JP2020502056A - 糖尿病、高血圧および高コレステロール血症を治療するための組成物および方法 - Google Patents

糖尿病、高血圧および高コレステロール血症を治療するための組成物および方法 Download PDF

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Abstract

【解決手段】 本発明は、配列ID番号1、2、3、または4のうちの1つまたはそれ以上に対応する治療有効量のポリペプチド、ペプチド、または類似体と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、および/または薬学的に許容される賦形剤のうちの1つまたはそれ以上とを有する組成物を提供する。本発明のポリペプチド治療薬は、経口製剤、非経口製剤、局所製剤、水性製剤、固体製剤、凍結乾燥製剤、または経皮製剤として治療を必要とする対象に投与するために製剤化することができる。対象における糖尿病、および/または高血糖、および/または高コレステロール血症、および/または高血圧、および/またはメタボリックシンドロームの少なくとも1つを治療する方法であって、本発明のポリペプチドまたは製剤を対象に投与する工程を有する方法も開示される。【選択図】 図1

Description

真性糖尿病又は単に糖尿病は、制御せずにいると、高血糖をもたらし、又は血中の糖濃度が高くなる。時間がたつにつれ、高血糖症は、多くの身体のシステム、特に神経や血管に深刻な障害をもたらす。糖尿病には多くの種類がある。1型糖尿病は、膵臓がほとんどまたは全くインスリンを産生しない。1型糖尿病の治療にはインスリン注射が必要となる。糖尿病の中でも最も一般的な2型糖尿病は、膵臓が十分量のインスリンを産生できない、又は産生されたインスリンは、細胞耐性のためほとんど有効ではない、またはその両方である。世界保健機関は、世界中で糖尿病の症例の90%が2型糖尿病であると規定している。2型糖尿病の治療には、薬物治療とインスリン療法だけでなく、健康的な食事と運動が含まれている。
糖尿病における慢性高血糖症の合併症には、内皮障害、増殖性網膜症、神経障害、腎症、高血圧、及び虚血性心疾患が含まれる。糖尿病は、心臓病、脳卒中、腎不全、失明及び四肢切断の主要な原因の1つであり、したがって、すべての先進国の経済に損害を与えている。
2型糖尿病の多くの症例において、薬理学的介入が治療に必要である。2型糖尿病に対して多くの薬剤が承認されており、スルホニルウレア、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−IV)阻害剤、メグリチニド、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害剤などがある。しかし、これらの薬剤は、胃のむかつき、低血糖、体重増加、肝臓障害、発疹、頭痛、及び呼吸器感染症などの望ましくない副作用を引き起こす。さらにこれらの薬剤は、より強い薬効を得るために併用療法として、一緒に使用されることが多い。しかし、複数の薬剤を併用すると、望ましくない副作用が発生する可能性が高くなる。2型糖尿病患者のほぼ50%が最終的にインスリンの投与を必要とする。
インスリン投与は、1型糖尿病に対する唯一の治療選択肢であることに変わりはない。さらに、インスリンによる1型糖尿病の治療は、生理的状態の変化に必要とされる正確なインスリン投与量を決定することが困難であるため、高血糖及び低血糖の日々の周期によって引き起こされる長期合併症を避けられない。
高血圧症、高コレステロール血症、及び高血糖症は、両型の糖尿病患者、特に2型糖尿病患者においてしばしば存在している。高血圧、高コレステロール、及び糖尿病の組み合わせは、心臓発作や脳卒中のリスクを著しく高める。現在、これらの3つの状態(高血圧症、高コレステロール、及び糖尿病)を治療するために使用される薬剤は、様々な程度の副作用を有する。したがって、現在使用されている薬物に見られる副作用なしに、血糖を下げる治療用組成物が、血圧及びコレステロールも調節することは有用であるだろう。そのような組成物は、糖尿病と共に高血圧症、コレステロールの治療において有用性を有するであろう。
本発明は、糖尿病、脳卒中、末梢血管疾患、肺高血圧症、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症などの高血圧及び血糖値の上昇(高血糖症)に関連するものを含む、臨床疾患を治療するための新規医薬組成物及び方法に関する。
意外なことに、40sリボソームタンパク質S2活性領域(「RPS2」)に配列相同性で対応するポリペプチドは、経口投与及び静脈内の治療薬として有効であることが見出されており、血糖値の低下、インスリン抵抗性の低下、肝グルコース産生の低下、グルカゴン値の低下、血圧の低下(収縮期及び拡張期のレベル)、及び血中コレステロール値の低下を促進することが示されている。
本明細書は、RPS2ポリペプチド、RPS2ペプチド類似体、及び/又はそれらの混合物を有する医薬組成物の方法及び組成物を提供する。一実施形態において、RPS2ポリペプチドは配列ID番号1に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、RPS2ポリペプチドは、配列ID番号1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。さらに別の実施形態では、RPS2ポリペプチドは、配列ID番号1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。
一実施形態において、RPS2ポリペプチドは、配列ID番号2に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、RPS2ポリペプチドは、配列ID番号2に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。さらに別の実施形態では、RPS2ポリペプチドは、配列ID番号2に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。
一実施形態において、RPS2ポリペプチドは、配列ID番号3に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態では、RPS2ポリペプチドは配列ID番号3に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。さらに別の実施形態では、RPS2ポリペプチドは、配列ID番号3に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。
第1の態様において、本発明は、配列ID番号1、2、3、又は4に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する40sリボソームタンパク質S2(RPS2)、またはそのフラグメントもしくは類似体を有する単離ポリペプチドを提供する。一実施形態では、本発明は、配列ID番号1、2、3、又は4に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する40sリボソームタンパク質S2(RPS2)、又はそのフラグメントからなる単離ポリペプチドを提供する。
