JP2020500171A - 新しいpdl2化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)本発明の組成物、ならびに
b)インターロイキン、例えば、IL-2および/またはIL-21などの免疫刺激化合物、化学療法剤、例えば、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどの抗がん剤から選択される少なくとも1つの第2の活性成分を含む組成物
を含むキット部品に関する。
a)8〜272アミノ酸の連続する配列からなる配列番号1のペプチド断片、
b)配列番号1もしくはa)のペプチド断片に対する少なくとも70%、80%、90%、もしくは95%の同一性を有する機能的相同体、ならびに
c)少なくとも1個のアミノ酸が配列番号1もしくはa)のペプチド断片中で欠失、挿入および/もしくは置換された機能的類似体
から選択され、a)、b)もしくはc)のいずれか1つのC末端アミノ酸がアミドも含む、PDL2のペプチド化合物、またはその製薬上許容し得る塩。
a) 態様1〜7のいずれか1つに記載のペプチド化合物または態様8に記載の核酸または態様9に記載のベクターまたは態様10に記載の宿主細胞;および
b) アジュバント
を含む免疫治療組成物。
a) 態様12〜14のいずれか1つに記載の免疫治療組成物、ならびに
b) インターロイキン、例えば、IL-2および/またはIL-21などの免疫刺激化合物、化学療法剤、例えば、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどの抗がん剤から選択される少なくとも1つの第2の活性成分を含む組成物
を含むキット部品。
a) 8〜272アミノ酸の連続する配列からなる配列番号1のペプチド断片、
b) 配列番号1もしくはa)のペプチド断片に対する少なくとも70%、80%、90%、もしくは95%の同一性を有する機能的相同体、および
c) 少なくとも1個のアミノ酸が配列番号1もしくはa)のペプチド断片中で欠失、挿入および/もしくは置換された機能的類似体
から選択され、a)、b)もしくはc)のいずれか1つのC末端アミノ酸がアミドも含む、PDL2のペプチド化合物、またはその製薬上許容し得る塩に関する。
a)本発明の組成物、ならびに
b)インターロイキン、例えば、IL-2および/またはIL-21などの免疫刺激化合物、化学療法剤、例えば、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどの抗がん剤から選択される少なくとも1つの第2の活性成分を含む組成物
を含むキット部品に関する。
(i)それが、ELISPOTアッセイによって決定された場合、少なくとも1人のがん患者のPBL集団においてIFN-γ産生細胞を惹起することができる、および/または
(ii)それが、対応するPDL2と反応するCTLの腫瘍組織の試料中、in situ検出を行うことができる;および/または
(iii)それが、特定のT細胞のin vitroでの増殖を誘導することができる、
のうちの少なくとも1つを有する場合、免疫原性であると同定することができる。ポリペプチドが免疫原として活性であるかどうかを決定するのに好適な方法も、以下の実施例のセクションに提供される。
患者、プロトコール、方法および考察
患者材料
本発明者らは、メラノーマ、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、および卵巣がんを有する患者に由来する、ならびに健常者に由来する血液試料を収集した。試料を、任意の種類の抗がん療法の終結の少なくとも4週後に収集した。末梢血単核細胞(PMBC)を、Lymphoprep(商標)(Alere AS、カタログ番号1114547)分離を用いて単離し、HLAタイピングし、10%DMSO (Sigma-Aldrich、カタログD5879-100ML)を含むFCS中で凍結した。2人のメラノーマ患者に由来する病変に由来する腫瘍浸潤リンパ球(TIL)を、高用量のIL-2(6000単位/ml)を用いて拡張した。このプロトコールは、Scientific Ethics Committee for The Capital Region of Denmarkによって認可されたものであり、Declaration of Helsinkiの条項に従って行った。試験への登録の前に、患者からのインフォームドコンセント文書を得た。
