JP2020164843A - ヘテロ型単分散ポリエチレングリコール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
DmtrO-(CH2CH2O)4-Ts + HO-(CH2CH2O)4-H
→ DmtrO-(CH2CH2O)8-H + DmtrO-(CH2CH2O)12-Dmtr
(式中、Dmtrは4,4’−ジメトキシトリチル基を示す)
で表され、片末端トシル体とテトラエチレングリコールとの1:1の反応により8量体の片末端Dmtr体が得られる際に、片末端トシル体とテトラエチレングリコールとの2:1の反応により12量体の両末端Dmtr体が生成することが記載されている。
しかし、このような両末端にDmtr基を有する化合物を含む混合物を用いて両末端にそれぞれアミノ基とカルボキシル基とを有するヘテロ型ポリエチレングリコールを合成すると、両末端にアミノ基を有する化合物または両末端にカルボキシル基を有する化合物が不純物として生成する。そのため、このような不純物を含有するヘテロ型単分散ポリエチレングリコールをADCの製造に用いると、薬剤が2つ結合したまたは抗体が2つ結合した化合物が生成し、薬剤としての有効性が低下する原因になる。
しかし、この製法では目的のエチレングリコール鎖長まで逐次合成を繰り返した後に、片末端に保護基を有し、他方の片末端に水酸基を有するヘテロ型単分散ポリエチレングリコールから両末端保護基を有する単分散ポリエチレングリコール不純物を除去するために、水酸基をトシル基に一度変換している。前述のように、このような反応工程を追加するほど目的の化合物の収率が低下する。そのため工業的な生産には更なる改良の余地がある。
(式(1)中、aは6〜12の整数を示す)
工程(A): 式(2)の化合物と式(3)の化合物を式(F1)の条件を満たすように求核置換反応させ、式(4)の化合物を得る工程
(式(2)中、bは3〜9の整数を示す)
(式(3)中、Lはメシル基またはトシル基を示し、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、cは3〜9の整数を示す)
6≦b+c≦12 (F1)
(式(4)中、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、aは6〜12の整数を示す)
工程(B): 前記工程(A)で得られた前記式(4)の化合物に式(5)の化合物を10℃以下の温度条件でマイケル付加反応させ、式(6)の化合物を得る工程
(式(5)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示す)
(式(6)中、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは6〜12の整数を示す)
工程(C): 前記工程(B)で得られた前記式(6)の化合物を脱トリチル化または脱ベンジル化し、式(7)の化合物を含む反応生成物を得る工程
(式(7)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは6〜12の整数を示す)
工程(D): 前記工程(C)で得られた前記反応生成物から前記式(7)の化合物を精製する工程
工程(E): 前記工程(D)で得られた前記式(7)の化合物とフタルイミドを反応させて脱フタルイミド化し、式(8)の化合物を得る工程
(式(8)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは6〜12の整数を示す)
工程(F): 前記工程(E)で得られた前記式(8)の化合物を酸加水分解処理し、前記式(1)で表される化合物を得る工程。
(式(1)中、aは13〜40の整数を示す)
工程(A): 式(2)の化合物と式(3)の化合物を式(F1)の条件を満たすように求核置換反応させ、式(4)の化合物を得る工程
(式(2)中、bは3〜37の整数を示す)
(式(3)中、Lはメシル基またはトシル基を示し、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、cは3〜37の整数を示す)
13≦b+c≦40 (F1)
(式(4)中、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、aは13〜40の整数を示す)
工程(B): 前記工程(A)で得られた前記式(4)の化合物に式(5)の化合物を10℃以下の温度条件でマイケル付加反応させ、式(6)の化合物を得る工程
(式(5)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示す)
(式(6)中、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは13〜40の整数を示す)
工程(C): 前記工程(B)で得られた化合物を脱トリチル化または脱ベンジル化し、式(7)の化合物を得る工程
(式(7)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは13〜40の整数を示す)
工程(E): 前記工程(C)で得られた前記式(7)の化合物とフタルイミドを反応させ、脱フタルイミド化し、式(8)で表される化合物を得る工程
(式(8)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは13〜40の整数を示す)
工程(F): 前記工程(E)で得られた前記式(8)の化合物を酸加水分解処理し、前記式(1)の化合物を含む反応生成物を得る工程
工程(G): 前記工程(F)で得られた前記反応生成物から前記式(1)の化合物を精製する工程
本発明に係る工程(A)は、下記式(2):
HO-(CH2CH2O)b-H ・・・(2)
で表される化合物と下記式(3):
R1O-(CH2CH2O)c-L ・・・(3)
で表される化合物を下記式(F1):
6≦b+c≦12または13≦b+c≦40・・・(F1)
で表される条件を満たすように求核置換反応させ、下記式(4):
R1O-(CH2CH2O)a-H ・・・(4)
で表される化合物を得る工程である。
R1O-(CH2CH2O)d-R1 ・・・(9)
で表される化合物を不純物として含有する。
前記式(9)におけるR1はトリチル基またはベンジル基を示し、dは3〜80の整数を示す。また、前記式(9)中のR1と前記式(3)中のR1は同一の置換基を示す。
反応温度としては、使用する溶媒等により異なるが、通常0〜100℃、好ましくは、50〜90℃である。反応温度が前記下限未満である場合は、反応が遅くなる恐れがあり、他方、前記上限超過の場合は、過剰な温度によって副反応が進行する恐れがある。また、反応時間としては、前記反応温度等の条件により異なるが、通常0.2〜48時間、好ましくは2〜24時間である。反応時間が短いと反応が不十分となる。
