JP2020511979A - 改良された抗原結合受容体フォーマット - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、概して、腫瘍関連抗原に対して特異的に結合する能力を有する新しいフォーマットの抗原結合受容体に関する。より具体的には、本発明は、腫瘍細胞表面上の抗原と効率よくかつ特異的に結合/相互作用する抗原結合受容体、および該抗原結合受容体をトランスフェクト/形質導入したT細胞に関する。さらにまた本発明は、本発明の抗原結合受容体をコードする核酸分子およびベクターに関する。本発明は、特定の疾患の処置方法におけるT細胞の生産および使用、ならびに本発明の抗原結合受容体および/またはT細胞を含む薬学的組成物/医薬も提供する。
養子T細胞治療(ACT)は、がん特異的T細胞を用いる強力な処置アプローチである(Rosenberg and Restifo,Science 348(6230)(2015),62-68(非特許文献1))。ACTでは、天然の腫瘍特異的な細胞を使用するか、キメラ抗原受容体を使って遺伝子工学によって特異的にしたT細胞を使用することができる(Rosenberg and Restifo,Science 348(6230)(2015),62-68(非特許文献1))。ACTは、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫または黒色腫など、他の方法では処置不応性の進行疾患を患っている患者でさえ、うまく処置し、寛解させることができる(Dudley et al.,J Clin Oncol 26(32)(2008),5233-5239(非特許文献2)、Grupp et al.,N Engl J Med 368(16)(2013),1509-1518(非特許文献3)、Kochenderfer et al.,J Clin Oncol.(2015)33(6):540-549,doi:10.1200/JCO.2014.56.2025.Epub 2014 Aug 25(非特許文献4))。
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列YSWIN(SEQ ID NO:1)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列QMSNLVS(SEQ ID NO:5)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
a)SEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:50からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:9およびSEQ ID NO:8からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のポリペプチドと
を含む。
a)SEQ ID NO:36およびSEQ ID NO:41からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:38およびSEQ ID NO:43からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のポリペプチドと
を含む。
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列DSWIH(SEQ ID NO:68)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列SASFLYS(SEQ ID NO:72)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:73)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
a)SEQ ID NO:74およびSEQ ID NO:85からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:76およびSEQ ID NO:75からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のポリペプチドと
を含む。
a)SEQ ID NO:79およびSEQ ID NO:82からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:81およびSEQ ID NO:84からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のポリペプチドと
を含む。
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列EFGMN(SEQ ID NO:138)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列SASYRKR(SEQ ID NO:142)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列HQYYTYPLFT(SEQ ID NO:143)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列DTYMH(SEQ ID NO:148)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列RASNRAT(SEQ ID NO:152)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列QQTNEDPYT(SEQ ID NO:153)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
(i)Fab(VH-CH-ATD)抗原結合ドメインを含む、1種以下の抗原結合受容体、
(ii)Fab(VL-CL-ATD)抗原結合ドメインを含む、1種以下の抗原結合受容体、
(iii)crossFab(VL-CH-ATD)抗原結合ドメインを含む、1種以下の抗原結合受容体、および
(iv)crossFab(VH-CL-ATD)抗原結合ドメインを含む、1種以下の抗原結合受容体
を含む、本明細書に記載の形質導入T細胞が提供される。
定義
本明細書において、用語は、以下に別段の定義がある場合を除き、当技術分野において一般に使用されているように使用される。
1表1におけるすべてのCDR定義のナンバリングは、Kabatらが規定したナンバリング法に従っている(下記参照)。
2表1において使用する、「b」が小文字の「AbM」は、Oxford Molecularの「AbM」抗体モデリングソフトウェアによって定義されるCDRを指す。
分率X/Y×100
ここで、Xは、配列アラインメントプログラムALIGN-2が、そのプログラムによるAとBとのアラインメントにおいて、完全一致(identical match)と記録したアミノ酸残基の数であり、YはB中のアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと等しくない場合に、Bに対するAの%アミノ酸配列同一性が、Aに対するBの%アミノ酸配列同一性と一致しなくなることは、理解されるであろう。別段の具体的言明がある場合を除き、本明細書において使用する%アミノ酸配列同一性値はすべて、すぐ上の段落で説明したように、ALIGN-2コンピュータプログラムを使って得られる。
本発明は、標的抗原、すなわち腫瘍関連抗原(TAA)に対して、特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体に関する。特に本発明は、Fab、crossFab、またはscFabフラグメントである少なくとも1つの抗原結合部分を含む細胞外ドメインを含む、抗原結合受容体に関する。
本発明の例示的一態様では、概念実証として、アンカリング膜貫通ドメインと少なくとも1つの抗原結合部分を含む細胞外ドメインとを含み、抗原結合部分がFab、crossFab、またはscFabフラグメントである、抗原結合受容体が提供される。
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列YSWIN(SEQ ID NO:1)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列QMSNLVS(SEQ ID NO:5)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列DSWIH(SEQ ID NO:68)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列SASFLYS(SEQ ID NO:72)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:73)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列EFGMN(SEQ ID NO:138)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列SASYRKR(SEQ ID NO:142)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列HQYYTYPLFT(SEQ ID NO:143)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列DTYMH(SEQ ID NO:148)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列RASNRAT(SEQ ID NO:152)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列QQTNEDPYT(SEQ ID NO:153)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む。
本発明との関連において、本発明の抗原結合受容体のアンカリング膜貫通ドメインは、哺乳動物プロテアーゼのための切断部位を有しないことを特徴としうる。本発明との関連において、プロテアーゼとは、プロテアーゼのための切断部位を含む膜貫通ドメインのアミノ酸配列を加水分解することができるタンパク質分解酵素を指す。プロテアーゼという用語はエンドペプチダーゼとエキソペプチダーゼをどちらも包含する。本発明との関連において、膜貫通タンパク質、なかんずくCD命名法によって規定されるもののアンカリング膜貫通ドメインはいずれも、本明細書に定義する抗原に結合したときにT細胞、好ましくはCD8+T細胞を活性化する本発明の抗原結合受容体を作製するために使用しうる。
(a)C末端においてSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメインのN末端に任意でSEQ ID NO:20のペプチドリンカーを介して融合されたSEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、抗原結合受容体が提供される。
(a)C末端においてSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメインのN末端に任意でSEQ ID NO:20のペプチドリンカーを介して融合されたSEQ ID NO:9のアミノ酸配列を含む軽鎖と、
(b)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列を含む重鎖と
を含む、抗原結合受容体が提供される。
(a)C末端においてSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメインのN末端に任意でSEQ ID NO:20のペプチドリンカーを介して融合されたSEQ ID NO:42のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)SEQ ID NO:43のアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、抗原結合受容体が提供される。
(a)C末端においてSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメインのN末端に任意でSEQ ID NO:20のペプチドリンカーを介して融合されたSEQ ID NO:37のアミノ酸配列を含む軽鎖と、
(b)SEQ ID NO:38のアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、抗原結合受容体が提供される。
(a)C末端においてSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメインのN末端に任意でSEQ ID NO:20のペプチドリンカーを介して融合されたSEQ ID NO:75のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)SEQ ID NO:76のアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、抗原結合受容体が提供される。
