JP2022507373A - 免疫原性アルギナーゼ2ポリペプチド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アルギナーゼ2に由来する新規なポリペプチドに関する。本発明はまた、ポリペプチドの使用と、ポリペプチド含む組成物に関する。
アルギナーゼは、アミノ酸L-アルギニンをL-オルニチンおよび尿素に変換する反応を触媒する酵素である。これは、アルギニンの微小環境を枯渇させ、腫瘍特異的細胞傷害性T細胞応答の抑制をもたらす。アルギナーゼ活性の増大が、例えば、乳癌、肺癌、結腸癌または前立腺癌を有する患者の癌細胞において検出されている。ラットアルギナーゼ遺伝子をトランスフェクトしたマウスマクロファージは、共培養された腫瘍細胞の増殖を促進することが、in vitroおよびin vivoの両方で示されている。さらに、マクロファージによるアルギナーゼ発現の誘導は、ポリアミン合成を介した腫瘍血管新生を増大させることが示されている。マウス肺癌モデルの結果から、高レベルのアルギナーゼを発現する成熟腫瘍関連骨髄性細胞の亜集団が存在したことが示された。これらの腫瘍関連骨髄性細胞は、細胞外L-アルギニンを枯渇させ、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の抗原特異的増殖を阻害した。アルギナーゼ阻害剤の注入により、マウスにおける肺癌の成長が遮断された。これは、腫瘍細胞および腫瘍関連骨髄性細胞におけるアルギナーゼ発現の誘導が、TILに対する負の効果を介した抗腫瘍免疫応答の抑制によって、どのように腫瘍成長を促進し得るかを示すものである。
配列番号1~38はそれぞれ、ヒトアルギナーゼ2に由来するポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号39および40はそれぞれ、ヒトアルギナーゼ2およびアルギナーゼ1の対応する「ホットスポット」領域である。
配列番号41~44はそれぞれ、ヒトアルギナーゼ1に由来するポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号45~50はそれぞれ、マウスアルギナーゼ2に由来するポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号51は、全長ヒトアルギナーゼ2のアミノ酸配列である。
配列番号52は、全長マウスアルギナーゼ2のアミノ酸配列である。
配列番号53は、全長ヒトアルギナーゼ1のアミノ酸配列である。
配列番号54~56はそれぞれ、配列番号2のポリペプチド(Arg2_1)内のHLA-A2またはA3エピトープと予測される配列に相当する、ヒトアルギナーゼ2由来のポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号57~59はそれぞれ、配列番号54~56のエピトープの少なくとも1つを含むヒトアルギナーゼ2由来のさらなるポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号60~61はそれぞれ、配列番号39の「ホットスポット」領域由来の配列を含むヒトアルギナーゼ2由来のさらなるポリペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号62は、ヒトアルギナーゼ2の予測されるシグナル配列である。
開示される製品および方法の異なる適用が、当技術分野における特定のニーズに合わせられ得ると理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態のみを説明することを目的としており、限定を意図するものではないと理解されるべきである。
(i)ELISPOTアッセイによって決定された場合、健常対象および/または癌患者のPBL集団においてIFN-γ産生細胞を誘発することができる;および/または
(ii)アルギナーゼ2と反応性であるCTLの腫瘍組織のサンプルにおいてin situで検出することができる;および/または
(iii)特異的T細胞のin vitroでの成長を誘導することができる。
ポリペプチドが免疫原性であるかどうかを決定するのに適切な方法も、以下の実施例の項で説明される。
a)C末端アミノ酸の対応するアミドとの置換(カルボキシペプチダーゼに対する抵抗性を増大させることができる);
b)N末端アミノ酸の対応するアシル化アミノ酸との置換(アミノペプチダーゼに対する抵抗性を増大させることができる);
c)1つ以上のアミノ酸の対応するメチル化アミノ酸との置換(タンパク質分解抵抗性を改善することができる);
d)1つ以上のアミノ酸のD-立体配置の対応するアミノ酸との置換(タンパク質分解抵抗性を改善することができる)。