一実施形態では、本発明は、配列ID番号1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する40sリボソームタンパク質S2(RPS2)を有し、又はそれからなる単離ポリペプチドを提供する。一実施形態では、本発明は、配列ID番号2に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する40sリボソームタンパク質S2(RPS2)を有し、又はそれからなる単離ポリペプチドを提供する。一実施形態では、本発明は、配列ID番号3に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する40sリボソームタンパク質S2(RPS2)を有し、又はそれからなる単離ポリペプチドを提供する。一実施形態では、本発明は、配列ID番号4に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する40sリボソームタンパク質S2(RPS2)を有し、又はそれからなる単離ポリペプチドを提供する。
一実施形態では、RPS2又はそのフラグメントは、配列ID番号1、2、3、又は4に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の配列同一性を有する。一実施形態では、RPS2は、配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の配列同一性を有する。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号2に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の配列同一性を有する。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号3に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の配列同一性を有する。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号4に記載のアミノ酸配列に対して少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%の配列同一性を有する。
一実施形態では、RPS2又はそのフラグメントは、配列ID番号1、2、3、又は4に記載のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、RPS2は、配列ID番号1に記載のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号2に記載のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号3に記載のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号4に記載のアミノ酸配列を有する。
一実施形態では、RPS2又はそのフラグメントは、配列ID番号1、2、3、又は4に記載のアミノ酸配列からなる。一実施形態では、RPS2は、配列ID番号1に記載のアミノ酸配列からなる。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号2に記載のアミノ酸配列からなる。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号3に記載のアミノ酸配列からなる。一実施形態では、RPS2のフラグメントは、配列ID番号4に記載のアミノ酸配列からなる。
第2の態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明によるポリペプチドを有する製剤を提供する。本発明による少なくとも1つのポリペプチドは、第1の態様による少なくとも1つのポリペプチドでもよい。
一実施形態では、前記製剤は、経口医薬製剤である。一実施形態では、前記製剤は、非経口医薬製剤である。一実施形態では、前記製剤は、局所医薬製剤である。
一実施形態では、前記製剤は、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体及び/又は1つ又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤及び/又は1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を有する。前記製剤は、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体を有してもよい。前記製剤は、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤を有してもよい。前記製剤は、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を有してもよい。
一実施形態では、前記製剤は水性医薬製剤である。前記ペプチドは、前記水性医薬製剤中に0.05〜5μg/Lの濃度で存在し得る。例えば、前記ペプチドが、0.08〜3μg/Lの濃度で存在してもよく、または0.1〜1μg/Lの濃度で存在してもよい。前記ぺプチドは、少なくとも0.05μg/L、例えば、少なくとも0.7、0.1、又は0.5μg/Lの濃度で存在し得る。前記ペプチドは、5μg/L以下、例えば4、3、又は2μg/L以下(例えば1μg/L以下)の濃度で存在してもよい。前記水性医薬製剤は、緩衝剤を含むことができる。前記緩衝剤は、約7〜8のpHを有してもよく、例えば前記緩衝剤は約7.2〜約7.6のpHを有することができる。前記緩衝剤は、生理学的pH(約7.4のpH、例えば7.3〜7.4のpH)を有してもよい。前記緩衝剤は、リン酸緩衝生理食塩水であってもよい。
第3の態様において、本発明は、本発明のポリペプチド又は本発明の製剤を有する薬剤を提供するものである。本発明のポリペプチドは、第1の態様に記載の少なくとも1つのポリペプチドであってもよい。本発明の製剤は、第2の態様に記載の製剤であってもよい。
第4の態様において、本発明は、疾患を治療する方法において使用するための本発明のポリペプチド又は本発明の製剤を提供するものである。本発明のポリペプチドは、第1の態様に記載の少なくとも1つのポリペプチドであってもよい。本発明の製剤は、第2の態様に記載の製剤であってもよい。前記疾患は、1型及び/又は2型糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高血圧、及びメタボリックシンドロームのうちの少なくとも1つであってもよい。前記疾患は1型及び/又は2型糖尿病であってもよい。前記疾患は高血糖症であってもよい。前記疾患は高コレステロール血症であってもよい。前記疾患は高血圧であってもよい。前記疾患はメタボリックシンドロームであってもよい。
第5の態様において、本発明は、1型及び/又は2型糖尿病を治療する方法において使用するための本発明のポリペプチド又は本発明の製剤を提供するものである。本発明のポリペプチドは、第1の態様に記載の少なくとも1つのポリペプチドであってもよい。本発明の製剤は、第2の態様に記載の製剤であってもよい。前記使用は、肝グルコース産生の低下、及び/又はコレステロール値の低下、及び/又はグルカゴン値の低下、及び/又は血圧の低下をもたらすことができる。前記使用は、肝グルコース産生の低下をもたらすことができる。前記使用は、コレステロール値の低下をもたらすことができる。前記使用は、グルカゴン値の低下をもたらすことができる。前記使用は、血圧の低下をもたらすことができる。
第6の態様において、本発明は、1型及び/又は2型糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、本発明による少なくとも1つのポリペプチドの使用を提供するものである。本発明のポリペプチドは、第1の態様に記載の少なくとも1つのポリペプチドであってもよい。