(a)C末端においてSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメインのN末端に任意でSEQ ID NO:20のペプチドリンカーを介して融合されたSEQ ID NO:76のアミノ酸配列を含む軽鎖と、
(b)SEQ ID NO:75のアミノ酸配列を含む重鎖と
を含む、抗原結合受容体が提供される。
(a)C末端においてSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメインのN末端に任意でSEQ ID NO:20のペプチドリンカーを介して融合されたSEQ ID NO:83のアミノ酸配列を含む重鎖と、
(b)SEQ ID NO:84のアミノ酸配列を含む軽鎖と
を含む、抗原結合受容体が提供される。
(a)C末端においてSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメインのN末端に任意でSEQ ID NO:20のペプチドリンカーを介して融合されたSEQ ID NO:80のアミノ酸配列を含む軽鎖と、
(b)SEQ ID NO:81のアミノ酸配列を含む重鎖と
を含む、抗原結合受容体が提供される。
好ましくは、本発明の抗原結合受容体は、少なくとも1つの刺激シグナリングドメインおよび/または少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインを含む。したがって本明細書に提供される抗原結合受容体は、好ましくは、T細胞活性化をもたらす刺激シグナリングドメインを含む。本明細書に提供される抗原結合受容体は、ネズミ/マウスまたはヒトCD3z(ヒトCD3zのUniProtエントリーはP20963(バージョン番号177、配列番号2)であり;ネズミ/マウスCD3zのUniProtエントリーはP24161(プライマリー引用可能アクセッション番号)またはQ9D3G3(セカンダリー引用可能アクセッション番号)、バージョン番号143、配列番号1である)、FCGR3A(ヒトFCGR3AのUniProtエントリーはP08637(バージョン番号178、配列番号2)である)またはNKG2D(ヒトNKG2DのUniProtエントリーはP26718(バージョン番号151、配列番号1)であり;ネズミ/マウスNKG2DのUniProtエントリーはO54709(バージョン番号132、配列番号2)である)のフラグメント/ポリペプチドパーツである刺激シグナリングドメインを含みうる。
さらにまた、本明細書に提供される抗原結合受容体は、少なくとも1つのリンカー(または「スペーサー」)を含みうる。リンカーは、通常、最大20アミノ酸の長さを有するペプチドである。したがって、本発明との関連において、リンカーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20アミノ酸の長さを有しうる。例えば、本明細書に提供される抗原結合受容体は、少なくとも1つの抗原結合部分を含む細胞外ドメイン、アンカリング膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインおよび/または刺激シグナリングドメインの間に、リンカーを含みうる。そのようなリンカーには、それらが抗原結合受容体の異なるポリペプチド(すなわち細胞外ドメイン、アンカリング膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインおよび/または刺激シグナリングドメイン)が独立して折りたたまれて予想どおりに挙動する確率を増加させるという利点がある。したがって本発明との関連において、少なくとも1つの有能な抗原結合部分を含む細胞外ドメイン、哺乳動物プロテアーゼのための切断部位を有しないアンカリング膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインおよび刺激シグナリングドメインが、単鎖多機能ポリペプチド鎖に含まれうる。融合構築物は、例えば、少なくとも1つの抗原結合部分を含む細胞外ドメイン、アンカリング膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインおよび/または刺激シグナリングドメインを含むポリペプチドからなりうる。好ましい態様において、抗原結合受容体は、単鎖構築物ではない抗原結合部分を含む。すなわち、抗原結合部分はFabまたはcrossFabフラグメントである。好ましくは、そのような構築物は、本明細書に記載するように、免疫グロブリンの軽鎖または重鎖と組み合わされた単鎖重鎖融合ポリペプチドまたは単鎖軽鎖融合ポリペプチドを含むと考えられる。例えば重鎖融合ポリペプチドが、免疫グロブリン重鎖、アンカリング膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインおよび/または刺激シグナリングドメインを含み、免疫グロブリン軽鎖と組み合わされるか、または軽鎖融合ポリペプチドが、免疫グロブリン軽鎖、アンカリング膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインおよび/または刺激シグナリングドメインを含み、免疫グロブリン重鎖と組み合わされる。したがって、抗原結合部分、アンカリング膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインおよび刺激シグナリングドメインは、本明細書に記載するとおり、1つまたは複数の同一のまたは異なるペプチドリンカーによって連結されうる。例えば、本明細書に提供される抗原結合受容体において、少なくとも1つの抗原結合部分を含む細胞外ドメインとアンカリング膜貫通ドメインとの間のリンカーは、SEQ ID NO:20に示すアミノおよびアミノ酸配列を含むか、またはそれからなりうる。したがって、アンカリング膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインおよび/または刺激ドメインは互いに、ペプチドリンカーによって連結されるか、またはドメインの直接的融合によって連結されうる。
本明細書に記載する抗原結合受容体の構成要素を、さまざまな構成で互いに融合することで、T細胞活性化抗原結合受容体を作製することができる。
である。
である。一態様において、抗原結合受容体は共刺激シグナリングドメイン(CSD)をさらに含む。一態様において、抗原結合受容体のアンカリング膜貫通ドメインは、C末端において、共刺激シグナリングドメインのN末端に融合される。一態様において、共刺激シグナリングドメインは、前述のとおり、CD27、CD28、CD137、OX40、ICOS、DAP10およびDAP12の細胞内ドメインまたはそれらのフラグメントからなる群より、個別に選択される。好ましい態様において、共刺激シグナリングドメインはCD28の細胞内ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、共刺激シグナリングドメインは、配列
を含むか、または同配列からなる。一態様において、抗原結合受容体は刺激シグナリングドメインをさらに含む。一態様において、抗原結合受容体の共刺激シグナリングドメインは、C末端において、刺激シグナリングドメインのN末端に融合される。一態様において、少なくとも1つの刺激シグナリングドメインは、CD3z、FCGR3A、およびNKG2Dの細胞内ドメインまたはそれらのフラグメントからなる群より個別に選択される。好ましい態様において、刺激シグナリングドメインはCD3zの細胞内ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、刺激シグナリングドメインは、配列
を含むか、または同配列からなる。
である。
、CDR H3アミノ酸配列
、軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
、CDR L2アミノ酸配列QMSNLVS(SEQ ID NO:5)、およびCDR L3アミノ酸配列AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)を含む。
(i)SEQ ID NO:1の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:2の重鎖CDR2、SEQ ID NO:3の重鎖CDR3、SEQ ID NO:4の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:5の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:6の軽鎖CDR3を含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するFab分子である抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に
(i)SEQ ID NO:1の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:2の重鎖CDR2、SEQ ID NO:3の重鎖CDR3を含む重鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む重鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:4の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:5の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:6の軽鎖CDR3を含む軽鎖と
を含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に
(i)SEQ ID NO:4の軽鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:5の軽鎖CDR2、SEQ ID NO:6の軽鎖CDR3を含む軽鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む軽鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:1の重鎖CDR1、SEQ ID NO:2の重鎖CDR2およびSEQ ID NO:3の重鎖CDR3を含む重鎖と
を含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に、
(i)SEQ ID NO:8の重鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む重鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:9の軽鎖と
を含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に、
(i)SEQ ID NO:9の軽鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む軽鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:8の重鎖と
を含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
、CDR H3アミノ酸配列
、軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
、CDR L2アミノ酸配列SASFLYS(SEQ ID NO:72)、およびCDR L3アミノ酸配列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:73)を含む。
(i)SEQ ID NO:68の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:69の重鎖CDR2、SEQ ID NO:70の重鎖CDR3、SEQ ID NO:71の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:72の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:73の軽鎖CDR3を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するFab分子である抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に
(i)SEQ ID NO:68の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:69の重鎖CDR2、SEQ ID NO:70の重鎖CDR3を含む重鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む重鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:71の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:72の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:73の軽鎖CDR3を含む軽鎖と
