JP2020504604A - 抗体エピトープ - Google Patents
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Abstract
Description
(a)Y115
(b)Q149;及び
(c)N137若しくはK98、又は両方
を含むエピトープに結合する抗体であって、Y115及びQ149が、トリマーTNFαのC鎖上に存在し、N137及びK98が、トリマーTNFαのA鎖上に存在し、残基ナンバリングが、配列番号36に従う、抗体を提供する。
− TNFαへの結合について、上記で定義された抗体と競合する抗体、
− 本発明の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド、
− 治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法における使用のための本発明の抗体、
− 本発明の抗体と、薬学的に許容されるアジュバント及び/又は担体とを含む医薬組成物、
− 対象から得られた試料中の化合物−トリマー複合体の検出のための標的遭遇バイオマーカーとしての本発明の抗体の使用であって、前記抗体は、検出可能であり、前記複合体は、トリマーTNFαと、トリマーTNFαに結合することができる化合物とを含み、それによって、化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーによって誘導されるシグナル伝達を調節する、上記使用、
− 化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーによって誘導されるシグナル伝達を調節する、化合物の、トリマーTNFαへの標的遭遇を検出する方法であって、
(a)前記化合物を投与された対象から試料を取得すること;
(b)検出可能である本発明の抗体を、前記試料及び対照試料と接触させること;
(c)前記検出可能抗体の、前記試料及び前記対照試料への結合の量を決定すること
を含み、前記検出可能抗体の前記対照試料への結合より高い、前記検出可能抗体の前記試料への結合が、前記化合物の、前記トリマーTNFαへの標的遭遇を示す、上記方法、
− TNFαのコンフォメーション変化を惹起する化合物のスクリーニングにおける本発明の抗体の使用であって、前記コンフォメーション変化が、トリマーTNFαの結合に対する必要な受容体のシグナル伝達を調節する、上記使用、
− トリマーTNFαと、それに結合する化合物とを含む複合体であって、化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーによって誘導されるシグナル伝達を調節し、1nM以下のKD−abで本発明の抗体に結合する、上記複合体、
− TNFαトリマーに結合して、複合体を形成することができる化合物であって、化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーによって誘導されるシグナル伝達を調節し、化合物−トリマー複合体が、1nM以下のKD−abで本発明の抗体に結合する、上記化合物、
− TNFαトリマーに結合し、必要な受容体を介するトリマーのシグナル伝達を調節することができる化合物を同定する方法であって、
(a)TNFαトリマーと、試験化合物とを含む試験化合物−トリマー複合体の、前記複合体に選択的に結合する本発明の抗体に対する結合親和性を測定するための結合アッセイを実行するステップ;
(b)ステップ(a)で測定された結合親和性を、ステップ(a)に記載の抗体に対して高い親和性で結合することが公知の異なる化合物−トリマー複合体の結合親和性と比較するステップ;及び
(c)その測定された結合親和性が、ステップ(b)に記載の比較に照らして考慮した場合に許容される場合、ステップ(a)の化合物−トリマー複合体中に存在する化合物を選択するステップ
を含む、上記方法
も提供する。
配列番号1は、CA185_01974.0のLCDR1を示す。
配列番号2は、CA185_01974.0のLCDR2を示す。
配列番号3は、CA185_01974.0のLCDR3を示す。
配列番号4は、CA185_01974.0のHCDR1を示す。
配列番号5は、CA185_01974.0のHCDR2を示す。
配列番号6は、CA185_01974.0のHCDR3を示す。
配列番号7は、CA185_01974.0のLCVRのアミノ酸配列を示す。
配列番号8は、CA185_01974.0のHCVRのアミノ酸配列を示す。
配列番号9は、CA185_01974.0のLCVRのDNA配列を示す。
配列番号10は、CA185_01974.0のHCVRのDNA配列を示す。
配列番号11は、CA185_01974.0のカッパ軽鎖のアミノ酸配列を示す。
配列番号12は、CA185_01974.0のmIgG1重鎖のアミノ酸配列を示す。
配列番号13は、CA185_01974.0のmFab(ヒンジなし)重鎖のアミノ酸配列を示す。
配列番号14は、CA185_01974.0のカッパ軽鎖のDNA配列を示す。
配列番号15は、CA185_01974.0のmIgG1重鎖のDNA配列を示す。
配列番号16は、CA185_01974.0のmFab(ヒンジなし)重鎖のDNA配列を示す。
配列番号17は、CA185_01979.0のLCDR2を示す。
配列番号18は、CA185_01979.0のLCDR3を示す。
配列番号19は、CA185_01979.0のHCDR1を示す。
配列番号20は、CA185_01979.0のHCDR2を示す。
配列番号21は、CA185_01979.0のHCDR3を示す。
