JP2020503040A - 腫瘍溶解性ウイルスおよび治療用分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願全体で使用する場合、用語「1つ」は、前後関係から明らかでない限り、「少なくとも1つの」、「少なくとも第1の」、「1以上の」または「複数の」言及される成分または工程を意味するという意味で使用される。例えば、用語「腫瘍溶解性ウイルス」は、その混合物を含む複数の腫瘍溶解性ウイルスを含む。
本発明の「腫瘍溶解性ウイルス」は、非分裂細胞と比較して、分裂細胞において複製し、分裂細胞を死滅させる傾向が高いことにより、それが腫瘍溶解性であるならば、現時点で同定されるウイルスのいずれかのメンバーから得ることができる。これは、天然的に腫瘍溶解性である天然ウイルスであってもよく、または、DNA複製、核酸代謝、宿主指向性、表面接着、ビルレンス、溶解および伝播に関与するものなど、分裂細胞における腫瘍選択性および/または優先的複製を高めるために、1以上のウイルス遺伝子を改変することにより設計されてもよい(例えば、Kirn et al., 2001, Nat. Med. 7: 781; Wong et al., 2010, Viruses 2: 78-106参照)。1以上のウイルス遺伝子を、イベントまたは組織特異的調節要素(例えば、プロモーター)の制御下におくことも想定され得る。
用語「ヌクレオシド」は、糖、通常はリボースまたはデオキシリボース、およびプリンまたはピリミジン塩基からなる種々の化合物のいずれかを意味する。より正確には、用語「リボヌクレオシド」は、リボースと連結したいずれかのプリンまたはピリミジン塩基を指す。同様に、用語「デオキシリボヌクレオシド」は、デオキシリボースと連結したいずれかのプリンまたはピリミジン塩基を意味する。その結果、表現「ヌクレオシド」は、リボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシドの両方を指す。ヌクレオシドの例は、シチジンおよびデオキシシチジンである。
特定の実施態様によれば、本発明の腫瘍溶解性ウイルスは、そのゲノムに挿入された、CDAseをコードする核酸分子とは異なる目的の1以上の核酸をさらに含んでなってもよい。本発明によれば、目的の核酸は、それが導入される宿主生物体と同種または異種であり得る。より具体的には、それは、ヒト起源であってもなくてもよい(例えば、細菌、酵母またはウイルス起源)。有利には、前記目的の核酸は、ポリペプチドの総てまたは一部をコードする。ポリペプチドは、大きさにかかわらず、およびグリコシル化されているか否かを問わず、ポリヌクレオチドのいずれかの翻訳産物であると理解され、ペプチドおよびタンパク質を含む。
本発明の別の実施態様では、本発明の腫瘍溶解性ウイルスは、免疫刺激性ポリペプチドをさらに含んでなってもよい。本明細書で使用する場合、用語「免疫刺激性ポリペプチド」は、特異的または非特異的な様式で免疫系を刺激できる能力を有するポリペプチドまたはタンパク質を意味する。膨大な数のタンパク質が、免疫刺激性効果を発揮できる能力について当技術分野で公知である。本発明の文脈における好適な免疫刺激性タンパク質の例としては、限定されるものではないが、抗PD1、抗PDL1、抗PDL−2、抗CTLA4、抗Tim3、抗LAG3、抗BTLAを含む免疫チェックポイント阻害剤;α、βまたはγインターフェロン、インターロイキン(特に、IL−2、IL−6、IL−10もしくはIL−12)または腫瘍壊死因子(TNF)などのサイトカイン;例えば、上皮細胞増殖因子受容体の阻害剤(特に、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブもしくはラパチニブ)またはヒト上皮細胞増殖因子受容体−2の阻害剤(特に、トラスツズマブ)などの、細胞表面受容体の調節に作用する薬剤;例えば、血管内皮増殖因子の阻害剤(特に、ベバシズマブもしくはラニビズマブ)などの血管新生に作用する薬剤;幹細胞を刺激し、顆粒球(好中球、好酸球、および好塩基球)、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF、C−CSF、M−CSF...))などのマクロファージ、およびB7タンパク質(B7.1、B7.2など)を産生する薬剤が、限定されることなく挙げられる。
用語「抗原」は一般に、免疫応答を惹起するために、抗体またはT細胞抗原受容体により認識され、選択的に結合される物質を意味する。用語「抗原」は、天然抗原ならびに断片(例えば、エピトープ、免疫原性ドメインなど)およびその誘導体を包含することが企図される(このような断片または誘導体が、免疫応答の標的となることができるならば)。本発明の文脈における好適な抗原は、好ましくは、1以上のB細胞エピトープまたは1以上のT細胞エピトープまたは両方のBおよびT細胞エピトープを含み、かつ、免疫応答、好ましくは、その抗原に対して特異的であり得る体液性応答または細胞応答を生じさせることができるポリペプチド(例えば、ペプチド、ポリペプチド、翻訳後修飾されたポリペプチドなど)である。一般に、1以上の抗原は、処置する疾患に関連して選択される。本明細書で使用するための好ましい抗原は、癌抗原および腫瘍誘発病原体の抗原である。