本発明者らは、オンラインエピトープ予測データベース、SYFPEITHI (www.syfpeithi.de)を用いて、ヒトPD-L2タンパク質中で22個のHLA-A2制限された、9〜10アミノ酸長のペプチドを同定した。これらの22個のペプチドのうち、本発明者らは、PD-L2のシグナル配列または膜貫通ドメインに由来する9個を選択し、TAG Copenhagen (Copenhagen、Denmark)によってそれらを合成した。これらのペプチドは、PD-L201 (PD-L2(4-12); LLLMLSLEL)、PD-L204 (PD-L2(231-240); IIAFIFIATV)、PD-L205 (PD-L2(16-25); QIAALFTVTV)、PD-L208 (PD-L2(6-14); LMLSLELQL)、PD-L209 (PD-L2(9-17); SLELQLHQI)、PD-L215 (PD-L2(234-243); FIFIATVIAL)、PD-L216 (PD-L2(11-20); ELQLHQIAAL)、PD-L220 (PD-L2(1-10); MIFLLLMLSL)、およびPD-L222 (PD-L2(226-235); FIPFCIIAFI)であった。本発明者らはまた、21〜25アミノ酸を有する2個のペプチド: PD-L2long1 (PD-L2(9-29); SLELQLHQIAALFTVTVPKEL)およびPD-L2long2 (PD-L2(1-25); MIFLLLMLSLELQLHQIAALFTVTV)も分析した。HLA-A2高親和性結合エピトープであるHIV-1 pol476-484 (ILKEPVHGV;配列番号26)を、無関係の対照として用いた。PD-L101 (PDL1(15-23); LLNAFTVTV; 配列番号27)と命名された、以前に記載されたPD-L1ペプチドを、交差反応性実験において用いた(1)。全てのペプチドを、DMSOまたは滅菌水に溶解した後、実験を行った。
IFN-γおよびTNF-αELISPOT技術を、以前に記載されたように実施した(3)。本発明者らは、がん免疫療法免疫誘導プログラム(CIP; http://cimt.eu/cimt/files/dl/cip_guidelines.pdf)により提供された指針に従ってアッセイを実施した。別途記述しない限り、PBMCを、分析の前にペプチドを用いてin vitroで1回刺激した後、アッセイの感度を拡大させた。T細胞反応性を測定するために、ニトロセルロース底96ウェルプレート(MultiScreen MSIPN4W; Millipore)を、室温で一晩、または4℃で2日間、関連抗体でコーティングした。ウェルを洗浄し、X-vivo培地で2時間ブロックした。PBMCを、3つのウェルに異なる細胞濃度で、PD-L2ペプチドまたは対照ペプチドと共に添加し、一晩インキュベートした。次の日、ウェルを洗浄し、関連するビオチン化二次抗体(Mabtech)を添加した後、アビジン-酵素コンジュゲート(Ap-Avidin; Calbiochem/Invitrogen Life Technologies)を添加した。最後に、本発明者らは、可視化のために酵素基質であるNBT/BCIP(Invitrogen Life Technologies)を添加した。発色させたELISPOTプレート上のスポットを、Immunospotソフトウェア、v5.1を含むCTL ImmunoSpot S6 Ultimate-V分析装置上で分析した。
メラノーマを有する患者に由来するPBMCを、PD-L205 (PD-L2(16-25))ペプチド(PBL:DC比10:1)でパルスした、照射された(30Gy)自己DCを用いて刺激し、IL-7(40U/ml)を添加した(PeproTech、London、UK)。次の日、IL-12(20U/ml)を添加した(PeproTech、London、UK)。週の間隔で、本発明者らは、PDL205 (PD-L2(16-25))をロードした照射された自己DCを用いて、3回の同一の刺激を実施し、次の日にIL-12(20U/ml)を添加した。次いで、週の間隔で、本発明者らはPDL205 (PD-L2(16-25))をロードした照射された自己PBL(培養物:PBL比1:1)で培養物をさらに3回刺激したが、次の日、本発明者らは、IL-2(120U/ml;Proleukin、Novartis)を添加した。