配列番号22は、CA185_01979.0のLCVRのアミノ酸配列を示す。
配列番号23は、CA185_01979.0のHCVRのアミノ酸配列を示す。
配列番号24は、CA185_01979.0のLCVRのDNA配列を示す。
配列番号25は、CA185_01979.0のHCVRのDNA配列を示す。
配列番号26は、CA185_01979.0のカッパ軽鎖のアミノ酸配列を示す。
配列番号27は、CA185_01979.0のmIgG1重鎖のアミノ酸配列を示す。
配列番号28は、CA185_01979.0のmFab(ヒンジなし)重鎖のアミノ酸配列を示す。
配列番号29は、CA185_01979.0のカッパ軽鎖のDNA配列を示す。
配列番号30は、CA185_01979.0のmIgG1重鎖のDNA配列を示す。
配列番号31は、CA185_01979.0のmFab(ヒンジなし)重鎖のDNA配列を示す。
配列番号32は、ラットTNFαのアミノ酸配列を示す。
配列番号33は、マウスTNFαのアミノ酸配列を示す。
配列番号34は、ヒトTNFαのアミノ酸配列を示す。
配列番号35は、ヒトTNFαの可溶性形態のアミノ酸配列を示す。
配列番号36は、ヒトTNFαの可溶性形態のアミノ酸配列であるが、(配列番号35におけるクローニングの人為生成物である)最初の「S」がない、配列を示す。
配列番号37は、N54D及びC182S変異を有するヒトTNFR1の細胞外ドメインのアミノ酸配列を示す。
配列番号38は、配列番号37のアミノ酸配列であるが、クローニングの人為生成物である最初の「G」がない、配列を示す。
トリマー形態のTNFスーパーファミリーメンバーに結合する試験化合物が同定された。以下の開示は一般的に、本発明の実施形態は、具体的には、そのような化合物のTNFαへの結合に関する。
本発明の実施形態では、本明細書に記載の化合物の、トリマー形態のTNFスーパーファミリーメンバーへの結合が、TNFスーパーファミリーのトリマーのコンフォメーション変化をもたらすことを同定した。さらなる実施形態では、TNFスーパーファミリーメンバーのトリマーは、本明細書に開示される化合物が結合した場合、変形した、又は歪んだコンフォメーションを取る。
本発明は、本明細書に開示される少なくとも1つの化合物と、TNFαトリマーとを含む少なくとも1つの化合物−トリマー複合体に選択的に結合する抗体を提供する。
− 配列番号4及び19から選択されるHCDR1;並びに/又は
− 配列番号5及び20から選択されるHCDR2;並びに/又は
− 配列番号6及び21から選択されるHCDR3;並びに/又は
− 配列番号1のLCDR1;並びに/又は
− 配列番号2及び17から選択されるLCDR2;並びに/又は
− 配列番号3及び18から選択されるLCDR3
を含んでもよい。
(a)L63;
(b)L94;
(c)S95;及び
(d)A96
からなる群から選択される1又は複数の残基をさらに含んでもよく、L63は、トリマーTNFαのC鎖上に存在し、L94、S95及びA96は、トリマーTNFαのA鎖上に存在する。これらの残基は全て、アポ形態のTNFトリマー中にある程度埋め込まれている。
(a)I97;
(b)L93;及び
(c)S81
からなる群から選択される1又は複数の残基をさらに含んでもよく、I97、L93及びS81は、全てトリマーTNFαのA鎖上に存在する。場合によって、抗体は、これらの残基の全てをさらに含むエピトープに結合する。
(a)K65;
(b)Q67;
(c)P113;
(d)D143;
(e)T77;
(f)T79;
(g)I83;
(h)T89;
(g)K90;
(i)V91;
(j)N92;
(k)E135;
(l)I136;及び
(m)R138
から選択される1又は複数の残基をさらに含むエピトープに結合してもよく、K65、Q67、P113及びD143は、トリマーTNFαのC鎖上に存在し、T77、T79、I83、T89、K90、V91、N92、E135、I136及びR138は、トリマーTNFαのA鎖上に存在する。場合によって、本発明の抗体は、これらの残基の全てをさらに含むエピトープに結合する。
(a)Y119;
(b)Q47;及び
(c)S133
をさらに含むエピトープに結合してもよく、Y119、Q47及びS133の全ては、トリマーTNFαのA鎖上に存在する。場合によって、本発明の抗体は、これらの残基の全てをさらに含むエピトープに結合してもよい。
(a)トリマーTNFαのA鎖上に存在する残基である、T77、T79、T89、K90、V91、N92、L93、L94、S95、A96、I97、E135、I136、N137及びR138、並びにトリマーTNFαのC鎖上に存在する残基である、K65、Q67、Y115、A145、E146及びQ149;
(b)トリマーTNFαのA鎖上に存在する残基である、T77、T79、I83、T89、K90、V91、N92、L93、L94、S95、A96、I97、K98、E135、I136、N137及びR138、並びにトリマーTNFαのC鎖上に存在する残基である、L63、K65、Q67、P113、Y115、D143、A145、E146及びQ149;
(c)トリマーTNFαのA鎖上に存在する残基である、T77、T79、S81、I83、Q88、T89、K90、V91、N92、L93、L94、S95、A96、I97、K98、E135、I136、N137及びR138、並びにトリマーTNFαのC鎖上に存在する残基である、L63、K65、Q67、P113、Y115、P117、D143、A145、E146及びQ149;