第7の態様において、本発明は、高血糖症、及び/又は高コレステロール血症、及び/又は高血圧、及び/又はメタボリックシンドロームのうちの少なくとも1つを治療するための薬剤を製造するための、本発明による少なくとも1つのポリペプチドの使用を提供するものである。本発明のポリペプチドは、第1の態様に記載の少なくとも1つのポリペプチドであってもよい。前記薬剤は高血糖症を治療することができる。前記薬剤は高コレステロール血症を治療することができる。前記薬剤は高血圧を治療することができる。前記薬剤はメタボリックシンドロームを治療することができる。
第8の態様において、本発明は、対象における糖尿病、及び/又は高血糖症、及び/又は高コレステロール血症、及び/又は高血圧のうちの少なくとも1つを治療するための方法であって、本発明のポリペプチドまたは本発明の製剤を前記対象に投与する工程を有する方法を提供する。本発明のポリペプチドは、第1の態様に記載の少なくとも1つのポリペプチドであってもよい。本発明の製剤は、第2の態様に記載の製剤であってもよい。前記方法には、有効量の前記ポリペプチドまたは前記製剤を投与する工程を有することができる。前記方法は糖尿病(例えば、1型及び/又は2型糖尿病)を治療することができる。前記方法は高血糖症を治療することができる。前記方法は高コレステロール血症を治療することができる。前記方法は高血圧症を治療することができる。
本発明は、配列ID番号1、2、3、又は4のうちの1つまたはそれ以上に対応する治療有効量のRPS2ポリペプチド又はペプチド類似体と、1つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体、及び/又は1つ又はそれ以上の薬学的に許容される希釈剤、及び/又は1つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを有する医薬組成物を提供するものである。本発明のポリペプチド治療剤は、経口製剤、非経口製剤、局所製剤、水性製剤、固形製剤、凍結乾燥製剤、又は経皮製剤として治療を必要とする対象に投与するために製剤化することができる。
図1は、メトホルミンおよび/またはIMG−1を静脈内(10μg)および経口(200μg)投与した糖尿病動物(ズッカー糖尿病ラット動物モデル)の体重の関係と、動物間の体重の増加が一貫していることを示すグラフである。 図2は、コントロールおよびメトホルミンと比較して、IMG−1製剤(経口およびIV)による糖尿病動物の治療が、正常化された血糖値をもたらしたことを示すグラフである。 図3は、コントロールおよびメトホルミンと比較して、IMG−1製剤(経口およびIV)による糖尿病動物の治療が、正常化された血圧(収縮期および拡張期)レベルをもたらしたことを示すグラフである。 図4は、コントロールおよびメトホルミンと比較して、IMG−1製剤(経口およびIV)による糖尿病動物の治療が、HbA1cレベルの低下をもたらしたことを示す棒グラフである。 図5は、IMG−1製剤(経口およびIV)による糖尿病動物の治療が、インスリン濃度(mcU/mL)に影響を及ぼさないことを示す棒グラフである。 図6は、コントロールおよびメトホルミンと比較して、IMG−1製剤(経口およびIV)による糖尿病動物の治療が、グルカゴンレベルの低下をもたらしたことを示す棒グラフである。 図7は、IMG−1を投与された(経口および静脈内)糖尿病動物から測定された平均コレステロールレベル(mg/dL)が未処理コントロールと比較して低かったことを示す棒グラフである。処理動物は平均<170mg/dLであったが、コントロールは224mg/dLであった。 図8は、IMG−1製剤が1型糖尿病動物モデルにおいて血糖値を低下させるのに有効であり、その減少がコントロール(未処理)の糖尿病誘発動物と比較して有意であることを示す棒グラフである。 図9は、スプラーグドーリー動物モデルにおける24時間にわたる血清からのIMG−1のクリアランス(pg/mLとして測定)を示すグラフである。示された結果は、BES17−02−1、2、2として示される(3匹の動物を示す)。 図10は、IMG−1製剤で処理したスプラーグドーリー動物における血糖値を示すグラフである。 図11は、1.0μg〜1000.0μgの用量で投与されたIMG−1製剤がスプラーグドーリーラットにおけるクレアチニンレベルに影響を及ぼさないことを示すグラフである。 図12は、1.0μg〜1000.0μgの用量で投与されたIMG−1製剤がスプラーグドーリーラットにおけるアラニンアミノトランスフェラーゼレベルに影響を及ぼさないことを示すグラフである。 図13は、グルコース注入速度(mg/kg/m)に基づいて、2μg(静脈内)の用量で投与されたIMG−1製剤が、コントロールと比較して、糖尿病誘発性肥満(DIO)マウスにおいてインスリン抵抗性を減少させることを示す棒グラフである。 図14は、2μg(静脈内)の用量で投与されたIMG−1製剤が、コントロールと比較して、DIOマウスにおいて肝グルコース産生(HGP)を阻害することを示す棒グラフである。 図15は、2μg(静脈内)の用量でのIMG−1製剤がDIOマウスにおける全身のグルコース代謝回転、解糖、またはグリコーゲン合成に影響を及ぼさず、コントロールと本質的に同等であることを示す棒グラフである。 図16は、2μgの用量(静脈内)でのIMG−1製剤が骨格筋または白色脂肪グルコース取り込みに影響を及ぼさないことを示す棒グラフである。 図17は、全長RPS2(IMG−1)と比較して(IMG−1LおよびIMG−1S)と命名された切断型RPS2ペプチドの活性を未処理と比較して示す棒グラフである。内皮細胞を用いたMTTアッセイからの光学密度によって測定されるように、全長タンパク質のC末端フラグメントに対応するIMG−1Lの製剤は、IMG−1(全長)と比較してインビトロで同様の活性を示し、一方でIMG−1S(完全長タンパク質のN末端フラグメントに対応する)の製剤は活性を示さないようであった。
以下の詳細な説明は、当業者が本発明を実施するのを助けるために提供されるが、本明細書に開示された実施形態における修正および変形が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者によってなされることができるため、本発明を限定すると解釈されるべきではない。本出願において引用されたすべての刊行物および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
定義
本明細書では、本発明の異なる態様を説明するために以下の用語が使用されている。これらの用語は説明の目的でのみ使用されており、本発明の任意の態様の範囲を限定することを意図していない。
本明細書中で使用される「有効成分」、「活性化合物」、「活性成分」、および/または「活性剤」は互換的に使用することができ、配列ID番号1、または配列ID番号2、または配列ID番号3、配列ID番号4、またはそれらの組み合わせのアミノ酸配列を有するアミノ酸配列を有するポリペプチド、ペプチドフラグメント、またはその類似体を指す。前記活性成分/化合物を有する本発明の製剤は、活性化合物の特定の用量または濃度を意味することなく、「IMG−1」製剤と総称される。
本明細書で使用される「有効量」は、対象に投与されたときに血糖値を200mg/dl未満に低下させ、コレステロールを200mg/dl未満に低下させ、および/または血圧を140/90mmHg未満に低下させるのに有効である活性成分/化合物の量を指す。
本明細書で使用される「医薬製剤」、「医薬組成物」、「製剤」、または「組成物」は、液体(水性、ゲル、または軟膏)、またはある量の活性化合物を含む固体形態を(互換的に)指し、ヒトまたは他の動物などの哺乳動物への直接または再構成後の投与に適するように調製される。必要に応じて、前記製剤は薬学的に許容される担体および/または添加剤を含み得る。例えば、洗剤/界面活性剤(例えば、PEG、Tween(20、80など)、Pluronic)、賦形剤、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、メチオニン)、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、緩衝剤、キレート剤(例えば、EDTA)、懸濁剤、等張化剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動性促進剤、および矯味剤。本発明の医薬組成物は、本明細書に記載のRPS2ポリペプチドおよび/またはポリペプチド類似体と組み合わせて他の活性成分を含有してもよい。