を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に
(i)SEQ ID NO:71の軽鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:72の軽鎖CDR2、SEQ ID NO:73の軽鎖CDR3を含む軽鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む軽鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:68の重鎖CDR1、SEQ ID NO:69の重鎖CDR2およびSEQ ID NO:70の重鎖CDR3を含む重鎖と
を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に、
(i)SEQ ID NO:75の重鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む重鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:76の軽鎖と
を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に、
(i)SEQ ID NO:76の軽鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む軽鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:75の重鎖と
を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
である。一態様において、抗原結合受容体は共刺激シグナリングドメイン(CSD)をさらに含む。一態様において、抗原結合受容体のアンカリング膜貫通ドメインは、C末端において、共刺激シグナリングドメインのN末端に融合される。一態様において、共刺激シグナリングドメインは、前述のとおり、CD27、CD28、CD137、OX40、ICOS、DAP10およびDAP12の細胞内ドメインまたはそれらのフラグメントからなる群より、個別に選択される。好ましい態様において、共刺激シグナリングドメインはCD28の細胞内ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、共刺激シグナリングドメインは、配列
を含むか、または同配列からなる。一態様において、抗原結合受容体は刺激シグナリングドメインをさらに含む。一態様において、抗原結合受容体の共刺激シグナリングドメインは、C末端において、刺激シグナリングドメインのN末端に融合される。一態様において、少なくとも1つの刺激シグナリングドメインは、CD3z、FCGR3A、およびNKG2Dの細胞内ドメインまたはそれらのフラグメントからなる群より個別に選択される。好ましい態様において、刺激シグナリングドメインはCD3zの細胞内ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、刺激シグナリングドメインは、配列
を含むか、または同配列からなる。
である。
、CDR H3アミノ酸配列
、軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
、CDR L2アミノ酸配列QMSNLVS(SEQ ID NO:5)、およびCDR L3アミノ酸配列AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)を含む。
(i)SEQ ID NO:1の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:2の重鎖CDR2、SEQ ID NO:3の重鎖CDR3、SEQ ID NO:4の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:5の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:6の軽鎖CDR3を含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するcrossFab分子である抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に
(i)SEQ ID NO:1の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:2の重鎖CDR2、SEQ ID NO:3の重鎖CDR3を含む重鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む重鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:4の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:5の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:6の軽鎖CDR3を含む軽鎖と
を含む、抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に
(i)SEQ ID NO:4の軽鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:5の軽鎖CDR2、SEQ ID NO:6の軽鎖CDR3を含む軽鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む軽鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:1の重鎖CDR1、SEQ ID NO:2の重鎖CDR2およびSEQ ID NO:3の重鎖CDR3を含む重鎖と
を含む、抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に、
(i)SEQ ID NO:42の重鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む重鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:43の軽鎖と
を含む、抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に、
(i)SEQ ID NO:37の軽鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む軽鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:38の重鎖と
を含む、抗原結合受容体を提供する。
、CDR H3アミノ酸配列
、軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
、CDR L2アミノ酸配列SASFLYS(SEQ ID NO:72)、およびCDR L3アミノ酸配列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:73)を含む。
(i)SEQ ID NO:68の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:69の重鎖CDR2、SEQ ID NO:70の重鎖CDR3、SEQ ID NO:71の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:72の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:73の軽鎖CDR3を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するcrossFab分子である抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に
(i)SEQ ID NO:68の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:69の重鎖CDR2、SEQ ID NO:70の重鎖CDR3を含む重鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む重鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:71の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:72の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:73の軽鎖CDR3を含む軽鎖と
を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に
(i)SEQ ID NO:71の軽鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:72の軽鎖CDR2、SEQ ID NO:73の軽鎖CDR3を含む軽鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む軽鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:68の重鎖CDR1、SEQ ID NO:69の重鎖CDR2およびSEQ ID NO:70の重鎖CDR3を含む重鎖と
を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に、
(i)SEQ ID NO:83の重鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む重鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:84の軽鎖と
を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
a)N末端からC末端に向かって順に、
(i)SEQ ID NO:80の軽鎖、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む軽鎖融合ポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:81の重鎖と
を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有する抗原結合受容体を提供する。
を含む。一態様において、抗原結合部分は、scFabのC末端においてアンカリング膜貫通ドメインのN末端に、任意でペプチドリンカーを介して融合される。一態様において、ペプチドリンカーはアミノ酸配列GGGGS(SEQ ID NO:20)を含む。一態様において、アンカリング膜貫通ドメインは、CD8、CD3z、FCGR3A、NKG2D、CD27、CD28、CD137、OX40、ICOS、DAP10、もしくはDAP12膜貫通ドメイン、またはそれらのフラグメントからなる群より選択される膜貫通ドメインである。好ましい態様において、アンカリング膜貫通ドメインはCD28膜貫通ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、アンカリング膜貫通ドメインは
のアミノ酸配列を含むか、または同配列からなる。一態様において、抗原結合受容体は共刺激シグナリングドメイン(CSD)をさらに含む。一態様において、抗原結合受容体のアンカリング膜貫通ドメインは、C末端において、共刺激シグナリングドメインのN末端に融合される。一態様において、共刺激シグナリングドメインは、前述のとおり、CD27、CD28、CD137、OX40、ICOS、DAP10およびDAP12の各細胞内ドメインまたはそれらのフラグメントからなる群より、個別に選択される。好ましい態様において、共刺激シグナリングドメインはCD28の細胞内ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、共刺激シグナリングドメインは、配列
を含むか、または同配列からなる。一態様において、抗原結合受容体は刺激シグナリングドメインをさらに含む。一態様において、抗原結合受容体の共刺激シグナリングドメインは、C末端において、刺激シグナリングドメインのN末端に融合される。一態様において、少なくとも1つの刺激シグナリングドメインは、CD3z、FCGR3A、およびNKG2Dの細胞内ドメインまたはそれらのフラグメントからなる群より個別に選択される。好ましい態様において、刺激シグナリングドメインはCD3zの細胞内ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、刺激シグナリングドメインは、配列
を含むか、または同配列からなる。
である。
、CDR H3アミノ酸配列
、軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
、CDR L2アミノ酸配列QMSNLVS(SEQ ID NO:5)、およびCDR L3アミノ酸配列AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)を含む。
