JP2020189788A - 睡眠誘導剤である複素環化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】副作用のない睡眠誘導剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）表される化合物又はその塩。（環Ａは、Ｎ及びＳから選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環、又はベンゼン；Ｒ１は、カルボキシ基；Ｒ２は、夫々独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、又は５又は６員芳香族複素環基；環Ｂは、５又は６員芳香環；ｎ個のＲ３は、夫々独立に、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はアリール基；ｍは、０、１、又は２；ｎは、１又は２である。）【選択図】なし

Description

本発明は、アデノシンＡ_２Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、睡眠誘導剤として有用な複素環化合物に関する。より詳細には、本発明は、特に熟睡感を与える徐波睡眠を提供可能な睡眠誘導剤に関する。

不眠症は最も一般的な睡眠障害の一つであり、推定有病率が一般の集団で１０〜１５％、高齢者集団で３０〜６０％である。不眠症の治療のための最も広く処方されている薬剤は、ベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）及び非ＢＤＺとして知られている、抑制性神経伝達物質γ−アミノ酪酸のシグナル伝達を増強する中枢神経系抗うつ薬である。しかしながら、これらの薬物療法は、筋肉弛緩、リバウンド不眠症、食欲の変化、翌日の鎮静、認知機能障害、健忘症効果、ならびに薬物耐性及び依存性の発生を含む広範囲の副作用に悩まされている。また、オレキシン受容体アンタゴニストは、最近、不眠症治療薬として開発され承認された（非特許文献１）。しかしながら、これらの薬物の主な問題点は、筋力低下、奇妙な夢、夢遊病、他の夜間行動又は自殺願望の起こり得る兆候を伴う翌朝の眠気である（非特許文献２）。さらに、オレキシン受容体アンタゴニストは、ほとんどの場合、睡眠から覚醒することを妨げることによって作用するので、寝付きに問題がある人にはあまり効果がない。

極めて選択的なアデノシンＡ_２Ａ受容体（Ａ_２ＡＲ）アゴニストであるＣＧＳ２１６８０は、ラットの前脳基底部吻側腹側部のくも膜下腔又はマウスの側脳室への注入後に睡眠を著しく増加させる（非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。しかしながら、Ａ_２ＡＲアゴニストの投与は、低血圧や頻脈等の心血管作用のために睡眠障害を治療する臨床的可能性はないと一般に考えられている（非特許文献６）。Ａ_２ＡＲアロステリック調節剤の作用は、オルソステリックＡ_２ＡＲアゴニストとは対照的に、アデノシンが放出され脳内のアデノシンレベルが覚醒時に上昇する場合に限定されるため、アロステリックＡ_２ＡＲ調節は不眠症治療の代替的戦略であり得る（非特許文献７）。

特許文献１には、以下の式で示されるＭＥＫ阻害剤を患者に投与することからなる敗血症性ショックの治療又は予防方法が記載されている。

（式中、各記号は文献に記載の通りである。）
特許文献１には、以下の化合物（化合物Ｘ）も具体的に記載されている。

特許文献２には、ＭＥＫ阻害剤であり、癌、再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化等の治療に有用な、以下の式で示される化合物が記載されている。

（式中、各記号は文献に記載の通りである。）
特許文献２には、上記化合物の中間体である以下の化合物（化合物Ｙ）も具体的に記載されている。

ＷＯ ９８／３７８８１ ＷＯ ０２／０６２１３

Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ， ２０１０， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５３： ５３２０−５３３２ Ｊａｃｏｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ， ２０１４， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７： ７１１−７３０ Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ， １９９９， Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１： １５８７−１５９７ Ｓｃａｍｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ， ２００１， Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １０７： ６５３−６６３ Ｕｒａｄｅ ｅｔ ａｌ， ２００３， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６１： Ｓ９４−９６ Ｌｅｒａ Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ， ２０１４， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５７： ３６２３−３６５０ Ｐｏｒｋｋａ−Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ ｅｔ ａｌ， １９９７， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７６： １２６５−１２６８

本発明は、筋肉弛緩、リバウンド不眠症、食欲の変化、翌日の鎮静、認知機能障害、健忘症効果、ならびに薬物耐性及び依存性の発生等の副作用がない睡眠誘導剤、特に熟睡感を与える徐波睡眠を提供することが可能な睡眠誘導剤として有用なアデノシンＡ_２Ａ受容体を標的としたポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、アデノシンＡ_２Ａ受容体を標的としたポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を探索研究し、アデノシンＡ_２ＡＲ ＰＡＭ（以下、Ａ_２ＡＲ ＰＡＭと総称する場合がある）として有用な一連の新規な以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（以下、化合物（Ｉ）と総称する場合がある）を見出すとともに、上記の化合物Ｘ及びＹがＡ_２ＡＲ ＰＡＭとして有用であることをも見出し（以下、化合物（Ｉ）、化合物Ｘ及びＹ、並びにそれらの塩を、化合物（Ｉａ）と総称する場合がある）、当該化合物を投与することにより、心血管作用等の副作用を引き起こすことなく、徐波睡眠（ＳＷＳ）を誘導することに成功して本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の通りである。

（１）以下の式（Ｉ）：

（式中、
環Ａは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環、又はベンゼンであり；
Ｒ_１は、カルボキシ基であり；
ｍ個のＲ_２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、又は５又は６員芳香族複素環基であり；
環Ｂは、５又は６員芳香環であり；
ｎ個のＲ_３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はアリール基であり；
ｍは、０、１、又は２であり；及び
ｎは、１又は２である。
但し、１）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基：

は、２−カルボキシ−５、６−ジフルオロフェニルであり、かつ
以下の部分構造式で表される基：

は、３−フルオロ−４−ヨードフェニル、３−ビフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エチニルフェニル、又は３−ブロモフェニルであるか；又は
２）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基：