サイトカインを産生した細胞サブ集団を検出するために、本発明者らは、PD-L1特異的T細胞培養物(以前に記載されている(1))およびPD-L2特異的T細胞培養物を、5μg/mlの関連または非関連ペプチドで刺激し、細胞を37℃で5時間、5%CO2と共にインキュベートした。インキュベーションの1時間後、本発明者らは、1:200に希釈されたGolgiPlug (BD)を添加した。4時間後、細部をPBSで2回洗浄し、表面マーカーに特異的な蛍光色素コンジュゲート化抗体(CD3-APC-H7、CD4-PerCP/FITC、CD8-Pacific Blue/PerCP、およびHorizon Fixable Viability Stain 510、全てBDから)で染色した。製造業者の指示書に従って、細胞を洗浄し、固定/透過処理および透過処理バッファー(eBioscience)を用いて、固定し、透過処理した。続いて、細胞を蛍光色素コンジュゲート化抗体で染色して、細胞内サイトカインを可視化した。以下の抗体-蛍光色素の組合せを用いた:IFN-γ-PE-CY7/APC(eBioscience)およびTNFα-APC/BV421(eBioscience)。関連するアイソタイプ対照を用いて、正確な補償を可能にし、抗体特異性を確認した。染色された細胞を、BD FACSCanto IIフローサイトメトリーを用いて分析した。分析を、BD FACSDiva Softwareを用いて実施した。
PD-L1特異的およびPD-L2特異的T細胞媒介性細胞傷害性を、以前に記載された(4)、従来の51クロム放出アッセイを用いて測定した。標的細胞は、HIV-1 pol476-484 (ILKEPVHGV)、PD-L101 (PD-L1(15-23))、またはPD-L205 (PD-L2(16-25))をパルスした、TAP欠損T2細胞であった。
PD-L2の標的化されたサイレンシングのための全てのSilencer(登録商標)Select siRNA二本鎖および培地のGC含量のためのSilencer(登録商標)Select siRNA陰性対照二本鎖を、Life TechnologyによるAmbion(登録商標)から取得した。
ELISPOT応答を、CIPおよびMoodieら(5)によって提供された指針および推奨に基づいて定義した。ノンパラメトリックな分布形によらない再サンプリング(DFR)およびより保存的なDFRx2統計検定を、抗原刺激ウェルと陰性対照ウェルとの形式比較のために用いた。ELISPOTアッセイを、少なくとも3回行った。
PD-L2に対する天然のT細胞反応性
PD-L2タンパク質のアミノ酸配列を、「SYFPEITHI」データベース(15)を用いてスクリーニングして、最良のHLA-A2ペプチドエピトープを予測した。アルゴリズムは、22〜29の範囲の予測スコアに基づいて、トップ候補である22個のペプチドを同定した。本発明者らは、PD-L2タンパク質中でのその位置に基づいて、合成およびさらなる試験のために9個のペプチドを選択した。少なくとも一部のペプチドは、シグナルペプチドまたは膜貫通ドメイン中に位置する必要があった。これらの9個のペプチドを、IFN-γ ELISPOT in vitroアッセイと共に用いて、がんを有する異なるHLA-A2+患者に由来するPBMC中での特異的T細胞応答の存在について試験した。本発明者らは、PD-L215 (PD-L2(234-243))、特に、PD-L201 (PD-L2(4-12))およびPD-L205 (PD-L2(16-25))に対する免疫応答を検出した(図1)。
PD-L2によって惹起される免疫応答を特徴付けるために、本発明者らは、PD-L205特異的T細胞を単離した。簡単に述べると、メラノーマ(AA26)を有する患者から単離されたPBMCを、in vitroで拡張させた。次いで、PBMCを、PD-L205をパルスした照射された自己DCで刺激した。特異的T細胞を、抗CD137抗体(PD-L2 T細胞培養物A)またはTNF-α富化方法(PD-L2 T細胞培養物B)を用いる染色によって単離した。これらの特異的T細胞を培養し、高用量IL-2を用いて拡張した後、細胞内サイトカイン染色(図4Aおよび4B)、ELISPOT(図4C)および細胞傷害性アッセイ(図4D)を用いてPD-L205 (PD-L2(16-25))に対する特異性について分析した。