JP2020506874A - 皮膚炎症抑制用ペプチドおよびそれを含む皮膚炎症の予防または治療用組成物 - Google Patents
皮膚炎症抑制用ペプチドおよびそれを含む皮膚炎症の予防または治療用組成物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
1.ペプチドの合成および実験物質
下記の表1の配列番号1〜3のペプチドは、Chempeptide(上海、中国)においてFMOC固相法(FMOC solid−phase method)により合成された。合成されたペプチドは、C18分析用RPカラム(Shiseido capcell pak)を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー(reverse−phase HPLC)(HPLC−20AP、日本)により精製および分析し、質量分析器(SHIMADZU LCMS−2010EV、日本)を用いて同定した。
平均体重(g)が±20%以内の4週齢のNc/NgaSlc雌マウス(Japan SLC、Inc.)20匹を温度23±3℃、相対湿度55±15%、換気回数10〜20回/hr、12時間の照明時間(午前8時に点灯〜午後8時に消灯)および照度150〜300Luxに設定した飼育場で適応させた後に実験に供した。適応、投与および観察期間の間ウサギ用ステンレス製の飼育ボックス(W500×L800×H500mm)で1匹/飼育ボックスとして飼育し、飼料および水は自由に摂取するようにした。
NC/Ngaマウスの耳殻部分をカミソリで除毛した後、除毛剤を適量塗布して完全に除毛と、除毛剤をぬぐい取った後、下記の表2のAD誘発試薬100mgをマイクロピペットチップを用いて耳殻部分に均一に塗布して初回のアトピー性皮膚炎を誘発した。
実験群は下記の表3のように各々4匹ずつ5個のグループに分け、各グループ別に下記の表3のように処理した。グループ2〜5のマウスは、前記実験方法3.で作製されたアトピー性皮膚炎の動物モデルを使用した。
5−1.体重の測定
グループ分離日または実験物質の投与開始日にマウスの体重を測定し、その後には週1回および剖検日に測定した。
キャリパー(calipers)を用いて個体別に耳厚さを測定し、耳部位に対する写真撮影を実施した。耳厚さの測定および写真撮影は、実験物質の投与開始日およびその後には1回/週に実施した。
アトピー性皮膚炎の肉眼病理学的な評価のために、アトピー性皮膚炎の誘発開始0週目から1週間隔で皮膚臨床指数評価(Matsuda et al.,1997)を行った。個体別に紅斑/出血(erythema/hemorrhage)、浮腫(edema)、擦りむき/爛れ(excoriation/erosion)および鱗屑/乾燥(scaling/dryness)に対し、0(none)、1(mild)、2(moderate)および3(severe)に記録した後、各項目別の点数の合計を最終等級に定めて評価した。
剖検当日に腹大静脈から注射器を用いて採血を実施し、血液から分離した血清でIgEおよびヒスタミン(histamine)に対してELISA kitを用いて分析をした。
剖検日に組織病理学的検査のために耳を摘出して10%中性緩衝ホルマリン溶液で固定した。固定された組織は、切り出し、脱水、パラフィン包埋、薄切などの一般的な組織処理過程を経て組織病理学的検査のための検体を作製した後、Hematoxylin & Eosin(H&E)およびTUNEL assayを実施し、光学顕微鏡(Olympus BX53、Japan)を用いて組織病理学的変化を観察した。Hematoxylin & Eosin染色スライドを用いた組織病理学的な評価は、病変程度を誘発対照群と比較するために病変の最も激しい部位を選定し、表皮層(epidermis)では肥大(hypertrophy)、過角化(hyperkeratosis)および炎症細胞の浸潤(infiltration by inflammatory cells)を評価し、真皮(dermis)では炎症細胞の浸潤を評価した。点数化の基準は0(no symptoms)、1(mild)、2(moderate)、3(severe)である(Taniguchi Y et al 2003)。