(i)SEQ ID NO:1の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:2の重鎖CDR2、SEQ ID NO:3の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:4の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:5の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:6の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域(VH)とを含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFabフラグメントである、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)SEQ ID NO:12の重鎖可変ドメイン(VH)とSEQ ID NO:10の軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFab分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)重鎖可変ドメイン(VH)SEQ ID NO:12と軽鎖可変ドメイン(VL)SEQ ID NO:10とを含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFab分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)SEQ ID NO:52のアミノ酸配列を含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFab分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
、CDR H3アミノ酸配列
、軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
、CDR L2アミノ酸配列SASFLYS(SEQ ID NO:72)、およびCDR L3アミノ酸配列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:73)を含む。
(i)SEQ ID NO:68の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:69の重鎖CDR2、SEQ ID NO:70の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:71の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:72の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:73の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域(VH)とを含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFabフラグメントである、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)SEQ ID NO:78の重鎖可変ドメイン(VH)とSEQ ID NO:77の軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFab分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)重鎖可変ドメイン(VH)SEQ ID NO:78と軽鎖可変ドメイン(VL)SEQ ID NO:77とを含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFab分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)SEQ ID NO:87のアミノ酸配列を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFab分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
のアミノ酸配列を含むか、または同配列からなる。一態様において、抗原結合受容体は共刺激シグナリングドメイン(CSD)をさらに含む。一態様において、抗原結合受容体のアンカリング膜貫通ドメインは、C末端において、共刺激シグナリングドメインのN末端に融合される。一態様において、共刺激シグナリングドメインは、前述のとおり、CD27、CD28、CD137、OX40、ICOS、DAP10およびDAP12の各細胞内ドメインまたはそれらのフラグメントからなる群より、個別に選択される。好ましい態様において、共刺激シグナリングドメインはCD28の細胞内ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、共刺激シグナリングドメインは、配列
を含むか、または同配列からなる。一態様において、抗原結合受容体は刺激シグナリングドメインをさらに含む。一態様において、抗原結合受容体の共刺激シグナリングドメインは、C末端において、刺激シグナリングドメインのN末端に融合される。一態様において、少なくとも1つの刺激シグナリングドメインは、CD3z、FCGR3A、およびNKG2Dの細胞内ドメインまたはそれらのフラグメントからなる群より個別に選択される。好ましい態様において、刺激シグナリングドメインはCD3zの細胞内ドメインまたはそのフラグメントである。特定態様において、刺激シグナリングドメインは、配列
を含むか、または同配列からなる。
である。
、CDR H3アミノ酸配列
、軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
、CDR L2アミノ酸配列QMSNLVS(SEQ ID NO:5)、およびCDR L3アミノ酸配列AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)を含む。
(i)SEQ ID NO:1の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:2の重鎖CDR2、SEQ ID NO:3の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:4の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:5の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:6の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域(VH)とを含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFvフラグメントである、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)SEQ ID NO:12およびSEQ ID NO:65から選択される重鎖可変ドメイン(VH)とSEQ ID NO:10およびSEQ ID NO:66から選択される軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFv分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)重鎖可変ドメイン(VH)SEQ ID NO:65と軽鎖可変ドメイン(VL)SEQ ID NO:66とを含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFv分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)SEQ ID NO:61のアミノ酸配列を含む、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFv分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
、CDR H3アミノ酸配列
、軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
、CDR L2アミノ酸配列SASFLYS(SEQ ID NO:72)、およびCDR L3アミノ酸配列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:73)を含む。
(i)SEQ ID NO:68の重鎖相補性決定領域(CDR)1、SEQ ID NO:69の重鎖CDR2、SEQ ID NO:70の重鎖CDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:71の軽鎖CDR1、SEQ ID NO:72の軽鎖CDR2およびSEQ ID NO:73の軽鎖CDR3を含む軽鎖可変領域(VH)とを含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFvフラグメントである、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)SEQ ID NO:78およびSEQ ID NO:90から選択される重鎖可変ドメイン(VH)とSEQ ID NO:77およびSEQ ID NO:91から選択される軽鎖可変ドメイン(VL)とを含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFv分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)重鎖可変ドメイン(VH)SEQ ID NO:90と軽鎖可変ドメイン(VL)SEQ ID NO:91とを含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFv分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
(i)SEQ ID NO:89のアミノ酸配列を含む、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFv分子である、抗原結合部分、
(ii)ペプチドリンカー、特にSEQ ID NO:20のペプチドリンカー、
(iii)アンカリング膜貫通ドメイン、特にSEQ ID NO:14のアンカリング膜貫通ドメイン、
(iii)共刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:15の共刺激シグナリングドメイン、および
(iv)刺激シグナリングドメイン、特にSEQ ID NO:16の刺激シグナリングドメイン
を含む、抗原結合受容体を提供する。
別の局面において、そして本明細書に記載する同じ細胞中に、すなわち同じT細胞中に、2種以上の抗原結合受容体が含まれる場合に正しいペアリングを増進するために、第1の標的抗原に特異的に結合する第1のFabフラグメントまたは第1のcrossFabフラグメントを含む第1の抗原結合受容体と、第2の標的抗原に特異的に結合する第2のFabフラグメントまたは第2のcrossFabフラグメントを含む第2の抗原結合受容体とは、異なる荷電アミノ酸置換(いわゆる「荷電残基」)を含有することができる。これらの修飾は、交差型(crossed)または非交差型(non-crossed)のCH1ドメインおよびCLドメインに導入される。そのような修飾は、例えばWO2015/150447、WO2016/020309およびPCT/EP2016/073408に記載されている。
添付の実施例および図1Aに例示するように、本発明の概念実証として、CD20に結合し/CD20を指向し/CD20とまたはCD20において相互作用するFab抗原結合部分を1つ含む抗原結合受容体「抗CD20-Fab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSD pETR17097」(SEQ ID NO:7、9)を構築した。この構築物は、CD28膜貫通ドメイン、共刺激シグナリングドメインとしてのCD28のフラグメントおよび刺激シグナリングドメインとしてのCD3zのフラグメントをさらに含む。抗原結合受容体「抗CD20-Fab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSD pETR17097」の配列(アミノ酸およびDNA)を表2および表3に示す。