は、２−カルボキシフェニル又は３−カルボキシフェニルであり、かつ
以下の部分構造式で表される基：

は、４−プロピルフェニルである。）
で表される化合物又はその塩。
（２）環Ａが、ピリジン、チオフェン、又はベンゼンであり、
Ｒ_１が、カルボキシ基であり、
ｍ個のＲ_２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基であり；
環Ｂが、ベンゼンであり；及び
ｎ個のＲ_３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、又はＣ_６−Ｃ_１０アリール基である、上記（１）に記載の化合物又はその塩。
（３）環Ａが、ピリジン又はチオフェンである、上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩。
（４）環Ａが、ピリジン又はチオフェンであり、
環Ｂが、ベンゼンであり、
ｎ個のＲ_３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、又はフェニルであり、及び、
ｍが、０である、上記（１）に記載の化合物又はその塩。
（５）以下の化合物群から選択される、上記（４）に記載の化合物又はその塩：

（式中、ｎＰｒは、プロピルであり、及びＰｈは、フェニルである。）
（６）環Ａが、ベンゼンである、上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその塩。
（７）上記（１）に記載の化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（８）医薬として使用するための、上記（１）に記載の化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩。
（９）以下の式（Ｉａ）：

（式中、
環Ａは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する、５又は６員芳香族複素環、又はベンゼンであり；
Ｒ_１は、カルボキシ基であり；
ｍ個のＲ_２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、又は５又は６員芳香族複素環基であり；
環Ｂは、５又は６員芳香環であり；
ｎ個のＲ_３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はアリール基であり；
ｍは、０、１、又は２であり；及び
ｎは、１又は２である。
但し、１）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基：

は、２−カルボキシ−５、６−ジフルオロフェニルであり、かつ
以下の部分構造式で表される基：

は、３−フルオロ−４−ヨードフェニル、３−ビフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エチニルフェニル、３−ブロモフェニル、２−メチル−４−ヨードフェニル、又は２−フルオロ−４−ブロモフェニルであるか；又は
２）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基：

は、２−カルボキシフェニル又は３−カルボキシフェニルであり、かつ
以下の部分構造式で表される基：

は、４−プロピルフェニルである。）
で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ_２Ａ受容体を標的としたポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である医薬。
（１０）上記（９）で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、徐波睡眠を誘導するための医薬。
（１１）上記（９）で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、不眠症の予防又は治療のための医薬。
（１２）上記（９）で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における徐波睡眠の誘導方法。
（１３）上記（９）で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における不眠症の治療又は予防方法。
（１４）哺乳動物における徐波睡眠の誘導に使用するための、上記（９）で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩。
（１５）不眠症の治療又は予防に使用するための、上記（９）で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩。

本発明によれば、睡眠誘導剤として、特に、熟睡感を与える徐波睡眠を提供可能な睡眠誘導剤として有用な、アデノシンＡ_２ａＲ ＰＡＭの提供が可能となる。

マウスＡ_２ＡＲ発現ＣＨＯ細胞におけるＹＮＴ−２１６７処置によるアデノシンＡ_２ＡＲ活性への効果（Ａ）マウスＡ_２ＡＲ発現ＣＨＯ細胞のアデノシン及びＹＮＴ−３７８、ＹＮＴ−２１６７による共処置（Ｂ）マウスＡ_２ＡＲ発現ＣＨＯ細胞のアデノシン単独処置又は異なる濃度のＹＮＴ−２１６７との共処置 ＹＮＴ−２１６７腹腔内投与によるマウス徐波睡眠への効果生理食塩水又はＹＮＴ−２１６７の腹腔内投与後のマウスにおけるＳＷＳ、ＲＥＭ睡眠及び覚醒の経時変化（Ａ）と総量（Ｂ）

以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味を有する。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。

「アルキル基」とは、１〜１０、好ましくは１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐状のアルキル基を意味し、その具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル等が挙げられる。該アルキル基は置換基を有していてもよい。

「アルケニル基」とは、２〜１０、好ましくは２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、その具体例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。該アルケニル基は置換基を有していてもよい。

「アルキニル基」とは、２〜１０、好ましくは２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、その具体例は、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ペンチニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。該アルキニル基は置換基を有していてもよい。

「アリール基」とは、６〜１０の炭素原子を有するアリール基を意味し、その具体例は、フェニル、ナフチル基等が挙げられる。該アリール基は置換基を有していてもよい。

「アルコキシ基」とは、１〜１０、好ましくは１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分岐状のアルコキシ基を意味し、その具体例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ等が挙げられる。該アルコキシ基は置換基を有していてもよい。

「５又は６員芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等挙げられ、好ましくは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基が挙げられ、より好ましくは、ピリジル及びチエニルである。

「５又は６員芳香環」としては、例えば、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられ、好ましくはベンゼンである。

炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール（（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられ、好ましくは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜２個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環（例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、イソチアゾール、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン）であり、より好ましくは、ピリジン及びチオフェンである。