別の側面において、本発明は、本発明のポリペプチドを含む組成物を提供する。例えば、本発明は、本発明の1つ以上のポリペプチドと、少なくとも1つの薬学上許容可能な担体、保存剤または賦形剤とを含む組成物を提供する。担体、保存剤および賦形剤は、組成物の他の成分と適合する、および組成物が投与される対象にとって有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。通常は、すべての成分および最終組成物は、無菌かつパイロジェンフリーである。組成物は、医薬組成物であり得る。組成物は、好ましくは、アジュバントを含み得る。
本発明のポリペプチドまたは組成物は、対象における疾患または病態を治療または予防する方法において使用され得る。本発明のポリペプチドまたは組成物は、対象における疾患または病態を治療または予防する方法における使用のための薬剤の製造において使用され得る。方法は、前記ポリペプチドまたは前記組成物を前記対象に投与することを含む。投与は、治療上または予防上有効な量の前記ポリペプチドまたは前記組成物を、それを必要とする対象に投与するものであり得る。
a)インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)とその基質の相互作用
b)PD1とPDL1および/またはPD1とPDL2の相互作用
c)CTLA4とCD86および/またはCTLA4とCD80の相互作用
d)B7-H3および/またはB7-H4と、それぞれのリガンドの相互作用
e)HVEMとBTLAの相互作用
f)GAL9とTIM3の相互作用
g)MHCクラスIまたはIIとLAG3の相互作用
h)MHCクラスIまたはIIとKIRの相互作用
チェックポイント(a)、(b)及び(c)の阻害は、追加の癌療法として特に好ましい。
チェックポイント阻害剤は、免疫系チェックポイントを遮断または阻害する任意の免疫調節剤(抗体など)であってもよく、または、免疫系チェックポイントの成分もしくは前記成分の免疫原性断片を含む免疫療法組成物であって、免疫系におけるチェックポイントの標的化を刺激する免疫療法組成物であってもよい。
材料と方法
患者材料
健常ドナー由来のPBMCを、Lymphoprep(商標)(STEMCELL Technologies社)での密度勾配分離を用いて単離し、10%DMSOを添加したFBS中にて-150℃で凍結保存した。癌患者由来のPBMCは、すべての抗癌療法の終了から最低4週後に、血液サンプルから単離した。プロトコールは、Scientific Ethics Committee for The Capital Region of Denmarkにより承認され、ヘルシンキ宣言の規定に従って実施した。患者からの書面によるインフォームドコンセントを、試験登録前に取得した。
ペプチドを、標準的な方法により合成し、DMSOに溶解してストック濃度10mMを得た。これらの実験に使用したペプチドの配列については、「配列」という表題の項目においても説明する。ペプチドは、配列番号、名称、またはアルギナーゼ2の全長配列における各ペプチド配列の開始および終了位置によって示される。それぞれ互換的に使用され得る。例えば、配列番号2のペプチドは、一方で名称Arg2_1という場合もあり、または、一方でArg2aa11-30(11の開始位置および30の終了位置を示す)という場合もある。各例における意図する参照は、文脈から明らかとなるであろう。
in vitro ELISPOTのために、癌患者および健常ドナーに由来するPBMCを、ELISPOTアッセイに使用する前に、24ウェルプレート中で20μMのアルギナーゼ1由来ペプチド(または対照としてペプチドなし)および120U/mL IL-2で7日間パルスした。細胞を、IFNγ捕捉抗体(Mabtech社)でプレコートした96ウェルニトロセルロースELISPOTプレート(MultiScreen MAIP N45;Millipore社)に播種した。アルギナーゼペプチドを加え、終濃度5μMとし、プレートを37℃で14~16時間インキュベートした。インキュベーションの後、細胞を洗い流し、二次ビオチン化Ab(Mabtech社、カタログ番号3420-6-1000)を、室温で2時間加えた。非結合二次抗体を洗い流し、ストレプトアビジン-アルカリホスファターゼ(AP)コンジュゲート(Mabtech社、カタログ番号3310-10)を、室温で1時間加えた。非結合コンジュゲート酵素を洗い流し、BCIP/NBT基質(Mabtech社、カタログ番号3650-10)を加えることにより、アッセイを展開した。展開したELISPOTプレートを、Immunospotソフトウェアv5.1を用いたCTL ImmunoSpot S6 Ultimate-Vアナライザーで分析した。応答は、アルギナーゼ2で刺激したウェルおよびペプチド添加なしのウェル中の平均数間の差として報告した。
