JP2020182486A - 化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
性化される。癌などの障害または疾患、さらには細胞内感染と闘うためには、細胞障害性CD8 T細胞応答を刺激することが重要である。しかしながら、サイトゾルおよび抗原
提示のMHCクラスI経路に抗原を送達することが困難であるために、通常、細胞障害性CD8 T細胞は誘導されない。光化学的内在化(PCI)によってサイトゾルへの分子
の送達が改善されるため、PCIを採用する予防接種方法が知られている。PCIは、光感作性薬剤を、該薬剤を活性化する照射工程と組み合わせて用いる技術であり、細胞に同時投与された分子を該細胞のサイトゾルへ放出させることが知られている。この技術により、細胞によってエンドソームなどの細胞小器官に取り込まれた分子が、照射後に、これら細胞小器官からサイトゾルへ放出される。PCIは、広範な細胞の破壊または細胞死を招かない様式で、本来膜不透過性(または、難透過性)の分子を細胞のサイトゾルに導入する機構を提供する。
露すると、細胞内小胞の膜を破壊する反応性種を直接的または間接的に生成する光感作性薬剤が活性化される。これによって、内在化された分子がサイトゾルに放出される。
種方法が改善されると考えられる。実施例で述べる通り、MHCクラスI提示を評価するために、OT−1細胞を利用するモデル系を用いることができる(例えば、Delamarreら、J. Exp. Med. 198:111〜122、2003を参照)。この
モデル系においては、抗原エピトープSIINFEKLのMHCクラスI提示によってOT−1 T細胞が活性化され、抗原特異的T細胞の増殖、あるいはIFNγまたはIL−
2の産生量の増大における増加量として、この活性化を測定することができる。
て本明細書で定義されるサイトカインである上記薬剤は、それぞれ細胞内小胞に取り込まれ、細胞に照射を行うと、細胞内小胞の膜が破壊されて、抗原分子が細胞のサイトゾルに放出される。
ば、TPBS2a)、ナイルブルー、クロリンe6誘導体、ウロポルフィリンI、フィロエ
リスリン、ヘマトポルフィリン、およびメチレンブルーである。本発明での使用に適したさらなる光増感剤は、参照として本明細書に援用される国際公開第03/020309号において述べられており、すなわち、スルホン化メソ−テトラフェニルクロリンであり、好ましくはTPCS2aである。好ましい光感作性薬剤は、両親媒性のフタロシアニン、ポルフィリン、クロリン、および/またはバクテリオクロリンなどの両親媒性光増感剤(例えば、ジスルホン化光増感剤)であり、特に、TPPS2a(ジスルホン酸テトラフェニルポルフィン)、AlPcS2a(ジスルホン酸アルミニウムフタロシアニン)、TPCS2a(ジスルホン酸テトラフェニルクロリン)、およびTPBS2a(ジスルホン酸テトラフェニルバクテリオクロリン)、またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。また、例えば、TPPS4(テトラスルホン酸メソ−テトラフェニルポルフィン)などの親水性
光感作性薬剤も好ましい。特に好ましい光感作性薬剤は、スルホン化アルミニウムフタロシアニン、スルホン化テトラフェニルポルフィン、スルホン化テトラフェニルクロリン、およびスルホン化テトラフェニルバクテリオクロリンであり、好ましくはTPCS2a、AlPcS2a、TPPS4、およびTPBS2aである。本発明の特に好ましい実施形態にお
いて、光感作性薬剤は、クロリンTPCS2a(例えば、アンフィネックス(Amphinex)(登録商標)などのジスルホン化テトラフェニルクロリン)である。
Rは該化合物においてn回現れ、
前記総Rn基の0.1%〜99.9%(好ましくは0.5%〜99.5%)において、各Rは、
)b−CH3から選択され、aは1、2、3、4、または5であり、bは0、1、2、3、4、または5であって(対イオンは、例えば、Cl-であってもよい)、好ましくは、R1はCH3でありbは1である。]
と
2、3、4、または5であり、dは1、2、3、4、または5であって、好ましくは、YはNCH3でありcは1である。]
と、から選択されるA基であり、
各R基は同一であっても異なっていてもよく、
前記総Rn基の0.1%〜99.9%(好ましくは0.5%〜99.5%)において、各Rは
R2は
はNHである。)
と、から選択される基であり、
R3は
好ましくはCOである。)
と、から選択される基であり、
R4は、同一であっても異なっていてもよいが、H、−OH、−OCH3、−CH3、
−COCH3、C(CH3)4、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、および−NCO
CH3から選択される基(o位、m位、またはp位が置換されている)であり、好ましく
はHである。]
と、から選択されるB基であり、
各R基は同一であっても異なっていてもよい。
17: B:25%、A:75%
19: B:25%、A:75%
33: B:10%、A:90%
37: B:10%、A:90%
kovら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1998、95(4)、1709〜14;Naruseら、Proc. Natl. Sci. USA、199
4、91(20)、9588〜92;Kabeyaら、Vaccine、1996、14(12)、1118〜22;Itohら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1986、83(23)、9174〜8を参照)。同様に、細菌ペプチドを用いてもよく、また実際は、他の生物または種由来のペプチド抗原を用いてもよい。
色腫抗原を、本発明の抗原分子として用いてもよい。別の実施形態において、黒色腫抗原ではない抗原分子を用いてもよい。本明細書で言及される「黒色腫抗原」は、適切に免疫系または免疫細胞に提示された際に、それ自身、またはその一部が免疫応答を刺激することができる、黒色腫細胞由来の分子である。黒色腫「由来の」分子は、黒色腫細胞に出現し得る分子、または、黒色腫中の天然型分子が、例えば、改変分子を与える切断、発現後修飾、および/または配列の改変などによって改変された分子であって、天然型分子を認識する免疫応答を改変型分子によって引き起こすことを可能にする天然型分子のエピトープを1つ以上維持する分子である。黒色腫抗原は、被験者の黒色腫などの適切な供給源から単離することで得てもよいし、例えば、化学合成またはペプチド/タンパク質発現によって合成してもよい。
