315がグルタミン（Ｋ315Ｑ）で置換されている、本発明1019の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1025]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：25を含む、本発明1024の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1026]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311位及びＰ313位においてアミノ酸置換を含む、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1027]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311がアラニン（Ｐ311Ａ）、セリン（Ｐ311Ｓ）、またはグリシン（Ｐ311Ｇ）で置換されており、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313がアラニン（Ｐ313Ａ）、セリン（Ｐ313Ｓ）、またはグリシン（Ｐ313Ｇ）で置換されている、本発明1026の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1028]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311がアラニン（Ｐ311Ａ）で置換されており、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313がセリン（Ｐ313Ｓ）で置換されている、本発明1027の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1029]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：4を含む、本発明1028の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1030]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位及びＫ315位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ310がアラニン（Ｌ310Ａ）またはセリン（Ｌ310Ｓ）で置換されており且つＫ315がアラニン（Ｋ315Ａ）またはセリン（Ｋ315Ｓ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1031]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：17またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：18を含む、本発明1030の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1032]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位及びＰ311位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ310がアラニン（Ｌ310Ａ）で置換されており且つＰ311がアラニン（Ｐ311Ａ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1033]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：19を含む、本発明1032の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1034]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＬ310位及びＰ313位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ310がアラニン（Ｌ310Ａ）で置換されており且つＰ313がセリン（Ｐ313Ｓ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1035]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：20を含む、本発明1034の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1036]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ311位及びＫ315位においてアミノ酸置換を含み、Ｐ311がアラニン（Ｐ311Ａ）で置換されており且つＫ315がアラニン（Ｋ315Ａ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1037]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：21を含む、本発明1036の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1038]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：1のＰ313位及びＫ315位においてアミノ酸置換を含み、Ｐ313がセリン（Ｐ313Ｓ）で置換されており且つＫ315がアラニン（Ｋ315Ａ）で置換されている、本発明1003の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1039]
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：22を含む、本発明1038の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1040]
前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を含む標的特異的なＩｇＭ抗体によって用量反応アッセイ法において達成される最大のＣＤＣ活性が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を除いては同一である対応する野生型ＩｇＭ抗体と比べて、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、または100％減少する、本発明1001〜1039のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1041]
50％ＣＤＣ活性（ＥＣ50）をもたらす、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を含む標的特異的なＩｇＭ抗体の抗体濃度が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を除いては同一である対応する野生型ＩｇＭ抗体と比べて、少なくとも2倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、及び少なくとも30倍、少なくとも40倍、少なくとも50倍、少なくとも60倍、少なくとも70倍、少なくとも80倍、少なくとも90倍、または少なくとも100倍増加する、本発明1001〜1039のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
[本発明1042]
本発明1001〜1041のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域と、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域に対してアミノ末端側に位置する重鎖可変領域（ＶＨ）とを含み、標的抗原に特異的に結合し、且つ、対応する野生型ヒトＩｇＭ抗体と比べて前記標的抗原を発現している細胞の補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）の減少を示す、修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1043]