別の実施態様によれば、本発明の腫瘍溶解性ウイルスは、透過酵素である少なくとも1つの目的の核酸をさらに含んでなってもよい。
一つの実施態様では、本発明の腫瘍溶解性ウイルスは、限定されるものではないが、
− 制限酵素(例えば、I、II、III、IVまたはV型の制限酵素、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)またはジンクフィンガーヌクレアーゼなどの人工制限酵素)、CRISPR/Cas9などのエンドヌクレアーゼをコードする核酸;
− 限定されるものではないが、標的特異的miRNA、shRNA、siRNAを含むRNA
を含む少なくとも1つの目的の核酸をさらに含んでなってもよい。
前述のように、本発明の腫瘍溶解性ウイルスのゲノムに挿入されるCDAseをコードする核酸分子および/または目的の核酸は、特定の宿主細胞または被験体において高レベルの発現を提供するために最適化することができる。生物体のコドン使用頻度パターンは非常に非ランダムであり、コドンの使用は異なる宿主間で著明に異なり得ることが、実際に観察されている。このような核酸は、細菌または下等真核生物に由来し得るため、それらは、より高等の真核細胞(例えば、ヒト)における効率的な発現にとって不適当なコドン使用頻度パターンを有し得る。一般に、コドンの最適化は、目的の宿主生物体において使用頻度の低いコドンに対応する1以上の「天然」(例えば、細菌または酵母)コドンを、より使用頻度の高い同じアミノ酸をコードする1以上のコドンと置換することによって行われる。発現の亢進は部分置換でも達成することができるため、使用頻度の低いコドンに対応する総ての天然コドンを置換する必要はない。
本発明はまた、腫瘍溶解性ウイルスを製造する方法であって、
(i)本発明の腫瘍溶解性ウイルスがプロデューサー細胞に導入され、
(ii)前記プロデューサー細胞が、前記腫瘍溶解性ウイルスの産生を可能にするのに適当な条件下で培養され;そして
(iii)前記腫瘍溶解性ウイルスが細胞培養物から回収される、方法に関する。
本発明はまた、治療上有効な量の本発明の腫瘍溶解性ウイルスを含んでなる、または本明細書に記載の方法に従って製造された組成物に関する。好ましくは、組成物は、薬学上許容されるビヒクルをさらに含んでなる。
腫瘍溶解性ウイルス、または本発明の組成物は、単一の用量または複数の用量で投与し得る。複数の用量を企図する場合は、投与は、同一経路または異なる経路で行ってよく、同一部位または代替部位で行ってよい。各投与間の間隔は、数時間〜8週間であり得る(例えば、24時間、48時間、72時間、週1回、2〜3週に1回、月1回など)。間隔は不規則でもあり得る。休薬期間後に繰り返す投与の連続周期を通じて進めることも可能である(例えば、3〜6週に1回の投与に次いで、3〜6週間の休薬期間の周期)。用量は、各投与について上記の範囲内で変動し得る。
別の態様において、本発明は、それを必要とする被験体における疾患または病態の処置または予防に使用するための、腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物を提供する。本発明はまた、それを必要とする被験体における疾患または病態を処置または予防するのに十分な量で、腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物を投与することを含んでなる処置方法に関する。
本発明によるいずれの方法においても、腫瘍溶解性ウイルスまたは組成物は、標的とする疾患または病状を処置または予防するために利用可能ないずれかの従来の治療様式と組み合わせて投与することができる。従来の療法の代表的な例としては、限定されることなく、手術、放射線療法、化学療法、寒冷療法、ホルモン療法、毒素療法、免疫療法、サイトカイン療法、移植(例えば、幹細胞)、温熱療法および光線力学療法が挙げられる。このような従来の療法は、腫瘍溶解性ウイルスまたはその組成物の投与の前、後、基本的に同時に、または間欠的に、標準技法に従って被験体に施行される。
ウイルスおよび細胞