本発明者らは、PD-L2 T細胞培養物Aに由来する、それぞれ、約4.5%および1%のCD4+およびCD8+ T細胞;ならびにPD-L2 T細胞培養物Bに由来する、それぞれ、約7%および2%のCD4+およびCD8+ T細胞において、PD-L205 (PD-L2(16-25))に応答したTNF-α放出を検出した(図4A)。さらに、本発明者らは、それぞれ、PD-L2 T細胞培養物AおよびBに由来する約3%および2.8%のCD4+ T細胞において、自己DCに応答したTNF-α放出を検出した(図4B)。さらに、IFN-γおよびTNF-α T細胞応答が、両方のPD-L2特異的培養物においてPD-L205 (PD-L2(16-25))ペプチドおよび自己DCに対して観察された(図4C)。両方の拡張された培養物はまた、従来の51クロム放出アッセイにおいてPDL205 (PD-L2(16-25))をパルスしたT2細胞を認識し、溶解したが、それらは無関係のHIVペプチド(HIV-1 pol476-484)をパルスしたT2細胞を認識しなかった(図4D)。
PD-L2を、免疫細胞中で誘導することができる。かくして、次の非常により重要なステップとして、本発明者らは、PD-L2を発現するDCがPD-L2反応性T細胞によっても認識されるかどうかの疑問に対処した。この見解を試験するために、本発明者らは、自己DCを生成し、これらにPD-L2 siRNAをトランスフェクトした。本発明者らは最初に、成熟したsiRNAをトランスフェクトされたDC上でのPD-L2タンパク質発現を検査した(図5A)。PD-L2発現は、エレクトロポレーションの48時間後に、陰性対照siRNAと比較してPD-L2 siRNAをトランスフェクトされたDC上で下方調節された(図5A)。次に、本発明者らは、細胞内サイトカイン染色(図5B)およびELISPOTアッセイ(図5C)を用いて、トランスフェクトされたDCに応答するPD-L2 T細胞培養物の反応性を検査した。両方のPD-L2 T細胞培養物が、陰性対照siRNAと比較してPD-L2 siRNAをトランスフェクトされたDCに対するCD4+およびCD8+ T細胞サイトカイン応答の低下を示した(図5B)。同様に、両方の培養物において、TNF-αを放出するT細胞の数は、TNF-α ELISPOTアッセイにおいて、陰性対照siRNAと比較してPD-L2 siRNAをトランスフェクトされたDCに応答して有意に少なかった(図5C)。これらの結果により、標的細胞の反応性がPD-L2発現に依存することが確認された。
T細胞応答を惹起する際の主要なPD-L2エピトープは、PD-L205 (PD-L2(16-25); QIAALFTVTV)であった。興味深いことに、本発明者らは、強力なT細胞応答を惹起する、PD-L1(PD-L101 (PDL1(15-23)と呼ばれる; LLNAFTVTV) (1)、(2)、(6)中の別のHLA-A2制限エピトープを以前に記載した。これらの2つの主要なT細胞エピトープは、PD-L1とPD-L2タンパク質中でほぼ同じ位置に位置していた(図6A)。さらに、これらの2つの主要なエピトープは、PD-L1とPD-L2との配列類似性のため、5個のアミノ酸(FTVTV; 配列番号34)を共有していた(図6A)。かくして、本発明者らは、PD-L205(PD-L2(16-25))特異的T細胞とPD-L101(PDL1(15-23))特異的T細胞との潜在的な交差反応性について試験した。
本研究において、PD-L2を、特異的T細胞のための標的として検査し、PD-L2特異的T細胞がNHLを含む様々ながんを有する患者に自発的に存在することが決定された。一般に、PD-L205ペプチド(配列番号4)によって、最も強力な応答が惹起された。驚くべきことに、本発明者らは、CD8+とCD4+の両方のT細胞が、そのHLA-A2ペプチド結合モチーフについて選択された、PD-L205 (PD-L2(16-25))中の最小エピトープを特異的に認識することを観察した。興味深いことに、PD-L205 (PD-L2(16-25))エピトープは、PD-L1中で以前に同定された主なHLA-A2制限エピトープと類似していた。重要なことに、PD-L1およびPD-L2特異的T細胞は交差反応しなかった;したがって、それらは異なるT細胞抗原と考えるべきである。