アトピーマウス皮膚組織をキシレンに5分ずつ3回、100%エタノールに2分、95%エタノールに2分、90%エタノールに2分、70%エタノールに2分、D.Wに2分ずつ浸してパラフィン除去と水和(hydration)を実施した。PBSで洗浄した後、0.2% Triton X−100を処理して細胞透過性を増加させた。PBSで再洗浄した後、ブロッキング溶液である3%牛血清アルブミンで1時間反応させた。炎症細胞およびケラチン染色の場合、各々F4/80(sc−377009、santa cruz)とサイトケラチン(cytokeratin)(NB600−579、NOVUSBIO)抗体と常温で2時間反応させ、PBSで洗浄した後、anti−mouse Texas Red(ab6787、Abcam)二次抗体を処理して常温で60分間反応させた。Mounting solutionをスライド組織に落とした後、カバースライドで組織を覆い、サンプルを蛍光顕微鏡で観察した。血管形成程度を分析するためにアトピーマウス皮膚組織を血管マーカーであるFITC結合isolectin B4(L2895、sigma)で常温で2時間反応させ、mounting solutionをスライド組織に落とした後、カバースライドで組織を覆った後にサンプルを蛍光顕微鏡で観察した。
本実験の結果に対し、パラメトリック多重比較(parametric multiple comparison procedures)あるいはノンパラメトリック多重比較(non−parametric multiple comparison procedures)を用いた。パラメトリック多重比較の場合、資料の正規性を仮定し、パラメトリック一元配置分散分析(One−way ANOVA)で検定し、その結果が有意な場合、Dunnett’s multiple comparison testを用いて事後検定を行って実験群間の有意な差を分析した。ノンパラメトリック多重比較の場合、Kruskal−Wallis’H−testで検定して、その結果が有意な場合、事後分析であるMann Whitney U−testを用いて実験群間の有意な差を分析した。
HeLa細胞を1×105 cells/wellの密度でガラスが入っている12ウェルプレートに接種した後、24時間培養して細胞をガラスに付着させた。その後、ACP−FITCペプチド3μMおよびACP−テトラペプチド−FITCペプチド3、15、30μMをHeLa細胞に3時間処理した。3時間後、細胞をPBSで3回洗浄した後、3.7%ホルムアルデヒドで20分間細胞を固定させ、0.2% Triton X−100が含まれたPBSを処理して細胞透過性を増加させた。その後、3% BSAで1時間ブロッキング(blocking)させた後、Tubulin抗体(Santa Cruz Biotechnology、米国)と常温で2時間反応させ、PBSで3回洗浄した。次に、Cy3 二次抗体(Cy3−conjugated secondary antibody)(Jackson ImmunoResearch、米国)を処理して常温で1時間反応させ、PBSで2回洗浄した後、DAPI(4’,6−diamidino−2−phenylindol)で10分間染色した。最後に、HeLa細胞が付着されたガラスを取り外してスライドガラス上に載せておき、蛍光顕微鏡(fluorescence microscopy、DMi1、Leica、Germany)で観察した。
7−1.HUVECでのVEGFによる血管障壁の崩壊によって増加した血管壁透過性の抑制確認実験
HUVEC(Human umbilical vein endothelial cell;ヒト臍帯静脈血管内皮細胞)を1% FBSが添加されたM199 mediaで4時間starvationした後、transwell plate upper chamberに1×105の数字で接種した。本実験で用いられた3種類のテトラペプチドは血清において半減期(half−life)が各々異なるため、アセチル化テトラペプチド、ArgがD−formであるテトラペプチドおよび非アセチル化テトラペプチドを血清において2時間培養した後、HUVECに処理した。各々ペプチドを処理し、30分後に血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor;VEGF)20ng/mlを1時間処理した。Upper chamberに[14C]スクロース(sucrose)を0.8mCi/ml濃度で30分間処理した後、lower compartmentにおいてLSC(liquid scintillation counter)を用いて放射能数値を測定した。