enbergら、Nat. Med.、1998、4(3)、321〜7)。多発性硬化
症治療用のT細胞受容体ペプチドワクチンについては、Wilsonら、J. Neur
oimmunol.、1997、76(1〜2)、15〜28で述べられている。本発明の抗原分子としては、どのようなペプチドワクチン成分を用いてもよく、また実際は、文献にてペプチドワクチンとして述べられている、または提案されているいずれのペプチドを用いてもよい。したがって、ペプチドは、合成したものであっても、生物から単離または抽出したものであってもよい。好ましいペプチドとしては、実施例で用いられるもの、例えば、配列がQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIRであるHPV長鎖ペプチドなどのHPVペプチドが挙げられる。
ドであるサイトカインのファミリーに属する。GM−CSF受容体ファミリーは、共通β鎖を有するこの受容体ファミリーに属する。GM−CSFは、様々な細胞種によって、保存されたジスルフィド結合を有する128アミノ酸からなる1本鎖糖タンパク質として分泌される。GM−CSFの機能は、GM−CSF受容体によって媒介され、この受容体は、GM−CSF特異的α鎖と、ヒトの細胞においては、IL−3受容体およびIL−5受容体が共有しているβ鎖とを含む。α鎖は、単量体として細胞表面に発現され、高い親和性でGM−CSFと結合する。このような結合に続き、β鎖が複合体にリクルートされて、シグナル伝達および機能的応答を活性化する。さらに、α鎖は、可溶性外部分子(選択的スプライシングによって生じる)として存在することができる。この受容体は、サイトカインが結合する膜結合性の同等物と競合するが、拮抗的なシグナル伝達には関与しない。GM−CSFは、白血球成長因子として機能する。GM−CSFは、幹細胞を刺激して、顆粒球(好中球、好酸球、および好塩基球)および単球を産生する。したがって、GM−CSFは、感染と戦う際に重要である。
ンパ球によるだけでなく、単球、マクロファージ、および内皮細胞を通じても合成される。これらは、T細胞、B細胞、および造血細胞の成長および分化を促進する。
によって、IL−4およびGM−CSFとの類似性が示唆されている。
ヘルパー細胞およびNK T細胞によって産生される。リンパ球および樹状細胞は、すべ
て、IL−21受容体を有する。サイトカインが結合することによって受容体が刺激されると、CD8+ T細胞の同時刺激、活性化、および増殖、NK細胞毒性の増強、CD4
0によるB細胞の増殖、分化、およびアイソタイプスイッチング、並びにTh17細胞の分化促進が引き起こされる。
タウェイ、NJ、USA)から入手可能である。
、好ましくは、少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性または配列類似性を有する。例えば、好ましい公知のサイトカインのアミノ酸配列を、以下の表に示す。
または存在するようにされてもよい膜成分と接触する「表面」で、発現が成されてもよい。
は、抗原提示細胞による抗原提示によって刺激されてもよい。
あるいは、サイトゾルのタンパク質が、例えばプロテアソームによって分解されてTAP(抗原提示に関するトランスポーター)によって小胞体へ輸送され、そこで、ペプチドがMHCクラスI分子と結合して細胞表面に輸送されてもよい(YewdellおよびBennink、1992、Adv. Immunol. 52:1〜123)。ペプチドが外部抗原由来である場合、ペプチド−MHCクラスI複合体は、CD8+細胞障害性T細胞(CTL)によって認識される。CTLは、ペプチド−MHC(HLA)クラスI複合体と結合し、それによって活性化され、増殖を開始し、CTLのクローンを形成する。標的細胞、および細胞表面に同じペプチド−MHCクラスI複合体を有する他の標的細胞は、CTLクローンによって殺され得る。十分量の抗原をサイトゾルに導入することができた場合に、外部抗原に対する免疫が確立され得る(上記YewdellおよびBennink、1992;Rock、1996、Immunology Today 17:131〜137)。これが、とりわけ癌ワクチン開発の基礎となっている。実用上最大の問題の1つは、サイトゾルに十分量の抗原(または抗原の一部)を導入することである。この問題は、本発明によって解決され得る。
MHCによって、細胞表面に提示され得る。この処理は、抗原の分解、例えば、タンパ
ク質抗原またはポリペプチド抗原のペプチドへの分解を含んでもよく、ペプチドはその後、提示のためのMHC分子と複合体を形成する。したがって、本発明に係る細胞の表面に発現または提示される抗原分子は、内在化(エンドサイトーシス)された抗原分子の一部または断片であってもよい。
常用の技術を用いて当業者が容易に決定することができる適切な濃度および適切な期間、光感作性薬剤を細胞に接触させる。光感作性薬剤の濃度は、好都合には、光感作性薬剤が、例えば1つ以上の細胞内区画に取り込まれるか、またはこれら細胞内区画に結合するなどにより、細胞に一旦取り込まれ、照射によって活性化した際に、例えば1つ以上の細胞内区画が溶解されるかまたは破壊されるなどにより、1つ以上の細胞構造が破壊されるような濃度である。例えば、本明細書で述べる光感作性薬剤は、例えば10〜50μg/mlの濃度で用いられてもよい。インビトロでの使用では、その範囲はより広く、例えば0.0005〜500μg/mlである。インビボでのヒトの治療では、光感作性薬剤は、全身投与の場合、0.05〜20mg/kg体重の範囲で用いられてもよい。あるいは、全身投与では、0.005〜20mg/kg体重の範囲で用いられてもよい。例えば、皮内投与、皮下投与、または腫瘍内投与など、局所的に投与される場合には、用量は、1〜5000μgの範囲、例えば、10〜2500μg、25〜1000μg、50〜500μg、10〜300μg、または100〜300μgであってもよい。用量は、好ましくは、100μg、150μg、200μg、および250μgから選択される。用量は、好ましくは、75〜125μgであり、例えば100μgである。与えられた用量は、ヒトの平均体重(すなわち70kg)あたりのものである。皮内注射では、1回の用量の光増感剤は、100μl〜1mlに溶解されてもよく、すなわち、その濃度は、1〜50000μg/mlの範囲であってもよい。より小型の動物では、局所的に投与する場合に、異なる動物に対して投与を変化させる必要はほとんどないが、濃度範囲は異なっていてもよく、それなりに調節することができる。