PBMCを、BD GolgiPlug(商標)(ペプチド刺激の最初の1時間の後に加えた)の存在下で、アルギナーゼ由来ペプチド(または対照としてペプチドなしでインキュベーション)で5時間刺激した後に、細胞培養物の細胞内染色を行った。刺激した細胞を、表面マーカー(CD3、CD4、CD8)に対する蛍光標識抗体で染色し、その後、固定/透過処理および透過処理緩衝液(eBioscience社、カタログ番号00-5123-43)を用いて、製造業者の説明書に従って透過処理した。次いで、透過処理した細胞を、IFNγおよびTNFαに対する蛍光色素標識抗体で染色した。フローサイトメトリー分析を、FACSCanto(商標)II(BD Biosciences社)で行った。以下の抗体:IFNγ-APC(カタログ番号341117)、TNFα-455 BV421(カタログ番号562783)、CD4-FITC(カタログ番号347413)、CD8-PerCP(カタログ番号345774)、CD3-APC-H7(カタログ番号560275)(すべてBD Biosciences社から)、死細胞染色-FVS510(564406、BD Biosciences社)を、製造業者の説明書に従って使用した。
アルギナーゼ1ホットスポットに基づいたアルギナーゼ2ペプチドに関するスクリーニング
以前に同定されたアルギナーゼ1の161~210位の50アミノ酸長アルギナーゼ1ホットスポット領域に基づき、アルギナーゼ2における対応する領域(180~229位)を網羅する4個のペプチドを、試験のために選択した。これらのペプチドは、Arg2-E17(aa180-199)、Arg2-E18(aa190-209)、Arg2-E19(aa200-219)およびArg2-E20(210-229)である。アルギナーゼ1およびアルギナーゼ2の比較模式図については、図1を参照のこと。Arg2-E17は、慣例的な方法により合成できなかったため、実験は、残りの3個のペプチドを用いて行った。
全アルギナーゼ2タンパク質配列をオーバーラップする20アミノ酸長のペプチドとして分割し(最終的に24アミノ酸のペプチド)、全配列(配列番号1~34)を網羅する34個のペプチドのライブラリーを作製した。ライブラリー中の各ペプチドは、以下のペプチドの最初の10個のアミノ酸とオーバーラップしていた。このアルギナーゼ2ペプチドライブラリーおよびIFNγ ELISPOTアッセイを用いて、本発明者らは次に、自発的応答に関して6例の健常ドナー由来のPBMCを選別した。3~4個の隣接する20-merアルギナーゼ2ライブラリーペプチドのプールおよび低用量IL-2(120U/mL)で、PBMCを1週間刺激した。次いで、それらをIFNγ ELISPOTアッセイのためにセットアップし、各20-merペプチドに対する応答に関して別々に選別した。
2例の健常ドナー由来のPBMCを、単一ペプチドおよび低用量IL-2(120U/mL)で1週間刺激した後、IFNγ ELISPOTアッセイを行い、ライブラリースクリーニングにおいて認められた応答を検証した。
図4に示されるように、試験したペプチドのそれぞれに対する応答が認められ、最初のスクリーニングが検証された。ペプチドのオーバーラップするペアは、ほぼ同一の応答を示したが、ARG2_21およびARG2-E20は例外で、より強い応答が、ARG2_21に対して1例の健常ドナーにおいて認められた。この実験における最強かつ最も一貫した応答は、ARG2_18で得られた。
4例の健常ドナー由来のPBMCを、単一ペプチドおよび低用量IL-2(120U/mL)で1週間刺激した後、IFNγ ELISPOTアッセイを行い、ライブラリースクリーニングにおいて認められた応答を検証した。ARG2_1、ARG2_5、ARG2_13、ARG2_18およびARG2_22を、この検証において試験した。図5に示されるように、強い顕著な応答が、特にArg2_1に対して認められた。
ARG2_1を使用して、8例の黒色腫患者(AA07-AA31)、4例の前立腺癌患者(UR07-27)および13例の健常ドナーにおける応答に関するスクリーニングを行った。それぞれに由来するPBMCを、単一ペプチドおよび低用量IL-2(120U/mL)で1週間刺激した後、IFNγ ELISPOTアッセイを行った。
3個の予測エピトープは総て、配列番号51の21、22および23位の輸送ペプチド境界を組み込んでいる。
先の実験(in vitroまたは「間接的な」IFNγ ELISPOT)において強い応答を示していた1例の癌患者および3例の健常ドナーを、ex vivo ELISPOTにおいても試験した。このことは、IFNγ ELISPOTアッセイの前に、PBMCは前刺激されず、+/- Arg2_1ペプチドで72時間単にインキュベートすることを意味する。図10に示されるように、ARG2_1に対する応答が検出された。特異的T細胞応答がex vivoにおいて直接検出可能であったという事実は、特に注目すべきである。ほぼ例外なく、腫瘍関連抗原特異的T細胞は、四量体染色またはELISPOTのいずれかにより、in vitroペプチド前刺激なしでex vivoで直接PBMCにおいて検出することは通常可能ではない。in vitroでの前刺激工程なしで非ウイルス抗原に対する免疫応答を検出できることは、非常に稀有である。そのため、これらの結果は、ARG2_1配列およびその中に含まれるエピトープの高い免疫原性を強調するものである。したがって、データは、免疫系はアルギナーゼ2発現細胞を選択的に標的とすることができ、アルギナーゼ発現の免疫調節効果を低減し、それにより、抗腫瘍免疫応答を増強することを意味するため、このような配列は良好なワクチン接種の標的である。さらに、これらのデータは、アルギナーゼ2特異的T細胞(特に、ARG2_1内の1つまたは複数のエピトープを認識するもの)は、免疫系において天然的な役割を果たすことを示唆している。このことは、このような配列に対するワクチン接種は、患者において毒性を誘導しない可能性が最も高いことを意味する。