本発明のさらなる局面は、本発明の抗原結合受容体をコードする核酸、および/または本発明の抗原結合受容体が形質導入された細胞、好ましくはT細胞を含む、またはそれらからなる、キットである。本発明のキットのパーツは、バイアルもしくは瓶に個別に包装するか、または組み合わせて容器もしくは多容器ユニットに包装することができる。加えて、本発明のキットは、GMP(欧州委員会がhttp://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/index_en.htmに公表している適正製造規範に関するガイドラインに記載されている適正製造規範)条件下で患者の細胞、好ましくは本明細書に記載のT細胞に、本発明の抗原結合受容体を形質導入し、それをインキュベートすることができる、(閉鎖型)バッグ細胞インキュベーションシステムも含みうる。一態様において、本発明のキットは、単離/取得された患者のT細胞に、GMP下で、本発明の抗原結合受容体を形質導入し、それをインキュベートすることができる(閉鎖型)バッグ細胞インキュベーションシステムを含む。さらにまた、本発明との関連において、キットは本明細書に記載の抗原結合受容体をコードするベクターも含みうる。本発明のキットは、なかんずく本発明の方法を実行するために有利に使用することができ、本明細書において言及するさまざまな応用において、例えば研究ツールとしてまたは医用ツールとして使用できる。キットの製造は、好ましくは、当業者にとって公知の標準的な手順に従う。
本発明のさらなる局面は、本発明の抗原結合受容体を発現する能力を有する形質導入T細胞である。本明細書に記載の抗原結合受容体は、本来はT細胞の中および/または表面に含まれず、正常な(非形質導入)T細胞の中または上に(内在性には)発現しない分子に関する。したがって、T細胞の中および/または上の本発明の抗原結合受容体は、T細胞に人工的に導入される。本発明との関連において、T細胞、好ましくはCD8+T細胞は、本明細書に定義する処置されるべき対象から単離/取得されうる。したがって、T細胞の中および/または表面上に人工的に導入され、次いで提示される本明細書記載の抗原結合受容体は、腫瘍関連抗原に(インビトロまたはインビボで)アクセスできる1つまたは複数の抗原結合部分を含むドメインを含む。本発明との関連において、人工的に導入されるこれらの分子は、後述する(レトロウイルスまたはレンチウイルス)形質導入後に、T細胞の中および/または表面上に提示される。したがって、形質導入後の本発明のT細胞は、腫瘍関連抗原、好ましくは腫瘍細胞の表面上に提示され/それらの表面上で利用可能な抗原であることができる。
本発明のさらなる局面は、1つまたは数個の本発明の抗原結合受容体をコードする核酸およびベクターである。本発明の抗原結合受容体をコードする例示的核酸分子をSEQ ID NO:22、46、55および64に示す。本発明の核酸分子は調節配列の制御を受けうる。例えばプロモーター、転写エンハンサーおよび/または本発明の抗原結合受容体の誘導発現を可能にする配列を使用しうる。本発明との関連において、核酸分子は恒常性プロモーターまたは誘導性プロモーターの制御下で発現する。適切なプロモーターは、例えばCMVプロモーター(Qin et al.,PLoS One 5(5)(2010),e10611)、UBCプロモーター(Qin et al.,PLoS One 5(5)(2010),e10611)、PGK(Qin et al.,PLoS One 5(5)(2010),e10611)、EF1Aプロモーター(Qin et al.,PLoS One 5(5)(2010),e10611)、CAGGプロモーター(Qin et al.,PLoS One 5(5)(2010),e10611)、SV40プロモーター(Qin et al.,PLoS One 5(5)(2010),e10611)、COPIAプロモーター(Qin et al.,PLoS One 5(5)(2010),e10611)、ACT5Cプロモーター(Qin et al.,PLoS One 5(5)(2010),e10611)、TREプロモーター(Qin et al.,PLoS One.5(5)(2010),e10611)、Oct3/4プロモーター(Chang et al.,Molecular Therapy 9(2004),S367-S367(doi:10.1016/j.ymthe.2004.06.904))、またはNanogプロモーター(Wu et al.,Cell Res.15(5)(2005),317-24)である。それゆえに本発明は、本発明に記載の核酸分子を含むベクターにも関係する。本明細書においてベクターという用語は、それが導入された宿主細胞において(すなわち形質導入細胞において)自律的に複製することができる環状または線状の核酸分子に関する。多くの適切なベクターが分子生物学の当業者には公知であって、その選択は所望する機能に依存し、これには、遺伝子工学において従来使用されてきたプラスミド、コスミド、ウイルス、バクテリオファージおよび他のベクターが含まれる。当業者に周知の方法を使ってさまざまなプラスミドおよびベクターを構築することができる。例えば、Sambrook et al.(前掲書)およびAusubel,Current Protocols in Molecular Biology,Green Publishing Associates and Wiley Interscience,N.Y.(1989),(1994)に記載の技法を参照されたい。あるいは、本発明のポリヌクレオチドおよびベクターを、標的細胞への送達のために、リポソーム中に再構成することもできる。以下にさらに詳述するように、クローニングベクターを使って個々のDNA配列を単離した。特定ポリペプチドの発現が必要な場合は、関連する配列を発現ベクターに移入することができる。典型的クローニングベクターには、pBluescript SK、pGEM、pUC9、pBR322、pGA18およびpGBT9がある。典型的発現ベクターには、pTRE、pCAL-n-EK、pESP-1、pOP13CATがある。
上述のように、本発明の抗原結合受容体は、腫瘍細胞の表面に天然に存在する細胞表面分子、すなわち腫瘍特異的抗原に対する特異性を持つ抗原相互作用部位/抗原結合部分を含む。本発明との関連において、そのような抗原相互作用部位は、本発明の抗原結合受容体を含む本明細書に記載の形質導入T細胞を腫瘍細胞と物理的に接触させることになり、そこでは形質導入T細胞が活性型になる。本発明の形質導入T細胞の活性化は、本明細書に記載するように、腫瘍細胞の溶解をもたらすことができる。
本明細書に提供される分子または構築物(すなわち抗原結合受容体、形質導入T細胞およびキット)は、医療の場で、とりわけ悪性疾患の処置に、特に有用である。例えば、本発明の抗原結合受容体を発現する形質導入T細胞を用いて、腫瘍を処置することができる。したがって一定の態様では、抗原結合受容体、形質導入T細胞またはキットが、悪性疾患の処置において使用され、特に悪性疾患は、上皮、内皮、または中皮起源のがんおよび血液のがんから選択される。
(a)T細胞、好ましくはCD8+T細胞を、対象から単離する工程、
(b)単離されたT細胞、好ましくはCD8+T細胞に、少なくとも1つの本明細書に記載の抗原結合受容体を形質導入する工程、および
(c)形質導入されたT細胞、好ましくはCD8+T細胞を、該対象に投与する工程。
(a)T細胞、好ましくはCD8+T細胞を、対象から単離する工程、
(b)単離されたT細胞、好ましくはCD8+T細胞に、少なくとも1つの本明細書に記載の抗原結合受容体を形質導入する工程、
(c)任意で、該単離されたT細胞、好ましくはCD8+T細胞に、T細胞受容体を共形質導入する工程、
(d)抗CD3抗体および抗CD28抗体によって、前記T細胞、好ましくはCD8+T細胞を増殖させる工程、および
(e)形質導入された前記T細胞、好ましくはCD8+T細胞を、該対象に投与する工程。
さらにまた、本発明は、1種または複数種の本発明の抗原結合受容体、本発明の抗原結合受容体をコードする核酸分子およびベクターを含む形質導入T細胞を含む組成物(医薬)および/または該組成物のうちの1つまたは複数を含むキットを提供する。本発明との関連において、組成物は、任意で担体、安定剤および/または賦形剤の適切な製剤をさらに含む、薬学的組成物である。したがって、本発明との関連において、本明細書に記載の抗原結合受容体を含む形質導入T細胞を含む薬学的組成物(医薬)が提供される。
1. アンカリング膜貫通ドメインと、抗原結合部分を含む細胞外ドメインとを含む、抗原結合受容体であって、該抗原結合部分がFab、crossFab、またはscFabフラグメント、特にFabフラグメントまたはcrossFabフラグメントである、抗原結合受容体。
2. アンカリング膜貫通ドメインが、CD8、CD3z、FCGR3A、NKG2D、CD27、CD28、CD137、OX40、ICOS、DAP10、もしくはDAP12膜貫通ドメイン、またはそれらのフラグメントからなる群より選択される膜貫通ドメインである、態様1の抗原結合受容体。
3. アンカリング膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインまたはそのフラグメントであり、特に、アンカリング膜貫通ドメインがSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含む、態様1または態様2のいずれか一つの抗原結合受容体。
4. 少なくとも1つの刺激シグナリングドメインおよび/または少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインをさらに含む、態様1〜3のいずれか一つの抗原結合受容体。
5. 少なくとも1つの刺激シグナリングドメインが、CD3zの細胞内ドメイン、FCGR3Aの細胞内ドメイン、およびNKG2Dの細胞内ドメイン、またはそれらのフラグメントからなる群より個別に選択される、態様1〜4のいずれか一つの抗原結合受容体。
6. 少なくとも1つの刺激シグナリングドメインが、CD3zの細胞内ドメインまたはそのフラグメントであり、特に、少なくとも1つの刺激シグナリングドメインがSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含む、態様1〜5のいずれか一つの抗原結合受容体。
7. 少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインが、CD27の細胞内ドメイン、CD28の細胞内ドメイン、CD137の細胞内ドメイン、OX40の細胞内ドメイン、ICOSの細胞内ドメイン、DAP10の細胞内ドメイン、およびDAP12の細胞内ドメイン、またはそれらのフラグメントからなる群より個別に選択される、態様1〜6のいずれか一つの抗原結合受容体。
8. 少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインが、CD28の細胞内ドメインまたはそのフラグメントであり、特に、少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインがSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含む、態様1〜7のいずれか一つの抗原結合受容体。
9. CD3zの細胞内ドメインまたはそのフラグメントを含む1つの刺激シグナリングドメインを含み、かつCD28の細胞内ドメインまたはそのフラグメントを含む1つの共刺激シグナリングドメインを含む、態様1〜8のいずれか一つの抗原結合受容体。
10. 刺激シグナリングドメインがSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含み、かつ共刺激シグナリングドメインがSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含む、態様9の抗原結合受容体。
11. 細胞外ドメインが、アンカリング膜貫通ドメインへと、任意でペプチドリンカーを介して連結されている、態様1〜10のいずれか一つの抗原結合受容体。
12. ペプチドリンカーがアミノ酸配列GGGGS(SEQ ID NO:20)を含む、態様11の抗原結合受容体。
13. アンカリング膜貫通ドメインが、共シグナリングドメインまたはシグナリングドメインへと、任意でペプチドリンカーを介して連結されている、態様1〜12のいずれか一つの抗原結合受容体。
14. シグナリングドメインおよび/または共シグナリングドメインが、任意で少なくとも1つのペプチドリンカーを介して連結されている、態様1〜13のいずれか一つの抗原結合受容体。
15. 抗原結合部分が重鎖定常(CH)ドメインおよび軽鎖定常ドメイン(CL)を含み、該CHドメインまたは該CLドメインが、C末端において、アンカリング膜貫通ドメインのN末端へと、任意でペプチドリンカーを介して連結されている、態様1〜14のいずれか一つの抗原結合受容体。
16. アンカリング膜貫通ドメインのC末端へとN末端において連結されている1つの共シグナリングドメインを含む、態様4〜15のいずれか一つの抗原結合受容体。
17. 共刺激シグナリングドメインのC末端へとN末端において連結されている1つの刺激シグナリングドメインをさらに含む、態様16の抗原結合受容体。
18. 抗原結合部分が、FAP、CEA、p95、BCMA、EpCAM、MSLN、MCSP、HER-1、HER-2、HER-3、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD52Flt3、FOLR1、Trop-2、CA-12-5、HLA-DR、MUC-1(ムチン)、A33抗原、PSMA、PSCA、トランスフェリン受容体、TNC(テネイシン)、CA-IX、およびPDL1からなる群より選択される抗原に対して、またはヒト主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の分子に結合したペプチドに対して特異的に結合する能力を有する、態様1〜17のいずれか一つの抗原結合受容体。
