JP2020504311A - 固定分析物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)前記分析物、捕捉剤および固体表面を接触させて、固体表面に付着した捕捉複合体を形成し、
b)前記捕捉複合体中に含まれる前記分析物内および/または前記捕捉剤内の少なくとも1つの共有結合を切断し、そしてそれによって、前記分析物またはその断片を前記捕捉複合体から放出させ、そして
c)前記分析物またはその断片を検出し、そしてそれによって前記分析物を検出する
工程を含む、前記方法に関する。
1. 分析物を検出するための方法であって
a)前記分析物、捕捉剤および固体表面を接触させて、固体表面に付着した捕捉複合体を形成し、
b)前記捕捉複合体中に含まれる前記分析物内および/または前記捕捉剤内の少なくとも1つの共有結合を切断し、そしてそれによって、前記分析物またはその断片を前記捕捉複合体から放出させ、そして
c)前記分析物またはその断片を検出し、そしてそれによって前記分析物を検出する
工程を含む、前記方法。
3. 前記分析物がポリヌクレオチドまたはポリペプチドであり、1つの態様においてポリペプチドである、態様1または2の方法。
5. 前記分析物が試料中、1つの態様において被験体の試料中に含まれる、態様1〜4のいずれか1つの方法。
8. 前記捕捉剤が巨大分子であり、1つの態様において生物学的巨大分子であり、さらなる態様において抗体またはその誘導体であり、さらなる態様において抗体またはその誘導体である、態様1〜7のいずれか1つの方法。
10. 前記捕捉剤が、共有および/または疎水性結合を通じて、固体表面上に固定される、態様1〜9のいずれか1つの方法。
17. 前記分析物を修飾するさらなる工程を含む、態様1〜16のいずれか1つの方法。
19. 非主鎖共有結合を加水分解する少なくとも1つの工程、1つの態様において非主鎖共有結合を加水分解する少なくとも1つのさらなる工程を含む、態様1〜18のいずれか1つの方法。
30. 前記分析物内および/または前記捕捉剤内の少なくとも1つの共有結合を切断する前記剤がプロテアーゼであり、1つの態様においてエンドペプチダーゼであり、さらなる態様においてトリプシンである、態様27〜29のいずれか1つのキット。
32. 前記分析物の少なくとも1つの非主鎖共有結合を切断する剤、1つの態様においてグリコシダーゼ、1つの態様においてエンドグリコシダーゼ、さらなる態様においてエンドF3をさらに含む、態様27〜31のいずれか1つのキット。
35. 態様1〜26のいずれか1つの方法の使用である、態様34の使用。
37. 前記分析物がPSAであり、そして前記疾患が前立腺癌である、態様36の方法。
1.1 免疫濃縮
リン酸緩衝生理食塩水(PBS、カタログ番号P4417)はSigmaからであった。Roche総PSA Elecsys試験/アッセイ(Roche注文番号04641655190)の試薬1(R1)の構成要素として商業的に入手可能でもある、ビオチン化抗体断片MAK<PSA>M−36−Fab−Biモノを、例えばEZ−Link(登録商標)スルホ−NHS−LC−ビオチン化キット(Pierce)に記載されるような標準法にしたがって、社内で製造した(ロットBg01MP)。ストレプトアビジン充填ピペットチップMSIA D.A.R.T.’s、ストレプトアビジン(カタログ番号991STR11)、FinnipetteTM Novus iマルチチャネル電子およびピペットホルダー(カタログ番号991SP12)は、ThermoScientificからであった。PSA CalSetII(参照04485220190、ロット180 622−02)はRocheからであった。Deepwellプレート96/500μL Protein LoBind(カタログ番号051−321−7)はEppendorfからであった。
トリフルオロ酢酸ULC/MS(TFA、カタログ番号0020234131BS、ロット1048611)氷酢酸(Cas.64−19−7、ロット704681)はBiosolveからであった。酢酸ナトリウム(カタログ番号1.06268.1000、ロットA0195768119)はMerckからであり、重炭酸アンモニウム(ABC、Cas.1066−33−7、ロット0902801004)はJ.T. Bakerからであり、トリプシン(カタログ番号T6567、ロットSLBH0629V)はSigmaから得られ、そしてエンドF3(カタログ番号E−EF03、ロット902.1A)はQA−Bioからであった。37℃でのインキュベーションを、EppendorfのThermomixer Cで実行するか、またはHeraeus instrumentsのインキュベーターB型6030を用いた。試料を、Eppendorfの濃縮装置5301中で乾燥させた。