〜500μg/mlなどのより低い濃度、例えば0.001〜1μg/ml、5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml、または100μg/mlの濃度を用いてもよい。タンパク質抗原では、0.5〜500μg/mlなどのより高い濃度を用いてもよい。インビボでの使用では、タンパク質抗原の用量は、0.5〜500μg、例えば10〜100μgまたは10〜200μgの範囲であってもよい。ペプチド抗原では、インビボでの用量は、0.1〜4000μgが用いられてもよく、例えば0.1〜2000μg、0.1〜1000μg、または0.1〜500μg、例えば0.1〜100μgが用いられてもよい。このような用量は、局所的投与に適している。件の薬剤の件の細胞への取り込み効率、および細胞内で達成されることが望まれる終濃度に応じて、適切な濃度を決定することができる。
く、IL−7については1〜500μg/kg、例えば20〜50μg/kgが用いられてもよく、IL−15およびIL−21については1〜100μg/kg、例えば10〜50μg/kgが用いられてもよい。
射される腫瘍、組織、または器官に、薬剤を注射する場合、注射地点付近の細胞は、注射地点から遠く離れた細胞よりも速く、薬剤と接触してこれを取り込む傾向があり、これら注射地点から離れた細胞は、より遅い時点で低濃度の薬剤と接触することになる。時間としては、好都合には、6〜24時間が用いられる。
ントは投与されない。この場合、サイトカインは、2回目またはその次に本方法を実施する際に、存在していてもよいし、存在していなくてもよい。
エブロゲン社(Evrogen)、モスクワ、ロシア)光増感剤は、緑色光で活性化されてもよ
い。
ドレーザーであるが、適切な赤色光源であればどのようなものを用いてもよい。
〜10分であり、例えば3〜7分であり、好ましくは約3分であり、例えば2.5〜3.5分である。より短い照射時間が用いられてもよく、例えば1〜60秒であり、10〜50秒、20〜40秒、または25〜35秒などである。
6J/cm2の範囲の光照射量が適切である。赤色光では、フルエンスが0.5〜5mW
/cm2の範囲、例えば0.81mW/cm2で、0.03〜1J/cm2の範囲、例えば
0.3J/cm2の光照射量が用いられてもよい。
例えば、抗体産生の刺激や、あるいは表面に「外部」抗原を発現する細胞を認識し破壊(そうでなければ排除)し得る細胞障害性細胞またはキラー細胞の刺激であってもよい。したがって、「免疫応答を刺激する」なる用語は、全ての種類の免疫応答、および免疫応答を刺激する全ての種類の機構を含み、本発明の好ましい態様を形成するCTLを刺激することを包含する。刺激される免疫応答は、好ましくは、細胞障害性CD8 T細胞である
。免疫応答の程度は、免疫応答のマーカー、例えば、IL−2またはIFNγなどの分泌された分子によって、または抗原特異的T細胞の産生によって、評価されてもよい(例えば、実施例で述べるように評価されてもよい)。
る)。免疫応答は、好ましくは、MHC−I提示を介して刺激される。
せること、並びに、光感作性薬剤を活性化するのに有効な波長の光を細胞に照射すること、を含む。一旦活性化されると、前記化合物を含む細胞内の細胞内区画は、これら区画に含まれる分子をサイトゾルへ放出する。
うために、上記本発明の方法をインビトロまたはインビボで用いた後に、処理後の細胞を体内に投与してもよい。
)、癌、または多発性硬化症などを治療または予防してもよい。このような疾患、障害、または感染の予防が、予防接種を構成してもよい。
実施例1:インビボでのOVAの接種に対するサイトカインの効果
材料および方法
マウス
C57BL/6マウスを、ハーラン社(Harlan)(ホルスト、オランダ)から購入する。オボアルブミン(OVA)のMHCクラスI制限エピトープOVA257-264を認識する
T細胞受容体についてトランスジェニックであるOT−Iマウスを、チューリッヒ大学の施設内で飼育する(もともとは、タコニック・ヨーロッパ(Taconic Europe)(リュー、デンマーク)から購入)。全てのマウスは、特定病原体を除去した(SPF)条件下で飼育し、行った手順は、スイス家畜当局によって承認されている。OT−1マウスにおいて、T細胞受容体の遺伝子は、これらのマウスのCD8+ T細胞(OT−1細胞と呼ぶ)
のほぼ全てが、オボアルブミン(OVA)抗原の特定のペプチドエピトープ(SIINFEKL)を特異的に認識するように設計される。
0日目に、雌のC57BL/6マウスの尾静脈に、Rag2/OT−1マウスの脾細胞1.5×106個を静脈注射する。このように、接種されたマウスは、OVAのSIIN
FEKLエピトープが、抗原提示細胞のMHCクラスIで適切に提示された場合に限り、OVAのSIINFEKLエピトープに応答することができるCD8 T細胞の「バック
グラウンド」を有する。したがって、OT−1細胞を移植することによって、接種されたマウスにおける検出システムが「増強」され、抗原特異的CD8+ T細胞並びにIFN
−γおよびIL−2の産生を測定することによって、インビボでの接種の効果を容易に分析することが可能になる。
4時間後に、動物の腹腔に皮内接種を行う(以下に明示される成分を含む溶液を2×50 μl)。4匹ずつの14群に対し、以下の全用量を与える。
1群:250μg TPCS2a(アンフィネックス(Amphinex))+10μg オボアルブミン(OVA、グレードV、シグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich))