また、前記式(6)中、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは6〜12または13〜40の整数を示し、好ましくは6〜12または13〜24の整数を示す。前記式(6)中のR1と前記式(4)中のR1は同一の置換基であり、前記式(6)中のR2と前記式(5)中のR2は同一の置換基である。
反応温度としては、通常、10℃以下、好ましくは5℃以下である。反応温度が前記上限超過の場合は、前記式(6)で表される化合物に前記式(5)で表される化合物が更にマイケル付加反応した化合物が生成するといった過剰反応が生じる恐れがある。また、反応時間としては、前記反応温度、前記塩基触媒等の条件により異なるが、通常0.2〜12時間、好ましくは0.5〜6時間である。
HO-(CH2CH2O)d-H ・・・(10)
で表される化合物を不純物として含有する。前記式(10)中、dは3〜80の整数を示す。
Synthesisに記載されている方法が有効である。また、前記式(6)および(9)中のR1がトリチル基である場合は、酸性条件下での変換反応、接触水素添加などにより脱トリチル化させることが可能である。前記酸性条件下での変換反応としては、目的の化合物(7)を分解しない酸性条件下であれば問題ないが、具体的にはメタノール溶媒中、触媒量のp-トルエンスルホン酸・1水和物を添加することで脱トリチル化反応を行う方法がある。
また、前記接触水素添加による方法としては、メタノール溶媒中、水素雰囲気下、触媒量のパラジウム/炭素を加えて脱ベンジル化反応を行う方法がある。他方、前記式(6)および(9)中のR2がベンジル基である場合は、接触水素添加により脱ベンジル化させることが可能であり、具体的には、メタノール溶媒中、水素雰囲気下、触媒量のパラジウム/炭素に加えることで脱ベンジル化させることができる。
本発明に係る工程(D)は、前記工程(C)で得られた前記式(7)で表される、特にaが6〜12の整数である化合物を含有する反応混合物を精製する工程である。この精製工程は、前記工程(C)で不純物として生成した前記式(10)で表される化合物を除去する工程であり、反応に使用する適正な試薬添加量の決定や精製工程の煩雑化の抑制などの観点から、この工程(D)において、式(10)で表される不純物化合物を除去することが工業的な製造方法としても好ましい。
本発明に係る工程(E)は、工程(C)または工程(D)で得られた前記式(7)で表される化合物の水酸基とフタルイミドを光延反応で結合させ、多価アミンで脱保護することで、下記式(8):
で表される化合物を得る工程である。
H2N-(CH2CH2O)d-1-CH2CH2-NH2 ・・・(11)
で表される化合物を不純物として含有する。前記式(11)中、dは3〜80の整数を示す。
Synthesisに記載されている方法であれば、特に制限はないが、多価アミンを用いることが好ましい。
本発明に係る工程(F)は、工程(E)で得られた前記式(8)で表される反応生成物に酸加水分解処理を行い、前記式(1)で表される化合物を含有する前記へテロ単分散ポリエチレングリコールを得る工程である。
本発明に係る工程(G)は、前記工程(F)で得られた前記式(1)で表される化合物を含有する反応混合物を精製する工程である。前記式(1)中のaが6〜12の整数である化合物は前記工程(D)に精製していれば、この工程(G)を必ずしも実施する必要はないが実施しても良い。しかし、工程(G)は、前記式(1)中のaが13〜40の整数である化合物に対しては必要な精製工程である。
式(3)中のaが4であり、R 1 がトリチル基であり、Lがメシル基である化合物4の合成
化合物2
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.4 (1H, t, -C-(OCH2CH2)4-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3由来を含む)、
3.45-3.85 (14H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)3-OH、化合物3由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3由来を含む)
収量:1687g
化合物4
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.98 (3H, s, -OCH2CH2-O-SO2CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3由来を含む)、
3.45-3.85 (12H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)2-OCH 2CH2-、化合物3由来を含む)、
4.33 (2H, t, -OCH2CH 2-O-SO2CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3由来を含む)
収量:1942g
なお、δ3.23ピークを基準とした場合の化合物3含有量算出式は下式で表される。
(((2-[δ4.32])/4H)/( [δ4.32]/2H))×100 (mol%)
また、実施例1−1にて得られた反応生成物2には化合物3を約8.8wt%含有していることになる。
化合物4
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.52 (1H, t, -C-(OCH2CH2)8-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
3.45-3.85 (30H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)7-OH、化合物3,6由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6由来を含む)
収量:2195g
化合物7
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.49 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
3.45-3.85 (32H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)7-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6由来を含む)
収量:2588g (収率:98%)
化合物8
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.50 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
2.6 (1H, t, H-(OCH2CH2)8-OCH2CH2-)、
3.45-3.85 (34H, m, H-(OCH 2CH 2)8-OCH 2CH2-)
収量:1229g (収率:71%)
化合物9