「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「アリール基」及び「アルコキシ基」が有してもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子；好ましくはフッ素原子）、
（２）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等）、
（３）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基等）、
（４）低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル基等）、
（５）低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ_２−６アルケニル基等）、
（６）Ｃ_１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ）で置換されていてもよいアラルキル基（例えば、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ_７−１２アラルキル基等）、
（７）アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ_６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基）、
（８）ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ等）、
（９）アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_６−１０アリールオキシ基等）、
（１０）ハロゲン原子で置換されていてもよい、ホルミル基又は低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル基等、シクロヘキシルカルボニル等のＣ_３−６シクロアルキル−カルボニル基等）、
（１１）アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_６−１０アリール−カルボニル基等）、
（１２）ホルミルオキシ基又は低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、
（１３）アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、
（１４）カルボキシ基、
（１５）低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基等）、
（１６）アラルキルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基等）、
（１７）カルバモイル基、
（１８）モノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノ低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−又はトリ−ハロゲノＣ_１−６アルキル基等）、
（１９）オキソ基、
（２０）アミジノ基、
（２１）イミノ基、
（２２）アミノ基、
（２３）モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基等）、
（２４）ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ等のジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基等）、
（２５）置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基（例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_６−１０アリールオキシ基、及びハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基、オキソ基等から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子に加えて窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜８員の含窒素複素環基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピリジル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等）、
（２６）アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_１−３アルキレンジオキシ基等）、
（２７）ヒドロキシ基、
（２８）ニトロ基、
（２９）シアノ基、
（３０）メルカプト基、
（３１）スルホ基、
（３２）スルフィノ基、
（３３）ホスホノ基、
（３４）スルファモイル基、
（３５）モノ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、
（３６）ジ−低級アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、
（３７）低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ_１−６アルキルチオ基等）、
（３８）アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_６−１０アリールチオ基等）、
（３９）低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_１−６アルキルスルフィニル基等）、
（４０）アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_６−１０アリールスルフィニル基等）、
（４１）低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_１−６アルキルスルホニル基等）、
（４２）アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_６−１０アリールスルホニル基等）、
（４３）低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、メチルカルボニルアミノ等のＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ基等）等からなる群（本明細書中、置換基群Ａという）、
（４４）アラルキルアミノ（例えば、ベンジルアミノ等のＣ_７−１２アラルキルアミノなど）、及び
（４５）置換基（例えば、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基）を有していてもよいアリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等のＣ_６−１０アリールスルホニルアミノ基等）（本明細書中、［置換基群Ａ］という）から選択される置換基が用いられる。

化合物（Ｉ）及び化合物（Ｉａ）を以下に説明する。特に断りのない限り、各基の定義は上記のものと同じである。

環Ａは、Ｒ_１及びｍ個のＲ_２に加えて置換可能な位置に置換基を有していてもよい。環Ｂは、ｎ個のＲ_３に加えて置換可能な位置に置換基を有していてもよい。環Ａ及び環Ｂがさらに有していてもよい置換基としては、上記の［置換基群Ａ］として例示されたものが挙げられる。

環Ａの「炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環」としては、「炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜２個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環」が好ましい。これらの内、ピリジン及びチオフェンが最も好ましい。

環Ｂの「５又は６員芳香環」としては、６員芳香環（例えば、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）が好ましい。これらの内、ベンゼンが最も好ましい。

Ｒ_２のハロゲン原子としては、フッ素原子が好ましい。
Ｒ_２のアルキル基としては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基が好ましく、そしてメチルが最も好ましい。
Ｒ_２のアルコキシ基としては、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基が好ましく、そしてメトキシが最も好ましい。
Ｒ_２のアリール基としては、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基が好ましく、そしてフェニルが最も好ましい。
Ｒ_２の５又は６員芳香族複素環基としては、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基が好ましい。これらの内、ピリジル及びチエニルが最も好ましい。
Ｒ_２は、好ましくはハロゲン原子又は５又は６員芳香族複素環基であり、より好ましくは、フッ素原子、ピリジル、又はチエニルである。

Ｒ_３のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子及び臭素原子が好ましい。
Ｒ_３のアルキル基としては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基が好ましく、そしてメチル及びプロピルが最も好ましい。
Ｒ_３のアルケニル基としては、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基が好ましい。
Ｒ_３のアルキニル基としては、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基が好ましく、そしてエチニルが最も好ましい。
Ｒ_３のアルコキシ基としては、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基が好ましく、そしてメトキシが最も好ましい。
Ｒ_３のアリール基としては、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基が好ましく、そしてフェニルが最も好ましい。
Ｒ_３は、好ましくはハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基及びＣ_６−Ｃ_１０アリール基であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子、メチル、プロピル、エチニル、メトキシ及びフェニルである。

ｍは、好ましくは０、１又は２である。
ｎは、好ましくは１又は２である。

化合物（Ｉ）の好ましい例としては、以下の化合物が挙げられる。

［化合物Ａ−１］
環Ａが、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環であり；
Ｒ_１が、カルボキシ基であり；
ｍ個のＲ_２が、それぞれ独立して、５又は６員芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基）であり；
環Ｂが、５又は６員芳香環であり；
ｎ個のＲ_３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、又はＣ_６−Ｃ_１０アリールであり；
ｍが、０又は１であり；及び
ｎが１又は２である、
化合物（Ｉ）。

［化合物Ａ−２］
ｍ個のＲ_２が、それぞれ独立して、ピリジル又はチエニルであり；
環Ｂが、ベンゼンであり；
ｎ個のＲ_３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基（例えば、メチル、プロピル）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基（例えば、ビニル）、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基（例えば、エチニル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基（例えば、メトキシ）、又はＣ_６−Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）、より好ましくは、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基（例えば、プロピル）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基（例えば、ビニル）、又はＣ_６−Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）である、
上記の［化合物Ａ−１］。
［化合物Ａ−３］
以下の部分構造式で表される基：

が、以下の部分構造式で表される基：

である、
上記の［化合物Ａ−１］又は［化合物Ａ−２］に記載の化合物。
［化合物Ａ−４］
以下の化合物群から選択される化合物。

［化合物Ｂ］
化合物（I）の内、他の好ましい例としては以下の化合物群から選択される化合物が挙げられる：

（式中、Ｐｈは、フェニル、Ｍｅは、メチル、ｎＰｒは、プロピル、及びＯＭｅは、メトキシを示す。）

化合物（Ｉａ）の好ましい例としては、化合物（Ｉ）について上記で例示された［化合物Ａ−１］、［化合物Ａ−２］、［化合物Ａ−３］、［化合物Ａ−４］及び［化合物Ｂ］が挙げられる。加えて、以下の化合物が化合物（Ｉａ）の別の好ましい化合物として例示される。

（式中、Ｍｅは、メチルを示す。）

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）の塩としては、薬学上許容され得る塩等が挙げられる。含まれる例は、トリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も、異性体の混合物も化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。また、化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）には、互変異性体等の構造異性体及び幾何異性体が存在し、かかる異性体も本発明の範囲内である。