癌におけるアルギナーゼ2発現細胞の存在は、癌特異的エフェクターリンパ球の増殖を防ぐ免疫抑制腫瘍微小環境に寄与する。したがって、このようなアルギナーゼ2発現細胞(腫瘍細胞および他の調節細胞を含み得る)を特異的に標的とすることは、免疫抑制効果を低減し、癌特異的エフェクター細胞の活性化および増殖を可能とすることにより、直接的な利益および間接的な利益を有し得る。抗癌免疫療法は、免疫抑制細胞によりしばしば拮抗されることを考慮すると、アルギナーゼ2エピトープを標的とすることのこの二重効果は、高度に相乗的であり得る。これらの実験が、アルギナーゼ2に対する天然のCD4およびCD8T細胞媒介性免疫が存在すること(特に、Arg2_1配列内のエピトープに対して)を示していることを考慮すると、ワクチン接種の状況においてアルギナーゼ2を標的とすることが成功する可能性は高い。
材料と方法
患者材料
健常ドナー由来のPBMCを、Lymphoprep(商標)(Alere社)での密度勾配分離を用いて単離し、10%DMSOを添加したFBS(Life Technologies社)中にて-150℃で凍結保存した。癌患者由来のPBMCは、総ての抗癌療法の終了から4週以後に、血液サンプルから単離した。AMLを有する患者由来のPBMCは、異なる疾患および治療段階の患者、すなわち治療中の患者を含む患者由来の血液サンプルから単離した。全てのプロトコールは、Scientific Ethics Committee for The Capital Region of Denmarkにより承認され、ヘルシンキ宣言の規定に従って実施した。患者からの書面によるインフォームドコンセントを、試験登録前に取得した。PMBCは、5%ヒト血清(Sigma Aldrich社)を添加したX-vivo(BioNordika社)中で維持した。
THP-1を、10%FBSを添加したRPMI(Gibco社)中で培養した。Set2細胞を、20%FBSを添加したRPMI中で培養した。OCI-AML-2細胞を、10%FBSを添加したアルファ-MEM(Life Technologies社)中で培養した。MONO-MAC-1細胞を、10%FBS、1mMピルビン酸ナトリウム(Life Technologies社)、2mM L-グルタミン(Life Technologies社)および1倍非必須アミノ酸(Life Technologies社)を添加したRPMI中で培養した。全ての細胞株を試験し、マイコプラズマに対して陰性であることを確認した。細胞を週2~3回継代した。
34個の20merペプチドのARG2ペプチドライブラリーをPepScanにより合成し、免疫応答に関するスクリーニングのためにDMSOに10mMで溶解した。残りの実験のために、ARG2-1を滅菌水に2mMで溶解した。長鎖ARG2ペプチド(A2L1、A2L2、A2L3(配列番号58、59、57)をSchaeferにより合成し、滅菌水に2mMとなるように溶解した。滅菌水に溶解したペプチドを、使用前に0.22μmフィルターで濾過した。合成したペプチドの純度は、90%超であった。全ペプチドの一覧については、表1を参照のこと。
健常ドナーまたは癌患者由来のPBMCを、in vitroで10μMのARG2由来ペプチドで刺激し、アッセイ感度を増強させた。2日目に、IL-2を加え、計120U/mlのIL-2(Novartis社)とした。7日後、4~6×105個のPBMCを、IFNγ捕捉抗体(Mabtech社)でプレコートしたELISPOTプレートの底部に播種した。各ドナーまたは患者由来のPBMCは、ペプチド(5μM ARG2由来ペプチド)および対照の刺激について、三重反復または四重反復測定となるようセットアップした。細胞を、抗原の存在下でELISPOTプレートにおいて14~16時間インキュベートし、その後、それらを洗い流し、二次ビオチン化抗体(Mabtech社)を加えた。2時間のインキュベーション後、二次抗体を洗い流し、次いで、ストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼ(Mabtech社)を加えて1時間置いた。次に、非結合酵素を洗い流し、BCIP/NBT基質(Mabtech社)を加えて、アッセイを行った。展開したELISPOTプレートを、ImmunoSpotソフトウェア、バージョン5.1を用いたCTL Immunospot S6 Ultimate-Vアナライザーで分析した。応答は、ARG2由来ペプチドで刺激したウェルおよび対照ウェル中の平均スポット数の差として報告する。