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.50 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
3.1 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-(CH2CH2O)7-)、
3.45-3.85 (32H, m, H2N-CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)7-CH 2CH2-)
収量:1149g (収率:94%)
化合物10
1H-NMR(CD3OD、内部標準TMS);δ(ppm):
2.56 (2H, t, -CH2CH 2-COOH)、
3.17 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-)、
3.6-3.9 (32H, m, -CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)7-CH 2CH2-)
収量:710g (収率:87%)
純度:99.8%
(HPLC-RI)
装置:Waters社製のalliance
カラム:ジーエルサイエンス社製のInertsil ODS-3 (カラムサイズ:4.6mm×25cm,粒子径5μm)
検出器:RI
展開溶媒:メタノール/5mM酢酸アンモニウム溶液 = 15/85
流速:1.0mL/min
カラム温度:40℃
サンプル濃度:1mg/mL
注入量:50μL
化合物11
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
3.07 (3H, s, -OCH2CH2-O-SO2CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
3.45-3.85 (28H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)6-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
4.37 (2H, t, -OCH2CH 2-O-SO2CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6由来を含む)
収量:945g
なお、δ3.23ピークを基準とした場合の化合物3、6含有量算出式は下式で表される。
(((2-[δ4.32])/4H)/([δ4.32]/2H))×100 (mol%)
化合物3の含有量は実施例1−1で算出した値を適用
また、実施例2−1で使用した反応生成物5には化合物3および6が約12.6wt%含有していることになる。
化合物12
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.56 (1H, t, -C-(OCH2CH2)12-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
3.45-3.85 (46H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)11-OH、化合物3,6,13
由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)
収量:1027g
化合物14
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.49 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
3.45-3.85 (48H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)11-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)
収量:226g (収率97%)
化合物15
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.50 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
2.6 (1H, t, H-(OCH2CH2)12-OCH2CH2-)、
3.45-3.85 (50H, m, H-(OCH 2CH 2)12-OCH 2CH2-)
収量:118g (収率:71%)
化合物17
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.50 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
3.1 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-(CH2CH2O)11-)、
3.45-3.85 (48H, m, H2N-CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)11-CH 2CH2-)
収量:113g (収率:97%)
化合物18
1H-NMR(CD3OD、内部標準TMS);δ(ppm):
2.56 (2H, t, -CH2CH 2-COOH)、
3.17 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-)、
3.6-3.9 (48H, m, -CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)11-CH 2CH2-)
収量:44g (収率:91%)
純度:99.8%
(HPLC-RI)
純度測定に用いたHPLC測定条件を以下に示す。
装置:Waters社製のalliance
カラム:ジーエルサイエンス社製のInertsil ODS-3 (カラムサイズ:4.6mm×25cm,粒子径5μm)
検出器:RI
展開溶媒:メタノール/5mM酢酸アンモニウム溶液 = 27.5/72.5
流速:1.0mL/min
カラム温度:40℃
サンプル濃度:2mg/mL
注入量:50μL
化合物19
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
3.07 (3H, s, -OCH2CH2-O-SO2CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
3.45-3.85 (44H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)10-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
4.37 (2H, t, -OCH2CH 2-O-SO2CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)
収量:96g
なお、δ3.23ピークを基準とした場合の化合物3、6および13含有量算出式は下式で表される。