本試験に用いた総ての組換えウイルスは、コペンハーゲン株に由来する二重欠損チミジンキナーゼ(J2R)およびリボヌクレオチドレダクターゼ(I4L)ワクシニアウイルスである。VVTK−RR−/GFPは、遺伝子マーカーGFP(緑色蛍光タンパク質)を発現する二重欠損ワクシニアウイルスである。VVTK−RR−/CDD1は、酵母シチジンデアミナーゼCDD1遺伝子を発現する二重欠損ワクシニアウイルスである(Kurtz et al., 1999, Curr. Genet., 36(3):130-6)。{Kurtz, 1999 #109}{Kurtz, 1999 #109}{Kurtz, 1999 #109}{Kurtz, 1999 #109}VVTK−RR−/hCDは、ヒトシチジンデアミナーゼCDA cDNAを発現する二重欠損ワクシニアウイルスである(Laliberte et Momparler, 1994, Cancer Res., 54(20):5401-7)。VVTK−RR−/APOBEC2は、ヒトAPOBEC2遺伝子を発現する二重欠損ワクシニアウイルスである。GFP、CCD1、hCDおよびAPOBEC2遺伝子は、チミジンキナーゼ遺伝子座に挿入し、p11K.5プロモーターの制御下におく。ウイルス構造は、複数回のPCRにより確認した。最後の組換えワクシニアウイルスを一次ニワトリ胚線維芽細胞(CEF)中で{Myers, 2016 #90;Pol, 2016 #91;Fend, 2016 #92;Fonteneau, 2016 #93;Pol, 2014 #94;Kaufmann, 2013 #95;Lusky, 2010 #96;Quirin, 2011 #97;Dias, 2010 #98;Breton, 2010 #99;Tosch, 2009 #100;Foloppe, 2008 #101;Erbs, 2008 #102;Rittner, 2007 #103;Slos, 2004 #104;Ceraline, 2004 #105;Ceraline, 2003 #106;Kurtz, 2002 #107;Erbs, 2000 #108;Kurtz, 1999 #109;Ador, 1999 #110;Leroy, 1998 #111;Bernard, 1997 #112;Erbs, 1997 #113;Yi, 1991 #114}増幅し、ウイルスストックをプラーク{Kurtz, 1999 #109}アッセイによりCEF上で滴定した。
ヒト腫瘍膵癌MIA PaCa−2細胞およびヒト結腸直腸癌LoVo細胞を、0.1のMOIでVVTK−RR−およびVV−TK−RR−/hCDに感染させ、24時間インキュベートした。細胞ライセートタンパク質30μgを、還元条件下で10% SDS/PAGEゲル上で走らせ、ニトロセルロース膜に移した。この膜をウサギポリクローナル抗体ヒトhCD(Abcam)でインキュベートし、洗浄し、二次抗体結合セイヨウワサビペルオキシダーゼ(Amersham)でインキュベートした。増強化学発光(Amersham)により、シグナル検出を行った。
雌スイスヌードマウスを、Charles River Laboratoriesから得た。試験に用いた動物は、年齢(6週齢)および体重(20〜23g)において均一であった。
本試験は、ヒトHCT−116およびLoVo腫瘍細胞における細胞内ヌクレオチドおよびヌクレオシドの定量化のために、「Hospices Civils de Lyon」により実施された。分析法およびサンプルの調製方法は、Machon et al., 2015, J. Chromatogr. A. ; 1405:116-25およびMachon et al., 2014, Anal. Bioanal. Chem. ; 406(12):2925-41に記載されている。使用した質量分析計は、Q Exactive(商標)Plus(ThermoFicher)、高分解能およびオービトラップ型検出器であった。
ウイルス工学
ワクシニアウイルスにおけるヒトCDA(hCD)タンパク質の発現を、ウサギポリクローナル抗体ヒトCDAを用いたウエスタンブロットにより確認した(図1)。ウエスタンブロットは、VVTK−RR−/hCDが、MiaPaca−2およびLoVo細胞上に期待された16kDaのCDAを発現したことを示している。
シチジンデアミナーゼを発現するVVTK−RR−が腫瘍溶解性ウイルスとして機能できる能力を、ヒト癌の異なるモデルにおいて調べた。
コードされたCDAse酵素により提供される抗腫瘍活性を、同じ文脈において別のヌクレオシドプール調節因子により提供されるものと比較した。ここで、比較に用いた製品は、FCU1遺伝子をコードするTKおよびRR二重欠損ワクシニアウイルス(VVTK−RR−FCU1)である。いわゆるFCU1遺伝子は、酵母シトシンデアミナーゼおよびウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼの配列の融合物から得られる。ヌクレオシドプール調節因子であるシトシンデアミナーゼは、5−FCプロドラッグから毒性のある5−FUへの変換を触媒する。VVTK−RR−FCU1をLoVo腫瘍モデルにおいて評価するとともに、VVTK−RR−対照も評価した。図6に示されるように、5−FC(プロドラッグ)を投与せずに、VVTK−RR−またはVVTK−RR−FCU1ウイルスの単回静脈内注射により、ビヒクル単独と比較して、腫瘍増殖の同程度の弱い阻害がもたらされた。このことは、プロドラッグによる処置なしでは、FCU1によりコードされるシトシンデアミナーゼおよびウラシルホスホリボシルトランスフェラーゼヌクレオシドプール調節因子は、少なくともLoVo腫瘍モデルにおいては、抗腫瘍効果を生じないことを示している。対照的に、シチジンデアミナーゼを発現するワクシニアウイルスは、抗腫瘍保護において有効となるために、いずれのプロドラッグの投与も必要としない。
