JP2020501577A - 抗体のインビトロ糖鎖工学 - Google Patents
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Abstract
Description
IgGは最も豊富に存在する抗体アイソタイプであり、IgG1抗体は最も重要な一連のエフェクター機能を呈するサブクラスである。IgG1抗体は、ADCCおよびCDCが重要とみなされることの多い免疫治療において、最もよく使用される抗体である。抗体の構造内では、CH2ドメインならびにIgGヒンジ領域が、Fcによって媒介される抗体エフェクター機能に大きな役割を果たす。各CH2ドメインは、約297番目(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)に位置するアスパラギンに、保存されたグリコシル化部位を含み、グリカン部分はそこに共有結合される(Wright, A. and Morrison, S.L., TIBTECH 15(1997)26-32(非特許文献1))。成熟IgG分子では、グリカンがCH2ドメインの間に埋もれて、IgG分子の三次構造に影響を及ぼしている。
・抗体軽鎖アフィニティーリガンドに結合された、N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を伴うモノクローナル抗体を、N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を所定の(実質的に均一な)形態(均一なグリコシル化)へと修飾するために、十分な時間および適切な条件下で、1つまたは複数の酵素と共にインキュベーションする工程。
・N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を伴うモノクローナル抗体を抗体軽鎖アフィニティーリガンドに結合させる工程
を含み、前記インキュベーション工程後に、
・N-グリコシル化部位における所定の(実質的に均一な)グリコシル化を伴う抗体を抗体軽鎖アフィニティーリガンドから遊離させる工程
を含む。
・N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を伴う抗体を含む(緩衝)溶液を、固相に結合された抗体軽鎖アフィニティーリガンド(抗体軽鎖アフィニティーリガンドクロマトグラフィー材料)に適用し、それによって、抗体がリガンドに結合される(その結果、リガンドに結合された抗体が生じる)工程、
・任意で、固相を緩衝溶液で洗浄する工程、
・抗体のN-グリコシル化部位におけるグリコシル化を、
- 第1グリコシル化修飾用酵素(および第1活性化糖残基)を含む第1(緩衝)溶液を、酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で、リガンドに結合された抗体に適用し、任意で、リガンドに結合された修飾抗体を洗浄し、第2グリコシル化修飾用酵素(および第2活性化糖)を含む第2(緩衝)溶液を、酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で、リガンドに結合された修飾抗体に適用し、任意で、リガンドに結合された2回修飾された抗体を洗浄すること、または
- 第1グリコシル化修飾用酵素(および第1活性化糖)を含む第1(緩衝)溶液を、少なくとも部分的な酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で、リガンドに結合された抗体に適用し、所定の期間後に、第2グリコシル化修飾用酵素(および第2活性化糖)を含む第2(緩衝)溶液を、酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で、リガンドに結合された修飾抗体に適用し、任意で、リガンドに結合された2回修飾された抗体を洗浄すること、または
- 第1グリコシル化修飾用酵素および第2グリコシル化修飾用酵素(ならびに第1活性化糖および第2活性化糖)を含む(緩衝)溶液を、リガンドに結合された抗体の酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で適用し、任意で、リガンドに結合された修飾抗体を洗浄すること
のいずれかによって、酵素的に修飾する工程、
・N-グリコシル化部位における所定のグリコシル化を伴う抗体を抗体軽鎖アフィニティーリガンドから遊離させる工程。
(a)(IgG1アイソタイプの)抗体を、前記抗体をコードする核酸を含む(哺乳類またはCHO)細胞中で組換え生産して、N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を伴う抗体を得る工程、
(b)N-グリコシル化部位における不均一なグリコシル化を伴う抗体を単離する(回収し、任意で精製する)工程、
(c)N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を伴う抗体を、ガラクトシルトランスフェラーゼおよび/またはシアリルトランスフェラーゼで酵素的に修飾して、N-グリコシル化部位に、相対量が少なくとも70%の二ガラクトシル化(bi-galactosylated)抗体(G2Fグリコフォーム)を含む(ここで100%はG0F、G1FおよびG2Fグリコフォームの量に相当する)、N-グリコシル化部位における所定のグリコシル化を伴う抗体を得た後、修飾抗体を酵素から分離する工程、