(((2-[δ4.32])/4H)/([δ4.32]/2H))×100 (mol%)
化合物3、6の含有量は実施例1−1、2―1で算出した値を適用
また、実施例3−1で使用した反応生成物12には化合物3、6および13が約15.9wt%含有していることになる。
化合物20
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.78 (1H, b, -C-(OCH2CH2)16-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21由来を含む)、
3.45-3.85 (62H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)15-OH、化合物3,6,13,21由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13,21由来を含む)
収量:103g
化合物22
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
3.07 (3H, s, -OCH2CH2-O-SO2CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21由来を含む)、
3.45-3.85 (60H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)14-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21由来を含む)、
4.37 (2H, t, -OCH2CH 2-O-SO2CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13,21由来を含む)
収量:106g
化合物22
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.64 (1H, b, -C-(OCH2CH2)20-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21,24由来を含む)、
3.45-3.85 (78H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)19-OH、化合物3,6,13,21,24由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13,21,24由来を含む)
収量:109g
化合物25
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
3.07 (3H, s, -OCH2CH2-O-SO2CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21,24由来を含む)、
3.45-3.85 (76H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)18-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21,24由来を含む)、
4.37 (2H, t, -OCH2CH 2-O-SO2CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13,21,24由来を含む)
収量:113g
化合物26
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.66 (1H, b, -C-(OCH2CH2)24-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21,24,27由来を含む)、
3.45-3.85 (94H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)23-OH、化合物3,6,13,21,24,27由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13,21,24,27由来を含む)
収量:115g
化合物28
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.49 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21,24,27由来を含む)、
3.45-3.85 (96H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)23-OCH 2CH2-、化合物3,6,13,21,24,27由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13,21,24,27由来を含む)
収量:5.31g
化合物29
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.50 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
2.7 (1H, b, H-(OCH2CH2)24-OCH2CH2-)、
3.45-3.85 (98H, m, H-(OCH 2CH 2)24-OCH 2CH2-、化合物1,9,16,30,31,32由来を含む)
収量:3.13g
化合物33
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.50 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
3.1 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-(CH2CH2O)23-)、
3.45-3.85 (96H, m, H2N-CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)23-CH 2CH2-、化合物34,35,36,37,38,39由来を含む)
収量:2.45g
化合物40
1H-NMR(CD3OD、内部標準TMS);δ(ppm):
2.56 (2H, t, -CH2CH 2-COOH)、
3.17 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-)、
3.6-3.9 (96H, m, -CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)23-CH 2CH2-)
収量:893mg
実施例1-2で得られた化合物5を含有する反応生成物から、両末端がトリチル基である化合物の含有量を除いたときの、式(4)中のR1がトリチル基である化合物中のaが8である化合物5の含有量を算出するために、化合物42の誘導化を実施した。
化合物41