(d)トリマーTNFαのA鎖上に存在する残基である、Q27、Q47、T77、T79、S81、I83、Q88、T89、K90、V91、N92、L93、L94、S95、A96、I97、K98、Y119、R131、S133、E135、I136、N137及びR138、並びにトリマーTNFαのC鎖上に存在する残基である、L63、K65、Q67、P113、Y115、P117、D143、A145、E146及びQ149
の全てを含むエピトープに結合してもよい。
(a)前記化合物を投与された対象から試料を取得するステップ;
(b)本発明の抗体が検出可能である場合、前記抗体を、前記試料及び対照試料と接触させるステップ;
(c)前記検出可能抗体の、前記試料及び前記対照試料に対する結合の量を決定するステップ
を含み、前記検出可能抗体の前記対照試料に対する結合よりも高い、前記検出可能抗体の前記試料に対する結合が、前記化合物の前記トリマーTNFαに対する標的遭遇を示す、上記方法を提供する。
本明細書に記載されるように、本発明は、化合物のみに対する、又は化合物の非存在下ではTNFαに対するその結合と比較して、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物−トリマー複合体に選択的に結合する抗体を提供する。これらの抗体を使用して、同じ特性を有するさらなる化合物又は化合物のクラスを同定することができる。
a)試験化合物−トリマー複合体の、本発明の抗体に対する結合親和性を測定するための結合アッセイを実行するステップ;
b)ステップ(a)で測定された結合親和性と、ステップ(a)に記載の抗体に高い親和性で結合することが知られる異なる化合物−トリマー複合体の結合親和性とを比較するステップ;及び
c)その測定された結合親和性が、ステップ(b)に記載の比較に照らして考慮した場合に許容される場合、ステップ(a)の化合物−トリマー複合体中に存在する化合物を選択するステップ
を含む、上記アッセイを提供する。
現在公知の22種のTNFスーパーファミリーメンバーが存在する:TNFα(TNFSF1A)、TNFβ(TNFSF1B)、CD40L(TNFSF5)、BAFF(TNFSF13B/BlyS)、APRIL(TNFSF13)、OX40L(TNFSF4)、RANKL(TNFSF11/TRANCE)、TWEAK(TNFSF12)、TRAIL(TNFSF10)、TL1A(TNFSF15)、LIGHT(TNFSF14)、リンホトキシン、リンホトキシンβ(TNFSF3)、4−1BBL(TNFSF9)、CD27L(TNFSF7)、CD30L(TNFSF8)、EDA(エクトジスプラシン)、EDA−A1(エクトジスプラシンA1)、EDA−A2(エクトジスプラシンA2)、FASL(TNFSF6)、NGF及びGITRL(TNFSF18)。
TNFαは、TNFスーパーファミリーの典型的なメンバーである。TNFαは、免疫調節及び炎症応答を媒介する多面的なサイトカインである。in vivoでは、TNFαは細菌、寄生虫及びウイルス感染に対する応答に関与することも知られている。特に、TNFαは、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(クローン病を含む)、乾癬、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、疼痛、てんかん、骨粗鬆症、喘息、敗血症、発熱、全身性エリテマトーデス(SLE)及び多発性硬化症(MS)並びにがんにおいて役割を有することが知られている。TNFαはまた、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、虚血性脳卒中、免疫複合体媒介性糸球体腎炎、ループス腎炎(LN)、抗好中球細胞質抗体(ANCA−)関連糸球体腎炎、微小変化型疾患、糖尿病性腎症(DN)、急性腎傷害(AKI)、閉塞性尿路疾患、腎同種移植拒絶、シスプラチン誘導性AKI及び閉塞性尿路疾患における役割を有することが知られている。
本発明の抗体、化合物又は複合体を、医薬組成物中に提供することができる。医薬組成物は、通常、滅菌されており、典型的には、薬学的に許容される担体及び/又はアジュバントを含む。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容されるアジュバント及び/又は担体をさらに含んでもよい。
(例1(A)) − 式(1)〜(63)及び(65)の化合物の合成
化合物(1)の合成は、WO2013/186229(例44)に開示されている。
化合物(2)の合成は、WO2013/186229(例89)に開示されている。
化合物(3)の合成は、WO2014/009295(例129)に開示されている。
化合物(4)の合成は、WO2014/009295(例173)に開示されている。
化合物(5)の合成は、WO2014/009295(例319)に開示されている。
化合物(6)の合成は、WO2013/186229(例490)に開示されている。
化合物(7)の合成は、WO2013/186229(例156)に開示されている。
5匹のSprague Dawleyラットを、ベンゾイミダゾール化合物(1)との複合体のヒトTNFαで免疫した後、免疫B細胞を96ウェルプレートで培養して、クローン増殖及び抗体分泌を誘導した(Tickle, S. et al., High throughput screening for high affinity antibodies Journal of Laboratory Automation 2009 14: 303-307)。均一なビーズベースFMATアッセイにおいて、培養上清を、アポヒトTNFαと比較して化合物(1)との複合体のヒトTNFαに優先的に(50倍モル過剰で)結合するIgG抗体について、スクリーニングした。ヒトTNFα(+/−化合物(1))を、ビオチン化抗ヒトFc(Jacksonカタログ番号109−066−098)に結合されたヒトTNF−受容体I−Fc融合タンパク質(R&D Systemsカタログ番号372−Rl−050)を使用する捕捉システムによって、ビーズ表面(superavidin被覆Bangs Beads、カタログ番号CP01N)に提示した。