HUVECを1% FBSが添加されたM199 mediaで4時間starvationし、ガラス(glass)が入っている24ウェルプレートに1×105の数字で接種した後、24時間培養して細胞を付着させた。アセチル化テトラペプチド(tetrapeptide)と非アセチル化テトラペプチド[tetrapeptide(−Ac)]をHUVECに30分間前処理した後、VEGFを20ng/ml濃度で1時間処理した。その後、PBSで3回洗浄し、3.7%ホルムアルデヒドで20分間固定させた後、0.2% Triton X−100が含まれたPBSを処理して血管透過性を増加させた。3% BSAで1時間ブロッキングした後、VE−cadherin(adherens junction)とZO−1(tight junction)抗体を常温で2時間反応させ、PBSで3回洗浄した。Cy3 二次抗体を処理して常温で1時間反応させ、PBSで2回洗浄した後、DAPIで10分間染色した。HUVECが付着されたガラスを取り外してスライドガラス上に載せた後に共焦点顕微鏡で観察した。
1.アトピー性皮膚炎の動物モデルからテトラペプチドの効能の確認
1−1.実験群の体重維持の確認
前記実験方法に従ってマウスの体重を測定した結果、全実験期間の間全ての実験群間に統計学的に体重の有意な差は観察されなかった(図1)。
実験物質を投与してから0および7日目に全てのアトピー誘発群(グループ2〜グループ5)の耳厚さは正常対照群(グループ1)に比べて有意に厚く(p<0.001またはp<0.01)、実験物質を投与してから14日目に誘発対照群(グループ2)、テトラペプチド投与群(グループ3)およびACP−テトラペプチド投与群(グループ4)の耳厚さはグループ1に比べて有意に厚く(p<0.001)、実験物質を投与してから7および14日目に、グループ3、グループ4およびプレドニゾロン投与群(グループ5)の耳厚さはグループ2に比べて有意に薄かった(p<0.001またはp<0.01)(図2)。前記結果から、テトラペプチドおよびACP−テトラペプチドのアトピー性皮膚炎に対する改善効果を確認した。
実験物質を投与してから0日(図4)、7日(図5)および14日(図6)目に全てのアトピー誘発群のscaling/drynessおよびトータルスコアレベルはグループ1に比べて有意に高かったが(p<0.01またはp<0.05)、実験物質を投与してから14日目にグループ5のscaling/drynessスコアレベルはグループ2に比べて有意に低かった(p<0.05)。scaling/dryness項目を除いた大部分の項目では正常対照群と有意な差は示さず、トータルスコアの場合、テトラペプチド投与群およびACP−テトラペプチド投与群のスコアレベルはプレドニゾロン投与群と類似したレベルであった。前記結果から、テトラペプチドおよびACP−テトラペプチドのアトピー性皮膚炎症状に対する改善効果を確認することができた。
グループ2、グループ3およびグループ4のIgEレベルは正常対照群に比べて有意に高く(p<0.001またはp<0.01)、全てのアトピー誘発群のヒスタミンレベルはグループ1に比べて有意に高かったが(p<0.001またはp<0.05)、グループ3、グループ4およびグループ5のIgEおよびヒスタミンレベルはグループ2に比べて有意に低く(p<0.001またはp<0.01)、プレドニゾロン投与群よりも低いレベルを示した(図7)。前記結果から、IgEおよびヒスタミンの過生成に応じたアトピー性皮膚炎症状に対するテトラペプチドおよびACP−テトラペプチドの改善効果を確認した。
アトピー性皮膚炎が誘発された動物モデルの病変部位を分析して、テトラペプチドおよびACP−テトラペプチドのアトピー性皮膚炎に対する効果を確認した。その結果、表皮の場合、グループ2のスコアレベルはグループ1に比べて有意に高く(p<0.01)、グループ3、グループ4およびグループ5のスコアレベルはグループ2に比べて有意に低かった(p<0.05)。真皮の場合、グループ2のスコアレベルはグループ1に比べて有意に高く(p<0.01)、グループ3、グループ4およびグループ5のスコアレベルはグループ2に比べて有意に低かった(p<0.05)(図8および図9)。
テトラペプチドおよびACP−テトラペプチドの生体内の作用メカニズムを糾明するために、アトピーマウス皮膚組織内の血管形成マーカー、炎症細胞分布およびケラチン分析を行った遂行した。
