JP2019528077A5

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Publication number: JP2019528077A5
Application number: JP2019510951A
Authority: JP
Filing date: 2017-08-22
Publication date: 2020-09-24
Anticipated expiration: 2037-08-22

Claims

キメラポリペプチドであって、
Ｎ末端からＣ末端まで共有結合で、
ａ）ペプチド−主要組織適合複合体（ペプチド−ＭＨＣ）に特異的に結合する特異的結合メンバーを含む、細胞外ドメインと、
ｂ）１つ以上のタンパク質分解切断部位を含む、タンパク質分解により切断可能なＮｏｔｃｈレセプターポリペプチドと、
ｃ）転写活性化因子を含む、細胞内ドメインと
を有し、
前記ペプチド−ＭＨＣへの前記特異的結合メンバーの結合が、前記１つ以上のタンパク質分解切断部位での前記Ｎｏｔｃｈレセプターポリペプチドの切断を誘導し、それにより前記細胞内ドメインを放出し、
前記１つ以上のタンパク質分解切断部位は、Ｓ２タンパク質分解切断部位、Ｓ３タンパク質分解切断部位、またはそれらの組み合わせを含む、
キメラポリペプチド。
前記特異的結合メンバーは、抗体を含み、
前記抗体は、ナノボディ、ダイアボディ、トリアボディ、もしくはミニボディ、Ｆ（ａｂ’） ₂ 断片、Ｆａｂ断片、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、または単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である、
請求項１に記載のキメラポリペプチド。
前記特異的結合メンバーは、細胞内がん抗原ペプチドを含むペプチド−ＭＨＣに特異的に結合し、
前記細胞内がん抗原ペプチドは、ＷＴ１ペプチドまたはＮＹ−ＥＳＯペプチドである、
請求項１または２に記載のキメラポリペプチド。
請求項１〜３のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドをコードする核酸、または、前記核酸を含む発現ベクターであって、
前記核酸は、目的のポリペプチド（ＰＯＩ）をコードする核酸配列に作動可能に連結した転写活性化因子に応答性の転写制御要素を更に含み、
前記ＰＯＩは、レポータータンパク質、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、抗体、キメラ二重特異的結合メンバー、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、及び自然免疫応答誘導因子からなる群から選択される異種ポリペプチドである、
核酸、または、発現ベクター。
細胞内で異種ポリペプチドの発現を誘導する方法であって、
細胞をペプチド−主要組織適合複合体（ペプチド−ＭＨＣ）と接触させることを含み、
前記細胞が、請求項１〜３のいずれか一項に記載のキメラポリペプチドを発現し、前記キメラポリペプチドの前記転写活性化因子に応答性の転写制御要素に作動可能に連結した前記異種ポリペプチドをコードする配列を含み、それにより前記キメラポリペプチドの前記細胞内ドメインを放出して、前記異種ポリペプチドの発現を誘導し、
前記異種ポリペプチドは、レポータータンパク質、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、抗体、キメラ二重特異的結合メンバー、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、及び自然免疫応答誘導因子である、
方法。
宿主細胞であって、
ａ）第１のペプチド−主要組織適合複合体（ペプチド−ＭＨＣ）に特異的に結合するキメラポリペプチドをコードする請求項４に記載の核酸と、
ｂ）目的のポリペプチド（ＰＯＩ）をコードする核酸に作動可能に連結した前記キメラポリペプチドの前記転写活性化因子に応答性の転写制御要素と
を含む、宿主細胞。
宿主細胞であって、
ａ）キメラポリペプチドをコードする核酸であって、前記キメラポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端まで共有結合で、
ｉ）標的細胞の表面上に存在する標的分子に特異的に結合する特異的結合メンバーを含む、細胞外ドメインと、