CA185_01974.0(VR0001837)
軽鎖可変領域(LCVR)配列番号7(CDRは下線部)
重鎖可変領域(HCVR)配列番号8(CDRは下線部)
CA185_01979.0(VR0001842)
軽鎖可変領域(LCVR)配列番号22(CDRは下線部)
重鎖可変領域(HCVR)配列番号23(CDRは下線部)
ラット誘導抗体が化合物の存在下でヒト及びマウスTNFαの両方に結合する能力を考慮して、ラット、マウス及びヒトアミノ酸配列の詳細な解析並びにTNFαのX線結晶構造を、可能性のあるエピトープが決定されうるかを確認するために行った。
マウス UniProt P06804(配列番号33)
ヒト UniProt P01375(配列番号34)
マウスFab断片の特異的結合を、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、CA185_01974と化合物(1)で複合体化したヒトTNFαとの間の複合体形成により実証した。結果を図2に示す。この図に示されるように、0.5×モル過剰のFabでの優勢ピークは、結合したFab及びトリマー−化合物複合体に相当する(但し、Fabに結合していない一部のトリマー−化合物複合体の存在を示す小さなピークがある)。1.0×モル過剰のFabに、トリマー−化合物複合体に結合したFabに相当する、1つのより高分子量のピークがある。1.5×及び2×モル過剰のFabに、未結合のFabに相当する増大するより低分子量のピークがある。
表面プラズモン共鳴を、25℃でBIAcoreT200(GE Healthcare)を使用して行った。抗マウスFc(Jackson115−006−071)を、CM5センサチップ(GE Healthcare)に、アミンカップリング化学を介して固定化し、約6000反応単位の捕捉レベルとした。HBS−EPバッファー(10mMのHEPES pH7.4、0.15MのNaCl、3mMのEDTA、0.05%(v/v)界面活性剤P20−GE Healthcare)+1%DMSOを、ランニングバッファーとして使用した。各IgGの1μg/mlでの10μlの注入液を、固定化抗マウスFcによる捕捉のために使用して、TNFα−結合表面を作製した。ヒト又はマウスTNFα(インハウス)を50nMで、HBS−EP+(1%DMSO)中2μMの化合物と共に5時間プレインキュベートした。
サンドイッチELISAを展開して、本発明の化合物に結合されたTNFαの濃度を、これらの化合物との複合体であるときのTNFαのコンフォメーションを特異的に検出する抗体CA185_01974.0を使用して測定した。簡単に述べると、試験化合物との複合体のTNFαを固定化するために、マイクロタイタープレートを、CA185_01974.0でコーティングした。TNFαを50×モル過剰の試験化合物と共に2〜8℃で一晩インキュベートした。この一晩のインキュベーション後、TNFαを、ヘテロフィリックな抗体ブロッカーの存在下、内因性TNFαを枯渇させた純粋なヒト血漿で段階的に希釈して、コーティングされたプレートに加えた。曲線を0.78pg/ml〜50pg/mlのTNFαの濃度範囲で作成した。ビオチン化ポリクローナル抗TNFα抗体を使用して、結合されたTNFαを検出し、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ及びTMB基質を用いて比色定量シグナルを得た。Perkin ElmerからのELASTキットを使用し、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼとTMB基質との間の追加ステップとしてチラミドシグナル増幅を使用して、アッセイの感度を増加させた。
組換え抗体をまた、化合物−変形したTNFαに対する結合について、FACSアッセイで、1μg/mlのドキシサイクリンで2.5時間誘導した後のTNF−RIを過剰発現するヒト胚性腎(HEK)JumpIn細胞を使用して試験した。HEK細胞をトリプシン処理し、培地中で2時間インキュベートして消化TNFRIレベルを回復させた。2μg/mLのヒトTNFαを、40μMの化合物(1)又は0.4%のDMSOと共に37℃で1時間プレインキュベートした。プレインキュベーション混合物を、氷上で1時間、細胞に加えた(1:4希釈液、最終濃度:0.5μg/mLのヒト−TNFα+/−10μMの化合物(1)又は0.1%のDMSO)。細胞を洗浄し、固定して(1.5%PFA)、氷上で1時間、1又は10μg/mLの抗体(二次抗体:抗マウス−Alexa488)を用いて染色した後、受容体結合TNFαについて解析した。
化合物(4)を、ヒト及びカニクイザルTNFとインキュベートし、マウス全長抗体CA185_01974に対して滴定して、正確な親和性値を決定した。実験には、以下の対照を含めた:(i)1974に対してヒト又はカニクイザルTNF+DMSO;(ii)抗体なしに対してヒト又はカニクイザルTNF+DMSO;及び(iii)抗体なしに対してヒト又はカニクイザルTNF+化合物(4)。それぞれの試料及び対照は二連で実施し、それぞれ複製で4種の濃度を使用した。