本明細書で使用されるように、用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」および本明細書で使用されるような他の文法上の同等のものは、疾患または症状の緩和、軽減、または改善、追加的症状の予防、症状の根本的な代謝的原因の改善または予防、疾患または状態の抑制、例えば疾患または状態の発症の阻止、疾患または状態の軽減、疾患または状態の軽減の原因、疾患または状態によって引き起こされる状態の軽減、または疾患または状態の症状の停止、および予防を含む。この用語はさらに、治療上の利益および/または予防的な利益を達成することを含む。治療上の利益とは、治療されている根本的な疾患の根絶または改善を意味する。また、患者が依然として基礎疾患に悩まされている可能性があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状のうちの1つまたはそれ以上の根絶または改善によって治療上の利益が達成される。予防的な利益のために、この疾患の診断がなされていなくても、特定の疾患を発症する危険性がある患者、または疾患の1つまたはそれ以上の生理学的症状を報告する患者に前記組成物を投与することができる。
本明細書で使用されるように、糖尿病または高血圧症などの状態を治療するための「治療有効量」は、糖尿病における血糖値の低下、または高血圧における血圧の低下、または高トリグリセリド血症または高コレステロール血症におけるコレステロールの低下など、患者または患者集団において臨床的に関連する評価項目を達成することができる活性化合物の量である。限定されない例として、有効量のIMG−1組成物の投与は、(糖尿病動物モデルにおいて)血糖値を200mg/dL未満に低下させ、血圧を140/90mmHg未満に低下させ、総コレステロールを200mg/dL未満に低下させることが動物実験において示されている。
本発明は、糖尿病(1型および/または2型)、高血圧症、高コレステロール血症、血管疾患、またはメタボリックシンドロームのうちの1つまたはそれ以上を有する、対象における1つまたはそれ以上の疾患を治療するための医薬組成物を提供する。前記医薬組成物は、1つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤との組み合わせた、配列ID番号1、配列ID番号2、配列ID番号3、配列ID番号4、またはそれらの活性領域のうちの1つまたはそれ以上に対応する精製または合成RPS2ポリペプチドまたはペプチド類似体を有する。前記医薬組成物は、治療を必要とする対象への経口、非経口、または経皮/局所投与用に製剤化することができる。
別の実施形態において、本発明は、精製または合成RPS2ペプチド、その類似体、または活性領域、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)などの緩衝液を有する水性医薬製剤を提供し、前記製剤は通常の生理学的範囲内のpH(約7.4)を有し、RPS2ポリペプチドまたはペプチド類似体は、配列ID番号1、配列ID番号2、配列ID番号3、または配列ID番号4のうちの1つまたはそれ以上に記載のアミノ酸配列を有する。
高血糖症、高血圧症、および/または高コレステロール血症を有する1つまたはそれ以上の状態を予防し、その発症を遅らせ、またはその重症度を軽減する方法も提供される。本発明はまた、タンパク質発現用の細胞を増殖させるための培地およびタンパク質発現に最適化された細胞培養産生培地を含む、細胞培養、特に酵母、細菌、および哺乳動物細胞培養におけるタンパク質発現を改善するための方法および組成物を提供する。
本発明はまた、例として意図され、網羅的ではないと意図され、それらに限定されないと理解されるべきである実施例および実験結果を通して記載される。
40s RPS2ペプチドおよびアミノ酸配列
驚くべきことに、切断型フラグメントを含む精製された単離40sリボソームタンパク質S2(RPS2)は、被験体に投与された場合に、血糖値を低下させ、血糖値を正常化し、血中コレステロール値を低下させ、血圧レベルを低下させかつ正常化し、ヘモグロビンA1cレベルを低下させ、グルカゴンレベルを低下させ、インスリン抵抗性を減少させる能力を含む治療上の利点を示すことが発見された。参考として、40s RPS2は、リボソームタンパク質のS5Pファミリーに属するタンパク質である。ヒトに関しては、RPS2遺伝子は、40Sサブユニットの構成要素であり、かつ細胞質に位置するリボソームタンパク質をコードする。
RPS2アミノ酸配列は典型的な核局在化シグナルを含まない。欠失変異体分析およびrpS2−β−ガラクトシダーゼキメラタンパク質を用いて、RPS2中の核標的ドメインの推定上の同定を決定した。72〜75アミノ酸を有する中央ドメインは、キメラβ−ガラクトシダーゼを核に標的化するために必要かつ十分である。この核標的ドメインは、リボソームタンパク質または他の核タンパク質中の既に特徴付けられている核局在化シグナルと有意な類似性を共有しない。
全長RPS2アミノ酸配列は、配列ID番号1と命名された293アミノ酸配列である。配列ID番号1の切断型C末端フラグメントは159アミノ酸フラグメントであり、配列ID番号2と命名される。非従来型の核局在化シグナルは、配列ID番号1のアミノ酸161〜235に位置する75アミノ酸フラグメントであり、配列ID番号3と命名される。配列ID番号1のアミノ酸135〜221に位置する87アミノ酸フラグメントは配列ID番号4と命名される。配列ID番号1の切断型N末端フラグメントは134アミノ酸フラグメントであり、配列ID番号5と命名される。
配列ID番号1のRPS2ポリペプチドは、BLASTデータベース(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov)を利用して行われた配列分析によって比較した場合、すべての動物間で94%〜100%相同である。配列ID番号2の159アミノ酸からなるC末端領域は、動物界の門に対して99〜100%相同である。配列ID番号3に対応する75アミノ酸の核局在化配列は、すべての動物と細菌との間で99〜100%の相同性を共有する。動物/細菌タンパク質配列は平均して98〜100%の相同性であるのに対して、植物に対する相同性は77%程度の低い相同性であり得る。
本発明のRPS2アミノ酸配列(293アミノ酸)を以下に示し、配列ID番号1と命名する。
MADDAGAAGGPGGPGGPGMGNRGGFRGGFGSGIRGRGRGRGRGRGRGRGARGGKAEDKEWMPVTKLGRLVKDMKIKSLEEIYLFSLPIKESEIIDFFLGASLKDEVLKIMPVQKQTRAGQRTRFKAFVAIGDYNGHVGLGVKCSKEVATAIRGAIILAKLSIVPVRRGYWGNKIGKPHTVPCKVTGRCGSVLVRLIPAPRGTGIVSAPVPKKLLMMAGIDDCYTSARGCTATLGNFAKATFDAISKTYSYLTPDLWKETVFTKSPYQEFTDHLVKTHTRVSVQRTQAPAVATT
本発明のRPS2 C末端フラグメントは、約18kDaの159アミノ酸フラグメントである。このC末端フラグメントを以下に示し、配列ID番号2と命名する。