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）は、結晶であっても無晶形であってもよい。化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）が結晶である場合、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）に包含される。

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）は、同位元素（例、^３Ｈ，^１４Ｃ，^３５Ｓ，^１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）は、アデノシンＡ_２Ａ受容体を活性化する作用を有する。アデノシンＡ_２Ａ受容体は睡眠／覚醒サイクルに密接に関与し、アデノシンＡ_２Ａ受容体を活性化することによって睡眠を誘導することができる。アデノシンＡ_２Ａ受容体を活性化する作用は、当分野で通常実施されている方法に準じて、あるいは当該方法を必要に応じて改変することによって測定することができる。例えば、実施例で示されるように、Ａ_２ＡＲを発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞を用い、Ａ_２ＡＲ活性化によって産生されるｃＡＭＰの量を蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）イムノアッセイにより測定することによって評価され得る。

アデノシンＡ_２Ａ受容体は、睡眠／覚醒サイクルに密接に関与する一方で、大脳皮質、海馬、線条体、冠血管、肺、白血球、血小板などに分布しており、睡眠調節以外の、血管拡張、痛み、内臓平滑筋の弛緩など、様々な生理機能に関与している。従って、アデノシンＡ_２Ａ受容体活性化剤は、心血管系の副作用が懸念される。しかしながら、化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）は、内在性リガンドの作用するオルソステリック部位とは異なる部位に作用することで、上記副作用が生じることがない。すなわち、化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）はアデノシンＡ_２Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用する。

優れたアデノシンＡ_２Ａ受容体活性化作用を有する化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、睡眠誘導剤、特に熟睡感を与える徐波睡眠を提供することができる睡眠誘導剤として有用である。

本発明化合物を有効成分として含有する医薬（例えば睡眠誘導剤等）中における化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）の含有量は製剤全体に対して通常、約０．０１〜約９９．９重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％である。

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）の用量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
用量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によって異なるが、例えば、本発明化合物を化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）の量として、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、更に好ましくは約１〜３ｍｇ／ｋｇ（体重）を１日あたり、１回又は２ないし３回に分けて投与するのが好ましい。

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）は、例えば睡眠誘導剤として用いる場合、対象となる睡眠障害の程度に応じて、他の薬剤と組み合せて用いることができる。これらの併用薬剤は低分子量の化合物であってもよく、また高分子量のタンパク、ポリペプチド、抗体あるいはワクチンなどでもよい。この場合、化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）と併用薬剤の投与時期は限定されず、投与時に化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）と併用薬剤とが組み合わされていればよい。

化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；シロップ剤、注射剤等の液状製剤；貼付剤、軟膏剤、硬膏剤等の経皮吸収剤；吸入剤；坐剤として、適宜製剤化することができる。
化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）を含有する医薬は、経口又は非経口投与され、上記した化合物を１種単独で用いてもよく、又は２種以上を併用して用いてもよい。

薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質を用いることができる。具体的には、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を配合することができる。又、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。

滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤の例としては、結晶セルロース、白糖、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

崩壊剤の例としては、でんぷん、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。

溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。

懸濁化剤の例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

等張化剤の好適な例として、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。

緩衝剤の好適な例として、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩及びクエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例として、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤の好適な例として、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例として、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
着色剤の好適な例として、例えばタール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
甘味剤の好適な例として、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。

製造法
本発明の式（Ｉ）で表される化合物、化合物Ｘ及びＹ、その異性体、溶媒和物及びそれらの塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。例えば以下の合成法に従って製造することができるが、これらに限定されるものではなく、所望に応じて適宜修飾できる。かかる修飾としては、アルキル化、アシル化、アミノ化、イミノ化、ハロゲン化、還元、酸化等が挙げられ、通常当分野で用いられる反応又は方法が利用される。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料もしくは中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。保護基の化学的特性、その導入の手法、及びその除去は例えばＴ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｗｕｔｓ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” （３^ｒｄｅｄ．）， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＮＹ （１９９９）に詳述されている。

原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法又はこれらに準ずる方法に従って製造することができる。

各反応及び原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジン等の芳香族へテロ環化合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２，２−ジメチルエタノール等のアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の炭化水素化合物、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類、あるいは、水等が挙げられる。
反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から６種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
又、反応において、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミン類、又は塩基を共存させて行なう場合がある。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピペリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類、りん酸一水素二カリウム、りん酸三ナトリウム等のリン酸塩類、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコラート類、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム類、エチルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬類、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等を例示すことができる。
又、反応において、例えば、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行なう場合がある。

本発明化合物の合成スキームを以下に示す（詳細な反応は実施例に準じる）。スキーム中、具体的な基、化合物で記載されている場合があるが、代替可能な基、化合物が用いられ得ることは当業者には明らかである。

式中、Ｌは、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、臭素原子）等の脱離基であり、それ以外の各記号の定義は上述の通りである。
適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、化合物（１）を、化合物（１）に対して通常２倍モル量の化合物（２）と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である
溶媒は、特に限定されないが、通常、化合物（１）に対して１〜１０倍モル当量の範囲で適宜選択して使用すればよい。
塩基は、特に限定されないが、通常、化合物（１）に対して０．０１から５倍モル当量の範囲で適宜選択して使用すればよい。
反応温度は、通常、約１００〜約２５０℃、好ましくは約１５０〜約２２０℃である。
反応時間は、通常、約０．０１〜約２０時間である。
実施例

以下に実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明は何ら限定されるものではない。使用する試薬及び材料は特に限定されない限り商業的に入手可能である。
Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２２１又はＹＮＴ−２２２４を除く全ての化合物は、一般的方法に基づいて合成される。
一般的方法