細胞培養物の細胞内染色を、in vitroでのARG2由来ペプチド刺激の1週後に、PBMCに対して行った。アッセイのために、9×105個のPBMCを、BD GolgiPlug(商標)(最初の1時間のペプチド刺激後に加えた)の存在下で、ARG2由来ペプチドで5時間再刺激した(または、対照としてのペプチドなしでインキュベートした)。刺激した細胞を、表面マーカー(CD3、CD4、CD8)に対する蛍光標識抗体で染色し、その後、固定/透過処理および透過処理緩衝液(eBioscience社、カタログ番号00-5123-43)を用いて、製造業者の説明書に従って透過処理した。次いで、透過処理した細胞を、IFNγおよびTNFαに対する蛍光色素標識抗体で染色した。フローサイトメトリー分析を、FACSCanto(商標)II(BD Biosciences社)で行った。以下の抗体:IFNγ-APC、TNFα-BV421、CD4-PerCP、CD8-FITC、CD3-APC-H7、CD4-FITC、CD8-PerCP、および死細胞染色-FVS510(総てBD Biosciences社から)を、製造業者の説明書に従って使用した。標的細胞に応答したARG2特異的T細胞のサイトカイン産生を検出するための細胞内サイトカイン染色のために、5×105個のARG2特異的細胞を、2.5×105個の標的細胞とともに5時間インキュベートした。その後、最初の1時間のインキュベーション後にGolgiPlug(商標)を加えた。
照射ARG2-1をロードした自家成熟樹状細胞で前立腺癌患者由来のPMBCを最初に刺激することにより、ARG2特異的T細胞培養物を確立した。翌日、IL-12(20U/ml)およびIL-7(40U/ml)を加えた。PBMCを、ARG2-1ペプチドをロードした自家DCで8日毎に再刺激し、次いで、翌日にIL-2(120U/ml)を加えた。4回の刺激後、IFNγ富化キット(MiltenyiBiotec社)を用いて、ARG2特異的T細胞を富化した。細胞を増殖させ、CD4+富化キット(MiltenyiBiotec社)を用いて、ARG2特異的T細胞をさらに富化した。
ARG2(NM_001172.4)をコードするcDNAを合成し、BamHI制限部位を用いて、HLAクラスII標的プラスミドpGEM-sig-DC.LAMP(Dr.K.Thielemans,Medical School of the Vrije Universiteit Brusselのご厚意による提供)にクローン化した。pGEM-ARG2-DC-LAMPプラスミドを、SpeIを用いて線形化した後、in vitro転写のためのDNA鋳型として用いた(OM論文**参照)。
細胞を回収し、PBS中で洗浄し、遠心分離によりペレット化した。RNA抽出まで、細胞ペレットを氷上で保存、または-80℃で凍結した。全RNAを、製造業者の説明書に従ってRNAeasy Plus Mini Kit(Qiagen社)を用いて抽出し、30μlのRNAフリー水中で最終溶出した。RNA濃度は、NanoDrop 2000 Spectrophotometer(Thermo Scientific社)で測定した。RNAを-80℃で保存した。
全RNAを、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems社)を用いて逆転写した。各反応につき、1000ngのRNAを逆転写した。RT-qPCRのために、cDNAを1:5に希釈し、Roche Lightcycler 480 InstrumentでのTaqMan Gene Expression Assayを用いたRT-qPCR分析に供した。RT-qPCRは四重反復で実施し、データは、ハウスキーピング遺伝子RPLPOおよび対照サンプルの発現レベルに対して正規化したddCT法を用いて、分析した。増幅しなかった低濃度サンプルについては、Ctを40とした。逆転写酵素なしの対照(逆転写酵素なしでcDNA反応をセットアップ)は、特異的増幅の対照とした。この試験に使用したプライマーの一覧を、以下に示す。
mRNAについて、DCまたは癌細胞を、以前に記載のエレクトロポレーションパラメーターを用いて、ARG1-DC-LAMP mRNA、ARG2-DC-LAMP mRNAまたはeGFPをコードする対照mRNAでトランスフェクトした。簡潔には、細胞をOpti-MEM培地(Thermo Scientific社)中で2回洗浄し、最終細胞濃度9~12×106細胞/mlに調整した。350μlの細胞懸濁液を、氷上で5分間プレインキュベートした後、10μgのmRNAを加えた。次いで、細胞懸濁液を2mm(癌細胞)または4mm(DC)のギャップエレクトロポレーションキュベットに迅速に移し、電気穿孔した(OM論文を参照のこと)。エレクトロポレーションの後、細胞を、予め加温した培地を入れたディッシュに迅速に移し、5%CO2の加湿雰囲気下でインキュベートした後、異なる実験的分析に使用した。mRNAをトランスフェクトした細胞は、1時間静置した後、ELISPOTアッセイにセットアップしたか、または、一晩静置した後、細胞内サイトカイン染色アッセイにセットアップした。エレクトロポレーション効率は、GFPをトランスフェクトした細胞のFACS分析により、トランスフェクションの24時間後に測定した。