2群:250μg TPCS2a+10μg オボアルブミン+10μg GM−CSF
3群:250μg TPCS2a+10μg オボアルブミン+500000IU IL
−2
4群:250μg TPCS2a+10μg オボアルブミン+10μg IL−7
5群:250μg TPCS2a+10μg オボアルブミン+10μg IL−15
6群:250μg TPCS2a+10μg オボアルブミン+10μg IL−21
7群:250μg TPCS2a+10μg オボアルブミン+3,000,000IU
IFNα
8群:10μg オボアルブミン
9群:10μg オボアルブミン+25μg GM−CSF
10群:10μg オボアルブミン+500,000IU IL−2
11群:10μg オボアルブミン+10μg IL−7
12群:10μg オボアルブミン+10μg IL−15
13群:10μg オボアルブミン+10μg IL−21
14群:10μg オボアルブミン+3,000,000IU IFNα
1日目に、1〜7群の動物に麻酔をかけ、ルミソース(LumiSource)ランプ(PCIバイオテクAS社(PCI Biotech AS))を用いて、青色光を6分間照射する。抗原溶液を注射してから約18時間後に動物に照射を行う。照射のフルエンス率は、約13mW/cm2である。7日目に、マウスの尾静脈から採血し、フローサイトメトリー解析(下記プロ
トコール参照)のために、血液細胞をSIINFEKLペンタマー(プロイミューン社(ProImmune))、CD8抗体、およびCD44抗体で染色する。14日目に、マウスを安
楽死させ、脾臓を採取する。脾細胞の一定分量をSIINFEKLペプチド(EMCマイクロコレクション社(EMC microcollections)、テュービンゲン、ドイツ)で再刺激し、細胞内IFN−γの発現を見るために染色し、フローサイトメトリー解析によって解析する(以下参照)。脾細胞の別の一定分量を細胞培養液に再懸濁し、再刺激を行わずにこの培地中で一晩(単に、実施上の理由のため)おき、上述のようにSIINFEKLペンタマーで染色して、フローサイトメトリーによって解析する(下記プロトコール参照)。
細胞培地に再懸濁し、再刺激を行わずにこの培地中で一晩(単に、実施上の理由のため)おいた細胞に対して、脾臓細胞に対するSIINFEKLペンタマー染色およびフローサイトメトリーを行う。
尾から、全血を5〜10滴採取し、赤血球溶解溶液(シグマ社(Sigma))を0.5m
l加える。5〜6分後、細胞を遠沈させ、0.5mlのPBSで2回洗浄する。細胞ペレットをFACSバッファー(0.01% アジ化ナトリウムを含む2% FCS/PBS)に再懸濁し、U型の96穴プレートに移し、氷上で10分間、FcR阻止抗体(1.0μ
l 抗CD16/CD32、ファーミンジェン社(Pharmingen))とインキュベートする
(1μl+49μl FACSバッファー)。洗浄せずに、SIINFEKLペンタマー
−PE(プロイミューン社(ProImmune);1試料あたり5μl)を加え、混合し、37
℃で15分間インキュベートする。洗浄せずに、蛍光ラベルしたCD8またはCD44を終濃度が1:100となるように加え、氷上で25〜45分間インキュベートする。細胞を100μlのFACSバッファーで洗浄し、100μlのFACSバッファーに懸濁する。細胞を、FACSカント(FACSCanto)を用いて解析する。
溶解バッファー(シグマ社(Sigma))中で1〜2分攪拌後、2% FCS/PBSで洗浄することによって、脾臓を破砕し、2% FCS/PBS中で細胞を分離することで、
細胞内染色のために脾細胞を単離、調製する。完全培地の細胞懸濁液を24穴プレート1ウェルあたり1ml(500,000細胞/ml)加え、各ウェルに5μg/mlのSIINFEKL を加え、37℃で一晩インキュベートする。ブレフェルディンA(Brefeldin A)(1〜2μg/ml)を各ウェルに加え、37℃で4時間インキュベートする。細胞をU型の96穴プレートに移し、2% FCS/PBSで洗浄し、FcR阻止抗体(1
.0μl 抗CD16/CD32、ファーミンジェン社(Pharmingen))を加えたFAC
Sバッファー50μlに再懸濁し、氷上で10分間インキュベートする。洗浄せずに、細胞を、表面抗体CD8またはCD44と氷上(暗所)で20〜45分間インキュベートし、FACSバッファーで洗浄し、氷上で10〜20分間、100μlのパラホルムアルデヒド(PFA)(PBS中1%)に再懸濁することで固定する。細胞をFACSバッファーで洗浄し、100μlのNP40(PBS中0.1%)に再懸濁し、氷上で3分間インキュベートする。FACSバッファーで洗浄した後、蛍光ラベルしたインターフェロンγ抗体を加え、氷上、暗所で35分間インキュベートする。FACSバッファーで洗浄し、再懸濁した後、FlowJo8.5.2ソフトウェア(ツリー・スター社(Tree Star, Inc.)、アシュランド、OR)を用いたFACSカント(FACSCanto)によって、細胞を解析する。
フローサイトメトリー(FACSカント(FACSCanto)、BDバイオサイエンス社(BD Biosciences)、サンノゼ、USA)によって、OVA特異的T細胞の度数を求める。フ
ローサイトメトリーを行う前に、各抗体で別々に染色したビーズを用いて補正を行う。抗体染色の前に、赤血球溶解溶液(シグマ社(Sigma))を用いて、赤血球を溶解する。各
試料につき10000のCD8+のイベントを記録し、SIINFEKLペンタマー陽性
細胞の割合を、ツリー・スター社(Tree Star, Inc.)(アシュランド、OR;http://www.flowjo.com/)のFlowJo8.5.2ソフトウェアを用いて算出する。
当該分子用のレディ・セット・ゴー!(Ready-set Go!)キット(eバイオサイエンス
社(eBioscience))を用い、製造元の説明書にしたがってELISAを行う。
上述した免疫化のプロトコールによって、マウスにインビボで接種を行う。7日後に血液を、14日後に脾臓を単離する。血液に関しては、抗原特異的CD8+ T細胞につい
ての解析を行い、脾臓細胞に関しては、抗原特異的CD8+ T細胞についての直接的な