(d)任意で、修飾抗体を、1つまたは複数のクロマトグラフィー工程によって精製する工程
を含み、それによって、N-グリコシル化部位における所定のグリコシル化を伴う抗体が生産される、N-グリコシル化部位における所定のグリコシル化を伴う抗体の組換え生産方法である。
・抗体または少なくとも抗体軽鎖を含むそのフラグメントをコードする核酸を含む細胞を用意する工程、
・N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を伴う抗体またはそのフラグメントの発現に適した条件下で細胞を培養する工程(フラグメントは、次の工程の一つにおいて使用される抗体軽鎖アフィニティークロマトグラフィー材料によって特異的に結合されうる軽鎖を少なくとも1つ含む)、
・抗体またはそのフラグメントを細胞または培養培地から回収する工程、
・抗体またはそのフラグメントを含む溶液を、抗体軽鎖アフィニティークロマトグラフィーカラムに、前記抗体またはそのフラグメントの前記アフィニティークロマトグラフィー材料への結合に適した条件下で適用する工程、
・N-グリコシル化部位における抗体またはそのフラグメントのグリコシル化を、本明細書に記載する方法で修飾する工程、ならびに
・N-グリコシル化部位における所定のグリコシル化を伴う修飾された抗体またはそのフラグメントをアフィニティークロマトグラフィー材料から回収する工程。
・修飾された抗体またはそのフラグメントを1〜3つのクロマトグラフィー工程で精製する工程。
定義
本明細書において、重鎖および軽鎖のすべての定常領域および定常ドメインのアミノ酸位置は、Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991)に記載のKabatナンバリングシステムに従ってナンバリングされ、これを本明細書では「ナンバリングはKabatに従う」という。具体的に述べると、カッパアイソタイプおよびラムダアイソタイプの軽鎖定常ドメインCLには、Kabat, et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991)のKabatナンバリングシステム(647〜660頁参照)を使用する。具体的に述べると、定常重鎖ドメイン(CH1、ヒンジ、CH2およびCH3)には、Kabat EUインデックスナンバリングシステム(661〜723頁参照)を使用する(この場合、本明細書では、「ナンバリングはKabat EUインデックスに従う」ということによって、これをさらに明確にする)。
・FcγRI(CD64)は、単量体型IgGに高いアフィニティーで結合し、マクロファージ、単球、好中球および好酸球上に発現する。アミノ酸残基E233〜G236、P238、D265、N297、A327およびP329(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)のうちの少なくとも1つにおけるIgGのFc領域中の修飾は、FcγRIへの結合を低減する。IgG2の233〜236番目の残基でIgG1中およびIgG4中の残基を置換すると、FcγRIへの結合は103分の1に低減し、抗体感作赤血球細胞に対するヒト単球応答は排除された(Armour, K.L., et al, Eur. J. Immunol. 29(1999)2613-2624)。
・FcγRII(CD32)は、複合体化したIgGに、中〜低アフィニティーで結合し、広く発現している。この受容体は2つのサブタイプFcγRIIAおよびFcγRIIBに分類することができる。FcγRIIAは、キリング(killing)に関与する多くの細胞(例えばマクロファージ、単球、好中球)に見いだされ、キリングプロセスを活性化することができるようである。FcγRIIBは、阻害プロセスにおいて役割を果たすと思われ、B細胞、マクロファージならびに肥満細胞および好酸球上に見いだされる。これは、B細胞上では、さらなる免疫グロブリン生産および例えばIgEクラスへのアイソタイプスイッチングを抑制する機能を果たすようである。FcγRIIBは、マクロファージ上では、FcγRIIAによって媒介される貪食を阻害するように作用する。好酸球および肥満細胞上では、IgEがその別個の受容体に結合することによって起こるこれらの細胞の活性化を抑制するのに、このB型が役立ちうる。FcγRIIAに対する結合の低減は、例えばアミノ酸残基E233〜G236、P238、D265、N297、A327、P329、D270、Q295、A327、R292およびK414(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)のうちの少なくとも1つに突然変異を有するIgG Fc領域を含む抗体に見いだされる。