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.45 (3H, s, -OSO2-Ph-CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
3.45-3.85 (28H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)6-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
4.16 (2H, t, -OCH2CH 2-OSO2-Ph-CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6由来を含む),
7.35 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)、
7.80 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)
収量:6.1g
化合物42
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.45 (3H, s, -OSO2-Ph-CH 3)、
2.73 (1H, t, H-(OCH2CH2)8-)、
3.45-3.85 (30H, m, -(OCH 2CH 2)7-OCH 2CH2-)、
4.16 (2H, t, -(OCH2CH2)7-OCH2CH 2-OSO2-Ph-CH3),
7.35 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)、
7.80 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)
収量:3.0g
純度:99.7% (HPLC-RI)
純度測定に用いたHPLC測定条件を以下に示す。
装置:Waters社製のalliance
カラム:ジーエルサイエンス社製のInertsil ODS-3 (カラムサイズ:4.6mm×25cm,粒子径5μm)
検出器:RI
展開溶媒:メタノール/5mM酢酸アンモニウム溶液 = 50/50
流速:0.6mL/min
カラム温度:40℃
サンプル濃度:0.2mg/mL
注入量:40μL
純度の値は保持時間10〜40minで検出される全ピーク面積に対する化合物43のピーク面積の割合。
実施例2-2で得られた化合物12を含有する反応生成物から、両末端がトリチル基である化合物の含有量を除いたときの、式(4)中のR1がトリチル基である化合物中のaが12である化合物12の含有量を算出するために、化合物44の誘導化を実施した。
化合物43
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.45 (3H, s, -OSO2-Ph-CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
3.45-3.85 (44H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)10-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
4.16 (2H, t, -OCH2CH 2-OSO2-Ph-CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13由来を含む),
7.35 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)、
7.80 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)
収量:6.1g
化合物44
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.45 (3H, s, -OSO2-Ph-CH 3)、
2.73 (1H, t, H-(OCH2CH2)8-)、
3.45-3.85 (46H, m, -(OCH 2CH 2)11-OCH 2CH2-)、
4.16 (2H, t, -(OCH2CH2)7-OCH2CH 2-OSO2-Ph-CH3),
7.35 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)、
7.80 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)
収量:3.3g
純度:99.7% (HPLC-RI)
純度測定に用いたHPLC測定条件を以下に示す。
装置:Waters社製のalliance
カラム:ジーエルサイエンス社製のInertsil ODS-3 (カラムサイズ:4.6mm×25cm,粒子径5μm)
検出器:RI
展開溶媒:メタノール/5mM酢酸アンモニウム溶液 = 55/45
流速:0.6mL/min
カラム温度:40℃
サンプル濃度:0.2mg/mL
注入量:40μL
純度の値は保持時間11〜40minで検出される全ピーク面積に対する化合物44のピーク面積の割合。
特許文献4記載の製造方法にて、式(1)中のaが8である化合物10の合成を行なった。
化合物2
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.4 (1H, t, -C-(OCH2CH2)4-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3由来を含む)、
3.45-3.85 (14H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)3-OH、化合物3由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3由来を含む)
MS(ESI+):化合物2 454.5 [M+NH4]+、 化合物3 696.9 [M+NH4]+
収量:63.8g
化合物4
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.98 (3H, s, -OCH2CH2-O-SO2CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3由来を含む)、
3.45-3.85 (12H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)2-OCH 2CH2-、化合物3由来を含む)、
4.33 (2H, t, -OCH2CH 2-O-SO2CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3由来を含む)
MS(ESI+):化合物4 532.4 [M+NH4]+、 化合物3 696.8 [M+NH4]+
収量:70.4g
なお、δ3.23ピークを基準とした場合の化合物3含有量算出式は下式で表される。
(((2-[δ4.32])/4H)/([δ4.32]/2H))×100 (mol%)