ARG2を標的とする3個一組のsiRNA二本鎖を、Ambion社から得た(ARG2 Silencer Select Validated siRNA、ID s1571、s1572、s1573)。siRNAをヌクレアーゼフリー水に懸濁して0.1nmol原液とし、-80℃で保存した。ARG2サイレンシング実験について、THP-1細胞を上記のようにエレクトロポレーションのために調製し、0.02nmol siRNA溶液のワーキング溶液10μlを、3個のsiRNAのそれぞれに加えた後、以前に記載したようにトランスフェクションした。トランスフェクションの直後、細胞を予め加温した培地に移し、1時間インキュベートした。次いで、トランスフェクトした細胞を2つに分割し、その細胞の半分に対して、サイトカインカクテル(400U/ml IL-4、1000U/ml GM-CSFおよび1000U/ml TNFα)を加えた。細胞を培地またはサイトカインカクテルを含有する培地において48時間インキュベートした後、それらを細胞内サイトカイン染色アッセイにセットアップした。RT-qPCRによるノックダウン効率を増加させるために、48時間後に細胞のRNAをペレット化した。
HLA-DR発現分析を、疑似(サイトカインなし)、IFNγ(100U/ml)またはサイトカインカクテル(400U/ml IL-4、1000U/ml GM-CSFおよび1000U/ml TNFα)で48時間刺激した細胞に対して行った。簡潔には、細胞を洗浄し、7-AAD(カタログ番号:51-68981E、BD Bioscience社)およびFITC結合マウス抗ヒトHLA-DR、DP、DQ(カタログ番号:5555581、BD Bioscience社)またはFITC結合マウスIgG1 Kアイソタイプ対照(FC)(カタログ番号:400109、BD Bioscience社)で、4℃にて30分間染色した。過剰な抗体を洗い流した後、細胞をFACSCanto(商標)II機器で分析した。HLA-DR発現レベルは、染色したMHCクラスII生細胞とアイソタイプ対照生細胞との間のMFIの差として示す。
ELISPOT応答は、分布によらないリサンプリング(distribution free resampling:DFR)法を用いて分析した。ELISPOT応答の統計解析を、Rスタジオを用いて行った。ARG2-1およびA2L2に対する応答(特異的IFNγ分泌細胞)の差を、ウィルコクソンの対のある符号順位t検定(Prism 8を用いた)を使用して、有意水準0.05として比較した。対照とArg2ワクチン接種群との間の平均腫瘍成長の差の統計解析を、Prism 8を用いた混合効果分析により行った。
ARG2に対する自発的免疫応答
実施例1において概説したように、ARG2-1は、選別されたドナーにおいて最も高く、かつ最も頻繁な応答を示すことが認められた。興味深いことに、ARG2-1は、ARG2のトランジット配列(aa1-22)の一部である。シグナルペプチド配列は、HLA分子の観点で、それらのプロセシングおよび提示に関して、プロテオソーム分解またはTAPに大部分が依存しない興味深い種類のペプチドエピトープを示す。さらに、ARG2のこの部分は、ARG1の対応する配列との配列重複をほぼ有さない。以下のアラインメントを参照のこと:
20-および30merのARG1ペプチドと比較して、より長い(38-mer)ARG1ペプチドは、ARG1特異的T細胞の刺激に優れていることが、以前に実証されている。したがって、組織型に依存しない個体におけるARG2特異的T細胞の刺激に関して、最適な広域宿主のARG2由来エピトープを同定するために、ARG2-1周囲の配列のより長い部分に及ぶより長いARG2ペプチドエピトープを、HLA予測アルゴリズム(www.syfpeithi.deおよびcbs.dtu.dkにて入手可能)に基づいて設計した。これらの配列を、ヒトアルギナーゼ2の予測シグナル配列ならびにARG2-0、ARG2-1およびARG2-2の20mer配列のアラインメントを以下に示す。
ARG2に対する免疫応答をさらに特徴付けるために、ARG2特異的CD4+ T細胞培養物を作製した。これは、前立腺癌患者から単離した細胞を、ARG2ペプチドをロードした自家DCで繰り返し刺激して、特異的細胞を富化してすばやく増殖させることで得られた。T細胞培養物は、TNFαおよびIFNγに対する細胞内サイトカイン染色(図16A)ならびにIFNγ ELISPOT(図16B)において、ARG2およびA2L2の両方に対して高度に特異的であった。さらに、ペプチドで刺激したARG2特異的T細胞培養物からのIFNγ産生は、IFNγ ELISPOTにおいて、HLA-DR遮断剤の添加によって阻害されるが、HLA-DPまたはHLA-DQ遮断剤の添加では阻害されないことが認められた(図16C)。ARG2特異的T細胞培養物の特異性を評価するため、ARG2特異的T細胞培養物の、ARG2の細胞内発現を伴う細胞に対する認識能およびそれらに対する反応性を調べた。この目的を達成するため、リソソーム区画に対するタンパク質を標的として、そのタンパク質をクラスII提示に指向させる、DC-LAMPシグナル配列と融合したARG2をコードするmRNAで、自家DCをトランスフェクトした。疑似のトランスフェクトしたDCと比較して、ARG2 mRNAをトランスフェクトしたDCに対して、より高い反応性が認められた(図16D)。トランスフェクトした細胞のFACS分析は、90%超のトランスフェクション効率を示し、疑似およびmRNAをトランスフェクトしたDCのmRNA分析は、トランスフェクションの24時間後にARG2の発現が大幅に増加することを示した(データ示さず)。