・FcγRIII(CD16)は中〜低アフィニティーでIgGに結合し、2つのタイプとして存在する。FcγRIIIAはNK細胞、マクロファージ、好中球ならびに一部の単球およびT細胞上に見いだされ、ADCCを媒介する。FcγRIIIBは好中球に高発現している。FcγRIIIAへの結合の減少は、例えばアミノ酸残基E233〜G236、P238、D265、N297、A327、P329、D270、Q295、A327、S239、E269、E293、Y296、V303、A327、K338およびD376(ナンバリングはKabatのEUインデックスに従う)のうちの少なくとも1つに突然変異を有するIgG Fc領域を含む抗体に見いだされる。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)および96〜101(H3)に存在する超可変ループ(Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol. 196(1987)901-917)、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)および95〜102(H3)に存在するCDR(Kabat, E.A. et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991), NIH Publication 91-3242)、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)および93〜101(H3)に存在する抗原接触部(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262:732-745(1996))、ならびに
(d)アミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)および94〜102(H3)を含む(a)、(b)および/または(c)の組み合わせ
を含む。
ヒト抗体は主に、重鎖CH2ドメインの約297番目にあるアスパラギン残基(Asn297)またはFab領域中のアスパラギン残基において、多かれ少なかれフコシル化されたバイアンテナ型複合型オリゴ糖でグリコシル化される(抗体アミノ酸残基のナンバリングは前掲のKabatに従う)。バイアンテナ型糖鎖構造は、各アームの末端に最大2つの連続ガラクトース(Gal)残基を有することができる。アームは、中心マンノース残基へのグリコシド結合に応じて、(1,6)および(1,3)と表される。G0と表される糖鎖構造はガラクトース残基を含まない。G1と表される糖鎖構造は一方のアーム中に1つまたは複数のガラクトース残基を含有する。G2と表される糖鎖構造は各アーム中に1つまたは複数のガラクトース残基を含有する(Raju, T.S., Bioprocess Int.1(2003)44-53)。ヒト定常重鎖領域はKabatの前掲書およびBrueggemann, M., et al, J. Exp. Med. 166(1987)1351-1361、Love, T.W., et al, Methods Enzymol. 178(1989)515-527に詳述されている。抗体Fc領域のCHO型グリコシル化は例えばRoutier, F.H., Glycoconjugate J. 14(1997)201-207に記載されている。
本願において使用する用語「アフィニティークロマトグラフィー」は、「アフィニティークロマトグラフィー材料」を使用するクロマトグラフィー法を表す。アフィニティークロマトグラフィーにおいて、抗体は、それらの生物学的活性または化学構造に基づき、クロマトグラフィー材料のクロマトグラフィー官能基への静電相互作用、疎水結合および/または水素結合の形成に応じて分離される。特異的に結合された抗体をアフィニティークロマトグラフィー材料から回収するには、競合リガンドを加えるか、緩衝液のpH値、極性またはイオン強度などのクロマトグラフィー条件を変化させることができる。例示的な「アフィニティークロマトグラフィー材料」は、Ni(II)-NTAもしくはCu(II)-NTAなどの金属キレートクロマトグラフィー材料、またはプロテインAもしくはプロテインGが共有結合で連結されているクロマトグラフィー材料などの抗体アフィニティークロマトグラフィー材料、またはクロマトグラフィー官能基として酵素基質類似体、酵素コファクターもしくは酵素阻害剤が共有結合されているクロマトグラフィー材料などの酵素結合アフィニティークロマトグラフィー材料、またはクロマトグラフィー官能基として多糖、細胞表面受容体、糖タンパク質もしくはインタクトな細胞が共有結合で連結されているクロマトグラフィー材料などのレクチン結合クロマトグラフィー材料である。
組換え生産された抗体または抗体フラグメントの糖鎖構造は、使用した細胞株および使用した培養条件によって決まることになる。従来の下流処理技法では、特定糖鎖構造の選択的除去は不可能である。
IgG1サブクラスの精製ヒト化抗体をプロテインAアフィニティークロマトグラフィー材料および抗体軽鎖アフィニティーリガンドクロマトグラフィー材料(GE HealthcareのKappa select)に適用した。結合した抗体を、オンカラムで、ガラクトシルトランスフェラーゼ(GalT1)とUDP-GALとを含む緩衝溶液と共に、インキュベーションした。結果を以下の表に提示する。抗体軽鎖アフィニティーリガンドを含むカラムに抗体を結合させた場合の方が、達成されるガラクトシル化の量は多いことがわかる。
G0F=2つの末端N-アセチルグルコサミン残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
G1F=1つの末端N-アセチルグルコサミン残基と1つの末端ガラクトース残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
G2F=2つの末端ガラクトース残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
G2F=2つの末端ガラクトース残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