また、比較例1−1にて得られた反応生成物2には化合物3が約6.9wt%含有していることになる。
化合物5
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.52 (1H, t, -C-(OCH2CH2)8-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
3.45-3.85 (30H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)7-OH、化合物3,6由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6由来を含む)
MS(ESI+):化合物5 630.8 [M+NH4]+、 化合物3 696.8 [M+NH4]+、 化合物6 1048.4 [M+NH4]+
収量:82.4g
化合物41
MS(ESI+):化合物41 785.2 [M+NH4]+、 化合物3 697.0 [M+NH4]+、 化合物6 1048.7 [M+NH4]+
収量:86.1g (収率:88%)
化合物42
精製物
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.45 (3H, s, -OSO2-Ph-CH 3)、
2.73 (1H, t, H-(OCH2CH2)8-)、
3.45-3.85 (30H, m, -(OCH 2CH 2)7-OCH 2CH2-)、
4.16 (2H, t, -(OCH2CH2)7-OCH2CH 2-OSO2-Ph-CH3)、
7.35 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)、
7.80 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)
MS(ESI+):化合物42 542.4 [M+NH4]+
粗生成物
MS(ESI+):化合物42 542.4 [M+NH4]+、 化合物1 212.7 [M+NH4]+、 化合物9 564.5 [M+NH4]+
収量:52.0g (収率:89%)
純度:96.7% (HPLC-RI)
純度測定に用いたHPLC測定条件を以下に示す。
装置:Waters社製のalliance、
カラム:ジーエルサイエンス社製のInertsil ODS-3 (カラムサイズ:4.6mm×25cm,粒子径5μm)、
検出器:RI、
展開溶媒:メタノール/5mM酢酸アンモニウム溶液 = 50/50、流速:0.6mL/min、
カラム温度:40℃、
サンプル濃度:0.2mg/mL、
注入量:40μL。
純度の値は保持時間10〜40minで検出される全ピーク面積に対する化合物42のピーク面積の割合。
化合物45
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.45 (9H, s, (CH 3)3C-O-CO-CH2CH2-)、
2.45 (3H, s, -OSO2-Ph-CH 3)、
2.50 (2H, t, (CH3)3C-O-CO-CH 2CH2-)、
3.45-3.85 (32H, m, -CH2CH 2-(OCH 2CH 2)7-OCH 2CH2-)、
4.16 (2H, t, -OCH2CH 2-OSO2-Ph-CH3)、
7.34 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)、
7.80 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)
MS(ESI+):化合物45 670.6 [M+NH4]+
収量:1.06g (収率:85%)
化合物46
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.45 (9H, s, (CH 3)3C-O-CO-CH2CH2-)、
2.50 (2H, t, (CH3)3C-O-CO-CH 2CH2-)、
3.45-3.85 (32H, m, -CH2CH 2-(OCH 2CH 2)7-OCH 2CH2-)、
3.90 (2H, t, -OCH2CH 2-phthalimide)、
7.71 (2H, dd, -phthalimide)、
7.80 (2H, dd, -phthalimide)
MS(ESI+):化合物46 945.7 [M+NH4]+
収量:965mg (収率:95%)
化合物9
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.50 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
3.1 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-(CH2CH2O)7-)、
3.45-3.85 (32H, m, H2N-CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)7-CH 2CH2-)
収量:400mg (収率:99%)
化合物10
1H-NMR(CD3OD、内部標準TMS);δ(ppm):
2.56 (2H, t, -CH2CH 2-COOH)、
3.17 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-)、
3.6-3.9 (32H, m, -CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)7-CH 2CH2-)
収量:320mg (収率:83%)
純度:95.6% (HPLC-RI)
純度測定に用いたHPLC測定条件を以下に示す。
装置:Waters社製のalliance、
カラム:ジーエルサイエンス社製のInertsil ODS-3 (カラムサイズ:4.6mm×25cm,粒子径5μm)、
検出器:RI、
展開溶媒:メタノール/5mM酢酸アンモニウム溶液 = 15/85、
流速:1.0mL/min、
カラム温度:40℃、
サンプル濃度:1mg/mL、
注入量:50μL
特許文献4記載の製造方法にて、式(1)中のaが12である化合物18の合成を行なった。
化合物11
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
3.07 (3H, s, -OCH2CH2-O-SO2CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
3.45-3.85 (28H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)6-OCH 2CH2-、化合物3,6由来を含む)、
4.37 (2H, t, -OCH2CH 2-O-SO2CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6由来を含む)