5つまたは6つの二価ＩｇＭ結合単位をそれぞれ含む五量体抗体または六量体抗体であり、各結合単位が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域に対してアミノ末端側に位置するＶＨをそれぞれが含む2本のＩｇＭ重鎖と、ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域に対してアミノ末端側に位置する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をそれぞれが含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1042の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1044]
五量体であり且つＪ鎖またはその機能的断片またはその機能的バリアントをさらに含む、本発明1043の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1045]
Ｊ鎖またはその断片が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：7のアミノ酸23〜158またはその機能的断片またはその機能的バリアントを含む、本発明1044の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1046]
前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントが、異種ポリペプチドをさらに含む修飾されたＪ鎖であり、前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントに直接または間接的に融合されている、本発明1044または本発明1045の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1047]
前記異種ポリペプチドが、ペプチドリンカーを介して前記Ｊ鎖またはその断片に融合されている、本発明1046の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1048]
前記ペプチドリンカーが、少なくとも5個のアミノ酸であるが25個を超えないアミノ酸を含む、本発明1047の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1049]
前記ペプチドリンカーが
[本発明1050]
前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントのＮ末端に、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントのＣ末端に、または、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントのＮ末端とＣ末端の双方に融合されている、本発明1046〜1049のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1051]
前記異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、本発明1046〜1050のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1052]
前記異種ポリペプチドの前記結合ドメインが抗体またはその抗原結合断片である、本発明1051の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1053]
前記抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）2断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、本発明1052の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1054]
前記抗原結合断片がｓｃＦｖ断片である、本発明1053の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1055]
前記異種ポリペプチドがＣＤ3εに特異的に結合することができる、本発明1051〜1054のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1056]
前記修飾されたＪ鎖が、アミノ酸配列のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：9（Ｖ15Ｊ）またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：11（Ｊ15Ｖ）を含む、本発明1055の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1057]
前記修飾されたＪ鎖がシグナルペプチドをさらに含む、本発明1056の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1058]
前記修飾されたＪ鎖が、アミノ酸配列のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：8（Ｖ15Ｊ）またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：10（Ｊ15Ｖ）を含む、本発明1057の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1059]
前記標的抗原を発現している細胞のＴ細胞媒介殺滅を指示することができ、前記Ｔ細胞媒介殺滅が、前記修飾されたＩｇＭ定常領域を除いては前記修飾されたヒトＩｇＭ抗体と同一である対応するＩｇＭ抗体のものと同等である、本発明1055〜1058のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1060]
前記標的抗原を発現している細胞が真核細胞である、本発明1042〜1059のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
[本発明1061]
本発明1001〜1040のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域をコードする核酸配列または本発明1042〜1059のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体の重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1062]
本発明1061のポリヌクレオチドを含む、組成物。
[本発明1063]
軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列をさらに含む、本発明1062の組成物。
[本発明1064]
前記軽鎖ポリペプチドサブユニットが、ＶＬのＣ末端に融合されたヒト抗体軽鎖定常領域またはその断片を含む、本発明1063の組成物。
[本発明1065]
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列とが別々のベクター上に存在する、本発明1063または本発明1064の組成物。
[本発明1066]
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列とが単一のベクター上に存在する、本発明1063または本発明1064の組成物。
[本発明1067]
Ｊ鎖またはその機能的断片またはその機能的バリアントをコードする核酸配列をさらに含む、本発明1062〜1066のいずれかの組成物。
[本発明1068]
前記Ｊ鎖またはその断片が、異種ポリペプチドをさらに含む修飾されたＪ鎖であり、前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその断片に直接または間接的に融合されている、本発明1067の組成物。
[本発明1069]
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記Ｊ鎖をコードする核酸配列とが、単一のベクター上に存在する、本発明1067または本発明1068の組成物。
[本発明1070]
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記Ｊ鎖をコードする核酸配列とがそれぞれ、別々のベクター上に存在する、本発明1067または本発明1068の組成物。