５ｍＬのマイクロ波バイアルに安息香酸、アニリン、リチウムアミド及びテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンを充填した。容器を１５０〜２２０℃で１〜５分間マイクロ波加熱した。その後、反応チューブを室温まで冷却し、混合物を１Ｍ塩化水素水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／１０％酢酸−メタノール溶液＝１００／０→９０／１０）で精製して標題化合物を得た。

実施例１：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２１３７の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１４１．７ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチルアニリン（２０６．４ｍｇ，０．８８６ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（９２．４ｍｇ，４．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２１３７（５４．８ｍｇ，１７％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ９．２３（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．

実施例２：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２１３８の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１６１．６ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１９１．９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（１０５．４ｍｇ，４．５９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２１３８（２８７．６ｍｇ，９１％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ９．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例３：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２１３９の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１４２．５ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）、４−ヨード−３−フルオロアニリン（２１０．９ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（９２．８ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２１３９（２７６．５ｍｇ，７０％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例４：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２１６７の合成経路

４−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１００．５ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、４−プロピルアニリン（７０．８μＬ，０．４９８ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（５７．１ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２１６７（７６．３ｍｇ，６０％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例５：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２１６８の合成経路

６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１０１．３ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、４−プロピルアニリン（７１．４μＬ，０．５０２ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（５７．６ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２１６８（８２．３ｍｇ，６４％）を黄色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例６：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２２４の合成経路
１）化合物Ａの合成（ＹＮＴ−２２２４の中間体）

炭酸セシウム（６４２．３ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７．４８ｍｇ，０．０３３３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３３．２ｍｇ，０．０５３３ｍｍｏｌ）、及び４−プロピルアニリン（９６．０μＬ，０．６７３ｍｍｏｌ）を３−ブロモ安息香酸メチル（１４３．２ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液に攪拌下に加えた。得られた混合物を、１００℃で２４時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で室温下に希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→８０／２０）により精製して、化合物Ａ（８９．７ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
２）ＹＮＴ−２２２４の合成

５ｍＭ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を、化合物Ａ（５３．７ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に攪拌下に加えた。得られた混合物を室温下に５時間攪拌し、１Ｍ塩化水素水溶液により０℃で希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／１０％酢酸−メタノール溶液＝１００／０→９０／１０）により精製して、ＹＮＴ−２２２４（３３．７ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例７：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２０５の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（９９．６ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、３−アミノビフェニル（１５８．７ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（６４．９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２２０５（５４．８ｍｇ，３０％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，２Ｈ，），７．４９−６．９４（ｍ，８Ｈ）．

実施例８：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２２１の合成経路
１）化合物Ｂの合成（ＹＮＴ−２２２１の中間体）

炭酸カリウム（１７８．５ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、［1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン付加体（ＰｄＣｌ_２・ｄｐｐｆ_・ＣＨ_２Ｃｌ_２）（１０．５ｍｇ，０．０１２９ｍｍｏｌ）、及びフェニルボロン酸（６３．０ｍｇ，０．５１６ｍｍｏｌ）を、メチル ４−（（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ）チオフェン−３−カルボキシラート（９７．４ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）と１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に攪拌下に加えた。得られた混合物を２時間還流し、飽和塩化アンモニウム水溶液で室温下に希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を、分取シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２→９０／１０）に付して、化合物Ｂ（３４．２ｍｇ，６９％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）．
２）ＹＮＴ−２２２１の合成

５ｍＭ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を、化合物Ｂ（２６．５ｍｇ，０．０８１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）中溶液に攪拌下に加えた。得られた混合物を室温下に１９時間攪拌し、１Ｍ塩化水素水溶液により０℃で希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残渣を、ＰＴＬＣ（クロロホルム／１０％酢酸−メタノール溶液＝２０／１０）により精製して、ＹＮＴ−２２２１（１７．３ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例９：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２２２の合成経路

２−フルオロ安息香酸（１２６．５ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）、４−プロピルアニリン（１４１．４μＬ，０．９９３ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（１０３．７ｍｇ，４．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２２２２（１２４．４ｍｇ，５４％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔｑ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１０：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２４５の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（２６９．０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（２６５．４ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（１７５．４ｍｇ，７．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２２４５（４０１．５ｍｇ，８０％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，），７．０４−６．９８（ｍ，３Ｈ）．

実施例１１：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２４７の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（７８．３ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（９８．４ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（５１．１ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２２４７（１０３．９ｍｇ，６２％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ，），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１２：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２４８の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（８４．１ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、２，５−フルオロアニリン（４８．３μＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（５４．８ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２２４８（９７．２ｍｇ，７１％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ，），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ）．

実施例１３：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２４９の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（８０．４ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロアニリン（５０．５μＬ，０．４６１ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（５２．４ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２２４９（９９．３ｍｇ，７２％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ９．３６（ｂｒ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，３Ｈ）．

実施例１４：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２５１の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１０１．７ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メチルアニリン（６５．８μＬ，０．５８３ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（６６．３ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２２５１（７３．９ｍｇ，４５％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ９．３２（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．８８（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．

実施例１５：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２２５２の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１１５．５ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロアニリン（７４．３μＬ，０．６６２ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（７５．３ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２２５２（１３０．６ｍｇ，５８％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ９．３７（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１６：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２３０７の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１２９．３ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシアニリン（９８．９μＬ，０．６６２ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（８４．２ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２３０７（１５９．６ｍｇ，７３％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ９．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．

実施例１７：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２３０８の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１６９．２ｍｇ，０．６２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（８８．４ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（７１．１ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２３０８（９９．２ｍｇ，５４％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ９．３５（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１８：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２３１０の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１２２．１ｍｇ，０．６９３ｍｍｏ）、４−エチニルアニリン（８２．０ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（７９．５ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２３１０（１５．４ｍｇ，８％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ）．

実施例１９：Ａ_２ＡＲ ＰＡＭ ＹＮＴ−２３１１の合成経路

２，３，４−フルオロ安息香酸（１１７．９ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）、３−ブロモアニリン（７３．７μＬ，０．６７６ｍｍｏｌ）、及びリチウムアミド（７６．８ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を一般的方法に従って反応させて、ＹＮＴ−２３１１（１１６．３ｍｇ，５３％）を褐色固体として得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ_６）δ ９．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，６．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ）．