この結果はさらに、PD-L2特異的T細胞がPD-L2+標的細胞を特異的に認識することを示していた。したがって、PD-L2特異的T細胞は、そのPD-L2発現レベルに応答して標的細胞を認識する。本発明者らはしたがって、PD-L2に対するT細胞応答の誘導/ブースト(例えば、ワクチン接種による)が、NHLなどの、血液悪性腫瘍を治療するための魅力的な戦略であると提言する。これらの知見は、PD-L2に基づくワクチン接種の効能を評価するための臨床試験を正当化する。結果として、出願人は、Herleve Hospital (Denmark)でヒトにおける最初のPD-L2ワクチン研究を現在開始している。その研究では、本研究で記載される長いPD-L2エピトープを第2選択の化学療法後、寛解にあるNHLを有する高リスク患者に投与する。この手法は、PD1/PDL経路を標的とするモノクローナル抗体の使用からの大きな差異である。実際、PD-L2の直接的な免疫調節効果の低下に加えて、これらのPD-L2特異的T細胞はまた、PD-L2+標的細胞によって媒介される免疫抑制の他の経路を阻害することができる(7)。
Claims (15)
- 配列番号1のヒトPDL2タンパク質のペプチド断片であって、該断片が最大100アミノ酸長であり、且つ、該ペプチド断片が配列番号1の8〜100アミノ酸の範囲の連続する配列を含むか又はそれから成る、前記ペプチド断片;又はその製薬上許容し得る塩。
- 前記ペプチド断片が、10〜17アミノ酸、20〜30アミノ酸、30〜40アミノ酸、又は40〜50アミノ酸などの、10〜100アミノ酸の範囲の連続する配列を含むか又はそれから成る、請求項1記載のペプチド断片。
- 前記断片が配列番号1のアミノ酸1〜3を含まない、請求項1又は2記載のペプチド断片。
- 前記連続する配列が、配列番号11、2、4及び12のいずれか1つから選択される1つ以上の配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項記載のペプチド断片。
- 前記連続する配列が配列番号11を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載のペプチド断片。
- 前記連続する配列が配列番号4を含む、請求項1〜4のいずれか1項記載のペプチド断片。
- 前記ペプチド断片が最大9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30アミノ酸長である、請求項1〜6のいずれか1項記載のペプチド断片。
- 前記ペプチド断片が、単離された免疫原性ペプチド断片である、請求項1〜7のいずれか1項記載のペプチド断片。
- 場合により、担体又はアジュバントなどの製薬上許容し得る添加剤と共に、請求項1〜8のいずれか1項記載のペプチド断片を含む組成物。
- 前記アジュバントが存在し、細菌DNAに基づくアジュバント、油/界面活性剤に基づくアジュバント、ウイルスdsRNAに基づくアジュバント、イミダゾキニリン、モンタニドISAアジュバントから成る群から選択される、請求項9記載の組成物。
- メラノーマ、腎細胞癌、非ホジキンリンパ腫、及び卵巣がんなどのがんの治療における使用のための、請求項1〜8のいずれか1項記載のペプチド断片。
- 前記がんがPDL2の発現を特徴とする、請求項11記載のペプチド断片。
- がん患者に、有効量の請求項1〜8のいずれか1項記載のペプチド断片を投与することを含む、患者におけるがんを治療又は予防する方法。
- サイトカイン療法、T細胞療法、NK療法、免疫系チェックポイント阻害剤、化学療法、放射線療法、免疫刺激物質、遺伝子療法、抗体及び樹状細胞などの、さらなるがん療法の同時的又は連続的投与をさらに含む、請求項13記載の方法。
- 前記さらなるがん療法が、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イリノテカン、レナリドミド、ロイコボリン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ニボルマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンのうちの1つ以上から選択される、請求項14記載の方法。
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