MS(ESI+):化合物11 708.3 [M+NH4]+、 化合物3 696.4 [M+NH4]+、 化合物6 1048.5 [M+NH4]+
収量:80.1g
なお、δ3.23ピークを基準とした場合の化合物3、6含有量算出式で表される。
(((2-[δ4.32])/4H)/([δ4.32]/2H))×100 (mol%)
化合物3の含有量は比較例1−1で算出した値を適用
また、比較例2−1にて使用した反応生成物5には化合物3および6が約11.7wt%含有していることになる。
化合物12
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.56 (1H, t, -C-(OCH2CH2)12-OH)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
3.45-3.85 (46H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)11-OH、化合物3,6,13
由来を含む)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)
MS(ESI+):化合物12 806.4 [M+NH4]+、 化合物3 696.8 [M+NH4]+、 化合物6 1048.1 [M+NH4]+、 化合物13 1400.9 [M+NH4]+
収量:85.4g
化合物43
MS(ESI+):化合物43 960.3 [M+NH4]+、 化合物3 696.3 [M+NH4]+、 化合物6 1048.2 [M+NH4]+、 化合物13 1400.8 [M+NH4]+
収量:69.1g (収率:101%)
化合物44
精製物
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
2.45 (3H, s, -OSO2-Ph-CH 3)、
2.73 (1H, t, H-(OCH2CH2)8-)、
3.45-3.85 (46H, m, -(OCH 2CH 2)11-OCH 2CH2-)、
4.16 (2H, t, -(OCH2CH2)7-OCH2CH 2-OSO2-Ph-CH3),
7.35 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)、
7.80 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)
MS(ESI+):化合物44 718.3 [M+NH4]+
粗生成物
MS(ESI+):化合物44 718.3 [M+NH4]+、 化合物1 212.3 [M+NH4]+、 化合物9 564.5 [M+NH4]+ 、 化合物16 916.4 [M+NH4]+
収量:30.3g (収率:59%)
純度:94.9% (HPLC-RI)
純度測定に用いたHPLC測定条件を以下に示す。
装置:Waters社製のalliance、
カラム:ジーエルサイエンス社製のInertsil ODS-3 (カラムサイズ:4.6mm×25cm,粒子径5μm)、
検出器:RI、
展開溶媒:メタノール/5mM酢酸アンモニウム溶液 = 55/45、
流速:0.6mL/min、
カラム温度:40℃、
サンプル濃度:0.2mg/mL、
注入量:40μL。
純度の値は保持時間11〜40minで検出される全ピーク面積に対する化合物44のピーク面積の割合。
化合物47
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.45 (9H, s, (CH 3)3C-O-CO-CH2CH2-)、
2.45 (3H, s, -OSO2-Ph-CH 3)、
2.50 (2H, t, (CH3)3C-O-CO-CH 2CH2-)、
3.45-3.85 (48H, m, -CH2CH 2-(OCH 2CH 2)11-OCH 2CH2-)、
4.16 (2H, t, -OCH2CH 2-OSO2-Ph-CH3)、
7.34 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)、
7.80 (2H, d, -OSO2-Ph-CH3)
MS(ESI+):化合物47 847.0 [M+NH4]+
収量:5.43g (収率:93%)
化合物48
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.45 (9H, s, (CH 3)3C-O-CO-CH2CH2-)、
2.50 (2H, t, (CH3)3C-O-CO-CH 2CH2-)、
3.45-3.85 (48H, m, -CH2CH 2-(OCH 2CH 2)11-OCH 2CH2-)、
3.90 (2H, t, -OCH2CH 2-phthalimide)、
7.71 (2H, dd, -phthalimide)、
7.80 (2H, dd, -phthalimide)
MS(ESI+):化合物48 828.1 [M+NH4]+
収量:4.26g (収率:81%)
化合物17
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
1.44 (9H, s, -CH2CH2-COO-C(CH 3)3)、
2.50 (2H, t, -CH2CH 2-COO-C(CH3)3)、
3.1 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-(CH2CH2O)11-)、
3.45-3.85 (48H, m, H2N-CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)11-CH 2CH2-)
収量:3.13g (収率:88%)
化合物18
1H-NMR(CD3OD、内部標準TMS);δ(ppm):
2.56 (2H, t, -CH2CH 2-COOH)、
3.17 (2H, t, H2N-CH 2CH2O-)、
3.6-3.9 (48H, m, -CH2CH 2O-(CH 2CH 2O)11-CH 2CH2-)
収量:2.32g (収率76%)
純度:98.0% (HPLC-RI)
純度測定に用いたHPLC測定条件を以下に示す。
装置:Waters社製のalliance、
カラム:ジーエルサイエンス社製のInertsil ODS-3 (カラムサイズ:4.6mm×25cm, 粒子径5μm)、
検出器:RI、
展開溶媒:メタノール/5mM酢酸アンモニウム溶液 = 27.5/72.5、
流速:1.0mL/min、
カラム温度:40℃、
サンプル濃度:2mg/mL、注入量:50μL
比較例2-2で得られた化合物12を含有する反応生成物中の両末端にトリチル基を有する化合物3、6および13の含有量の算出式
化合物19
1H-NMR(CDCl3、内部標準TMS);δ(ppm):
3.07 (3H, s, -OCH2CH2-O-SO2CH 3)、
3.23 (2H, t, (C6H5)3C-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