Ma et al. (2014) JBC 289:12457-12466, C87の12458頁に記載されているように、C87は、TNFβの外部表面との相互作用において、TNFR1のループ2/ドメイン2由来の7アミノ酸ペプチドによって占められる空間に適応する分子を見つけることを試みるバーチャルスクリーニングを通じて発見された。MaらからのC87化合物、及びSilvian et al. (2011) ACS Chemical Biology 6:636-647からのBIO8898化合物を、本発明者によって試験した。
Maらで記載されたC87についてのBiacore観察結果は再現することができなかった。
C87を、TNFαと1時間プレインキュベートしてから、NFκBの制御下にSEAPで安定的にトランスフェクトしたHEK−293細胞に加えた。適切なカウンタースクリーンも、非TNF関連(オフターゲット)活性を検出するために試験した。アッセイを一晩インキュベートした後、阻害を、対照化合物による100%ブロッキングと比較して測定した。最大C87濃度は10,000nMであり、3倍段階希釈した。
avi−タグリンカーを使用してTNFを固定化し、C87にチップを通過させた。一実験では、最高濃度の10μMからC87の用量応答を行った。結合は何ら観察されなかった。
400μMの濃度でC87のヒトTNFα(20μM)への結合の証拠はなかった。より低い分子量(約473Da)種が、5%未満の占有率で結合しているようである。C87は、503Daの分子量を有する。400μMの濃度での占有率に基づいて、低分子量種の1mMを超える親和性が予測される。
全体的に、TNFαとのC87の結晶化について、本出願に記載の化合物における通常的手段の試験条件を含め、多大な努力が注がれた。これには、様々リガンド濃度、様々なタンパク質濃度、及び様々な浸漬時間での多数の結晶化の試みの設定が含まれる。いくつかの結晶が観察され、解析によって、塩、つまり化合物を有しないTNFであることが分かった。
C87を、蛍光化合物(プローブ)に対するアッセイの前に1時間、TNFαと共にプレインキュベートした。蛍光化合物との直接的(同じ部位で結合する)又は間接的(TNFを妨害する)のいずれかの競合が、FPの減少により検出される。
Thermofluorは、タンパク質を安定化又は妨害のいずれかをする化合物によるTNFαの融解温度(Tm)の変化を測定する。3.8℃での安定化効果が500μMの濃度のC87で観察されることから、非特異的でありうる弱い結合の可能性が示唆される。
1)タンパク質発現及び精製
ヒトTNFα(CID2043、UniProt P01375、残基77〜233)の可溶性形態を、大腸菌(E.Coli)で融合タンパク質として発現させ、以下の最終配列を得た:
を得た。
である。
である。
三元複合体を、0.5μlの複合体と0.5μlのWizard III/IV:0.1MのHEPES、pH7.0、10%のPEG6,000(条件B8)を、80μlの同じ結晶化溶液の上方で混合することによる、シッティングドロップ蒸気拡散法により結晶化した。結晶を、初期設定後約2カ月、データ収集のために採取した。結晶を、5−10−15%のグリセロールで段階的に凍結保護し、次いで、2016年6月8日の、Argonne National LaboratoryのAdvanced Photon SourceでのLife Sciences Collaborative Access Team(LS−CAT)、ビームライン21−ID−Fでのデータ収集のために、液体窒素中で直接凍結した。
リガンド化合物(2)を伴った、ヒトTNFα(CID2043)とヒトTNFR1(CID5602)とFab1974との複合体の構造を、Phenix.Phaserを使用して、既に決定されている、UCB1478733と結合したヒトTNFα、ヒトTNFR1、Fab1979の構造、及び別で決定された単離Fab1974の構造に基づいた導入モデルを用いて、分子置換により解明した。データをXDSで積分し、XSCALE1を使用してスケーリングした。初期構造決定及び精密化には、単結晶からの3.00Å分解能までのデータを使用した。Phenix.Refine2でCoot3を使用して、反復マニュアルモデル構築を、R及びRfreeがR=0.201、Rfree=0.259となるまで継続した。モデルの質を、Coot及びMolProbity4を使用して検証した。最終データ処理及び精密化統計を下表に列挙する。
図11は、ヒトTNFα非対称トリマーと化合物(2)と2つのヒトTNFR1受容体との複合体に結合したFab1974の構造を示す。
プログラムNCONT(CCP4結晶解析プログラムパッケージの一部)を使用して、Fab1974とTNF非対称トリマーとの間の、4.0Å以内の距離にある残基を同定した。その距離内にある残基由来のTNFαの全ての原子を、エピトープ残基として同定した。エピトープを、抗体原子の4.0Å以内にある抗原の原子として定義することは、当技術分野の常套手段である(例えば、Andersen et al(2006), Protein Science, 15, 2258-2567を参照されたい)。
CA1974の、飽和レベルの低分子とプレインキュベートした組換えヒトTNFαの様々な濃度の範囲を検出する能力を試験した。TNFαの過剰の化合物とのプレインキュベーションは、0.1%(w/v)BSA/PBS中で、10μg/mlのTNFαを、1%(v/v)DMSO又は10μMの化合物(2)いずれかと混合し、低分子阻害剤をTNFαの約50倍のモル過剰にすることにより達成した。