解析か、インビトロで再刺激した後のIFN−γまたはIL−2の産生についての解析のいずれかを行う。
抗原特異的T細胞レベルを、抗原特異的T細胞に特異的に結合する蛍光ラベルした抗原特異的「ペンタマー」を用いて、フローサイトメトリーによって測定する。動物における全CD8+ T細胞に対する抗原特異的CD8+T細胞数の%を求める(免疫化のプロト
コールで述べた染色およびフローサイトメトリー解析、並びにSIINFEKL染色の詳細を参照)。
T細胞に対する一般的な刺激効果は、抗原特異的な細胞の%を増加させない内因性T細胞にも影響を及ぼすので、内因性T細胞は、この効果の抗原特異性に対する内部標準として役立つ。典型的には、OT−1細胞の%を、接種前、および接種後の(複数の)時点において測定する。抗原のみの効果(「従来の接種」)を、抗原+PCIの効果と比較する。
接種から14日後に採取した脾臓を、脾細胞単離に供し、SIINFEKL抗原ペプチドによる再刺激、および上記プロトコールで述べたフローサイトメトリーによるCD8+
T細胞の解析のためのIFN−γ産生の細胞内染色を行う。
接種から14日後に採取した脾臓を、脾細胞単離に供し、SIINFEKL抗原ペプチドによる再刺激、および上記プロトコールで述べたELISAによるIFN−γおよびIL−2産生の解析を行う。
材料および方法
動物
C57BL/6マウスを、ハーラン社(Harlan)(ホルスト、オランダ)から購入した。CD8 T細胞受容体トランスジェニックOT−Iマウス(B6.129S6−Rag
2tm1Fwa Tg(TcraTcrb)1100Mjb)を、タコニック・ヨーロッ
パ(Taconic Europe)(リュー、デンマーク)またはジャクソン・ラボラトリー(Jackson Laboratories)(バー・ハーバー、メイン州)から購入した。OT−I CD8 T細胞は、オボアルブミンのH−2Kb制限エピトープSIINFEKL(OVA、aa257
〜264)を認識する。マウスは全てSPF条件下で飼育され、行った手順は、スイスおよびノルウェーの家畜当局によって承認された。
ニワトリOVAをシグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich)(ブフス、スイス)から
、SIINFEKLペプチドをEMCマイクロコレクション社(EMC microcollections)(テュービンゲン、ドイツ)から、GM−CSFをプレプロテック社(Preprotech)(ウィーン)から購入した。光増感剤であるジスルホン酸テトラフェニルクロリン(TPCS2a)を、PCIバイオテク社(PCI Biotech)(ライサカー、ノルウェー)から入手した
。OVA、TPCS2a、および、目的に適合する場合は、GM−CSFをPBS中で混合し、遮光した状態を維持し、調製してから60分以内にマウスに投与した。ルミソース(LumiSource)(商標)(PCIバイオテク社(PCI Biotech))を用いた照射によって、
TPCS2aを活性化した。
免疫化の1日前に、雌のOT−1マウスから脾臓およびリンパ節を単離し、溶血(赤血球溶解バッファー ハイブリ・マックス(Hybri-Max)、シグマ・アルドリッチ社(Sigma-Aldrich))によって、均質化した細胞懸濁液から赤血球を除去した。残った細胞をPB
Sで洗浄し、70ミクロンのナイロン濾過器を通して濾過し、2×106個のOT−1細
胞を、静脈注射によって、受容者である雌のC57BL/6マウスに投与した。SIINFEKL特異的CD8 T細胞の養子免疫伝達によって、フローサイトメトリーによる免
疫応答の測定が容易となる。1日後または8時間後、マウスの尾から採血を行い、OVA特異的CD8 T細胞の基準度数解析のために、ヘパリンが入った試験管に血液を集めた
。
次に、マウスの腹部領域の毛を剃り、OVAからなる、あるいはOVA、TPCS2a、およびGM−CSF(10μg)の異なる混合物からなるワクチンを、29G注射針を付けたシリンジを用いて皮内注射した。ワクチンは、遮光した状態を維持し、調製してから60分以内に用いられた。ワクチンは、腹部の正中線の左側および右側に、50μlずつ2回注射して与えられた。OVAは、10μgまたは100μgの用量で用いられ、TPCS2aの用量は150μgであった。ワクチンを注射してから18時間後、ケタミン(25mg/kg体重)およびキシラジン(4mg/kg)の混合物を腹腔内注射することによって、マウスに麻酔をかけ、ルミソース(LumiSource)光源上に置いた(照射および光増感剤TPCS2aの活性化のため)。照射時間は、6分であった。
その後7日目に、マウスの尾から採血を行い、赤血球を溶血によって除去してから、フローサイトメトリーによって、抗原特異的CD8 T細胞を解析した。実験の最後に、マ
ウスを安楽死させた。
抗CD8抗体およびH−2Kb/SIINFEKLプロ5ペンタマー(プロイミューン
社(Proimmune)、オックスフォード、UK)を用いてフローサイトメトリー解析用に細
胞を染色することで、血液中のOVA特異的CD8 T細胞の度数を測定した。フローサ
イトメトリーによってCD44の発現を調べることで、細胞の活性化の状況をさらに解析した。細胞の解析は、FACSカント(FACSCanto)(BDバイオサイエンス社(BD Biosciences)、サンノゼ、USA)を用いて行い、またFlowJo8.5.2ソフトウェ
ア(ツリー・スター社(Tree Star, Inc.)、アシュランド、OR)を用いた。
材料および方法で述べたように実験を行い、接種から7日後のマウス血液試料を、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。マウスは全て、上述したようにOT−1細胞を投与された。
以下の実験群が含まれる。
1.未処理:マウスは、OT−1細胞を投与されているが、接種または照射は行わなかった。
2.OVA:10μgのOVAをマウスに接種した。照射は行わなかった。
3.OVA+GM−CSF:10μg OVA+10μg GM−CSFの混合物をマウスに接種した。照射は行わなかった。
4.OVA PCI:10μg OVA+150μg TPCS2aの混合物をマウスに
接種した。上述のように照射を行った。