GHVGLGVKCSKEVATAIRGAIILAKLIVPVRRGYWGNKIGKPHTVPCKVTGRCGSVLVRLIPAPRGTGIVSAPVPKKLLMMAGIDDCYTSARGCTATLGNFAKATFDAISKTYSYLTPDLWKETVFTKSPYQEFTDHLVKTHTRVSVQRTQAPAVATT
本発明の75アミノ酸の核局在化シグナル(配列ID番号1のアミノ酸161〜235の配列に対応する)を以下に示し、配列ID番号3と命名する。
SIVPVRRGYWGNKIGKPHTVPCKVTGRCGSVLVRLIPAPRGTGIVSAPVPKKLLMMAGIDDCYTSARGCTATLGN
配列ID番号1のアミノ酸135〜221のN末端付近の核局在化シグナルの一部に対応する87アミノ酸配列を以下に示し、配列ID番号4と命名する。
GHVGLGVKCSKEVATAIRGAIILAKLSIVPVRRGYWGNKIGKPHTVPCKVTGRCGSVLVRLIPAPRGTGIVSAPVPKKLLMMAGIDD
本発明のRPS2 N末端フラグメントは、約13kDaのフラグメントであり、配列ID番号5と命名される。
MADDAGAAGGPGGPGGPGMGNRGGFRGGFGSGIRGRGRGRGRGRGRGRGARGGKAEDKEWMPVTKLGRLVKDMKIKSLEEIYLFSLPIKESEIIDFFLGASLKDEVLKIMPVQK QTRAGQRTRFKAFVAIGDYN
本発明におけるアミノ酸配列に含まれるアミノ酸は、本分野において周知の方法に従って翻訳後修飾することができる。例えば、ピログルタミル化によるN末端グルタミン(Gln)残基のピログルタミン酸(pGlu)残基への修飾は当業者に周知である。当然、そのような翻訳後修飾アミノ酸は前記アミノ酸配列に含まれ、本発明の範囲内である。
インビトロでのRPS2の精製およびRPS2発現
ヒト40Sリボソームタンパク質S2をコードするRPS2遺伝子、および種々のペプチド部分をpMAL−5ベクター(New England Biolabs)にサブクローニングした。フォワードプライマー(配列:atggcggatgacgccggtgc)およびリバースプライマー(配列:ctatgttgtagccacagctgg)を用いてRPS2遺伝子を増幅し、得られたPCR断片をリン酸化し、低融点アガロースから精製した。得られた配列をpMAL−5ベクターにライゲーションし、ライゲーションおよびインキュベーションの後、100μg/mlのアンピシリンを含有するLBプレート上に広げ、37℃で一晩インキュベートしてインビボタンパク質産生用の形質転換体を作製した。
インビボでのRPS2タンパク質の生成
RPS2形質転換体を5mlのブロスに接種し、2×10細胞/mlまで増殖させた。この培養物を使用して、200mLのLB amp 0.2%グルコースを約0.5のA600に接種した。次いで、この培養物を、ITPG(イソプロピルチオ−β−ガラクトシド)を終濃度が0.3mMになるように添加することによって誘導し、30℃でさらに4時間増殖させた。次に細胞を遠心分離し、培養液1リットル当たり25mlのカラム緩衝液に再懸濁した。この細胞を凍結融解によって溶解し、続いて20ゲージの針を通して継代した。溶解した細胞を遠心分離し、25mlのクルード抽出物ごとに125mlの冷CBを添加することによって上清を希釈した。希釈したクルード抽出物を15mlのアミロースカラムに加え、12カラム容量のCBで洗浄した。タンパク質をCBおよびマルトース(10mM)で溶出した。得られた溶出液を、200μg/mlに希釈した1μlの第Xa因子と共に室温で4時間インキュベートした。融合タンパク質切断混合物をpH8.0で透析し、アミラーゼカラムを緩衝液で洗浄し、融合タンパク質切断混合物をカラムにロードした。フロースルーを回収し、単離タンパク質の量をビシンコニン酸アッセイ(BSA)アッセイによって決定し、タンパク質の量をELISAによって評価した。
インビボ動物実験のために、カラム精製後の溶液中の配列ID番号1に対応する精製RPS2タンパク質をPBSで所望の濃度(経口または静脈内投与に応じて)に希釈した。その後の溶液を、実施例に記載されているように、動物被検体への投与のために製剤を濾過滅菌するために0.22μmフィルターを通して濾過した。
細菌RPS2の遺伝子を用いて同様の研究を実施し、ヒトRPS2と比較してインビボで同様の結果をもたらした。糖尿病動物モデルにおけるIMG製剤の試験、並びにコントロール動物モデルにおける毒性試験を含む、治療薬としての単離RPS2ポリペプチドおよびペプチドフラグメントの安全性および有効性を試験するための様々な試験を実施した。実施された研究および得られた結果は、添付の図面と共に、実施例として本明細書に提示される。
2型糖尿病動物モデル
ラットのズッカー糖尿病脂肪(ZDF)株は広く知られており、肥満、ならびに高血圧および高コレステロールに関連する2型糖尿病を研究するために一般的に使用されている。ZDF株は早発性糖尿病の近交系ラットモデルであり、すべてのfa/fa雄ラットが、Purina5008(Charles River Laboratories International, Inc., MA, USA)の特別食を与えられると、10〜12週齢で糖尿病を発症する。表現型は同質であり、主にその株が遺伝的に近交系であるという事実と特別な食事療法が提供されるという事実とに起因する。
ズッカー糖尿病脂肪(ZDF)ラットに、体重を増加させるためにPurina 5008(Charles River Laboratories International, Inc.)の特別食を与えた。試験前にその動物の血糖値を評価し、血糖値が200mg/dl以上のラットのみを試験に使用した。動物を未処理(n=7)、1日1回のメトホルミン(200mg/kg、n=7)、1日1回の10μgのIMG−1の静脈内投与(IV、n=8)、および1日1回の200μgのIMG−1の経口投与(PO、n=9)の4群に無作為に分けた。動物をこの飼料で35日間飼育し、体重を週に2回測定した。35日後、動物を屠殺した。図1は、30日間にわたって測定された、1群あたりの体重(グラム)の分布を示す。
空腹時血糖(FBG)レベルは、Accutrend Plusシステムを使用して実験を通してZDFにおいて評価した。IMG−1で処理したZDFラットは、投与した様式に関係なく処理後3日という早い時期に血糖値の著しい減少を示し(IMG−1のIV投与で179mg/dlおよびIMG−1のPO投与で135mg/dlの平均FBGレベルに対して、未処理群およびメトホルミン処理群におけるFBGレベルはそれぞれ281mg/dlおよび258mg/dl)、7日目までにすべてのIMG−1処理動物は正常なFBGレベル(200mg/dl未満のレベル)を有した。未処理コントロールおよびメトホルミン処理動物は、試験を通して有意に上昇したFBGレベルを有し、試験の終わりでは平均レベルは400mg/dl(それぞれ481mg/dlおよび468mg/dl)を超えた。図2は、IMG−1が糖尿病動物モデルにおいて血糖値を正常化することを示し、血糖値はコントロールおよびメトホルミンに対してIMG−1で処理した動物において低下した。
ZDFラットの血圧を、テールカフ血圧モニター(CODA、Kent Scientificからのモニター)を用いて週2回モニターした。処理3日以内にIMG−1で処理したラットはより低い血圧を示し始め、IMG−1を経口投与したZDFラットは7日目までに正常BPを示したが、IMG−1を静脈内投与したラットは10日目までに正常BPを示した(IMG−1のIV投与およびPO投与についてそれぞれ120/82mmHgおよび115/80mmHg)。未処理ZDFラットおよびメトホルミン処理ZDFラットは高血圧を有した(>140/90mmHg、未処理で141/95mmHgおよびメトホルミン処理で142/99mmHg)。図3はコントロールおよびメトホルミンと対比したIMG−1で処理した動物における収縮期および拡張期の血圧レベルを示し、IMG−1による処理は、糖尿病動物モデルにおいて血圧を正常化することを示す。