アルギナーゼ2に対するワクチン接種の治療可能性を実証するために、マウスモデルを構築した。マウスアルギナーゼ2の、ヒトアルギナーゼ2に対する配列相同性は85%であるため、単純にヒト配列を使用することはできない。エピトープ予測サーバーを使用して、C57マウスに関するマウスアルギナーゼ2における可能性のあるエピトープ(H-2Kb、H2-Db)を検索した。
材料と方法
ペプチドの設計 - 実施例3を参照のこと。
腫瘍由来細胞株ルイス肺(LL2)を、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび10%FBSを添加したDMEM中で培養した。0.25%トリプシン-EDTA(Gibco)でフラスコから剥離することにより、細胞を週2~3回継代した。
Department of Oncology,Herlev Hospitalの動物施設にて、動物実験を行った。マウスを用いた総ての実験は、Danish Animal Experimentation Councilにより審査および承認された。C57BL/6マウスの毎日のケアおよび飼育は、動物施設の動物飼育者により行われた。治療的ワクチン接種試験のために、C57BL/6マウスはTaconic社から購入した。
LL2細胞(5×105)を100μlの無血清培地に再懸濁し、雌C57BL/6マウスの右側腹部に皮下注射した。腫瘍容積をデジタルノギスにより測定し、腫瘍試験のエンドポイントは、腫瘍が閾値サイズ800mm3に達したとき、または腫瘍上に潰瘍が形成されたときとした。
マウスArg2ペプチド(P1-P6)を、PepScanまたはSchaeferにより合成し、報告された溶解度に応じて、それぞれ2mMまたは10mMで超純水またはDMSOのいずれかに溶解した。溶解したペプチドは、その後、総容量100μLで投与される全ペプチド100μgの最適用量が得られるように、モンタニドアジュバント(50μL/マウス)(Seppic Inc.)で乳化した。乳化したペプチドのワクチン接種は、27G針を用いて、12~16週齢のC57BL/6マウスの基部または尾部または側腹部への皮下注射により行った。対照マウスに、総容量100μLの水およびモンタニド乳化剤を与えた。腫瘍を接種したマウスに対する治療的ワクチン試験に関しては、ワクチン接種は、それぞれ尾部の側面および左側腹部に、腫瘍接種後0および7日目に行った。エピトープのスクリーニング - および検証実験のために、ワクチンの単一用量を、マウスの右側腹部に投与した。1週間後、マウスを屠殺し、脾臓を回収した。脾臓を70μMフィルターを介して分解し、Red Blood Cell Lysis Buffer(Qiagen社)を用いて赤血球を溶解した。細胞を4回洗浄し、計数した後、ウェルあたり8×106個の細胞をマウスIFNγ ELISPOTアッセイのためにセットアップした。
抗マウスPD-1(CD279)モノクローナル抗体を、BioXCell社から購入した(クローン:RMP1-14)。有効性試験のために、マウスに対し、200μl PBS中250μgのPD-1遮断抗体を腹膜内注射により投与した。マウスを、LL2接種後4日目から週3回抗PD-1で処理した。
ELISPOT応答は、Moodieら(参考文献)により記載の分布によらないリサンプリング(DFR)法を用いて分析した。ELISPOT応答の統計解析を、Rスタジオを用いて行った。ARG2-1およびA2L2に対する応答(特異的IFNγ分泌細胞)の差を、ウィルコクソンの符号順位t検定(Prism 8を用いた)を使用して、有意水準を0.05として比較した。対照とArg2ワクチン接種群との間の平均腫瘍成長の差の統計解析を、Prism 8を用いた混合効果分析により行った。
実施例1および2は、ARG2を発現する免疫細胞および癌細胞の両方が、ARG2特異的T細胞により特異的に認識される、in vitroにおける特異的T細胞に対する標的としてのARG2を示している。in vivoにおけるARG2特異的T細胞の潜在的な機能的効果を調べるため、実施例3では、さらに評価された関連するマウスArg2ペプチドエピトープを同定した。C57BL/6マウスを、ペプチド-モンタニドエマルション中でのマウスの皮下ワクチン接種による免疫応答について選別した。群あたり3匹のマウスに対し、6個の候補ペプチドのそれぞれをワクチン接種し、7日後、マウスを屠殺し、脾細胞を単離し、ex vivo mIFNγ ELISPOTアッセイにおいて分析した。P4をワクチン接種した3匹のマウスの全てにおいて、強い免疫応答が認められた(図12を参照のこと。加えて、同じデータを図20Aにも示す)。このことは、群あたりより多くのマウスを用いた類似の実験において、その後確認された(図20B)。