G2S1F=1つがシアル化されている2つの末端ガラクトース残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
G2S2F=どちらもシアル化されている2つの末端ガラクトース残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
G0F=2つの末端N-アセチルグルコサミン残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
G1F=1つの末端N-アセチルグルコサミン残基と1つの末端ガラクトース残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
G2F=2つの末端ガラクトース残基とフコースとを有する複合型N-グリカン
n.d.=未決定
G2=2つの末端ガラクトース残基を有する複合型N-グリカン
G2S1=1つがシアル化されている2つの末端ガラクトース残基を有する複合型N-グリカン
G2S2=どちらもシアル化されている2つの末端ガラクトース残基を有する複合型N-グリカン
キメラ抗体およびヒト化抗体
一定の態様において、本明細書に記載する方法において修飾される抗体はキメラ抗体である。
一定の態様において、本明細書に記載する方法において修飾される抗体はヒト抗体である。
本明細書に記載する方法において修飾される抗体は、1つまたは複数の所望の活性を有する抗体について、コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離しうる。例えば当技術分野では、ファージディスプレイライブラリーを作成し、所望の結合特徴を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするために、さまざまな方法が公知である。そのような方法については、例えばHoogenboom, H.R. et al, Methods in Molecular Biology 178(2001)1-37に概説されており、例えばMcCafferty, J. et al, Nature 348(1990)552-554、Clackson, T. et al, Nature 352(1991)624-628、Marks, J.D. et al, J. Mol. Biol. 222(1992)581-597、Marks, J.D. and Bradbury, A., Methods in Molecular Biology 248(2003)161-175、Sidhu, S.S. et al, J. Mol. Biol. 338(2004)299-310、Lee, C.V. et al, J. Mol. Biol. 340(2004)1073-1093、Fellouse, F.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(2004)12467-12472およびLee, C.V. et al, J. Immunol. Methods 284(2004)119-132には、さらに詳しく記載されている。
一定の態様において、本明細書に記載する方法において修飾される抗体は多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。二重特異性抗体は完全長抗体または抗体フラグメントとして調製することができる。多重特異性(二重特異性)抗体のフラグメントは、それらが本明細書に記載する方法において使用される抗体軽鎖アフィニティーリガンドに結合する限り、包含される。
抗体は、例えばUS 4,816,567に記載されている組換え法および組成物を使って生産されうる。これらの方法のために、抗体をコードする1つまたは複数の単離された核酸が提供される。
・ネイティブ抗体またはネイティブ抗体フラグメントの場合:
(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列および抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または
(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1ベクターおよび抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2ベクター、
・ヘテロ二量体型重鎖を有する二重特異性抗体の場合:
(1)一方は抗体の第1VLを含み他方は抗体の第1VHを含むアミノ酸配列をコードする核酸の第1ペアを含む第1ベクターと、一方は抗体の第2VLを含み他方は抗体の第2VHを含むアミノ酸配列をコードする核酸の第2ペアを含む第2ベクター、または
(2)可変ドメインのうちの1つ(好ましくは軽鎖可変ドメイン)を含むアミノ酸配列をコードする第1核酸を含む第1ベクター、一方は軽鎖可変ドメインを含み他方は第1重鎖可変ドメインを含むアミノ酸配列をコードする核酸のペアを含む第2ベクター、および一方は、第2ベクターの場合と同様に、それぞれ他の軽鎖可変ドメインを含み他方は第2重鎖可変ドメインを含むアミノ酸配列をコードする核酸のペアを含む第3ベクター、または