HbA1cレベルを評価するために、0日目、15日目、および35日目の屠殺時にすべての動物で採血を実施した。採取した血液および血清に対してバイオアッセイを実施した。ヘモグロビンA1c(HbA1c)レベルを3つすべての時点ですべての動物において測定した。図4に示されるように、平均Hb1Acレベルは、0日目(9.7〜10.8)では有意差はなく、15日目にHblAcレベルは未処理群およびメトホルミン群の両方と比較して、IMG−1処理群において有意に低く(IVで10.2、POで9.5に対して、未処理で12.1、メトホルミン処理で11.0)、35日目までにIMG−1処理動物は、未処理およびメトホルミン処理動物(未処理で12.3、メトホルミン処理で11.8)の両方、並びにそれらの初期開始レベル(IVで10.4、POで10.5)よりも有意に低レベルであった(IVで7.4、POで7.5)。
Hb1Acレベルと共に、3つの時点で全ての動物のインスリンレベルを測定した。図5に示されるように、図4のHblAcレベルとは異なり、3つの時点のいずれにおいても未処理群とIMG−1処理群との間でインスリンレベルに有意差はなかった。さらに、コントロールにおいて見られた結果は文献と一致した。
IMG−1、メトホルミン、およびコントロール動物のインスリンレベルに変化はなかったが、IVでのIMG−1処理動物およびPOでのIMG−1処理動物の両方のグルカゴンレベルについて、15日目(それぞれ115pg/mlおよび119pg/mlから90pg/mlおよび92pg/ml)および35日目(89pg/mlおよび92pg/ml)で有意な減少があった。コントロールおよびメトホルミン処理動物は、研究全体を通してグルカゴンレベルに有意差はなかった。図6はIMG−1が糖尿病動物モデルにおいてグルカゴンレベルを低下させることを示す。コントロールと比較した場合のグルカゴンレベルの減少は、IMG−1の経口投与とIV投与との間で一致していた。
ZDFラットのコレステロールレベルを、20μgのIMG−1の単回投与注射の48時間後、飲料水中のIMG−1への持続的なアクセスの後、または未処理(n=4)で評価した。IMG−1処理動物は、未処理コホートと比較してコレステロールレベルが有意に低下していた。図7は、IMG−1が糖尿病動物モデルにおいてコレステロールを減少させることを示す。未処理動物はコレステロールレベルが224mg/dLであり、一方IMG−1処理動物はコレステロールレベルがそれぞれ171mg/dL(IV)および156mg/dL(経口)であった。
1型糖尿病動物モデル
IMG−1が2型糖尿病動物モデルにおいて血糖値を正常化し、HA1Cを減少させることが示されたので、IMG−1が1型糖尿病動物モデルにおいて血糖値に影響を及ぼし得るかどうかを確かめた。糖尿病はストレプトゾトシン(STZ)を使用することによってマウスで誘発することができ、STZは膵臓β細胞に対する選択的な毒性を有し、げっ歯類における実験的糖尿病の誘発のために広く使用されている化学物質である化合物である。STZは、ストレプトマイセスアクロモジェンス細菌によって産生される抗生物質であり、膵臓β細胞に細胞毒性作用を及ぼす高反応性メチルニトロソ尿素部分に結合するグルコース分子(デオキシ形態)を含む。
STZ誘発糖尿病モデルにおけるIMG−1の有効性を調べるために、高血糖症の発症を促進するために3〜4ヶ月目の20匹のオスC57BL/6Jマウスに5日間IP注射によってSTZを投与した。STZ注射後、治療前(ベースライン)の血糖値を4時間の絶食後に測定し、マウスを2つの研究群(コントロール群(プラセボ、n=7)およびIMG−1群(n=8/群))に選択するために使用した。この動物を、コントロールまたは33μgのIMG−1(PO)の1日1回の経口強制投与で3週間処理した。治療期間中、空腹時血糖値を2〜3日間隔で測定し、インスリンおよびグルカゴンレベルも同様に測定した。STZ治療後18日目に、コントロール群の動物の空腹時血糖値は216mg/dlから319mg/dlに上昇し、コントロール群の動物の1匹(14%以下)は発育の失敗のため安楽死させなければならなかった。しかしながら、IMG−1群の血糖値は、209mg/dlから237mg/dlへのわずかなグルコース値の増加を見ただけであり、図8に示すように、18日目までにIMG−1群はコントロール動物よりも有意に低い血糖を有することが示された。
毒性およびPK研究
スプラーグドーリーモデルを用いて、IMG−1製剤のクリアランスおよび毒性にアクセスした。3匹のオスのスプラーグドーリーラットに静脈内投与によって20μgの活性化合物(配列番号1に対応)を処理し、続いて間隔を置いて採血した。具体的には、0、IMG−1投与後5分、15分、30分、60分、90分、2時間、4時間、6時間、24時間、および48時間である。図9に示すように、6時間にわたって測定したIMG−1活性化合物の血清レベル(pg/mL)によって、活性化合物は、投与後2時間までに3匹すべての動物の血液中で検出され、3匹目の動物では処置後4時間まで検出可能なレベルを示した。活性化合物のレベルと共に、血糖値をスプラーグドーリーモデルで評価した。IMG−1投与はZDFラットの血糖値を劇的に低下させたが、スプラーグドーリーラットに投与された単回投与のIMG−1製剤(20μg)は、スプラーグドーリー動物における48時間にわたる血糖値によってみられるように、48時間以内に低血糖を促進することはなかった(図9を参照)。
IMG−1製剤の毒性を評価するために、スプラーグドーリーラットを用いてパイロット用量発見毒性アッセイを実施した。試験は5群からなり、1群あたり3匹のメスおよび3匹のオスの動物を用いた。処理群には、以下のIMG−1濃度のうちの1つの単回用量を与えた。1.0μg、10μg、100μg、または1000μg。コントロール群には処理をしなかった。臨床観察は、投与後4時間は1時間毎に行い、5つの群すべてについて合計14日間毎日行った。投与後7日目および14日目に、5つの群(処理および未処理)のそれぞれについて採血した。いずれの動物においても有害な臨床観察は見られなかった。5つの群のそれぞれにおいて、クレアチニンレベルを測定して腎機能を評価し、アラニンアミノトランスフェラーゼレベルを測定して肝機能を評価した。それぞれ図10および11に示すように、クレアチニンおよびアラニンアミノトランスフェラーゼの両方のレベルにおいて、IMG−1製剤で処理した動物と未処理の動物との間に識別可能な差は見られなかった。
インスリンクランプ研究
インスリン分泌および抵抗性を定量化するための最も広く受け入れられている試験方法は、正常血糖インスリンクランプ法であり、これは動物がどの程度グルコースを代謝するか、または動物がインスリンに対してどのくらい敏感であるかを測定する。この手順では、絶食時より高い一定の血漿インスリンレベルを維持するように外因性インスリンを注入しながら、グルコースを様々な速度で注入することによってグルコースを基礎レベル(100〜150mg/dl)に固定する。