5.OVA+gm−CSF PCI:10μg OVA+10μg gm−CSF+1
50μg TPCS2aの混合物をマウスに接種した。上述のように照射を行った。
図2Aは、フローサイトメトリー解析の代表的なドットプロットを示す。したがって、楕円内の集団は、CD8+、ペンタマー+、CD44+である細胞を表し、これは、抗原特
異的(ペンタマー結合性)かつ活性化された(CD44の発現)CD8+細胞である。O
VA+GM−CSF群およびOVA PCI群において、この集団中の細胞数が増加して
おり(OVA群との比較)、OVA+GM−CSF PCI群において、この効果がさら
に顕著に増強されていることがわかる。
図2Bは、実験群の平均値(全CD8+細胞に対する抗原特異的CD44+細胞の%)を示し、その他すべての群よりもOVA+GM−CSF PCI群において実質的に増加し
ていることが、あらためて示されている。
材料および方法
動物
C57BL/6マウスを、ハーラン社(Harlan)(ホルスト、オランダ)から購入した。マウスは全てSPF条件下で飼育され、行った手順は、ノルウェーの家畜当局によって承認された。
HPV 16 E7ペプチド抗原(配列はQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIR、CD8エピトープを下線で示す)を、ユナイテッド・ペプチド社(United Peptides)(ハーンドン、VA)から入手した。高分子量ポリ(IC)
をインビボジェン社(InvivoGen)(サンディエゴ、USA)から入手した。GM−CS
F(ネズミ組み換え体)をペプロテック社(PeproTech Inc.)(ロッキーヒル、USA)から購入した(カタログ番号:315−03)。光増感剤であるジスルホン酸テトラフェニルクロリン(TPCS2a)をPCIバイオテク社(PCI Biotech)(ライサカー、ノル
ウェー)から、HPVペンタマーをプロイミューン社(Proimmune)(オックスフォード
、UK)から入手した(プロイミューンのペプチドコード:502H)。
マウスの腹部領域の毛を剃り、50μg HPV長鎖ペプチド抗原、100μg TPCS2a、および10μg GM−CSF、および/またはポリ(IC)からなるワクチン(
以下に明示する通り)を、29G注射針を付けたシリンジを用いて皮内注射した。ワクチンは、遮光した状態を維持し、調製してから60分以内に用いられた。ワクチンは、腹部の正中線の左側および右側に、50μlずつ2回注射して与えられた。免疫化してから18時間後、ケタミン(25mg/kg体重)およびキシラジン(4mg/kg)の混合物を腹腔内注射することによって、マウスに麻酔をかけ、以下に述べるように照射を行った。
免疫化後7日目に、マウスの尾から採血を行い、赤血球を溶血によって除去してから、フローサイトメトリーによって、抗原特異的CD8 T細胞を解析した。
ルミソース(LumiSource)(商標)(PCIバイオテク社(PCI Biotech))を用いた
照射によってTPCS2aを活性化した。ルミソースによる照射は、免疫化してから18時間後に6分間行った。
抗CD8抗体、抗CD44抗体、および用いられたHPV抗原に応じたペンタマーを用いて細胞を染色した後、血液中の抗原特異的CD8 T細胞の度数を、フローサイトメト
リーによって測定した。フローサイトメトリーによってCD44の発現を調べることで、細胞の活性化の状況を解析した。細胞の解析は、FACSカント(FACSCanto)(BDバ
イオサイエンス社(BD Biosciences)、サンノゼ、USA)を用いて行い、またFlowJo8.5.2ソフトウェア(ツリー・スター社(Tree Star, Inc.)、アシュランド、
OR)を用いた。
材料および方法で述べたように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示されるワクチン混合物を用いて動物を免疫化した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後6日目の血液試料を、HPVペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
2×HPV:50μg HPV長鎖ペプチドを用いて、マウスを2回免疫化した。マ
ウスに対して照射は行わなかった。
2×HPV+GM−CSF:50μg HPV長鎖ペプチドおよび10μg GM−CSFを用いて、マウスを2回免疫化した。マウスに対して照射は行わなかった。
2×HPV+GM−CSF+PCI:50μg HPV長鎖ペプチド、100μg TPCS2a、および10μg GM−CSFを用いて、マウスを2回免疫化した。いずれの
免疫化後も、マウスに対して照射を行った。
図3からわかるように、抗原+GM−CSFを用いて免疫化を2回行っても、免疫学的なCD8細胞応答は、抗原のみの場合に観察される応答より上昇することはなかった。しかしながら、GM−CSFをPCIと組み合わせると、CD8細胞応答は実質的に上昇した。
材料および方法で述べたように実験を行った。0日目および14日目に、以下に明示されるワクチン混合物を用いて動物を免疫化した。免疫化してから18時間後に、ルミソース(LumiSource)照明装置を用いて6分間の照射を行った。各免疫化後6日目の血液試料を、HPVペンタマー、CD8抗体、およびCD44抗体で染色し、上述したように、フローサイトメトリーによって解析した。以下の実験群が含まれる。
2×HPV:50μg HPV長鎖ペプチドを用いて、マウスを2回免疫化した。マ
ウスに対して照射は行わなかった。
2×HPV+ポリ(IC):50μg HPV長鎖ペプチドおよび10μg ポリ(IC)を用いて、マウスを2回免疫化した。マウスに対して照射は行わなかった。
1回目:HPV+p(IC)+PCI;2回目:HPV+PCI:50μg HPV
長鎖ペプチド、10μg ポリ(IC)、および100μg TPCS2aの混合物(1回目の免疫化)、並びに50μg HPV長鎖ペプチドおよび100μg TPCS2a(2回目の免疫化)を用いて、マウスを免疫化した。いずれの免疫化後も、マウスに対して照射を行った。
1回目:HPV+p(IC)+GM−CSF+PCI;2回目:HPV+GM−CSF+PCI:50μg HPV長鎖ペプチド、10μg ポリ(IC)、10μg GM−