3.45-3.85 (44H, m, -OCH2CH 2-(OCH 2CH 2)10-OCH 2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)、
4.37 (2H, t, -OCH2CH 2-O-SO2CH3)、
7.21-7.47 (15H, m, (C6 H 5)3C-OCH2CH2-、化合物3,6,13由来を含む)
MS(ESI+):化合物19 884.9 [M+NH4]+、 化合物3 696.8 [M+NH4]+、 化合物6 1049.4 [M+NH4]+、 化合物13 1401.3 [M+NH4]+
収量:26g
なお、δ3.23ピークを基準とした場合の化合物3、6、13含有量算出式は下式で表される。
(((2-[δ4.32])/4H)/([δ4.32]/2H))×100 (mol%)
化合物3、6の含有量は比較例1−1、2―1で算出した値を適用
また、比較例3にて使用した反応生成物12には化合物3、6および13が約9.7wt%含有していることになる。
Claims (9)
- 式(1)で表されるヘテロ型単分散ポリエチレングリコールを製造する方法であって、下記工程(A)、(B)、(C)、(D)、(E)および(F)を有することを特徴とする、ヘテロ型単分散ポリエチレングリコールの製造方法。
(式(1)中、aは6〜12の整数を示す)
工程(A): 式(2)の化合物と式(3)の化合物を式(F1)の条件を満たすように求核置換反応させ、式(4)の化合物を得る工程
(式(2)中、bは3〜9の整数を示す)
(式(3)中、Lはメシル基またはトシル基を示し、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、cは3〜9の整数を示す)
6≦b+c≦12 (F1)
(式(4)中、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、aは6〜12の整数を示す)
工程(B): 前記工程(A)で得られた前記式(4)の化合物に式(5)の化合物を10℃以下の温度条件でマイケル付加反応させ、式(6)の化合物を得る工程
(式(5)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示す)
工程(C): 前記工程(B)で得られた前記式(6)の化合物を脱トリチル化または脱ベンジル化し、式(7)の化合物を含む反応生成物を得る工程
(式(7)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは6〜12の整数を示す)
工程(D): 前記工程(C)で得られた前記反応生成物から前記式(7)の化合物を精製する工程
工程(E): 前記工程(D)で得られた前記式(7)の化合物とフタルイミドを反応させて脱フタルイミド化し、式(8)の化合物を得る工程
(式(8)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは6〜12の整数を示す)
工程(F): 前記工程(E)で得られた前記式(8)の化合物を酸加水分解処理し、前記式(1)で表される化合物を得る工程。
- 前記工程(D)において、前記式(7)の化合物をジクロロメタンまたはクロロホルムを用いて精製することを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記工程(D)において、前記式(7)の化合物を水または無機塩の濃度が10重量%以下の水溶液を用いて精製することを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 前記工程(D)が、1〜25℃の温度での洗浄工程を有することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 式(1)で表されるヘテロ型単分散ポリエチレングリコールを製造する方法であって、下記工程(A)、(B)、(C)、(E)、(F)および(G)を有することを特徴とする、ヘテロ型単分散ポリエチレングリコールの製造方法。
(式(1)中、aは13〜40の整数を示す)
工程(A): 式(2)の化合物と式(3)の化合物を式(F1)の条件を満たすように求核置換反応させ、式(4)の化合物を得る工程
(式(2)中、bは3〜37の整数を示す)
(式(3)中、Lはメシル基またはトシル基を示し、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、cは3〜37の整数を示す)
13≦b+c≦40 (F1)
(式(4)中、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、aは13〜40の整数を示す)
工程(B): 前記工程(A)で得られた前記式(4)の化合物に式(5)の化合物を10℃以下の温度条件でマイケル付加反応させ、式(6)の化合物を得る工程
(式(5)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示す)
(式(6)中、R1はトリチル基またはベンジル基を示し、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは13〜40の整数を示す)
工程(C): 前記工程(B)で得られた化合物を脱トリチル化または脱ベンジル化し、式(7)の化合物を得る工程
(式(7)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは13〜40の整数を示す)
工程(E): 前記工程(C)で得られた前記式(7)の化合物とフタルイミドを反応させ、脱フタルイミド化し、式(8)で表される化合物を得る工程
(式(8)中、R2は炭素数1〜6の炭化水素基を示し、aは13〜40の整数を示す)
工程(F): 前記工程(E)で得られた前記式(8)の化合物を酸加水分解処理を実施し、前記式(1)の化合物を含む反応生成物を得る工程
工程(G): 前記工程(F)で得られた前記反応生成物から前記式(1)の化合物を精製する工程
- 前記工程(G)において、精製に使用する有機溶媒がジクロロメタンまたはクロロホルムであることを特徴とする、請求項5記載の方法。
- 前記工程(G)において、精製に使用する水溶液がpH8以上の塩基性水溶液であることを特徴とする、請求項5または6記載の方法。
- 前記工程(B)において、前記式(5)の化合物のR2がイソプロピル基またはtert−ブチル基であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一つの請求項に記載の方法。
- 前記工程(B)において、塩基として、フレーク状の水酸化カリウムまたはパウダー状の水酸化カリウムを用いることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一つの請求項に記載の方法。
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