[本発明1071]
本発明1066または本発明1069のベクター。
[本発明1072]
本発明1065または本発明1070のベクター。
[本発明1073]
本発明1061のポリヌクレオチド、本発明1062〜1070のいずれかの組成物、または本発明1071もしくは本発明1072のベクターを含み、本発明1001〜1040のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域、または本発明1042〜1059のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体、またはその機能的断片を発現することができる、宿主細胞。
[本発明1074]
本発明1073の宿主細胞を培養すること、及び本発明1001〜1040のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ定常領域または本発明1042〜1060のいずれかの修飾されたヒトＩｇＭ抗体を回収することを含む、前記定常領域または前記抗体を作製する方法。
Claims (21)
- 野生型ヒトＩｇＭ定常領域と比べて１つ以上のアミノ酸置換を含む、修飾されたヒトＩｇＭ定常領域であって、
少なくとも１つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＴ３０２からＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＫ３２２に及ぶＣμ３ドメイン中のある位置に存在し、且つ、前記修飾されたＩｇＭ定常領域と標的抗原に特異的な重鎖可変領域とを含む修飾されたＩｇＭ抗体が、対応する野生型ヒトＩｇＭ抗体と比べて、前記標的抗原を発現している細胞の補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）の減少を示す、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。 - 前記少なくとも１つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のアミノ酸Ｔ３０２、Ｃ３０３、Ｔ３０４、Ｖ３０５、Ｔ３０６、Ｈ３０７、Ｔ３０８、Ｄ３０９、Ｌ３１０、Ｐ３１１、Ｓ３１２、Ｐ３１３、Ｌ３１４、Ｋ３１５、Ｑ３１６、Ｔ３１７、Ｉ３１８、Ｓ３１９、Ｒ３２０、Ｐ３２１、及び／またはＫ３２２に存在する、請求項１に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
- 前記少なくとも１つのアミノ酸置換が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１３位、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＫ３１５位、またはそれらの任意の組み合わせに存在する、請求項２に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
- （ａ）前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０位に存在し、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０が、アラニン（Ｌ３１０Ａ）、セリン（Ｌ３１０Ｓ）、アスパラギン酸（Ｌ３１０Ｄ）、もしくはグリシン（Ｌ３１０Ｇ）で置換されている、
（ｂ）前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１位に存在し、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１が、アラニン（Ｐ３１１Ａ）、セリン（Ｐ３１１Ｓ）、もしくはグリシン（Ｐ３１１Ｇ）で置換されている、
（ｃ）前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１３位に存在し、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１３が、アラニン（Ｐ３１３Ａ）、セリン（Ｐ３１３Ｓ）、もしくはグリシン（Ｐ３１３Ｇ）で置換されている、及び／または
（ｄ）前記アミノ酸置換がＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＫ３１５位に存在し、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＫ３１５が、アラニン（Ｋ３１５Ａ）、セリン（Ｋ３１５Ｓ）、アスパラギン酸（Ｋ３１５Ｄ）、グルタミン（Ｋ３１５Ｑ）、もしくはグリシン（Ｋ３１５Ｇ）で置換されている、
請求項３に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４、または、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５を含む、請求項４に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
- （ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１位及びＰ３１３位においてアミノ酸置換を含む、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０位及びＫ３１５位においてアミノ酸置換を含む、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０位及びＰ３１１位においてアミノ酸置換を含む、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０位及びＰ３１３位においてアミノ酸置換を含む、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１位及びＫ３１５位においてアミノ酸置換を含む、または
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１３位及びＫ３１５位においてアミノ酸置換を含む、
請求項３に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。 - （ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１位及びＰ３１３位においてアミノ酸置換を含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１がアラニン（Ｐ３１１Ａ）、セリン（Ｐ３１１Ｓ）、もしくはグリシン（Ｐ３１１Ｇ）で置換されており、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１３がアラニン（Ｐ３１３Ａ）、セリン（Ｐ３１３Ｓ）、もしくはグリシン（Ｐ３１３Ｇ）で置換されている、
（ｂ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１位及びＰ３１３位においてアミノ酸置換を含み、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１がアラニン（Ｐ３１１Ａ）で置換されており、且つＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１３がセリン（Ｐ３１３Ｓ）で置換されている、
（ｃ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０位及びＫ３１５位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ３１０がアラニン（Ｌ３１０Ａ）もしくはセリン（Ｌ３１０Ｓ）で置換されており且つＫ３１５がアラニン（Ｋ３１５Ａ）もしくはセリン（Ｋ３１５Ｓ）で置換されている、
（ｄ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０位及びＰ３１１位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ３１０がアラニン（Ｌ３１０Ａ）で置換されており且つＰ３１１がアラニン（Ｐ３１１Ａ）で置換されている、