CSF、および100μg TPCS2aの混合物(1回目の免疫化)、並びに50μg HPV長鎖ペプチド、10μg GM−CSF、および100μg TPCS2a(2回目の免疫化)を用いて、マウスを免疫化した。いずれの免疫化後も、マウスに対して照射を行った。
本実験では、1回目の免疫化を、HPV抗原のみ、抗原+ポリ(IC)の組み合わせ、あるいは抗原+ポリ(IC)+PCI、または抗原+ポリ(IC)+GM−CSF+PCIの組み合わせ、を用いて行った。2回目の免疫化は、同じ組み合わせを用いて行ったが、PCI処理を行う試料についてはポリ(IC)を用いなかった。図4から、PCI+ポリ(IC)を用いた処理方法のみが免疫応答に好影響を与えたが、同じ処理方法にGM−CSFを加えることで、その応答が実質的に高まったことがわかる。抗原+GM−CSF+PCIを用いて免疫化を行うと、免疫学的なCD8細胞応答は、抗原のみの場合(図3)に観察される応答よりも顕著に上昇したが、その応答の規模は、GM−CSF、ポリ(IC)、およびPCIの組み合わせ(図4)の場合に観察される応答よりも実質的に小さかった。ポリ(IC)を用いても、PCIを行わなければ、抗原のみを用いた場合に達成される免疫応答よりも免疫応答が上昇することはないという観察結果と合わせると、本実験は、GM−CSFおよびポリ(IC)を用いてPCIを行う場合、PCIが相乗効果的に作用してペプチド抗原に対するCD8の応答を増強するということを示している。
Claims (34)
- 細胞の表面に抗原分子または抗原分子の一部を発現させる方法であって、
細胞を抗原分子、光感作性薬剤、およびサイトカインと接触させること、並びに、光感作性薬剤を活性化するのに有効な波長の光を細胞に照射すること、を含み、
前記抗原分子は、前記細胞のサイトゾルに放出され、その後、前記抗原分子または前記抗原分子の一部が、細胞の表面に提示される、方法。 - 前記サイトカインは、I型サイトカイン受容体またはII型サイトカイン受容体のリガンドである、請求項1に記載の方法。
- 前記サイトカインは、IL−2受容体ファミリーメンバーのリガンド、またはGM−CSF受容体ファミリーメンバーのリガンドである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記サイトカインは、インターフェロンであり、好ましくはI型IFNである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記サイトカインは、GM−CSF、IL−7、IFN−α、IL−2、IL−15、およびIL−21、あるいはこれらの相同体または誘導体から選択され、前記サイトカインは、好ましくはGM−CSFである、請求項1から4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原分子は、免疫応答を刺激することができる分子であり、好ましくはワクチン抗原またはワクチン成分である、請求項1から5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原提示によって免疫応答が刺激される、請求項6に記載の方法。
- 前記方法は、インビトロまたはエキソビボで行われる、請求項1から7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記光感作性薬剤は、TPCS2a、AlPcS2a、TPPS4、およびTPBS2aから
選択され、好ましくはTPCS2aであるか、または光増感剤と式(I)で定義されるキトサンとの抱合体である、請求項1から8のいずれか1項に記載の方法。
Rは前記化合物においてn回現れ、
前記総Rn基の0.1%〜99.9%(好ましくは0.5%〜99.5%)において、各Rは、
)b−CH3から選択され、aは1、2、3、4、または5であり、bは0、1、2、3、4、または5であって(対イオンは、例えば、Cl-であってもよい)、好ましくは、R1はCH3でありbは1である。]
と
2、3、4、または5であり、dは1、2、3、4、または5であって、好ましくは、YはNCH3でありcは1である]
と、から選択されるA基であり、
各R基は同一であっても異なっていてもよく、
前記総Rn基の0.1%〜99.9%(好ましくは0.5%〜99.5%)において、各Rは、
R2は
はNHである。)
と、から選択される基であり、
R3は
好ましくはCOである。)
と、から選択される基であり、
R4は、同一であっても異なっていてもよいが、H、−OH、−OCH3、−CH3、
−COCH3、C(CH3)4、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、および−NCO
CH3から選択される基(o位、m位、またはp位が置換されている)であり、好ましく
はHである。]
と、から選択されるB基であり、
各R基は同一であっても異なっていてもよい。 - 前記抗原分子は、ペプチドである、請求項1から9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞は、抗原提示細胞であり、好ましくは樹状細胞である、請求項1から10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記細胞を、前記抗原分子、前記光感作性薬剤、および前記サイトカインと、同時に、別々に、または順次に接触させる、請求項1から11のいずれか1項に記載の方法。
- 被験体の免疫応答を引き起こす方法であって、
前記被験体に、請求項1、6または10に記載の抗原分子、請求項1または9に記載の光感作性薬剤、および請求項1から5のいずれか1項に記載のサイトカインを投与すること、並びに、前記被験体に、前記光感作性薬剤を活性化するのに有効な波長の光を照射すること、を含み、免疫応答が引き起こされる、方法。 - 前記方法は、予防接種の方法である、請求項13に記載の方法。
- 疾患、障害、または感染を治療または予防するための、好ましくは癌を治療または予防するための、請求項13または14に記載の方法。