化合物(1)の、直接固定化されたTNFα又はCA1974で捕捉されたTNFαのいずれかに対するシングルサイクルカイネティクスのプロファイリングのために、表面プラズモン共鳴を、25℃でBIAcore T200(GE Healthcare)を使用して行った。ヒトTNFαを、流路(Fc)2上に繋ぎ留めた(約2000RU)。CA1974 IgG(>10,000反応単位)を、CM5センサチップ(GE Healthcare)に固定化したFc3、4及びFc1ブランク上に、アミンカップリング化学を介して繋ぎ留めた。表面を、ランニングバッファーとして使用したHBS−Pバッファー(10mM HEPES、pH7.4、0.15MのNaCl、0.0005%(v/v)界面活性剤P20、GE Healthcare)+5%DMSOで安定化した。ヒトTNFαを、約2,000RUの捕捉レベルまで、Fc4上へ流した。化合物(1)を、直列の4つのフローセル(1.875μM、3.75μM、7.5μM及び30μM)全てにわたって100μl/分で流した。二重参照バックグラウンド−減算結合曲線を、T200 Evaluationソフトウエア(バージョン1.0)を使用して標準手法に従って作成した。結果を図15に示す。
配列番号2:<223>1974のLCDR2
配列番号3:<223>1974のLCDR3
配列番号4:<223>1974のHCDR1
配列番号5:<223>1974のHCDR2
配列番号6:<223>1974のHCDR3
配列番号7:<223>1974のLCVR
配列番号8:<223>1974のHCVR
配列番号9:<223>1974のLCVR DNA
配列番号10:<223>1974のHCVR DNA
配列番号11:<223>1974 LCカッパ全長
配列番号12:<223>1974 HC mIgG1全長
配列番号13:<223>1974 HC mFabヒンジなし全長
配列番号14:<223>1974 LC DNAカッパ全長
配列番号15:<223>1974 HC DNA mIgG1全長
配列番号16:<223>1974 HC DNA mFabヒンジなし全長
配列番号17:<223>1979のLCDR2
配列番号18:<223>1979のLCDR3
配列番号19:<223>1979のHCDR1
配列番号20:<223>1979のHCDR2
配列番号21:<223>1979のHCDR3
配列番号22:<223>1979のLCVR
配列番号23:<223>1979のHCVR
配列番号24:<223>1979のLCVR DNA
配列番号25:<223>1979のHCVR DNA
配列番号26:<223>1979 LCカッパ全長
配列番号27:<223>1979 HC mIgG1全長
配列番号28:<223>1979 HC mFabヒンジなし全長
配列番号29:<223>1979 LC DNAカッパ全長
配列番号30:<223>1979 HC DNA mIgG1全長
配列番号31:<223>1979 HC DNA mFabヒンジなし全長
配列番号37〜38:<223>N54D及びC182S変異を有するヒトTNFR1の細胞外ドメイン
Claims (43)
- トリマーTNFαの少なくとも以下の残基:
(a)Y115
(b)Q149;及び
(c)N137若しくはK98、又は両方
を含むエピトープに結合する抗体であって、Y115及びQ149が、トリマーTNFαのC鎖上に存在し、N137及びK98が、トリマーTNFαのA鎖上に存在し、かつ残基ナンバリングが配列番号36に従う、上記抗体。 - トリマーTNFαのC鎖上のE146若しくはトリマーTNFαのC鎖上のP117、又はE146及びP117の両方をさらに含むエピトープに結合する、請求項1に記載の抗体。
- トリマーTNFαのC鎖上に存在する残基であるA145をさらに含むエピトープに結合する、請求項1又は2に記載の抗体。
- TNFαのA鎖上に存在する残基であるQ88をさらに含むエピトープに結合する、請求項1から3までのいずれか一項に記載の抗体。
- (a)L63;
(b)L94;
(c)S95;及び
(d)A96
からなる群から選択される1又は複数の残基をさらに含むエピトープに結合し、L63が、トリマーTNFαのC鎖上に存在し、かつL94、S95及びA96が、トリマーTNFαのA鎖上に存在する、請求項1から4までのいずれか一項に記載の抗体。 - (a)I97;
(b)L93;及び
(c)S81
からなる群から選択される1又は複数の残基をさらに含むエピトープに結合し、I97、L93及びS81が、全てトリマーTNFαのA鎖上に存在する、請求項1から5までのいずれか一項に記載の抗体。 - (a)K65;
(b)Q67;
(c)P113;
(d)D143;
(e)T77;
(f)T79;
(g)I83;
(h)T89;
(g)K90;
(i)V91;
(j)N92;
(k)E135;
(l)I136;及び
(m)R138
からなる群から選択される1又は複数の残基をさらに含むエピトープに結合し、K65、Q67、P113及びD143が、トリマーTNFαのC鎖上に存在し、かつT77、T79、I83、T89、K90、V91、N92、E135、I136及びR138が、トリマーTNFαのA鎖上に存在する、請求項1から6までのいずれか一項に記載の抗体。 - (a)Y119;
(b)Q47;及び
(c)S133
からなる群から選択される1又は複数の残基をさらに含むエピトープに結合し、
Y119、Q47及びS133の全てが、トリマーTNFαのA鎖上に存在する、請求項1から7までのいずれか一項に記載の抗体。 - 配列番号36のTNFαの以下の残基:
(a)トリマーTNFαのA鎖上に存在する残基である、T77、T79、T89、K90、V91、N92、L93、L94、S95、A96、I97、E135、I136、N137及びR138、並びにトリマーTNFαのC鎖上に存在する残基である、K65、Q67、Y115、A145、E146及びQ149;
(b)トリマーTNFαのA鎖上に存在する残基である、T77、T79、I83、T89、K90、V91、N92、L93、L94、S95、A96、I97、K98、E135、I136、N137及びR138、並びにトリマーTNFαのC鎖上に存在する残基である、L63、K65、Q67、P113、Y115、D143、A145、E146及びQ149;
(c)トリマーTNFαのA鎖上に存在する残基である、T77、T79、S81、I83、Q88、T89、K90、V91、N92、L93、L94、S95、A96、I97、K98、E135、I136、N137及びR138、並びにトリマーTNFαのC鎖上に存在する残基である、L63、K65、Q67、P113、Y115、P117、D143、A145、E146及びQ149;又は
(d)トリマーTNFαのA鎖上に存在する残基である、Q27、Q47、T77、T79、S81、I83、Q88、T89、K90、V91、N92、L93、L94、S95、A96、I97、K98、Y119、R131、S133、E135、I136、N137及びR138、並びにトリマーTNFαのC鎖上に存在する残基である、L63、K65、Q67、P113、Y115、P117、D143、A145、E146及びQ149
を含むエピトープに結合する、請求項1に記載の抗体。 - 1nM以下の親和性(KD−ab)を有する、請求項1から9までのいずれか一項に記載の抗体。
- 200pM以下の親和性を有する、請求項10に記載の抗体。
- ヒト化抗体である、請求項1から11までのいずれか一項に記載の抗体。
- Fab、改変型Fab、Fab’、改変型Fab’、F(ab’)2、Fv、単一ドメイン抗体又はscFvである、請求項1から12までのいずれか一項に記載の抗体。
- トリマーTNFαと、化合物(1)〜(7):
のいずれか1つとの複合体に結合する、請求項1から13までのいずれか一項に記載の抗体。 - トリマー−化合物複合体に対して1nM以下の親和性(KD−ab)を有する、請求項14に記載の抗体。
- 親和性が200pM以下である、請求項15に記載の抗体。
- TNFαへの結合について請求項1から16までのいずれか一項に記載の抗体と競合する抗体。
- 請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 治療によるヒト又は動物の身体の処置の方法における使用のための請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容されるアジュバント及び/又は担体とを含む医薬組成物。
- 対象から得られた試料中の化合物−トリマー複合体の検出のための標的遭遇バイオマーカーとしての請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体の使用であって、前記抗体が検出可能であり、前記複合体がトリマーTNFαと、トリマーTNFαに結合することができる化合物とを含み、それにより、化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーにより誘導されるシグナル伝達を調節する、上記抗体の使用。
- 化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーによって誘導されるシグナル伝達を調節する、トリマーTNFαへの化合物の標的遭遇を検出する方法であって、
(a)前記化合物を投与された対象から試料を取得するステップ;
(b)請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体と、前記試料及び対照試料とを接触させるステップであって、前記抗体が検出可能である、ステップ;
(c)前記検出可能抗体の、前記試料及び前記対照試料への結合の量を決定するステップ
を含み、前記検出可能抗体の前記試料への結合が前記検出可能抗体の前記対照試料への結合よりも高いことが、前記化合物の前記トリマーTNFαへの標的遭遇を示す、上記方法。 - トリマーTNFαのコンフォメーション変化を惹起する化合物のスクリーニングにおける請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体の使用であって、前記コンフォメーション変化が、トリマーTNFαの結合に対する必要な受容体のシグナル伝達を調節する、上記使用。
- TNFαトリマーと、それに結合する化合物とを含む複合体であって、化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーにより誘導されるシグナル伝達を調節し、前記複合体が、1nM以下のKD−abで請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体に結合する、上記複合体。
- TNFαトリマーに結合して複合体を形成することができる化合物であって、化合物−トリマー複合体が、必要な受容体に結合し、受容体を介してトリマーにより誘導されるシグナル伝達を調節し、化合物−トリマー複合体が1nM以下のKD−abで請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体に結合する、上記化合物。