アセトニトリルULC/MS(ACN、Cas.75−05−8、ロット1076121)およびギ酸99% ULC/MS(カタログ番号0006914143BS、ロット1061561)はBiosolveからであった。クロマトグラフィ系は、バイナリ―ポンプ(G4220A)、カラムオーブン(G1316C)、オートサンプラー(G4226A)およびサーモスタット(G1330B)を含む、AgilentのInfinity 1290 HPLCであった。WatersのXbridgeアミドカラム(130A、3.5μm、2.1x100mm、部品番号186004860、シリアル番号01253526417909、ロット0125352641)を用いて、LC分離を実行した。MSは、AB SciexのTurbo VTMイオン供給源を含むQTRAP6500であった。
2.1 試料、緩衝剤、および溶液の調製:
Milli−Q plusデバイス中で純水から水を精製した。検量用試料セットの凍結乾燥PSAを1000μl H2Oに溶解し、およそ60ng/mlのPSA濃度を含む血清溶液を生成した。PBS錠剤を200ml H2Oに溶解することによって、10mM PBSを作製した。4995μlの10mM PBS緩衝剤を、5μl Tween 20と混合した。6μl MAK<PSA>M−36−Fab−Biモノ(5.54mg/ml)を3316μl 10mM PBS緩衝剤で希釈することによって、0.01μg/μl MAK<PSA>M−36溶液を作製した。393mg ABCを50ml H2O中に溶解することによって、100mM ABC緩衝剤(pH7.8)を作製した。409mg酢酸ナトリウムを30ml H2Oに溶解し、氷酢酸でpH4.5に調整し、そして H2Oで50mlまで満たして、100mM酢酸ナトリウム緩衝剤(pH4.5)を生成した。20μgの凍結乾燥トリプシンを100μlの100mM ABC−緩衝剤に溶解した。0.2μg/μlおよび0.1μg/μlトリプシン溶液が得られるように、こうして生成した30μlのトリプシン溶液を30μlの100mM ABC緩衝剤で希釈した。1mlギ酸を1000ml H2Oに添加することによって、溶出剤Aを産生した。1mlギ酸を1000ml ACNに添加することによって、溶出剤Bを産生した。40ml ACN、60ml H2Oおよび400μl TFAを混合することによって、溶出緩衝剤を調製した。
2.2.1 免疫濃縮
Deepwellプレート96中に、表1の2〜3列に示す体積を、工程1〜6のためにピペッティングした。その後、表1の4列に示す体積を、自動的に、ストレプトアビジン充填ピペットチップで上下にピペッティングした。ピペッティングを、表1の5列に示す回数、反復した。
2.2.1にしたがった免疫濃縮(捕捉複合体形成)後、エンド脱グリコシル化、その後、酵素的タンパク質分解を、以下のように、ストレプトアビジン充填ピペットチップ中で直接、または溶液中で、実行した:
溶液中での酵素処理
10μlの放出緩衝剤を20回、手動で上下にピペッティングすることによって、25μl溶出緩衝剤を用いて、ストレプトアビジン充填ピペットチップから分析物を溶出させた。この後、20μlの100mM ABC緩衝剤(pH7.8)、その後、2μlエンドF3(5単位/ml)を添加し、そして1000rpm、37℃で21時間、撹拌した。その後、40μlの100mM ABC緩衝剤(pH7.8)および5μlトリプシン(0.2μg/μl)を添加し、そして1000rpm、37℃で21時間、撹拌した。その後、試料を真空中で完全に乾燥させた(45℃、2時間)。乾燥した残渣を、40%溶出剤A(v/v)を含む25μl溶出剤B中に溶解し、そしてマイクロインサートを含むガラスバイアル中にトランスファーした。この処理の結果の分析の代表例を図1に示す;PSAと診断される、およそ5.80分の溶出時間を持つ断片のみが検出された。
0.5ml Lo−Bindチューブ内に、8μlの100mM酢酸ナトリウム(pH4.5)および2μlエンドF3(5単位/ml)をピペッティングした。生じた溶液を、手動でそして完全に、ストレプトアビジン充填ピペットチップ内に引き入れた。ピペットチップをLo−Bindチューブ中に立てたままにし、そしてインキュベーター中、37℃で21時間インキュベーションした。その後、緩衝剤175μlを20回上下に自動的にピペッティングすることによって、ピペットチップを200μlの100mM ABC緩衝剤(pH7.8)で洗浄した。その後、10μlトリプシン(0.1μg/μl)を、マイクロインサートを含むガラスバイアル内にピペッティングし、そしてピペットチップ内に手動でそして完全に引き入れた。ピペットチップをガラスバイアル中に立てたままにし、そしてインキュベーター中、37℃で21時間インキュベーションした。その後、ピペットチップの内容物を、完全にマイクロインサート内にトランスファーし、そして溶液10μlを20回上下に手動でピペッティングすることによって、ピペットチップを、10%溶出剤Aを含む20μlの溶出剤Bで洗浄した。洗浄溶液をマイクロインサートの内容物と合わせた。この処理の結果の分析の代表例を図2に示す;どちらもPSAと診断される、およそ5.80分の溶出時間を持つ断片、およびおよそ8.15分の溶出時間を持つさらなる断片が検出された。