コントロール(n=8)に対するIMG−1処理動物(n=8)におけるインスリン作用およびグルコース代謝を評価するために、食餌誘発性肥満(DIO)C57BL/6Jマウスに2時間の高インスリン正常血糖クランプ処理を施した。クランプ処理の前に、PBS処理動物と比較して、クランプ試験の48時間前および24時間前に、2μgのIMG−1製剤を尾静脈を介して(動物ごとに)静脈内投与した。IMG−1処理動物は、PBS処理動物(30mg/kg/mL)よりもクランピング中に有意に高い定常状態グルコース注入速度(38.8mg/kg/mL)を有した。図12に示されるように、IMG−1による処理はDIOマウスにおけるインスリン抵抗性を減少させる。図13に示されるように、肝臓グルコース産生(HGP)もまた、IMG−1で処理されたすべての動物において劇的に抑制された。さらに、肝臓インスリン作用(HGPの抑制率)は、高インスリン正常血糖クランプ処理の間にすべてのIMG−1処理動物において増加した。しかしながら、グルコース代謝回転、解糖、及びグリコーゲン合成のレベルがコントロール動物と処理動物との間でほぼ等しいことを示す図14から明らかなように、処理動物のいずれにおいても、IMG−1は全身のグルコース代謝回転、解糖、またはグリコーゲン合成に影響を与えなかった。骨格筋グルコース取り込み及び白色脂肪組織グルコース取り込みが、未処理動物と処理動物との間でほぼ同一であったことを示す図15でも明らかなように、クランピング手順の結果はまた、骨格筋および脂肪組織におけるグルコース代謝が、クランプアッセイの間、IMG−1またはPBS処理動物のいずれにおいても有意に異ならないことを示した。
RPS2活性領域の同定
全長精製RPS2タンパク質を、2つの位置(P1位のAsn及びP1位のGlyのアミノ酸134)でRPS2を切断し、2つのサブユニットを得るヒドロキシルアミン(NHOH)で消化し、約13kDaのRPS2−short(IMG−1S)および約18kDaのRPS2−long(IMG−1L)と命名した。得られたフラグメントを非変性ポリアクリルアミドゲルで分離し、可視化した後、ゲルから電気溶出した。このフラグメントを使用して細胞培養で試験するための製剤を調製した。
ヒト皮膚微小血管内皮細胞(CADMEC/HMVEC)は、内皮機能および疾患、特に微小血管系に関連するものの多くの側面を研究するための優れたモデルシステムを提供する。MTTアッセイは、細胞代謝活性を評価するための比色分析である。NAD(P)H依存性細胞オキシドレダクターゼ酵素は、規定の条件下で、存在する生存細胞の数を反映し得る。これらの酵素はテトラゾリウム染料MTT3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドをその不溶性ホルマザンに還元することができ、これは紫色を有する。細胞活性に対するIMG製剤の効果を評価するために、Cell Applications, Inc.から入手可能なものなどのCADMEC培養物を種々の製剤の1つ(0μg/mL全長タンパク質(IMG−1と呼ぶ)、0.5μg/mLのC末端フラグメント(IMG−1Lと呼ぶ)、または0.5μg/mLのN末端フラグメント(IMG−1Sと呼ぶ))で処理した。処理した培養物を72時間増殖させた。72時間の細胞増殖の後、100μLの細胞培養物を10μLの12mMのMTTで処理し、37℃で4時間インキュベートした。MTTで4時間インキュベートした後、結晶を可溶化するために100μLのSDS−HCl溶液をMTT処理細胞培養物に加え、さらに4時間インキュベートした。次いで、マイクロプレート吸光分光光度計(BioRadのxMark(商標)と同様)を用いて570nmで吸光度を読み取った。図17に示されるように、72時間で、IMG−1およびIMG−1Lの製剤で処理した細胞において相対光学ODの有意な増加があったが(それぞれ164%および157%)、IMG−1Sは細胞増殖および未処理レベルに影響を与えるようには見えなかった。IMG−1Lは全長タンパク質のC末端フラグメントに対応し、一方でIMG−1S製剤は全長タンパク質のN末端フラグメントに対応する。したがって、RPS2のC末端、並びにそのフラグメント及び/または類似体は、全長RPS2タンパク質と共に治療的価値がある。
例示的なIMG−1製剤
本発明は、配列ID番号1、配列ID番号2、配列ID番号3、および/または配列ID番号4のうちの1つまたは以上に対応する1つまたは以上のポリペプチド、ペプチド、および/または類似体を有する医薬組成物を提供する。
配列ID番号1、配列ID番号2、配列ID番号3、および/または配列ID番号4に対応する精製または合成ペプチドまたはペプチド類似体を有する本発明の製剤は、当業者に利用可能な方法に従って製剤化することができる。一実施形態において、医薬製剤は、配列ID番号1〜4のうちの1つに対応するRPS2ポリペプチドもしくは類似体、またはその活性ペプチド領域を、20μg未満から150μgまでの範囲で、固形剤形または溶液として有する。一実施形態において、製剤は、0.05〜5μg/Lの濃度で存在するペプチドを有する。別の実施形態において、製剤は0.1〜1μg/Lの濃度で存在するペプチドを有する。さらに別の実施形態において、製剤は、経口製剤では50〜150μg/kg、静脈内製剤では5〜15μg/kgの濃度で存在するペプチドを有する。活性成分の濃度および対応する用量は、部分的には、対象の体重、投与経路、治療されるべき症状/障害、および症状の重症度に依存するであろう。
一実施形態において、本発明の医薬製剤は、1種以上の洗剤、界面活性剤、胆汁酸塩、Ca2+キレート剤、脂肪酸、中鎖グリセリド、アシルカルニチン、アルカノイルコリン、N−アセチル化α−アミノ酸、N−アセチル化非α−アミノ酸、キトサン、粘膜付着性ポリマー、およびリン脂質を含む1種以上の吸収促進剤をさらに有する。
一実施形態において、本発明に有用な例示的な賦形剤には、緩衝剤、塩、界面活性剤、ポリオール/二糖類/多糖類、アミノ酸、および抗酸化剤が含まれる。4.7〜7.4のpHレベルを維持する例示的な緩衝剤としては、酢酸塩、クエン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、リン酸塩、およびヒドロキシメチルアミノメタン(Tris)が挙げられる。例示的な界面活性剤には、ポリソルベート80(Tween 80)、ポリソルベート20(Tween 20)、およびポロキサマー188が含まれる。凍結乾燥製剤は、ポリオール/二糖類/多糖類(例えば、マンニトール、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびデキストラン40)のうちの1つまたは混合物を使用することができる。糖は凍結乾燥製剤の大部分を成し、治療用タンパク質のための安定化剤として役立つことが知られている。塩化ナトリウム(NaCl)は、タンパク質製剤と共に一般的に使用されている。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、メチオニン、およびエチレンジアミン四酢酸(EDTA)が挙げられる。
他の実施形態において、本発明の医薬製剤は、1つまたはそれ以上の親油性部分による表面修飾をさらに有する。さらに別の実施形態において、医薬製剤は、選択的に1つまたはそれ以上の担体分子の濃縮溶液と同時投与される活性剤を有する。
さらに別の実施形態において、医薬製剤は、ポリアクリル酸またはセルロース誘導体を有する1つまたはそれ以上の合成生体接着性ポリマーをさらに有する。ポリアクリル酸系ポリマーの例としては、カルボポール、ポリカルボフィル、ポリアクリル酸(PAAc)、ポリアクリレート、ポリ(メチルビニルエーテル−コ−メタクリル酸)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、ポリ(イソヘキシルシアノアクリレート)、およびポリ(イソブチルシアノアクリレート)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。セルロース誘導体としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、およびメチルヒドロキシエチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、半天然生体接着性ポリマーとしては、キトサン、並びにグアー、キサンタン、ポリ(ビニルピロリドン)、およびポリビニルアルコールなどの様々なガムが挙げられる。