- TNFαトリマーに結合し、必要な受容体を介するトリマーのシグナル伝達を調節することができる化合物を同定する方法であって、
(a)TNFαトリマーと試験化合物とを含む試験化合物−トリマー複合体の、前記複合体に選択的に結合する請求項1から17までのいずれか一項に記載の抗体に対する結合親和性を測定するための結合アッセイを実行するステップ;
(b)ステップ(a)で測定された結合親和性と、ステップ(a)に記載の抗体に高い親和性で結合することが公知の異なる化合物−トリマー複合体の結合親和性とを比較するステップ;及び
(c)ステップ(b)に記載の比較に照らして考慮した場合、その測定された結合親和性が許容される場合、ステップ(a)の化合物−トリマー複合体中に存在する化合物を選択するステップ
を含む、上記方法。 - 抗体が、TNFαトリマーの非存在下での化合物への結合及び/又は化合物の非存在下でのTNFαトリマーへの結合と比較して、TNFαトリマー−化合物複合体に選択的に結合する、請求項26に記載の方法。
- 抗体が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーへの結合及び/又はTNFαトリマーの非存在下での化合物への結合に関するKD−abの少なくとも100分の1のKD−abでTNFαのトリマー−化合物複合体に結合する、請求項27に記載の方法。
- 抗体が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーへの結合及び/又はTNFαトリマーの非存在下での化合物への結合に関するKD−abの少なくとも200分の1のKD−abでTNFαのトリマー−化合物複合体に結合する、請求項28に記載の方法。
- 高効率アッセイである、請求項26から29までのいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーの安定性と比較して、TNFαトリマーの安定性を増加させる、請求項26から30までのいずれか一項に記載の方法。
- 安定性の増加が、少なくとも1℃のTNFαトリマーの温度遷移中点(Tm)の増加をもたらす、請求項31に記載の方法。
- 安定性の増加が、少なくとも10℃のTNFαトリマーの温度遷移中点(Tm)の増加をもたらす、請求項32に記載の方法。
- TNFαトリマーのTmの増加が10℃〜20℃である、請求項33に記載の方法。
- 試験化合物が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーの、その受容体に対する結合親和性と比較して、TNFαトリマーの、必要な受容体に対する結合親和性を増加させる、請求項26から34までのいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーの、その受容体に対する結合に関する結合速度(kon−r)及び解離速度(koff−r)値と比較して、kon−rを増加させること及び/又はkoff−rを減少させることによって、TNFαトリマーの、必要な受容体に対する結合親和性を増加させる、請求項35に記載の方法。
- 試験化合物が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーの、その受容体に対する結合に関する結合速度(kon−r)値と比較して、kon−rを増加させることによって、TNFαトリマーの、必要な受容体に対する結合親和性を増加させる、請求項35に記載の方法。
- 試験化合物が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーの、その受容体に対するKD−rと比較して、TNFαトリマーの、必要な受容体に対するKD−rを減少させ、
a)化合物が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーの、その受容体に対するKD−rと比較して、TNFαトリマーの、必要な受容体に対するKD−rを少なくとも10分の1に減少させ、
b)化合物の存在下での、必要な受容体への結合に関するTNFαトリマーのKD−r値が10nM未満である、請求項35、36又は37に記載の方法。 - 試験化合物が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーの、その受容体に対するKD−rと比較して、TNFαトリマーの、必要な受容体に対するKD−rを減少させ、
a)化合物が、化合物の非存在下でのTNFαトリマーの、その受容体に対するKD−rと比較して、TNFαトリマーの、必要な受容体に対するKD−rを少なくとも4分の1に減少させ、
b)化合物の存在下での、必要な受容体への結合に関するTNFαトリマーのKD−r値が600pM未満である、請求項35、36又は37に記載の方法。 - 化合物の存在下での、必要な受容体への結合に関するTNFαトリマーのKD−r値が200pM未満である、請求項39に記載の方法。
- 前記試験化合物が500nM以下のIC50値を有する、請求項26から40までのいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(b)における化合物が、化合物(1)〜(7)、又はその塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、請求項26から41までのいずれか一項に記載の方法。
- 受容体がTNF受容体である、請求項26から42までのいずれか一項に記載の方法。
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