試験例
［材料と方法］

（１）試薬
種々のＡ_２ＡＲ ＰＡＭを上記の実施例に従って合成した。アデノシン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）、及び非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）は、ナカライテスク株式会社から購入した。ＦＢＳ（ウシ胎児血清）は、株式会社ニチレイバイオサイエンスから購入した。ＨＢＳＳ（ハンクス平衡塩溶液）及びＨＥＰＥＳ（ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸）は、ギブコから購入した。ハイグロマイシンＢ、ペニシリン及びストレプトマイシンは、フジフイルム和光純薬株式会社から購入した。ペントバルビタール（ソムノペンチル）は、共立製薬株式会社から購入した。ピューロマイシンは、ＩｎｖｉｏＧｅｎ社から購入した。生理食塩水は、大塚製薬株式会社から購入した。３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）は、トクリスバイオサイエンスから購入した。

（２）動物
国際統合睡眠医科学研究機構で飼育された、体重２１〜２７ｇ（１０〜１５週齢）の雄性Ｃ５７ＢＬ／６近交系マウスを実験に用いた。動物は、室温２３±０．５°Ｃ、相対湿度５０±５％の、１２時間明／１２時間暗のサイクル（８時ちょうどに点灯、照度およそ１００ｌｕｘ）に自動制御された断熱や防音を施した記録室で飼育した。全ての動物は自由飲水・摂餌とした。実験は、アメリカ国立衛生研究所による実験動物の管理と使用のための手引（全米研究評議会、２０１１）における勧告に厳格に従って実施した。実験プロトコルは、関連する日本及び機関の法令及びガイドラインに準拠するものであり、筑波大学動物実験委員会によって許可されたものである（プロトコル番号１４−３２２）。使用する動物の数、及び動物が経験する痛みや不快感を最小限にするあらゆる努力を行った。

（３）マウスＡ_２ＡＲ発現チャイニーズハムスター卵巣細胞
Ａ_２ＡＲのＦＬＡＧエピトープタグ付きオープンリーディングフレームを、マウスの脳の全ＲＮＡからＰＣＲによって増幅した。得られたアンプリコンをｐＭＸｓ−ＩＲＥＳ−Ｐｕｒｏレトロウイルスベクターにクローニングした（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．、２００３）。次に、プラスミドをレトロウイルスパッケージング細胞株Ｐｌａｔ−Ｅにトランスフェクトした（Ｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．、２０００）。トランスフェクトしたＰｌａｔ−Ｅ細胞の上清を２４時間後に回収し、レトロウイルスのエコトロピック受容体を強く発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に適用した（Ｍｏｎｔｍｉｎｙ ｅｔ ａｌ．、１９９０）。マウスＡ_２ＡＲを発現するＣＨＯ（ｍＡ_２ＡＲ−ＣＨＯ）細胞は、ハイグロマイシンＢ（２５０μｇ ｍｌ^−１）とピューロマイシン（１０μｇ ｍｌ^−１）の処理により、５％ＦＢＳ及び１％ＮＥＡＡを補充したＤＭＥＭ中で選択した。続いて、ｍＡ_２ＡＲ−ＣＨＯ細胞を、５％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、及び２５０μｇ ｍｌ^−１のハイグロマイシンＢを補充したＤＭＥＭ中で、５％ＣＯ_２の雰囲気下、３７℃で維持した。

（４）ｃＡＭＰアッセイ
Ａ_２Ａ受容体の活性化は、マウスＡ_２Ａ受容体を発現しているＣＨＯ細胞における環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の蓄積によって定量した。ＣＨＯ細胞を、３８４−ウェルマイクロプレート（１ウェルあたり２×１０^３細胞）中、１Ｍ ＨＥＰＥＳ、０．２５Ｍ ＩＢＭＸを含むＨＢＳＳに懸濁し、アデノシン及び所定の濃度のＡ_２ＡＲ ＰＡＭｓとともに、３０分間、２５°Ｃでインキュベートした。Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサー及びＵＬｉｇｈｔ−抗−ｃＡＭＰ抗体を含む検出混合液を添加し１時間２５℃でインキュベートした。マイクロプレートリーダー（ＡＲＶＯＸ５；パーキンエルマー、ウォルサム、マサチューセッツ；励起：３４０ｎｍ；発光：６６５ｎｍ）を用いてフェルスター共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）シグナルを測定した。全ての実験は、製造元の指示に従って実施した（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰキット、パーキンエルマー）。ｃＡＭＰレベルは、ｃＡＭＰ標準曲線のダイナミックレンジ（「線形部分」）に基づいて決定し、ベースライン又はアデノシン治療群に対して正規化した。

（５）ＥＥＧ／ＥＭＧ電極を設置するための定位固定手術
ペントバルビタール［５０ｍｇ ｋｇ^−１個体体重、腹腔内（ｉ．ｐ．）］によりマウスを麻酔し、次いで定位固定装置に置いた。睡眠ポリグラフの記録の為の脳波（ＥＥＧ）及び筋電図（ＥＭＧ）の電極を慢性的にマウスに埋め込んだ（Ｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６）。パキノスとフランクリンのアトラス（２００４）に従って、皮質の上の頭蓋骨を通って２つのステンレス鋼ネジ（直径１ｍｍ）からなるインプラントを挿入し（ブレグマ又はラムダから、前後，＋１．０ｍｍ；左右，−１．５ｍｍ）ＥＥＧ電極として用いた。２つの絶縁されたステンレス鋼のテフロンコートされたワイヤーを両方の僧帽筋の筋肉内に両側性に配置しＥＭＧ電極として用いた。全ての電極にはマイクロコネクターをつけ、歯科用セメントで頭蓋骨に固定した。