(3)抗体の第1VLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1ベクター、抗体の第1VHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2ベクター、抗体の第2VLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第3ベクター、および抗体の第2VHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第4ベクター。
本明細書に記載する方法のいずれかで修飾された抗体の薬学的製剤は、所望の純度を有するそのような抗体を1種または複数種の随意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A.(ed.)(1980))と混合することにより、凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度において受容者にとって一般に無毒性であり、これには、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸およびメチオニン;保存剤(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチルパラベンまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;およびm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリ(ビニルピロリドン);アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン;単糖、二糖および他の糖質、例えばグルコース、マンノースまたはデキストリン;キレート剤、例えばEDTA;糖類、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウム;金属錯体(例えばZn-タンパク質錯体);および/または非イオン界面活性剤、例えばポリエチレングリコール(PEG)などがあるが、それらに限定されるわけではない。本明細書における、例示的な薬学的に許容される担体としては、間質薬物分散剤、例えば可溶性の中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えばヒト可溶性PH-20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えばrhuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International, Inc.)が、さらに挙げられる。rhuPH20を含む一定の例示的sHASEGPおよびその使用方法は、US 2005/0260186およびUS 2006/0104968に記載されている。一局面では、sHASEGPが、1種または複数種の追加グリコサミノグリカナーゼ、例えばコンドロイチナーゼと併用される。
本明細書に記載する方法のいずれかで修飾された抗体はいずれも、治療方法に使用しうる。
GalT反応溶液(5mM MnCl2、10mM UDP-Gal、100mM MES、0.05mg/ml GalT、pH6.5):
153mgのUDP-Gal(MW=610.27g/mol)
32mgのMnCl2(MW=125.84g/mol)
460μLのGalT(c=5.43mg/mL;10μg/2mg抗体→300μL中に10μg=0.033mg/ml)
100mM MES緩衝液pH6.5中
50μLのZnCl(100mM溶液:1mLの50mM MES中に13.6mg)
28μLのアルカリホスファターゼ(AP)(c=20mg/mL、MW=56,000g/mol)
167mgのCMP-NANA(1000μg/2mg抗体→300μLあたり1000μg=3.34mg/mL)
6mLのST6(c=5.45mg/mL、目標: 300μL(2mg AK)中に200μg=0.67mg/mL)
50mM MES緩衝液pH6.5中
再生緩衝液1(0.1Mリン酸)
再生緩衝液2(3Mグアニジン-HCl)
平衡化緩衝液(25mM Tris、25mM NaCl、5mM EDTA、pH7.1)
洗浄緩衝液1(100mM MES、pH6.5):1000mLのH2O中に21.3mgのMES、pH6.5(50%(w/v)NaOHで調節)
洗浄緩衝液2(1M Tris、pH7.2)
洗浄緩衝液3(50mM MES、pH6.5):洗浄緩衝液100mM MESを蒸留H2Oと1:1
溶出緩衝液Kappa select(0.1Mグリシン、pH2.7):100mLのH2O中に750mgのグリシン、pH2.7(25%(w/v)HClで調節)
溶出緩衝液プロテインA(25mM Na-クエン酸、pH2.8)
オンカラムでのバルク材料のガラクトシル化
・2カラム体積の再生緩衝液1、10カラム体積の平衡化緩衝液および4カラム体積の洗浄緩衝液1を適用することによって、プロテインAカラムまたはKappa selectカラムを再生し、平衡化し、洗浄する。
・2mgのIgG(バルク材料)をカラムに適用する。
・10カラム体積の洗浄緩衝液1で洗浄する。
・2mLのガラクトシル化反応溶液(0.033mg/ml GalTを含有)を適用し、0.8mLを流す。
・それぞれ25℃でインキュベーションする(2、7または24時間)。
・8カラム体積の洗浄緩衝液1で洗浄する。
・各溶出緩衝液(プロテインAの場合は2カラム体積、kappa selectの場合は8カラム体積)で溶出させ、pH調節には1M Tris緩衝液(pH9.0)を使用する。