3.1 HPLC条件
流速は0.3ml/分であり、そして勾配開始時の溶出液Aの比率は10%であり;10分以内に、溶出剤Aの比率を50%に増加させた。さらに0.1分後、溶出剤Aの比率を70%に増加させ、そして3.9分間維持した。その後、溶出剤Aの比率を0.1分以内に10%に減少させ、そしてさらに5.9分間維持した。注入体積は20μlであり、そしてカラムオーブン温度は50℃であった。
製造者の指示にしたがって、AB Sciexのポリプロピレングリコール、ES調整混合物および調整混合物溶媒を用いて、MSデバイスを調整し、そして較正した。Q1およびQ3の解像度を、10Da/sのスキャンスピードで、最大半量の0.7±0.1amuピーク半値全幅に調整した。陽イオン化モードで、測定を実行した。供給源パラメータを表2に要約し、そして分析物特異的パラメータを表3に要約する。MRM遷移間の待ち時間は5msであった。
AB SciexのAnalystソフトウェア1.6.2を用い、3の幅スムージング係数を用いて、装置制御、データ獲得およびプロセシング、ならびに分析を実行した。IntelliQuan積分アルゴリズムで、ピーク積分を自動的に実行した。
Claims (16)
- 分析物を検出するための方法であって
a)前記分析物、捕捉剤および固体表面を接触させて、固体表面に付着した捕捉複合体を形成し、
b)前記捕捉複合体中に含まれる前記分析物内および/または前記捕捉剤内の少なくとも1つの共有結合を切断し、そしてそれによって、前記分析物またはその断片を前記捕捉複合体から放出させ、そして
c)前記分析物またはその断片を検出し、そしてそれによって前記分析物を検出する
工程を含み、
前記捕捉剤が前記分析物と接触すると同時に、前記捕捉剤が前記固体表面に付着し、そして
前記方法が、前記捕捉剤に結合する前記分析物の脱グリコシル化の少なくとも1つのさらなる工程を含む、
前記方法。 - 前記分析物がポリペプチド、1つの態様において前立腺特異的抗原(PSA)である、請求項1の方法。
- 前記分析物が試料中、1つの態様において被験体の試料中に含まれる、請求項1または2の方法。
- 前記捕捉剤が、前記分析物に特異的に結合する剤である、請求項1〜3のいずれか一項の方法。
- 前記捕捉剤が抗体またはその誘導体である、請求項1〜4のいずれか一項の方法。
- 少なくとも1つの共有結合の前記切断が、前記分析物内の少なくとも1つの共有結合の酵素的加水分解を含む、請求項1〜5のいずれか一項の方法。
- 前記分析物内の少なくとも1つの共有結合の前記切断が、前記分析物を、少なくとも1つのプロテアーゼ、1つの態様においてエンドペプチダーゼ、さらなる態様においてトリプシンと接触させることを含む、請求項1〜6のいずれか一項の方法。
- 前記分析物の脱グリコシル化の前記の少なくとも1つのさらなる工程が、前記分析物を、エンドグリコシダーゼ、1つの態様においてエンドF3と接触させることを含む、請求項1〜7のいずれか一項の方法。
- 前記検出が、質量分析(MS)、1つの態様において液体クロマトグラフィ(LC)カップリング質量分析(LC−MS)によって、前記分析物またはその断片を検出することを含む、請求項1〜8のいずれか一項の方法。
- i)分析物に結合する、1つの態様において特異的に結合する、捕捉剤;およびii)前記分析物内および/または前記捕捉剤内の少なくとも1つの共有結合を切断する剤を含むキットであって、
前記分析物内および/または前記捕捉剤内の少なくとも1つの共有結合を切断する前記剤がプロテアーゼであり、そして
前記キットが、少なくとも1つのグリコシダーゼおよび少なくとも1つの固体支持体をさらに含む、
前記キット。 - 前記捕捉剤が抗体またはその断片である、請求項10のキット。
- 前記分析物内および/または前記捕捉剤内の少なくとも1つの共有結合を切断する前記剤が、エンドペプチドダーゼであり、さらなる態様においてトリプシンである、請求項10または11のキット。
- 少なくとも1つのエンドグリコシダーゼ、さらなる態様においてエンドF3をさらに含む、請求項10〜12のいずれか一項のキット。
- 分析物を検出するため、前記分析物の断片を放出させるためのプロテアーゼの使用であって、前記分析物が捕捉剤を通じて固体表面に結合しており、そして前記分析物を、前記プロテアーゼと接触させる前に、エンドグリコシダーゼと接触させた、前記使用。
- 請求項1〜9のいずれか一項の工程、および決定した分析物の量を参照と比較し、それによって疾患を診断するさらなる工程を含む、疾患を診断するための方法。
- 前記分析物がPSAであり、そして前記疾患が前立腺癌である、請求項15の方法。
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