（ｅ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＬ３１０位及びＰ３１３位においてアミノ酸置換を含み、Ｌ３１０がアラニン（Ｌ３１０Ａ）で置換されており且つＰ３１３がセリン（Ｐ３１３Ｓ）で置換されている、
（ｆ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１１位及びＫ３１５位においてアミノ酸置換を含み、Ｐ３１１がアラニン（Ｐ３１１Ａ）で置換されており且つＫ３１５がアラニン（Ｋ３１５Ａ）で置換されている、または
（ｇ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１のＰ３１３位及びＫ３１５位においてアミノ酸置換を含み、Ｐ３１３がセリン（Ｐ３１３Ｓ）で置換されており且つＫ３１５がアラニン（Ｋ３１５Ａ）で置換されている、
請求項６に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。 - ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２を含む、請求項７に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。
- 請求項１〜８のいずれか一項に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域と、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域に対してアミノ末端側に位置する重鎖可変領域（ＶＨ）とを含み、標的抗原に特異的に結合し、且つ、対応する野生型ヒトＩｇＭ抗体と比べて前記標的抗原を発現している細胞の補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）の減少を示す、修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
- ６つの二価ＩｇＭ結合単位を含む六量体抗体であり、各結合単位が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域に対してアミノ末端側に位置するＶＨをそれぞれが含む２本のＩｇＭ重鎖と、ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域に対してアミノ末端側に位置する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をそれぞれが含む２本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、請求項９に記載の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
- ５つの二価ＩｇＭ結合単位を含む五量体抗体であり、各結合単位が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域に対してアミノ末端側に位置するＶＨをそれぞれが含む２本のＩｇＭ重鎖と、ヒト免疫グロブリン軽鎖定常領域に対してアミノ末端側に位置する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）をそれぞれが含む２本の免疫グロブリン軽鎖とを含み、且つ五量体抗体が、Ｊ鎖またはその機能的断片またはその機能的バリアントをさらに含む、請求項９に記載の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
- 前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントが、異種ポリペプチドをさらに含む修飾されたＪ鎖であり、前記異種ポリペプチドが、前記Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントに直接または間接的に融合されている、請求項１１に記載の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
- （ｉ）前記異種ポリペプチドが結合ドメインを含む、
（ｉｉ）前記異種ポリペプチドが結合ドメインを含み、前記異種ポリペプチドの前記結合ドメインが抗体またはその抗原結合断片である、
（ｉｉｉ）前記異種ポリペプチドが結合ドメインを含み、前記異種ポリペプチドの前記結合ドメインが抗体またはその抗原結合断片であり、前記抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）断片、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項１２に記載の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。 - 前記結合ドメインが、ＣＤ３εに特異的に結合できる、請求項１３に記載の修飾されたヒトＩｇＭ抗体。
- 前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を含む標的特異的なＩｇＭ抗体によって用量反応アッセイ法において達成される最大のＣＤＣ活性が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を除いては同一である対応する野生型ＩｇＭ抗体と比べて、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、もしくは１００％減少するか、または
５０％ＣＤＣ活性（ＥＣ５０）をもたらす、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を含む標的特異的なＩｇＭ抗体の抗体濃度が、前記修飾されたヒトＩｇＭ定常領域を除いては同一である対応する野生型ＩｇＭ抗体と比べて、少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、及び少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、もしくは少なくとも１００倍増加する、
請求項９〜１４のいずれか一項に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域。 - 請求項１〜８のいずれか一項に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域をコードする核酸配列または請求項９〜１４のいずれか一項に記載の修飾されたヒトＩｇＭ抗体の重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
- 請求項１６に記載のポリヌクレオチド、軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列、及び任意でＪ鎖またはその機能的断片またはその機能的バリアントをコードする核酸配列を含む、組成物。
- 前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と任意でＪ鎖もしくはその機能的断片もしくはその機能的バリアントをコードする核酸配列とが、別々のベクター上に存在するか、または
前記重鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と前記軽鎖ポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列と任意でＪ鎖もしくはその機能的断片もしくはその機能的バリアントをコードする核酸配列とが、単一のベクター上に存在する、
請求項１７に記載の組成物。 - 請求項１８に記載の１または複数のベクター。
- 請求項１６に記載のポリヌクレオチド、請求項１７もしくは１８に記載の組成物、または請求項１９に記載の１または複数のベクターを含み、請求項１〜８のいずれか一項に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域、または請求項９〜１５のいずれか一項に記載の修飾されたヒトＩｇＭ抗体、またはその機能的断片を発現することができる、宿主細胞。
- 請求項２０に記載の宿主細胞を培養すること、及び請求項１〜８のいずれか一項に記載の修飾されたヒトＩｇＭ定常領域または請求項９〜１５のいずれか一項に記載の修飾されたヒトＩｇＭ抗体を回収することを含む、前記定常領域または前記抗体を作製する方法。
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