我々は、結腸直腸HCT−116モデルにおいて、GFPを発現する二重欠損ウイルスとAPOBEC2を発現する二重欠損ウイルスの腫瘍溶解活性を比較した。HCT−116腫瘍を有するマウスを、1×105PFUの両ウイルスで静脈内注射した。図7に示されるように、VVTK−RR−/GFPの単回静脈内注射により、対照群(ビヒクル単独)と比較して、腫瘍増殖の阻害がもたらされた。さらに、APOBEC2を発現するウイルスの抗腫瘍活性は、マーカー遺伝子GFPを発現するウイルスの抗腫瘍活性よりも有意に優れており、APOBEC2遺伝子は、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの治療効力を改善することが示された。
Claims (30)
- シチジンデアミナーゼ(CDAse)ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含んでなる、腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記CDAseポリペプチドが、CDA、CDD、EC3.5.4.5、APOBEC、AIDおよびシチジンデアミナーゼ様タンパク質からなる群から選択される、請求項1に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記APOBECが、APOBEC1、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3B、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3E、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3HおよびAPOBEC4からなる群から選択され、好ましくは、前記APOBECがAPOBEC2である、請求項2に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記CDAseが酵母シチジンデアミナーゼ(CDD1)またはヒトシチジンデアミナーゼ(hCD)である、請求項1または2に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記CDD1が、配列番号1と少なくとも80%、好ましくは90%超、より好ましくは95%超の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、請求項4に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記hCDが、配列番号2と少なくとも80%、好ましくは90%超、より好ましくは95%超の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、請求項4に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記APOBEC2が、配列番号3と少なくとも80%、好ましくは90%超、より好ましくは95%超の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、請求項3に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記CDAseポリペプチドが、シチジンからウリジン、およびデオキシシチジン(dC)からデオキシウリジン(dU)のように、シチジン系成分からウリジン系成分への脱アミノ化を触媒する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記シチジン系成分が遊離型または複合型である、請求項8に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスが、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス(HSV)、レオウイルス、セネカバレーウイルス(SVV)、水疱性口内炎ウイルス(VSV)、ニューカッスル病ウイルス(NDV)、モルビリウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、麻疹ウイルス、泡沫状ウイルス、アルファウイルス、レンチウイルス、インフルエンザウイルス、シンドビスウイルス(Sinbis