さらに別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、腸溶性カプセルに含まれる層状フィルムを伴う活性剤を有する胃腸粘膜接着性パッチシステム(GI−MAPS)をさらに有し、これは水不溶性ポリマーであるエチルセルロース(EC)を有するバッキング層と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、Eudragit L100、またはS100などの腸溶性pH感受性ポリマーを有する表面層と、接着剤層を有するコーティング層と、前記バッキング層に付着したセルロース膜からなるペプチド含有層である中間層とを有する。経口投与後、前記表面層は標的の腸部位で溶解し、小腸壁に付着し、そこで粘膜に付着することによって胃腸粘膜の標的部位上に閉鎖空間が形成される。その結果、活性物質と吸収促進剤の両方が前記閉鎖空間内に共存し、前記システム内と腸細胞との間に高濃度の勾配が形成され、これがペプチドの吸収促進に寄与する。
上述の実施形態のいずれかに関して説明した特徴は、異なる実施形態間でも交換可能に適用可能であり得ることは当業者には明らかであろう。上述の実施形態は、本発明の様々な特徴を説明するための例である。
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、「有する」および「含む」という用語、およびそれらの変形は「含むがこれらに限定されない」ことを意味し、それらは他の部分、添加剤、成分、または工程を排除することを意図せず、また排除しない。本明細書の説明および特許請求の範囲を通して、文脈上そうでないと要求されない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用されている場合、文脈上別段の要求がない限り、本明細書は単数形だけでなく複数形も企図するものとして理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して記載された特徴、特性、化合物、化学的部分、または基は、適合しない場合を除き、本明細書に記載の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能である。本明細書(添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示されたすべての特徴、および/またはそのように開示された任意の方法またはプロセスのすべての工程は、そのような特徴および/または工程の少なくとも一部が相互に排他的である組み合わせを除いて、任意の組み合わせで組み合わせることができる。本発明は、上述の実施形態の詳細に限定されない。本発明は、本明細書(任意の添付の特許請求の範囲、要約および図面を含む)に開示された特徴の任意の新規のもの、もしくは任意の新規の組み合せ、またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスの工程の任意の新規のもの、もしくは任意の新規の組み合せに及ぶ。
読者の注意は、本出願に関連して本明細書と同時にまたはそれ以前に提出され、本明細書を用いて公衆の閲覧に供されるすべての論文および文書に向けられ、そのような論文および文書のすべての内容は参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (21)

  1. 40sリボソームタンパク質S2(RPS2)もしくはそのフラグメントを有し、またはそれからなる単離ポリペプチドであって、配列ID番号1、2、3、または4のアミノ酸配列と少なくとも50%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、ポリペプチド。
  2. 請求項1に記載のポリペプチドにおいて、前記RPS2またはそのフラグメントが、配列ID番号1、2、3、または4のアミノ酸配列と少なくとも55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、または99%の配列同一性を有する、ポリペプチド。
  3. 請求項1または2に記載のポリペプチドにおいて、前記RPS2またはそのフラグメントが、配列ID番号1、2、3、または4のアミノ酸配列を有する、ポリペプチド。
  4. 上述の請求項のいずれかに記載のポリペプチドにおいて、前記RPS2またはそのフラグメントが、配列ID番号1、2、3、または4のアミノ酸配列からなる、ポリペプチド。
  5. 上述の請求項のいずれかに記載の少なくとも1つのポリペプチドを有する製剤。
  6. 前記製剤が経口医薬製剤である、請求項5に記載の製剤。
  7. 前記製剤が非経口医薬製剤である、請求項5に記載の製剤。
  8. 請求項5〜7のいずれかに記載のポリペプチドにおいて、前記製剤が、1またはそれ以上の医薬的に許容される担体、および/または1またはそれ以上の医薬的に許容される希釈剤、および/または1またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を有する、製剤。
  9. 前記製剤が水性医薬製剤である、請求項5〜8のいずれかに記載の製剤。
  10. 前記ペプチドが0.05〜5μg/Lの濃度で存在する、請求項9に記載の製剤。
  11. 前記ペプチドが、0.1〜1μg/Lの濃度で存在する、請求項9に記載の製剤。
  12. 前記水性医薬製剤が緩衝剤、選択的に生理学的pHを有する緩衝剤を有する、請求項9〜11のいずれかに記載の製剤。
  13. 前記緩衝剤がリン酸緩衝生理食塩水である、請求項12に記載の製剤。
  14. 請求項1〜4のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求項5〜13のいずれかに記載の製剤を有する薬剤。
  15. 疾患を治療する方法に使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求項5〜13のいずれかに記載の製剤。
  16. 1型および/または2型糖尿病を治療する方法に使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求項5〜13のいずれかに記載の製剤。
  17. 請求項16に記載のポリペプチドまたは製剤において、前記使用が、肝グルコース産生の減少、および/またはコレステロールレベルの減少、および/またはグルカゴンレベルの減少、および/またはインスリン抵抗性の減少、および/または血圧の低下を提供する、ポリペプチドまたは製剤。
  18. 高血糖症、および/または高コレステロール血症、および/または高血圧症、および/またはメタボリックシンドロームのうちの少なくとも1つの治療に使用するための、請求項1〜4のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求項5〜13のいずれかに記載の製剤。
  19. 1型および/または2型糖尿病を治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜4のいずれかに記載の少なくとも1つのポリペプチドの使用。
  20. 高血糖症、および/または高コレステロール血症、および/または高血圧症、および/またはメタボリックシンドロームのうちの少なくとも1つを治療するための薬剤を製造するための、請求項1〜4のいずれかに記載の少なくとも1つのポリペプチドの使用。
  21. 対象における糖尿病、および/または高血糖症、および/または高コレステロール血症、および/または高血圧症のうちの少なくとも1つを治療する方法であって、請求項5〜13のいずれかに記載の製剤を前記対象に投与する工程を有する、方法。
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