19. 抗原結合部分が、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、癌胎児性抗原(CEA)、メソテリン(MSLN)、CD20、葉酸受容体1(FOLR1)、テネイシン(TNC)、およびプログラム死リガンド1(PDL1)からなる群より選択される抗原に対して特異的に結合する能力を有する、態様1〜18のいずれか一つの抗原結合受容体。
20. 抗原結合部分が、CD20に対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列YSWIN(SEQ ID NO:1)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列QMSNLVS(SEQ ID NO:5)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む、態様1〜19のいずれか一つの抗原結合受容体。
21. 抗原結合部分が、CD20に対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、SEQ ID NO:12のアミノ酸と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:10のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、態様1〜20のいずれか一つの抗原結合受容体。
22. 抗原結合部分がSEQ ID NO:12の重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO:10の軽鎖可変領域(VL)とを含む、態様1〜21のいずれか一つの抗原結合受容体。
23. 抗原結合部分が、CD20に対して特異的に結合する能力を有するFabフラグメントであり、抗原結合受容体が、
a)SEQ ID NO:7およびSEQ ID NO:50からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:9およびSEQ ID NO:8からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のポリペプチドと
を含む、態様1〜22のいずれか一つの抗原結合受容体。
24. a)SEQ ID NO:7の第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:9の第2のポリペプチドと
を含む、態様23の抗原結合受容体。
25. a)SEQ ID NO:50の第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:8の第2のポリペプチドと
を含む、態様23の抗原結合受容体。
26. 抗原結合部分が、CD20に対して特異的に結合する能力を有するcrossFabフラグメントであり、抗原結合受容体が、
a)SEQ ID NO:36およびSEQ ID NO:41からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:38およびSEQ ID NO:43からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のポリペプチドと
を含む、態様1〜22のいずれか一つの抗原結合受容体。
27. a)SEQ ID NO:36の第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:38の第2のポリペプチドと
を含む、態様26の抗原結合受容体。
28. a)SEQ ID NO:41の第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:43の第2のポリペプチドと
を含む、態様26の抗原結合受容体。
29. 抗原結合部分が、CD20に対して特異的に結合する能力を有するscFabフラグメントであり、抗原結合受容体が、SEQ ID NO:51のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるポリペプチドを含む、態様1〜22のいずれか一つの抗原結合受容体。
30. SEQ ID NO:51のポリペプチドを含む、態様29の抗原結合受容体。
31. 抗原結合部分が、PDL1に対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列DSWIH(SEQ ID NO:68)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列SASFLYS(SEQ ID NO:72)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列QQYLYHPAT(SEQ ID NO:73)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む、態様1〜19のいずれか一つの抗原結合受容体。
32. 抗原結合部分が、PDL1に対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、SEQ ID NO:78のアミノ酸と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:77のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、態様1〜19および31のいずれか一つの抗原結合受容体。
33. 抗原結合部分がSEQ ID NO:78の重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO:77の軽鎖可変領域(VL)とを含む、態様1〜19および31〜32のいずれか一つの抗原結合受容体。
34. 抗原結合部分が、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するFabフラグメントであり、抗原結合受容体が、
a)SEQ ID NO:74およびSEQ ID NO:85からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:76およびSEQ ID NO:75からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のポリペプチドと
を含む、態様1〜19および31〜33のいずれか一つの抗原結合受容体。
35. a)SEQ ID NO:74の第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:76の第2のポリペプチドと
を含む、態様34の抗原結合受容体。
36. a)SEQ ID NO:85の第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:75の第2のポリペプチドと
を含む、態様34の抗原結合受容体。
37. 抗原結合部分が、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するcrossFabフラグメントであり、抗原結合受容体が、
a)SEQ ID NO:79およびSEQ ID NO:82からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:81およびSEQ ID NO:84からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一である第2のポリペプチドと
を含む、態様1〜19および31〜33のいずれか一つの抗原結合受容体。
38. a)SEQ ID NO:79の第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:81の第2のポリペプチドと
を含む、態様37の抗原結合受容体。
39. a)SEQ ID NO:82の第1のポリペプチドと、
b)SEQ ID NO:84の第2のポリペプチドと
を含む、態様37の抗原結合受容体。
40. 抗原結合部分が、PDL1に対して特異的に結合する能力を有するscFabフラグメントであり、抗原結合受容体が、SEQ ID NO:85のアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるポリペプチドを含む、態様1〜19および31〜33のいずれか一つの抗原結合受容体。
41. SEQ ID NO:85のポリペプチドを含む、態様40の抗原結合受容体。
42. 抗原結合部分が、CEAに対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列EFGMN(SEQ ID NO:138)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列SASYRKR(SEQ ID NO:142)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列HQYYTYPLFT(SEQ ID NO:143)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む、態様1〜19のいずれか一つの抗原結合受容体。
43. 抗原結合部分が、CEAに対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列DTYMH(SEQ ID NO:148)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列RASNRAT(SEQ ID NO:152)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列QQTNEDPYT(SEQ ID NO:153)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む、態様1〜19のいずれか一つの抗原結合受容体。
44. 抗原結合部分が、CEAに対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、SEQ ID NO:146およびSEQ ID NO:156からなる群より選択されるアミノ酸と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)と、SEQ ID NO:147およびSEQ ID NO:157からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも約95%、96%、97%、98%、99%または100%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、態様1〜19および42〜43のいずれか一つの抗原結合受容体。
45. 抗原結合部分がSEQ ID NO:146の重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO:147の軽鎖可変領域(VL)とを含む、態様1〜19および42〜44のいずれか一つの抗原結合受容体。
46. 抗原結合部分がSEQ ID NO:156の重鎖可変領域(VH)とSEQ ID NO:157の軽鎖可変領域(VL)とを含む、態様1〜19および42〜44のいずれか一つの抗原結合受容体。
47. 抗原結合部分が、CH1ドメインおよびCLドメインにおける荷電アミノ酸(荷電残基)の少なくとも1つのアミノ酸置換を含むCLドメインおよびCH1ドメインを含む、態様1〜46のいずれか一つの抗原結合受容体。
48. CLドメインにおいて124番目のアミノ酸がリジン(K)、アルギニン(R)またはヒスチジン(H)によって独立して置換され(ナンバリングはKabat EUインデックスに従う)、かつCH1ドメインにおいて147番目および213番目のアミノ酸がグルタミン酸(E)またはアスパラギン酸(D)によって独立して置換されている(ナンバリングはKabat EUインデックスに従う)、態様47の抗原結合受容体。
49. 態様1〜48のいずれか一つの抗原結合受容体をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
50. 第1のポリペプチドをコードする第1の単離されたポリヌクレオチドと第2のポリペプチドをコードする第2の単離されたポリヌクレオチドとを含む、態様1〜48のいずれか一つの抗原結合受容体をコードする組成物。
51. 態様49のポリヌクレオチドまたは態様50の組成物によってコードされる、ポリペプチド。
52. 態様49のポリヌクレオチドまたは態様50の組成物を含む、ベクター、特に発現ベクター。
53. 態様49のポリヌクレオチド、態様50の組成物、または態様52のベクターを含む、形質導入T細胞。
54. 態様1〜48のいずれか一つの抗原結合受容体のうちの少なくとも1つを発現する能力を有する、形質導入T細胞。
55. (i)Fab(VH-CH-ATD)抗原結合ドメインを含む、1種以下の抗原結合受容体、
(ii)Fab(VL-CL-ATD)抗原結合ドメインを含む、1種以下の抗原結合受容体、
(iii)crossFab(VL-CH-ATD)抗原結合ドメインを含む、1種以下の抗原結合受容体、および
(iv)crossFab(VH-CL-ATD)抗原結合ドメインを含む、1種以下の抗原結合受容体
を含む、態様54の形質導入T細胞。