実施例は、ARG2は特異的T細胞の標的であり、よって、特異的ARG2特異的エフェクターT細胞は、ARG2発現免疫抑制細胞を標的とする潜在的な新規の手段として利用できることを示している。第1に、実施例では、全ARG2配列を網羅するペプチドライブラリーをスクリーニングすることにより、癌患者および健常ドナーの両方に天然に存在する末梢ARG2特異的T細胞を同定した。興味深いことに、ARG2は、末梢T細胞により頻繁に認識された複数のエピトープを含むことが発見された。ARG2に対する頻繁なT細胞応答は、ARG2の高い免疫原性を強調するものであり、ARG2を発現する癌を有する患者、例えば、前立腺癌またはAMLを有する患者におけるARG2特異的免疫応答をブーストする可能性を支持するものである。さらに、健常人における強い免疫応答は、ARG2特異的T細胞は、免疫系の自然な一部であり、免疫ホメオスタシスにとって重要であり得ることを示唆している。さらに、ARG2の見かけ上最も免疫原性の高い領域に由来するペプチドに対して反応した特異的CD4+T細胞を単離し、増殖させた。結果は、ARG2特異的T細胞は、実際にARG2発現骨髄性細胞を認識し、それらに対して反応することを示している。
開始位置および終了位置は、特に断りのない限り、全長ヒトアルギナーゼ2(配列番号51)内の位置を示す。
Claims (15)
- (i)配列番号51の少なくとも21、22および23位のアミノ酸を含む、または(ii)配列番号51の180~229位から選択される、配列番号51の少なくとも9個の連続したアミノ酸の配列を含むまたはそれからなる、ヒトアルギナーゼ2(配列番号51)の免疫原性断片である、ポリペプチド。
- (i)または(ii)に定義される配列番号51の最大15、20、25、30、35、40、45または50個の連続したアミノ酸を含むまたはそれらからなる、請求項1に記載のポリペプチド。
- 配列番号59、58、57、54、55、56、2、3、19、20、21、60または61のいずれか1つのアミノ酸配列を含むまたはそれからなる、請求項1または2に記載のポリペプチド。
- 9、10、15、20、25、30、35、40、45もしくは50アミノ酸の最大長を有する、および/またはC末端アミノ酸が対応するアミドに置き換えられている、請求項1~3のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドおよびアジュバントを含む、組成物。
- 少なくとも1つの薬学上許容可能な希釈剤、担体または保存剤を含む、請求項5に記載の組成物。
- 前記アジュバントが、細菌DNAベースのアジュバント、油/界面活性剤ベースのアジュバント、ウイルスdsRNAベースのアジュバント、イミダゾキニリン、およびモンタニドISAアジュバントからなる群から選択される、請求項5または6に記載の組成物。
- 対象における疾患または病態を治療または予防する方法であって、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項5~7に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
- 前記疾患または病態が、アルギナーゼ2の不適当なもしくは過剰な免疫抑制機能を少なくとも部分的に特徴とする、および/または前記疾患もしくは病態が癌である、請求項8に記載の方法。
- 前記疾患または病態が癌であり、場合により、前記方法が、さらなる癌療法の同時投与または逐次投与をさらに含む、請求項8または9に記載の方法。
- 前記さらなる癌療法が、免疫系チェックポイント阻害剤、好ましくは、抗体である、請求項10に記載の方法。
- 前記抗体が抗PD1抗体である、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、頭頸部癌、もしくは小腸癌であるか、または結腸直腸癌もしくは胃癌であるか、または黒色腫であるか、または白血病、好ましくは、急性骨髄性白血病(AML)であり、場合により、前記癌が、免疫系チェックポイント阻害剤を用いた治療に抵抗性である、請求項8~12のいずれか一項に記載の方法。
- アルギナーゼ2特異的T細胞を刺激する方法であって、前記方法が、細胞を請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドまたは請求項5~7のいずれか1項に記載の組成物と接触させることを含み、場合により、前記細胞が、健常対象または癌患者から採取されたサンプル、場合により、腫瘍サンプル中に存在する、方法。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする、核酸。
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