- 前記被験体は、非哺乳動物であり、好ましくは魚類であるか、または哺乳類であり、好ましくはネコ、イヌ、ウマ、ロバ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウシ、マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットであり、最も好ましくは被験体はヒトである、請求項13から15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗原分子、前記光感作性薬剤、および前記サイトカインを、前記被験体へ、同時に、別々に、または順次に投与する、請求項13から16のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1、6または10のいずれか1項に記載の抗原分子、請求項1または9に記載の光感作性薬剤、および請求項1から5のいずれか1項に記載のサイトカイン、並びに1つ
以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物。 - 細胞表面に抗原分子または抗原分子の一部を発現する細胞またはその集団であって、細胞は、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法によって得ることができ、前記細胞は、好ましくは樹状細胞である、細胞。
- 請求項19に記載の細胞または細胞の集団、および1つ以上の薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 予防または治療に用いられる、請求項19に記載の細胞または細胞集団、あるいは請求項18または20に記載の組成物。
- 被験体の免疫応答を刺激するのに用いられる、好ましくは被験体の疾患、障害、または感染を治療または予防するための、好ましくは予防接種および/または癌の治療または予防のための、請求項19に記載の細胞または細胞集団、あるいは請求項18または20に記載の組成物。
- 被験体の免疫応答を刺激する薬物の調製のための、好ましくは被験体の疾患、障害、または感染を治療または予防するための、好ましくは予防接種および/または癌の治療または予防のための、請求項19に記載の細胞集団の使用、あるいは請求項18または20に記載の組成物の使用。
- 前記刺激、前記治療、または前記予防は、前記被験体に前記薬物を投与することを含む、請求項23に記載の使用。
- 予防または治療に用いる、請求項1、6または10のいずれか1項に記載の抗原分子、請求項1または9に記載の光感作性薬剤、および請求項1から5のいずれか1項に記載のサイトカイン。
- 被験体の免疫応答を刺激するのに用いられる、好ましくは被験体の疾患、障害、または感染を治療または予防するための、好ましくは予防接種および/または癌の治療または予防のための、請求項25に記載の使用のための抗原分子、光感作性薬剤、およびサイトカインであって、好ましくは、前記使用は、請求項1から17のいずれか1項に記載の方法を含む、抗原分子、光感作性薬剤、およびサイトカイン。
- 請求項25または26に記載の使用のための、請求項1から5のいずれか1項に記載の抗原分子、光感作性薬剤、およびサイトカインであって、前記使用は、細胞集団を調製するために請求項1から12のいずれか1項に記載の方法を含み、好ましくは前記細胞は樹状細胞である、抗原分子、光感作性薬剤、およびサイトカイン。
- 前記細胞集団は、前記被験体に投与されるものである、請求項27に記載の使用のための抗原分子、光感作性薬剤、および薬剤。
- 被験体の免疫応答を刺激するための、好ましくは被験体の疾患、障害、または感染を治療または予防するための、好ましくは予防接種および/または癌の治療または予防のための薬物の製造における、請求項1、6、または10のいずれか1項に記載の抗原分子、および/または請求項1または9に記載の光感作性薬剤、および/または請求項1から5のいずれか1項に記載のサイトカインの使用であって、好ましくは前記免疫応答は請求項13から17に記載の方法で刺激される、使用。
- 前記薬物は、抗原分子または抗原分子の一部を細胞表面に発現する細胞集団であって、請求項1から12のいずれか1項に記載の方法によって得ることができる細胞集団を含む、前記被験体に投与するための、請求項29に記載の使用。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載の方法において、前記抗原分子、および/または前記光感作性薬剤、および/または前記サイトカインを用いて、前記薬物の製造のための前記細胞集団を得る、請求項30に記載の使用。
- 被験体の免疫応答を刺激するのに同時に、別々に、または順次に用いられる、好ましくは被験体の疾患、障害、または感染を治療するまたは予防するための、好ましくは予防接種および/または癌の治療または予防のための、あるいは請求項1から17のいずれか1項に記載の方法において、細胞表面に抗原分子または抗原分子の一部を発現させるための、組み合わせ製剤として、請求項1、6、または10のいずれか1項に記載の抗原分子、請求項1または9に記載の光感作性薬剤、および請求項1から5のいずれか1項に記載のサイトカインを含む、製品。
- 被験体の免疫応答を刺激するのに用いられる、好ましくは被験体の疾患、障害、または感染を治療するまたは予防するための、好ましくは予防接種および/または癌の治療または予防のための、あるいは請求項1から17のいずれか1項に記載の方法において、細胞表面に抗原分子または抗原分子の一部を発現させる、キットであって、
請求項1または9に記載の光感作性薬剤を含む第1の容器と、
請求項1、6または10のいずれか1項に記載の抗原分子を含む第2の容器と、
請求項1から5のいずれか1項に記載のサイトカインを含む第3の容器と、を含む、キット。 - 被験体の免疫応答を引き起こす、好ましくは被験体の疾患、障害、または感染を治療するまたは予防する、好ましくは予防接種および/または癌の治療または予防のための方法であって、
請求項1から12のいずれか1項に記載の方法にしたがって細胞集団を調製すること、および、その後に細胞を被験体に投与すること、を含む、方法。
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