56. Fab抗原結合部分を含む、態様1〜48のいずれか一つに記載の第1の抗原結合受容体
を含み、かつ
crossFab抗原結合部分を含む、態様1〜48のいずれか一つに記載の第2の抗原結合受容体
を含む、態様53〜55のいずれか一つの形質導入T細胞。
57. Fab(VH-CH-ATD)抗原結合部分を含む、態様1〜48のいずれか一つに記載の第1の抗原結合受容体
を含み、かつ
Fab(VL-CL-ATD)抗原結合部分を含む、態様1〜48のいずれか一つに記載の第2の抗原結合受容体
を含む、態様53〜55のいずれか一つの形質導入T細胞。
58. crossFab(VL-CH-ATD)抗原結合部分を含む、態様1〜48のいずれか一つに記載の第1の抗原結合受容体
を含み、かつ
crossFab(VH-CL-ATD)抗原結合部分を含む、態様1〜48のいずれか一つに記載の第2の抗原結合受容体
を含む、態様53〜55のいずれか一つの形質導入T細胞。
59. scFab抗原結合部分を含む、態様1〜48のいずれか一つに記載の第1の抗原結合受容体
を含み、かつ
scFv、Fab、またはcrossFab抗原結合部分を含む、態様1〜48のいずれか一つに記載の第2の抗原結合受容体
を含む、態様53〜55のいずれか一つの形質導入T細胞。
60. FAP、CEA、p95、BCMA、EpCAM、MSLN、MCSP、HER-1、HER-2、HER-3、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD52Flt3、FOLR1、Trop-2、CA-12-5、HLA-DR、MUC-1(ムチン)、A33抗原、PSMA、PSCA、トランスフェリン受容体、TNC(テネイシン)、CA-IX、およびPDL1からなる群より選択される抗原に対して、またはヒト主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の分子に結合したペプチドに対して特異的に結合する能力を有する第1の抗原結合受容体を含む、態様53〜59のいずれか一つの形質導入T細胞。
61. FAP、CEA、p95、BCMA、EpCAM、MSLN、MCSP、HER-1、HER-2、HER-3、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD52Flt3、FOLR1、Trop-2、CA-12-5、HLA-DR、MUC-1(ムチン)、A33抗原、PSMA、PSCA、トランスフェリン受容体、TNC(テネイシン)、CA-IX、およびPDL1からなる群より選択される抗原に対して、またはヒト主要組織適合遺伝子複合体(MHC)の分子に結合したペプチドに対して特異的に結合する能力を有する第2の抗原結合受容体を含む、態様54〜60のいずれか一つの形質導入T細胞。
62. 第1の腫瘍関連抗原(TAA)に対して特異的に結合する能力を有する第1の抗原結合受容体を含み、かつ、あるTAAに対して特異的に結合する能力を有する第2の抗原結合受容体を含む、態様53〜61のいずれか一つの形質導入T細胞。
63. プログラム死リガンド1(PDL1)に対して特異的に結合する能力を有する第1の抗原結合受容体を含み、かつ線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、癌胎児性抗原(CEA)、メソテリン(MSLN)、CD20、葉酸受容体1(FOLR1)、およびテネイシン(TNC)からなる群より選択される抗原に対して特異的に結合する能力を有する第2の抗原結合受容体を含む、態様53〜62のいずれか一つの形質導入T細胞。
64. PDL1に対して特異的に結合する能力を有する第1の抗原結合受容体を含み、かつCD20に対して特異的に結合する能力を有する第2の抗原結合受容体を含む、態様53〜63のいずれか一つの形質導入T細胞。
65. 標的抗原について特異的に結合する能力を有するT細胞受容体(TCR)が共形質導入されている、態様53または態様64のいずれか一つの形質導入T細胞。
66. 医薬としての使用のための、態様1〜48のいずれか一つの抗原結合受容体または態様53〜65のいずれか一つの形質導入T細胞。
67. 抗原結合受容体を発現する形質導入T細胞の投与を含む、悪性疾患の処置
における使用のための、態様1〜48のいずれか一つの抗原結合受容体または態様53〜65のいずれか一つの形質導入T細胞。
68. 悪性疾患が、上皮、内皮、または中皮起源のがんおよび血液のがんから選択される、態様53または態様65記載の使用のための抗原結合受容体または形質導入T細胞。
69. 処置される対象から単離された細胞に由来する、態様66〜68のいずれか一つに記載の使用のための形質導入T細胞。
70. 処置される対象から単離された細胞に由来しない、態様66〜68のいずれか一つに記載の使用のための形質導入T細胞。
71. 態様1〜48のいずれか一つの抗原結合受容体を発現する能力を有する形質導入T細胞を対象に投与する工程を含む、対象における疾患を処置する方法。
72. 対象からT細胞を単離する工程、および単離されたT細胞に、態様49のポリヌクレオチド、態様50の組成物、または態様52のベクターを形質導入することによって、形質導入T細胞を生成する工程をさらに含む、態様71の方法。
73. T細胞が、レトロウイルスもしくはレンチウイルスベクター構築物または非ウイルスベクター構築物で形質導入されている、態様72の方法。
74. 非ウイルスベクター構築物がスリーピング・ビューティーミニサークルベクターである、態様73の方法。
75. 形質導入T細胞が静脈内注入によって対象に投与される、態様71〜74のいずれか一つの方法。
76. 対象への投与に先だって、形質導入T細胞を抗CD3抗体および/または抗CD28抗体と接触させる、態様71〜75のいずれか一つの方法。
77. 対象への投与に先だって、形質導入T細胞を、少なくとも1つのサイトカイン、好ましくはインターロイキン-2(IL-2)、インターロイキン-7(IL-7)、インターロイキン-15(IL-15)、および/もしくはインターロイキン-21、またはそれらの変異体と接触させる、態様71〜76のいずれか一つの方法。
78. 疾患が悪性疾患である、態様71〜77のいずれか一つの方法。
79. 疾患が、上皮、内皮、または中皮起源のがんおよび血液のがんから選択される、態様71〜78のいずれか一つの方法。
80. 標的細胞を、態様1〜48のいずれか一つの抗原結合受容体を発現する能力を有する形質導入T細胞と接触させる工程を含む、標的細胞の溶解を誘導するための方法。
81. 標的細胞ががん細胞である、態様80の方法。
82. 標的細胞が、FAP、CEA、p95、BCMA、EpCAM、MSLN、MCSP、HER-1、HER-2、HER-3、CD19、CD20、CD22、CD33、CD38、CD52Flt3、FOLR1、Trop-2、CA-12-5、HLA-DR、MUC-1(ムチン)、A33抗原、PSMA、PSCA、トランスフェリン受容体、TNC(テネイシン)、CA-IX、およびPDL1からなる群より選択される抗原を発現する、態様80または態様81のいずれか一つの方法。
83. 標的細胞が、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、癌胎児性抗原(CEA)、メソテリン(MSLN)、CD20、葉酸受容体1(FOLR1)、テネイシン(TNC)、およびプログラム死リガンド1(PDL1)からなる群より選択される抗原を発現する、態様80〜82のいずれか一つの方法。
84. 医薬の製造のための、
態様1〜48のいずれか一つの抗原結合受容体、態様49のポリヌクレオチド、態様50の組成物、または態様53〜65のいずれか一つの形質導入T細胞
の使用。
85. 医薬が、悪性疾患の処置のためのものである、態様84の使用。
86. 悪性疾患が、上皮、内皮、または中皮起源のがんおよび血液のがんから選択されることを特徴とする、態様85の使用。
Sambrook et al,Molecular cloning:A laboratory manual;Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,New York,1989に記載されているように、標準的方法を使ってDNAを操作した。分子生物学的試薬は製造者の説明書に従って使用した。ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的情報は、Kabat,E.A.,et al.,(1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest,Fifth Ed.,NIH Publication No 91-3242に与えられている。
DNA配列は両鎖シークエンシングによって決定した。
所望の遺伝子セグメントは適当なテンプレートを使ってPCRで作製するか、または合成オリゴヌクレオチドおよびPCR産物から自動遺伝子合成により、Geneart AG(ドイツ・レーゲンスブルク)によって合成された。特異な制限エンドヌクレアーゼ切断部位に挟まれた遺伝子セグメントを標準的なクローニング/シークエンシングベクターにクローニングした。形質転換された細菌からプラスミドDNAを精製し、濃度をUV分光法によって決定した。サブクローニングされた遺伝子フラグメントのDNA配列はDNAシークエンシングによって確認した。遺伝子セグメントは、各発現ベクターへのサブクローニングを可能にする適切な制限部位を持つように設計した。構築物はすべて、真核細胞における分泌のためにタンパク質を対象にするリーダーペプチドをコードする5’末端DNAを持つように設計した。
標準的プロトコールを参照して、濾過した細胞培養上清からタンパク質を精製した。簡単に述べると、抗体をプロテインA Sepharoseカラム(GE healthcare)に適用し、PBSで洗浄した。抗体の溶出をpH2.8で達成した後は直ちに試料を中和した。凝集したタンパク質は、PBSにおける、または20mMヒスチジン、150mM NaCl、pH6.0における、サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200、GE Healthcare)によって、単量体型抗体から分離した。単量体型抗体画分をプールし、(必要であれば)例えばMILLIPORE Amicon Ultra(30MWCO)遠心濃縮器を使って濃縮し、凍結し、-20℃または-80℃で保存した。試料の一部を、例えばSDS-PAGEおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)などによる、後続のタンパク質分析および分析的特徴づけに供した。
NuPAGE(登録商標)Pre-Castゲルシステム(Invitrogen)を製造者の指示に従って使用した。具体的には、10%または4-12%NuPAGE(登録商標)Novex(登録商標)Bis-TRIS Pre-Castゲル(pH6.4)およびNuPAGE(登録商標)MES(還元ゲル、NuPAGE(登録商標)酸化防止ランニング緩衝液添加剤入り)ランニング緩衝液またはMOPS(非還元ゲル)ランニング緩衝液を使用した。
抗体の凝集およびオリゴマー状態を決定するためのサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)はHPLCクロマトグラフィーによって行った。簡単に述べると、プロテインA精製した抗体を、Agilent HPLC 1100システムで、300mM NaCl、50mM KH2PO4/K2HPO4、pH7.5中のTosoh TSKgel G3000SWカラムに適用するか、Dionex HPLCシステムで、2×PBS中のSuperdex 200カラム(GE Healthcare)に適用した。溶出したタンパク質をUV吸光度およびピーク面積の積分によって定量した。BioRadゲル濾過標準151-1901を標準とした。
レンチウイルスベクターを生産するために、抗原結合受容体の正しいアセンブリのための各DNA配列を、レンチウイルスポリヌクレオチドベクターの恒常的に活性なヒトサイトメガロウイルス前初期プロモーター(CMV)の下に、インフレームでクローニングした。レトロウイルスベクターはウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節要素(WPRE)、セントラルポリプリントラクト(cPPT)要素、pUC複製起点ならびに細菌における増殖および選択を容易にする抗生物質耐性をコードする遺伝子を含有した。
