JP4685034B2 - 医療診断目的のためのエンドセリン形成の測定方法、ならびに、このような方法を実施するための抗体およびキット - Google Patents
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Description
(A.対象と方法)
〈1.ペプチド合成〉
既知のヒトのプレプロエンドセリン-1(配列番号1)のアミノ酸配列から、3つの範囲を選択した(Pos. 168-181、184-203、200-212)。それぞれの場合においてN-末端にシステイン残基を付け足して、これらの範囲を可溶性ペプチドとして標準的な方法によって化学的に合成し、精製し、質量分析および逆相HPLCを用いて品質管理を行って、一定分量で凍結乾燥した(JERINI AG, Berlin, Germany)。ペプチドのアミノ酸配列を以下に示す。
標準ペプチド PSW44 (169-212)
SSEEHLRQTRSETMRNSVKSSFHDPKLKGKPSRERYVTHNRAHW
(配列番号7)
前記ペプチドPCT15およびPCW14を、MBS(m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)を用いて、キャリアタンパク質KLH(スカシ貝ヘモシアニン;keyhole limpet hemocyanin)に結合させた(cf. PIERCE, Rockford, IL, USAの取扱説明書「NHS ester Maleimide Crosslinkers」を使用)。これらのコンジュゲートを用いて、ヒツジを以下のスキームに従って免疫した:それぞれのヒツジに、最初に100μgのコンジュゲート(コンジュゲートのペプチド画分に基づく質量データ)を与え、その後、4週間間隔で、それぞれ50μgのコンジュゲート(コンジュゲートのペプチド画分に基づく質量データ)を与えた。免疫を開始してから4ヶ月から、ヒツジ当たり700mlの血液を、4週間間隔で取り出し、遠心することにより血液から抗血清を得た。コンジュゲーション、免疫および抗血清の取得は、MicroPharm, Carmarthenshire, UKによって行われた。
ワンステップ方法で、免疫後4ヶ月してから回収した抗血清から、ペプチド特異的抗体を調製した。
抗-PCW14 0410-pAk抗体は以下のように処理した。
抗-PCT15抗体0407-pAkは以下のように処理した。
抗体を、50mM Tris、100mM NaCl、pH7.8で希釈し、濃度を6.6μg/mlとした。300μlのこの溶液を、それぞれのチューブにピペッティングした。チューブを20時間、22℃でインキュベートした。溶液を吸引して除去した。その後、それぞれのチューブを4.2mlの10mMリン酸ナトリウム、2%Karion FP、0.3%ウシ血清アルブミン、pH6.5で満たした。20時間後、溶液を吸引して除去した。最後に、チューブを、真空乾燥機内で乾燥させた。
以下の組成のアッセイバッファーを調製した:
100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、5%ウシ血清アルブミン、0.1%非特異的ヒツジIgG、0.1%アジ化ナトリウム、pH7.4。
開発したサンドイッチイムノアッセイ(部位168-181および200-212に対する抗体)を使用して測定可能な分析物を、以下では、C-末端プロエンドセリンすなわちCt-プロエンドセリンと称する。開発した試験についての典型的な標準曲線を図1に示す。試験によって、実質的に50pg/mlよりも低いCt-プロエンドセリン濃度も求めることができる。
Claims (23)
- プレプロエンドセリン-1のアミノ酸93-212の範囲のいずれかのペプチド配列に対応する抗原性ペプチドに結合する抗体によって認識される、プレプロエンドセリン-1(配列番号1)のC末端断片を測定することによって、エンドセリン-1(配列番号2)およびビッグエンドセリン-1(配列番号3)の形成を測定する、医療検出目的のための、ヒト患者の全血、血漿または血清における、心臓病、炎症、敗血症および癌におけるエンドセリンの形成を測定するin vitro方法。
- 生物学的液体における前記測定を、測定するペプチド断片のみを特異的に認識する少なくとも1つの標識した抗体を用いて実施するイムノアッセイを使用して実施する、請求項1に記載の方法。
- 前記イムノアッセイが、競合イムノアッセイまたはサンドイッチイムノアッセイである、請求項2に記載の方法。
- プレプロエンドセリン-1(配列番号1)のアミノ酸168-212の範囲のペプチド配列に対応するペプチドに結合する抗体によって認識される、前記プレプロエンドセリン-1のC末端断片を測定する、請求項1に記載の方法。