オンカラム(プロテインA)でのIgG1バルク材料のシアリル化
・2カラム体積の再生緩衝液1、10カラム体積の平衡化緩衝液および10カラム体積の洗浄緩衝液3を適用することによって、プロテインAカラムを再生し、平衡化し、洗浄する。
・2mgのIgG(バルク材料)をカラムに適用する。
・2mLのシアリル化反応溶液(3.3mg/mlのCMP-NANA、±AP)を適用し、0.8mLを流す。
・37℃(2、7、24または48時間)および25℃(48時間)でそれぞれインキュベーションする。
・4カラム体積の洗浄緩衝液3で洗浄する。
・2カラム体積の溶出緩衝液プロテインA(クエン酸ナトリウム)で溶出させ、pH調節には1M Tris緩衝液(pH9.0)を使用する。
・2カラム体積の平衡化緩衝液、3カラム体積の再生緩衝液2、4カラム体積の平衡化緩衝液および2カラム体積の洗浄緩衝液3を適用することによって、Kappa Selectカラムを再生し、平衡化し、洗浄する。
・2mgのIgG(バルク材料)をカラムに適用する。
・3カラム体積の洗浄緩衝液3で洗浄する。
・2mLのシアリル化反応溶液(3.3mg/mlのCMP-NANA、±AP)を適用し、0.8mLを流す。
・37℃(2、7および24時間)および25℃(24時間)でそれぞれインキュベーションする。
・3カラム体積の洗浄緩衝液3で洗浄する。
・8カラム体積の溶出緩衝液Kappa selectで溶出させ、pH調節には1M Tris緩衝液(pH9.0)を使用する。
細胞培養上清の逐次的なガラクトシル化およびシアリル化
・2カラム体積の再生緩衝液1および10カラム体積の平衡化緩衝液を適用することによって、プロテインAカラムまたはKappa selectカラムを再生し、平衡化する。
・1mgのIgG(上清中)をカラムに適用する。
・10カラム体積の平衡化緩衝液、次に2カラム体積の洗浄緩衝液2および6カラム体積の洗浄緩衝液1で洗浄する。
・2mLのガラクトシル化反応溶液を適用し、0.8mLを流す。
・25℃で(十分なガラクトシル化が可能なように)約6〜24時間インキュベーションする。
・8カラム体積の洗浄緩衝液1、10カラム体積の平衡化緩衝液、2カラム体積の洗浄緩衝液2および6カラム体積の洗浄緩衝液3で洗浄する。
・2mLのシアリル化反応溶液を適用し、0.8mLを流す。
・インキュベーションする(例えば25℃でそれぞれ2、7もしくは24時間またはそれ以上)。
・8カラム体積の洗浄緩衝液1で洗浄する。
・各溶出緩衝液(プロテインAの場合は2カラム体積、Kappa selectの場合は8カラム体積)で溶出させ、pH調節には1M Tris緩衝液(pH9.0)を使用する。
バルク材料の逐次的なガラクトシル化およびシアリル化
・2カラム体積の再生緩衝液1、10カラム体積の平衡化緩衝液および4カラム体積の洗浄緩衝液1を適用することによって、プロテインAカラムまたはKappa Selectカラムを再生し、平衡化し、洗浄する。
・1mgのIgG(バルク材料)をカラムに適用する。
・10カラム体積の洗浄緩衝液1で洗浄する。
・2mLのガラクトシル化反応溶液を適用し、0.8mLを流す。
・25℃で(十分なガラクトシル化が可能なように)約6〜24時間インキュベーションする。
・8カラム体積の洗浄緩衝液1、10カラム体積の平衡化緩衝液、2カラム体積の洗浄緩衝液2および6カラム体積の洗浄緩衝液3で洗浄する。
・2mLのシアリル化反応溶液を適用し、0.8mLを流す。
・インキュベーションする(例えば25℃でそれぞれ2、7もしくは24時間またはそれ以上)。
・8カラム体積の洗浄緩衝液1で洗浄する。
・各溶出緩衝液(プロテインAの場合は2カラム体積、Kappa selectの場合は8カラム体積)で溶出させ、pH調節には1M Tris緩衝液(pH9.0)を使用する。
Claims (15)
- ・抗体を含む溶液を、固定化された抗体軽鎖アフィニティーリガンドに適用することによって、抗体軽鎖アフィニティーリガンドが固相上に固定化されている抗体-抗体軽鎖アフィニティーリガンド複合体を形成させる工程、
・先の工程において形成された複合体を、抗体のグリコシル化を修飾するために1つまたは複数の酵素(および1つまたは複数の活性化糖残基)と共にインキュベーションする工程
を含み、それによって、(グリコシル化修飾)抗体が生産される、(グリコシル化修飾)抗体を生産するための方法。 - 前記インキュベーション工程後に、
・修飾抗体を抗体軽鎖アフィニティーリガンドから回収する工程
を含む、請求項1記載の方法。 - 以下の順序で、
・N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を伴う抗体を含む(緩衝)溶液を、固相に結合された抗体軽鎖アフィニティーリガンドに適用し、それによって、抗体がリガンドに結合される(その結果、リガンドに結合された抗体が生じる)工程、
・任意で、固相を(抗体を脱離させること/リガンド抗体複合体を破壊することなく)緩衝溶液で洗浄する工程、
・抗体のN-グリコシル化部位におけるグリコシル化を、
- 第1グリコシル化修飾用酵素(および第1活性化糖残基)を含む第1(緩衝)溶液を、リガンドに結合された抗体の酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で適用し、任意で、リガンドに結合された修飾抗体を洗浄し、第2グリコシル化修飾用酵素(および第2活性化糖)を含む第2(緩衝)溶液を、リガンドに結合された修飾抗体の酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で適用し、任意で、リガンドに結合された2回修飾された抗体を洗浄すること、または