ACP−テトラペプチドの細胞膜透過能において、細胞透過性ペプチドであるACPの効果を確認するために、HeLa細胞株においてtransduction test後、蛍光顕微鏡分析を行った。その結果、ACPを通じてテトラペプチドが細胞膜において凝集されず濃度依存的に細胞内に伝達されるのを確認した(図14)。前記結果から、ACP−テトラペプチドをアトピー性皮膚炎の病変部位に塗布時、ACP−テトラペプチドが皮膚細胞内に効率的に伝達されて、表皮だけでなく真皮までも皮膚炎症を効果的に抑制できるのを確認した。
3−1.HUVECでのVEGFによって血管障壁の崩壊によって増加した血管壁透過性の抑制効果の確認
テトラペプチドの血管障壁の崩壊(vascular barrier breakdown)によって増加した血管透過性(vascular permeability)の抑制効果を確認するために、HUVECにペプチドおよびVEGFを処理して血管透過度を測定した。その結果、アセチル化テトラペプチド(Tetrapeptideに表記)、ArgがD−formであるテトラペプチド(Tetrapeptide(D−form)に表記)および非アセチル化テトラペプチド[Tetrapeptide(−Ac)に表記]は、VEGFを処理していない対照群と類似したレベルの血管透過性の抑制効果を示すのを確認した(図15)。すなわち、前記結果から、3つの異なる形態のテトラペプチド(アセチル化、D−formのArgに置換、非アセチル化)の全てをアトピー性皮膚炎に適用できるのを確認した。
細胞結合タンパク質(cell junction protein)が血管内皮細胞の細胞と細胞との間に存在してこそ互いに堅固に連結されて血管透過性を抑制することができるため、血管壁での炎症細胞の移動を防ぐことができる。しかし、VEGFは、細胞結合タンパク質を損傷させる機能をして血管の透過性を増加させる。
本発明は、保健福祉部からの認可番号HI17C2273(新規の抗−網膜変性疾患候補物質の非−臨床試験及び開発)による韓国政府の支援のもと、なされたものである。
Claims (11)
- Arg−Leu−Tyr−Glu(配列番号1)のアミノ酸配列からなる皮膚炎症抑制用ペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号1のN−末端がアセチル化されたものである、請求項1に記載の皮膚炎症抑制用ペプチド。
- 前記ペプチドは、N−末端またはC−末端に連結された細胞透過性ペプチドをさらに含む、請求項1または2に記載の皮膚炎症抑制用ペプチド。
- 前記細胞透過性ペプチドは、TAT、アンテナペディア(Antennapedia)、VP22、Pep−1、ポリアルギニン(poly Arginine)、ポリリシン(poly Lysine)、Hph−1、Vectocell、ラクトフェリン(Lactoferrin)、Sim−2、LPIN3、2IL−1aおよびdNP2からなる群より選択されるいずれか一つのペプチドである、請求項3に記載の皮膚炎症抑制用ペプチド。
- 前記細胞透過性ペプチドは、配列番号2のアミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項3に記載の皮膚炎症抑制用ペプチド。
- 前記皮膚炎症はアトピー性皮膚炎である、請求項1に記載の皮膚炎症抑制用ペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドを有効成分として含む皮膚炎症の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、ゲル、ペースト、軟膏、散剤、乳剤およびエアロゾルからなる群より選択される剤形である、請求項7に記載の皮膚炎症の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記皮膚炎症はアトピー性皮膚炎である、請求項7に記載の皮膚炎症の予防または治療用薬学的組成物。
- 請求項1に記載のペプチドを有効成分として含む皮膚炎症の予防または改善用化粧料組成物。
- 前記皮膚炎症はアトピー性皮膚炎である、請求項10に記載の皮膚炎症の予防または改善用化粧料組成物。
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