virus)、粘液腫ウイルス、ラブドウイルス、ピコルナウイルス、コクサッキーウイルス、パルボウイルスなどからなる群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスが、オルソポックスウイルス属に属するポックスウイルスである、請求項10に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ポックスウイルスが、ワクシニアウイルス(VV)種または牛痘ウイルス種に属する、請求項11に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ワクシニアウイルスが、コペンハーゲン、ワイスおよびウエスタンリザーブ(WR)からなる群から選択される、請求項12に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスがJ2R遺伝子座を欠損している、請求項10〜13のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスがI4Lおよび/またはF4L遺伝子座を欠損している、請求項10〜14のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスが、VVTK−RR−/CDD1、VVTK−RR−/hCDまたはVVTK−RR−/APOBEC2などの、ウイルスTKおよびRRにコードされる活性を欠損し、ヒトまたは酵母CDAseをコードするワクシニアウイルスである、請求項14または15に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスが、目的の1以上の核酸をさらに含んでなる、請求項10〜16のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記目的の核酸が、免疫刺激性ポリペプチド、抗原または透過酵素をコードする、請求項17に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 前記ウイルスが、前記シチジンデアミナーゼおよび前記1以上の目的の核酸の発現に必要な要素をさらに含んでなる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルス。
- 腫瘍溶解性ウイルスを製造する方法であって、
(i)請求項1〜19のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルスがプロデューサー細胞に導入され;
(ii)前記プロデューサー細胞が、前記腫瘍溶解性ウイルスの産生を可能にするのに適当な条件下で培養され;そして
(iii)前記腫瘍溶解性ウイルスが細胞培養物から回収される、方法。 - 請求項1〜19のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルス、または請求項20に従って製造された腫瘍溶解性ウイルスを含んでなり、薬学上許容されるビヒクルをさらに含んでなる、組成物。
- 前記組成物が、106〜5×109PFUの間の腫瘍溶解性ウイルスの用量を含んでなる、請求項21に記載の組成物。
- 前記腫瘍溶解性ウイルスが、静脈内または腫瘍内経路を優先とした非経口経路投与のために製剤化されている、請求項21または22に記載の組成物。
- 増殖性疾患の予防または処置に使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ウイルス、もしくは請求項20に従って製造された腫瘍溶解性ウイルス、または請求項21〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記増殖性疾患が癌、腫瘍および再狭窄である、請求項24に記載の使用のための腫瘍溶解性ウイルスまたは組成物。
- 前記癌が、食道、胆嚢、肝臓、膵臓、胃、小腸、腸(大腸または結腸および直腸)、および肛門の癌を含む消化管癌である、請求項25に記載の使用のための腫瘍溶解性ウイルス。
- 抗癌療法において有効な1以上の物質の投与をさらに含んでなる、請求項24〜26のいずれか一項に記載の使用のための腫瘍溶解性ウイルス。
- シチジンデアミナーゼ活性を亢進する1以上の物質の投与をさらに含んでなる、請求項27に記載の使用のための腫瘍溶解性ウイルス。
- それを必要とする被験体における疾患または病態を処置する方法であって、請求項1〜19のいずれか一項に記載の、または請求項20に従って調製された、または請求項21〜23に定義される組成物に含まれる腫瘍溶解性ウイルスの投与を含んでなる、方法。
- 前記疾患または病態が、癌、腫瘍および再狭窄などの増殖性疾患、好ましくは消化管癌である、請求項29に記載の方法。
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