- 第1グリコシル化修飾用酵素(および第1活性化糖)を含む第1(緩衝)溶液を、リガンドに結合された抗体の少なくとも部分的な酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で適用し、所定の期間後に、第2グリコシル化修飾用酵素(および第2活性化糖)を含む第2(緩衝)溶液を、リガンドに結合された修飾抗体の酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で適用し、任意で、リガンドに結合された2回修飾された抗体を洗浄すること、または
- 第1グリコシル化修飾用酵素および第2グリコシル化修飾用酵素(ならびに第1活性化糖および第2活性化糖)を含む(緩衝)溶液を、リガンドに結合された抗体の酵素的修飾のために十分な時間および適切な条件下で適用し、任意で、リガンドに結合された修飾抗体を洗浄すること
のいずれかによって、酵素的に修飾する工程、
・抗体を抗体軽鎖アフィニティーリガンドから遊離させる工程
を含み、それによって、(グリコシル化修飾)抗体が生産される、請求項1または2記載の方法。 - 抗体が、完全長抗体、二価単一特異性抗体、二重特異性抗体、二価二重特異性抗体、三価二重特異性抗体、四価二重特異性抗体、三価三重特異性抗体、抗体Fabフラグメント、および四価四重特異性抗体からなる抗体の群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が、二価または三価または四価の二重特異性抗体またはFabフラグメントである、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が、キメラ抗体またはヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 第1グリコシル化修飾用酵素がガラクトシルトランスフェラーゼであり、かつ第2グリコシル化修飾用酵素がシアリルトランスフェラーゼである、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法。
- 溶液がクロマトグラフィーで精製された抗体を含み、(第1)グリコシル化修飾用酵素がGalT1であり、かつ(第1)グリコシル化修飾用酵素とのインキュベーションが37℃または室温で24時間行われる、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 溶液がクロマトグラフィーで精製された抗体を含み、(第2)グリコシル化修飾用酵素がST6であり、かつ(第2)グリコシル化修飾用酵素とのインキュベーションが37℃または室温で24時間行われる、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 溶液が抗体を含む緩衝無細胞培養上清であり、第1グリコシル化修飾用酵素がGalT1であり、第2グリコシル化修飾用酵素がST6であり、ST6が第1グリコシル化修飾用酵素の6〜24時間後、好ましくは24時間後に添加され、総インキュベーション時間が37℃または室温で24時間〜48時間、好ましくは30時間である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- (a)(IgG1アイソタイプの)抗体またはFabフラグメントを、前記抗体またはFabフラグメントをコードする核酸を含む(哺乳類またはCHO)細胞中で組換え生産して、N-グリコシル化部位におけるグリコシル化を伴う抗体またはFabフラグメントを得る工程、
(b)N-グリコシル化部位における不均一なグリコシル化を伴う工程(a)で生産された抗体またはFabフラグメントを単離する(回収し、任意で精製する)工程、
(c)N-グリコシル化部位における不均一なグリコシル化を伴う抗体またはFabフラグメントを、ガラクトシルトランスフェラーゼおよび/またはシアリルトランスフェラーゼで酵素的に修飾して、修飾抗体を得た後、修飾抗体またはFabフラグメントを酵素から分離する工程、
(d)任意で、修飾抗体またはFabフラグメントを、1つまたは複数のクロマトグラフィー工程によって精製する工程
を含み、生産された抗体またはFabフラグメントが、N-グリコシル化部位に、相対量が少なくとも70%の二ガラクトシル化抗体またはFabフラグメント(G2グリコフォーム)を含む(ここで100%はG0、G1およびG2グリコフォームの量に相当する)、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。 - N-グリコシル化部位がFab領域N-グリコシル化部位またはアスパラギン残基297(ナンバリングはKabatに従う)のFc領域N-グリコシル化部位である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項記載の方法により生産された抗体。
- 請求項13記載の抗体と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的製剤。
- 医薬として使用するための請求項13記載の抗体。
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