- プレプロエンドセリン-1(配列番号1)のアミノ酸168から212を有するC末端断片を測定するために、プレプロエンドセリン-1のアミノ酸168-181を有するペプチド配列、アミノ酸184-203を有するペプチド配列およびアミノ酸200-212を有するペプチド配列から選択される2つの異なるペプチド配列に結合する抗体のペアを使用する、請求項4に記載の方法。
- 測定するペプチド断片の定量的または半定量的な測定のための方法である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- イムノクロマトグラフィーによるポイント・オブ・ケア試験または他の加速試験である、請求項6に記載の方法。
- 前記測定のために使用される抗体が、モノクローナル抗体および/またはアフィニティ精製したポリクローナル抗体である、請求項4から7のいずれか一項に記載の方法。
- ペプチド(配列番号4)、ペプチド(配列番号5)およびペプチド(配列番号6)から選択される合成ペプチドを含む抗原を用いて動物を免疫することによって得られる抗体を使用する、請求項4から8のいずれか一項に記載の方法。
- 一方の抗体が標識され、他方の抗体が固相に結合し、または、固相に選択的に結合できる2つの抗体を、前記測定のために使用する、請求項4から9のいずれか一項に記載の方法。
- 第一抗体および第二抗体の両方が液体反応混合液中に分散して存在しており、検出するペプチド断片への両方の抗体の結合後に、測定溶液中に生じたサンドイッチ複合体の検出を可能とする測定可能なシグナルが発生するように、蛍光または化学発光消光または増幅に基づく標識システムの部分である第一の標識構成要素が第一抗体に結合しており、およびこの標識システムの第二の標識構成要素が第二抗体に結合している2つの抗体を、前記測定のために使用する、請求項4から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記標識システムが、蛍光または化学発光色素と組み合わせた希土類クリプテートまたはキレートを含む、請求項11に記載の方法。
- 検出のため、重篤度の測定および予後のため、ならびに敗血症の経過における治療をモニターリングのために使用する、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 敗血症の検出と関連する少なくとも1つの更なるパラメーターを同時に測定する複合パラメーター測定の一部として実施する、請求項13に記載の方法。
- 敗血症の検出と関連する更なるパラメーターまたは複数のパラメーターが、抗-ガングリオシド抗体、タンパク質プロカルシトニン、CA125、CA19-9、S100B、S100Aタンパク質、LASP-1、可溶性サイトケラチンフラグメント、特にCYFRA21、TPSおよび/または可溶性サイトケラチン-1フラグメント(sCY1F)、ペプチドインフラミンおよびCHP、プロホルモンproANP、proBNPまたはproADMの断片、グリシン-N-アシルトランスフェラーゼ(GNAT)、カルバモイルホスフェートシンターゼ1(CPS1)およびC-反応性タンパク質(CRP)またはこれらのフラグメントからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 心臓病の検出のために使用される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓病の検出と関連する更なるパラメーターを同時に測定する複合パラメーター測定の一部として実施する、請求項16に記載の方法。
- 癌の検出のために使用される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 癌の検出と関連する更なるパラメーターを同時に測定する複合パラメーター測定の一部として実施する、請求項18に記載の方法。
- プレプロエンドセリン-1のアミノ酸168-181、184-203および200-212に対応するアミノ酸配列からなるペプチドに特異的に結合する抗体。
- アフィニティ精製したポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である、請求項20に記載の抗体。
- 少なくとも、(a)請求項20または21に記載の第一抗体、(b)請求項20または21に記載の異なる第二抗体、および、(c)プレプロエンドセリンのアミノ酸168-203または168-212を少なくとも含むアミノ酸配列を有する標準ペプチドを含み、一方の抗体が標識され、他方が固定されているか固定化可能である、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法を実施するためのキット。
- 前記固定された抗体が、テストチューブ(CT)の壁上で固体された形態で存在する、請求項22に記載のキット。
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