（６）薬理治療
対照となるデータの為に、２２時ちょうどに生理食塩水又はベヒクル（１０ｍｌ ｋｇ^−１、ｉ．ｐ．）をマウスに注射した。使用直前にＹＮＴ−２１６７を生理食塩水に溶解し、実験日の２２時ちょうどに、７５ｍｇ ｋｇ^−１の用量で腹腔内投与した。マウスは、対照又は薬物注射を受ける群にランダムに振り分けた。

（７）ＥＥＧ／ＥＭＧポリグラフ記録に基づくビジランス状態評価
手術後１０日目に、マウスを断熱及び防音が施された記録室の透明バレルに個々に収容し、ポリグラフ記録を開始する前の馴化の３−５日間ＥＥＧ−ＥＭＧ記録ケーブルにつないだ。自発的な睡眠−覚醒サイクルを調べる為に、各動物について２４時間（２０時ちょうどに開始、暗期のはじまり）の記録をとった。次いで動物は、睡眠−覚醒のパラメーターが３６時間記録される、検査の薬理学的フェーズに入った。最初の２４時間の間に集積したデータもまた実験２日目のためのベースラインとなる比較データとして用いた。皮質ＥＥＧ／ＥＭＧシグナルを増幅し、フィルタリングし（ＥＥＧ ０．５−３０Ｈｚ；ＥＭＧ ２０−２００Ｈｚ）、次いでサンプリング速度１２８Ｈｚでデジタル化し、データ収集ソフトウェアＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）（キッセイコムテック、松本、日本）を用いて記録した。ビジランス状態は、ＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（登録商標）（ｖｅｒ３．４）ソフトウェアによって、標準的な基準に従って（Ｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、２０１６）、覚醒、急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠、及びＳＷＳの３段階に１０秒エポックでオフラインで分類された。最終工程として、定義づけられたビジランス状態を視覚的に調べ、必要な場合には補正した。

（８）結果

（ｉ）ＹＮＴ−２１６７は、マウスＡ_２ＡＲ発現チャイニーズハムスター卵巣細胞の活性を高める。我々は、レトロウイルスを介した遺伝子導入法を用いて、マウスＡ_２ＡＲを発現するＣＨＯ細胞を樹立した（Ｋｉｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．、２００３）。我々は、これらのｍＡ_２ＡＲ−ＣＨＯ細胞を使用して、以前に同定されたＡ_２ＡＲポジティブアロステリックモジュレーターであるＹＮＴ−３７８の誘導体である、ＹＮＴ−２１６７の、Ａ_２ＡＲに対する活性を試験した。ＣＨＯ細胞におけるＡ_２ＡＲ活性は、蛍光共鳴エネルギー移動イムノアッセイを使用して、アデノシン及び低分子化合物を添加した後に生成されたｃＡＭＰを測定することにより決定した。アデノシン処理細胞とアデノシン及び化合物処理細胞グループ間のＦＲＥＴ信号の減少に基づいてｃＡＭＰ変化のパーセンテージを計算した。一方、細胞群のアデノシン処理又はアデノシン及び化合物処理後のＦＲＥＴシグナルの減少に基づいて決定された増加したｃＡＭＰレベルのパーセンテージを決定した。ＹＮＴ−２１６７によるｍＡ_２ＡＲ−ＣＨＯ細胞の処理は、ｃＡＭＰ生成を約５０％確実に増加させた。この結果は、最初に同定されたアデノシンＡ_２ＡＲポジティブアロステリックモジュレーターであるＹＮＴ−３７８が、ｃＡＭＰ生成を約２０％増加させたことと比較して、非常に有意である（図１Ａ）。さらに、アデノシンと異なる濃度のＹＮＴ−２１６７による細胞の共処理は、濃度依存的に細胞のｃＡＭＰ生成レベルを増加させた（図１Ｂ）。

（ｉｉ）ＹＮＴ−２１６７の腹腔内投与は、マウスにおける徐波睡眠を誘発する。以前に報告したＡ_２ＡＲポジティブアロステリックモジュレーターであるＹＮＴ−３７８に関しては、ＹＮＴ−２１６７の徐波睡眠誘発活性は、睡眠バイオアッセイを使用して測定した。動物のビジランス段階は、ＳＬＥＥＰＳＩＧＮ（登録商標）ソフトウェアによって記録された脳波（ＥＥＧ）と筋電図（ＥＭＧ）の信号によって決定した。ＹＮＴ−２１６７は、動物がほとんどの時間覚醒している２２：００における暗期の開始から２時間後に腹腔内投与した。ＹＮＴ−２１６７は、暗期の最後の５時間の間に動物の徐波睡眠を有意に増加させ、同時に覚醒を減少させた（図２Ａ）。徐波睡眠の総量は、生理食塩水処理の場合と比較して、７５ｍｇ・ｋｇ^−１のＹＮＴ−２１６７の投与で、５時間の間に、約４５分増加した。他方、覚醒は約５０分減少した（図２Ｂ）。ＹＮＴ−２１６７の腹腔内注射は、生理食塩水注射と比較して、動物のＲＥＭ睡眠プロファイルに有意には影響しなかった（図２Ａ及び２Ｂ）。