ここでは、CD20発現SUDHDL4腫瘍細胞を標的細胞として使用し、かつ抗CD20-Fab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSD発現Jurkat NFAT T細胞の選別された単一クローンを標的細胞として使用する、Jurkat NFAT T細胞レポーターアッセイについて述べる(図4)。陽性対照として、96ウェルプレート(Cellstar Greiner-bio-one、カタログ番号655185)のいくつかのウェルを、10μg/ml CD3抗体(Biolegend(登録商標)製)により、リン酸緩衝食塩水(PBS)中、4℃で一晩または37℃で少なくとも1時間、コーティングした。CD3抗体でコーティングされたウェルをPBSで2回洗浄し、最終洗浄工程後に、PBSを完全に除去した。Cedex HiResを使って、Jurkat NFAT野生型細胞、または抗原結合受容体である抗CD20-Fab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSDを発現するように工学的に操作されたJurkat NFAT CAR細胞(エフェクター細胞ともいう)を、計数し、それらの生存率についてチェックした。細胞数を生細胞1x106個/mlに調整した。それゆえに、細胞懸濁液の適当なアリコートを室温(RT)において210gで5分間ペレット化し、新鮮なRPMI-160+10%FCS+1%Glutamax(成長培地)に再懸濁した。関心対象の抗原を発現する標的細胞も、同様に計数し、それらの生存率についてチェックした。細胞数を、成長培地中、生細胞1x106個/mlに調整した。96ウェル浮遊培養プレート(Greiner-bio one)に、200μlの最終体積で、標的細胞およびエフェクター細胞を10:1、5:1、2:1または1:1のE:T比(1ウェルあたり合計110,000細胞)で、三つ組でプレーティングした。96ウェルプレートを室温において190gで2分間遠心分離した後、Parafilm(登録商標)でシールした。
ここでは、CD20発現SUDHDL4腫瘍細胞を標的細胞として使用し、かつ抗CD20-Fab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSDまたは抗CD20-crossFab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSD発現Jurkat NFAT T細胞の選別された単一クローンを標的細胞として使用する、Jurkat NFAT T細胞レポーターアッセイについて述べる(図5)。陽性対照として、96ウェルプレート(Cellstar Greiner-bio-one、カタログ番号655185)のウェルを、10μg/ml CD3抗体(Biolegend(登録商標)製)により、リン酸緩衝食塩水(PBS)中、4℃で一晩、コーティングした。CD3抗体でコーティングされたウェルをPBSで2回洗浄し、最終洗浄工程後に、PBSを完全に除去した。Cedex HiResを使って、Jurkat NFAT野生型細胞、または抗CD20-Fab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSDもしくは抗CD20-crossFab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSDを発現するように工学的に操作されたJurkat NFAT T細胞(エフェクター細胞ともいう)を、計数し、それらの生存率についてチェックした。細胞数を生細胞1x106個/mlに調整した。それゆえに、細胞懸濁液の適当なアリコートを室温(RT)において210gで5分間ペレット化し、新鮮なRPMI-160+10%FCS+1%Glutamax(成長培地)に再懸濁した。関心対象の抗原を発現する標的細胞も、同様に計数し、それらの生存率についてチェックした。細胞数を、成長培地中、生細胞1x106個/mlに調整した。96ウェル浮遊培養プレート(Greiner-bio one)に、200μlの最終体積で、標的細胞およびエフェクター細胞を5:1のE:T比(1ウェルあたり合計110,000細胞)で、三つ組でプレーティングした。96ウェルプレートを室温において190gで2分間遠心分離した後、Parafilm(登録商標)でシールした。
ここでは、CD20発現SUDHDL4腫瘍細胞を標的細胞として使用し、かつ抗CD20-scFab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSD発現Jurkat NFAT T細胞の選別されたプールを標的細胞として使用して行った、Jurkat NFAT T細胞レポーターアッセイについて述べる(図6)。
ここでは、CD20発現SUDHDL4腫瘍細胞を標的細胞として使用し、かつ抗CD20-Fab-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSD発現Jurkat NFAT T細胞または抗CD20-scFv-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSD発現Jurkat NFAT T細胞の選別されたプールを標的細胞として使用して行った、Jurkat NFAT T細胞レポーターアッセイについて述べる(図7)。
ここでは、CD20発現SUDHDL4腫瘍細胞を標的細胞として使用し、かつ抗CD20-scFv-CD28ATD-CD28CSD-CD3zSSD発現T細胞のプールを標的細胞として使用して行った、殺傷アッセイについて述べる(図8)。
Claims (29)
- アンカリング膜貫通ドメインと、抗原結合部分を含む細胞外ドメインとを含む、抗原結合受容体であって、該抗原結合部分がFab、crossFab、またはscFabである、抗原結合受容体。
- アンカリング膜貫通ドメインが、CD8、CD3z、FCGR3A、NKG2D、CD27、CD28、CD137、OX40、ICOS、DAP10、もしくはDAP12膜貫通ドメイン、またはそれらのフラグメントからなる群より選択される膜貫通ドメインである、請求項1記載の抗原結合受容体。
- アンカリング膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインまたはそのフラグメントであり、特に、アンカリング膜貫通ドメインがSEQ ID NO:14のアミノ酸配列を含む、請求項1または2のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- 少なくとも1つの刺激シグナリングドメインおよび/または少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- 少なくとも1つの刺激シグナリングドメインが、CD3zの細胞内ドメイン、FCGR3Aの細胞内ドメイン、およびNKG2Dの細胞内ドメイン、またはそれらのフラグメントからなる群より個別に選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- 少なくとも1つの刺激シグナリングドメインが、CD3zの細胞内ドメインまたはそのフラグメントであり、特に、少なくとも1つの刺激シグナリングドメインがSEQ ID NO:16のアミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- 少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインが、CD27の細胞内ドメイン、CD28の細胞内ドメイン、CD137の細胞内ドメイン、OX40の細胞内ドメイン、ICOSの細胞内ドメイン、DAP10の細胞内ドメイン、およびDAP12の細胞内ドメイン、またはそれらのフラグメントからなる群より個別に選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- 少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインが、CD28の細胞内ドメインまたはそのフラグメントであり、特に、少なくとも1つの共刺激シグナリングドメインがSEQ ID NO:15のアミノ酸配列を含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- CD3zの細胞内ドメインまたはそのフラグメントを含む1つの刺激シグナリングドメインを含み、かつCD28の細胞内ドメインまたはそのフラグメントを含む1つの共刺激シグナリングドメインを含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- 抗原結合部分が重鎖定常ドメイン(CH)および軽鎖定常ドメイン(CL)を含み、該CHドメインまたは該CLドメインが、C末端において、アンカリング膜貫通ドメインのN末端へと、任意でペプチドリンカーを介して連結されている、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- アンカリング膜貫通ドメインのC末端へとN末端において連結されている1つの共シグナリングドメインを含む、請求項4〜10のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- 共刺激シグナリングドメインのC末端へとN末端において連結されている1つの刺激シグナリングドメインをさらに含む、請求項11記載の抗原結合受容体。
- 抗原結合部分が、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)、癌胎児性抗原(CEA)、メソテリン(MSLN)、CD20、葉酸受容体1(FOLR1)、テネイシン(TNC)、およびプログラム死リガンド1(PDL1)からなる群より選択される抗原に対して特異的に結合する能力を有する、請求項1〜12のいずれか一項記載の抗原結合受容体。
- 少なくとも1つの抗原結合部分が、CD20に対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列YSWIN(SEQ ID NO:1)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列QMSNLVS(SEQ ID NO:5)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗原結合受容体。 - 抗原結合部分が、CEAに対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列EFGMN(SEQ ID NO:138)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列SASYRKR(SEQ ID NO:142)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列HQYYTYPLFT(SEQ ID NO:143)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗原結合受容体。 - 抗原結合部分が、CEAに対して特異的に結合する能力を有し、該抗原結合部分が、
(i)(a)重鎖相補性決定領域(CDR H)1アミノ酸配列DTYMH(SEQ ID NO:148)、
(b)CDR H2アミノ酸配列
、および
(c)CDR H3アミノ酸配列
を含む重鎖可変領域(VH)と、
(ii)(d)軽鎖相補性決定領域(CDR L)1アミノ酸配列
(e)CDR L2アミノ酸配列RASNRAT(SEQ ID NO:152)、および
(f)CDR L3アミノ酸配列QQTNEDPYT(SEQ ID NO:153)
を含む軽鎖可変領域(VL)と
を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗原結合受容体。 - 請求項1〜17のいずれか一項記載の抗原結合受容体をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項18記載の単離されたポリヌクレオチドを含む、ベクター、特に発現ベクター。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の抗原結合受容体のうちの少なくとも1つを発現する能力を有する、形質導入T細胞。
- Fab抗原結合部分を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の第1の抗原結合受容体
を含み、かつ
crossFab抗原結合部分を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の第2の抗原結合受容体
を含む、請求項20記載の形質導入T細胞。 - 医薬としての使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の抗原結合受容体または請求項20もしくは請求項21のいずれか一項記載の形質導入T細胞。
- 抗原結合受容体を発現する形質導入T細胞の投与を含む、悪性疾患の処置
における使用のための、請求項1〜17のいずれか一項記載の抗原結合受容体または請求項20〜21のいずれか一項記載の形質導入T細胞。 - 悪性疾患が、上皮、内皮、または中皮起源のがんおよび血液のがんから選択される、請求項23記載の使用のための抗原結合受容体または形質導入T細胞。
- 請求項1〜17のいずれか一項記載の抗原結合受容体を発現する能力を有する形質導入T細胞を対象に投与する工程を含む、対象における疾患を処置する方法。
- 標的細胞を、請求項1〜17のいずれか一項記載の抗原結合受容体を発現する能力を有する形質導入T細胞と接触させる工程を含む、標的細胞の溶解を誘導するための方法。
- 医薬の製造のための、
請求項1〜17のいずれか一項記載の抗原結合受容体、請求項18記載の単離されたポリヌクレオチド、または請求項20もしくは請求項21のいずれか一項記載の形質導入T細胞
の使用。 - 医薬が、悪性疾患の処置のためのものである、請求項27記載の使用。
- 実質的に実施例のいずれか一つまたは添付の図面のいずれか一つを参照して上述した抗原結合受容体。
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