ｉｉ）１つ以上のタンパク質分解切断部位を含む、タンパク質分解により切断可能なＮｏｔｃｈレセプターポリペプチドと、
ｉｉｉ）転写活性化因子を含む、細胞内ドメインとを有し、前記キメラポリペプチドをコードする核酸、及び、
ｂ）前記転写活性化因子に応答性の転写制御要素に作動可能に連結したキメラ二重特異的結合メンバー、抗Ｆｃキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、自然免疫応答誘導因子、または免疫抑制因子をコードする核酸
を含み、
前記標的分子への前記特異的結合メンバーの結合が、前記１つ以上のタンパク質分解切断部位での前記Ｎｏｔｃｈレセプターポリペプチドの切断を誘導し、それにより前記細胞内ドメインを放出し、前記転写制御要素を活性化し、前記キメラ二重特異的結合メンバー、前記抗Ｆｃキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、前記自然免疫応答誘導因子、または前記免疫抑制因子を発現させ、
前記キメラ二重特異的結合メンバーは、がん抗原に特異的な結合ドメインと、免疫細胞の表面上に発現されるタンパク質に特異的な結合ドメインとを含む、
宿主細胞。
前記キメラ二重特異的結合メンバーは、少なくとも１つの抗体由来抗原−結合ドメイン、リガンド−受容体結合対の少なくとも１つの受容体もしくはリガンド結合ドメイン、またはそれらの組み合わせを含み、
免疫細胞の表面上に発現される前記タンパク質は、ＣＤ３またはナチュラルキラーグループ２Ｄ（ＮＫＧ２Ｄ）受容体である、
請求項７に記載の宿主細胞。
前記標的分子は、がん抗原、組織特異的分子、器官特異的分子、または細胞型特異的分子である、請求項７または８に記載の宿主細胞。
前記宿主細胞が、がん細胞の表面上に存在するがん抗原に特異的な抗体をコードし、かつ前記抗ＦｃＣＡＲによって結合されるＦｃ領域を含む核酸を更に含み、
前記抗体をコードする前記核酸が、前記転写制御要素に作動可能に連結される、
請求項７〜９のいずれか一項に記載の宿主細胞。
対象の新生物を治療するために使用される請求項７〜１０のいずれか一項に記載の宿主細胞であって、
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の宿主細胞の有効量が前記対象に投与され、
前記新生物が、前記標的分子を発現し、
がん細胞の表面上に存在するがん抗原に特異的であり、かつ前記抗ＦｃＣＡＲによって結合されるＦｃ領域を含む抗体が、前記対象に更に投与される、
宿主細胞。
前記自然免疫応答誘導因子は、細菌タンパク質もしくはその断片、ウイルスタンパク質もしくはその断片、真菌タンパク質もしくはその断片、または哺乳動物寄生虫によって発現されるタンパク質もしくはその断片である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の宿主細胞。
対象の領域内で局所自然免疫応答を誘導するために使用される請求項７〜１０のいずれか一項に記載の宿主細胞であって、
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の宿主細胞の有効量が前記対象に投与され、
前記領域が、前記標的分子を発現し、、
任意で、前記対象の前記領域は、新生物を含む、
宿主細胞。
対象における免疫応答を抑制するために使用される請求項７〜１０のいずれか一項に記載の宿主細胞であって、
請求項７〜１０のいずれか一項に記載の宿主細胞の有効量が前記対象に投与され、
前記対象が、前記標的分子を発現し、、
任意で、前記対象は、自己免疫疾患を有する、
宿主細胞。
不均一腫瘍を殺傷するために使用される操作された免疫細胞であって、
殺傷抗原を発現する第１の細胞ならびに前記殺傷抗原及び感作抗原を発現する第２の細胞を含む不均一腫瘍が、操作された免疫細胞と接触され、
前記操作された免疫細胞は、
前記感作抗原に特異的に結合する、タンパク質分解により切断可能なキメラポリペプチドと、
前記殺傷抗原に特異的に結合する治療ポリペプチドをコードする核酸配列と、
前記タンパク質分解により切断可能なキメラポリペプチドに応答性である核酸に作動可能に連結した転写制御要素とを含み、
前記感作抗原への前記タンパク質分解により切断可能なキメラポリペプチドの結合が、前記転写制御要素を活性化して、前記殺傷抗原への結合時に前記不均一腫瘍の前記第１及び第２の細胞を殺傷する前記治療ポリペプチドの発現を誘導する、
操作された免疫細胞。