リファレンス：
（１） Ｔ． Ｋｉｔａｍｕｒａ， Ｙ． Ｋｏｓｈｉｎｏ， Ｆ． Ｓｈｉｂａｔａ， Ｔ． Ｏｋｉ， Ｈ． Ｎａｋａｊｉｍａ， Ｔ． Ｎｏｓａｋａ， Ｈ． Ｋｕｍａｇａｉ． Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｃｌｏｎｉｎｇ： ｐｏｗｅｒｆｕｌ ｔｏｏｌｓ ｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｅｎｏｍｉｃｓ， Ｅｘｐ． Ｈｅｍａｔｏｌ．， ３１ （２００３）， ｐｐ． １００７−１０１４ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｘｐｈｅｍ．２００３．０７．００５
（２） Ｍｕｓｔａｆａ Ｋｏｒｋｕｔａｔａ， Ｔｓｕｙｏｓｈｉ Ｓａｉｔｏｈ， Ｙｏａｎ Ｃｈｅｒａｓｓｅ， Ｓｈｕｊｉ Ｉｏｋａ， Ｆｅｎｇ Ｄｕｏ， Ｒｕｊｉｅ Ｑｉｎ， Ｎｏｂｕｙｕｋｉ Ｍｕｒａｋｏｓｈｉ， Ｓｈｉｎｙａ Ｆｕｊｉｉ， Ｘｕｚｈａｏ Ｚｈｏｕ， Ｆｕｍｉｈｉｒｏ Ｓｕｇｉｙａｍａ， Ｊｉａｎｇ−Ｆａｎ Ｃｈｅｎ， Ｈｉｄｅｔｏｓｈｉ Ｋｕｍａｇａｉ， Ｈｉｒｏｓｈｉ Ｎａｇａｓｅ， Ｍｉｃｈａｅｌ Ｌａｚａｒｕｓ． Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｓ ｓｌｏｗ−ｗａｖｅ ｓｌｅｅｐ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｂｏｄｙ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．２０１８．１０．０２２．
（３） Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ
（ｅｉｇｈｔｈ ｅｄ．）． Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， ＤＣ （２０１１）
（４） Ｙ． Ｏｉｓｈｉ， Ｙ． Ｔａｋａｔａ， Ｙ． Ｔａｇｕｃｈｉ， Ｓ． Ｋｏｈｔｏｈ， Ｙ． Ｕｒａｄｅ， Ｍ． Ｌａｚａｒｕｓ． Ｐｏｌｙｇｒａｐｈｉｃ Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｓｌｅｅｐ ｉｎ Ｍｉｃｅ ＪｏＶＥ （２０１６） ｅ５３６７８ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３７９１／５３６７８
（５） Ｇ． Ｐａｘｉｎｏｓ， Ｋ．Ｂ．Ｊ． Ｆｒａｎｋｌｉｎ． Ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｂｒａｉｎ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ （ｓｅｃｏｎｄ ｅｄ．）， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ （２００４）

本発明は、アデノシンＡ_２Ａ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであり、睡眠誘導剤として有用な複素環化合物に関する。より詳細には、本発明は、特に熟睡感を与える徐波睡眠を提供可能な睡眠誘導剤に関する。

Claims (15)

1. 以下の式（Ｉ）：
   （式中、
   環Ａは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環、又はベンゼンであり；
   Ｒ_１は、カルボキシ基であり；
   ｍ個のＲ_２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、又は５又は６員芳香族複素環基であり；
   環Ｂは、５又は６員芳香環であり；
   ｎ個のＲ_３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はアリール基であり；
   ｍは、０、１、又は２であり；及び
   ｎは、１又は２である。
   但し、１）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基：
   は、２−カルボキシ−５、６−ジフルオロフェニルであり、かつ
   以下の部分構造式で表される基：
   は、３−フルオロ−４−ヨードフェニル、３−ビフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エチニルフェニル、又は３−ブロモフェニルであるか；又は
   ２）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基：
   は、２−カルボキシフェニル又は３−カルボキシフェニルであり、かつ
   以下の部分構造式で表される基：
   は、４−プロピルフェニルである。）
   で表される化合物又はその塩。
2. 環Ａが、ピリジン、チオフェン、又はベンゼンであり、
   Ｒ_１が、カルボキシ基であり、
   ｍ個のＲ_２が、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する５又は６員芳香族複素環基であり；
   環Ｂが、ベンゼンであり；及び
   ｎ個のＲ_３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、又はＣ_６−Ｃ_１０アリール基である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. 環Ａが、ピリジン又はチオフェンである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
4. 環Ａが、ピリジン又はチオフェンであり、
   環Ｂが、ベンゼンであり、
   ｎ個のＲ_３が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、又はフェニルであり、及び、
   ｍが、０である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
5. 以下の化合物群から選択される、請求項４に記載の化合物又はその塩：
   （式中、ｎＰｒは、プロピルであり、及びＰｈは、フェニルである。）
6. 環Ａが、ベンゼンである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
7. 請求項１に記載の化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
8. 医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物（Ｉ）又はその薬学上許容される塩。
9. 以下の式（Ｉａ）：
   
   （式中、
   環Ａは、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個の複素原子を含有する、５又は６員芳香族複素環、又はベンゼンであり；
   Ｒ_１は、カルボキシ基であり；
   ｍ個のＲ_２は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アリール基、又は５又は６員芳香族複素環基であり；
   環Ｂは、５又は６員芳香環であり；
   ｎ個のＲ_３は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、又はアリール基であり；
   ｍは、０、１、又は２であり；及び
   ｎは、１又は２である。
   但し、１）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基：
   は、２−カルボキシ−５、６−ジフルオロフェニルであり、かつ
   以下の部分構造式で表される基：
   は、３−フルオロ−４−ヨードフェニル、３−ビフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−ブロモフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エチニルフェニル、３−ブロモフェニル、２−メチル−４−ヨードフェニル、又は２−フルオロ−４−ブロモフェニルであるか；又は
   ２）環Ａが、ベンゼンである場合には、以下の部分構造式で表される基：
   は、２−カルボキシフェニル又は３−カルボキシフェニルであり、かつ
   以下の部分構造式で表される基：
   は、４−プロピルフェニルである。）
   で表される化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、アデノシンＡ_２Ａ受容体を標的としたポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である医薬。
10. 請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、徐波睡眠を誘導するための医薬。
11. 請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、不眠症の予防又は治療のための医薬。
12. 請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における徐波睡眠の誘導方法。
13. 請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における不眠症の治療又は予防方法。
14. 哺乳動物における徐波睡眠の誘導に使用するための、請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩。
15. 不眠症の治療又は予防に使用するための、請求項９で定義された化合物（Ｉａ）又はその薬学上許容される塩。