JP2020150947A - 抗ポドプラニン抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
一方で、がん細胞上には、血小板凝集を誘導するタンパク質であるポドプラニンが同定されており、ポドプラニンは、そのPLAGドメイン、好ましくはPLAG4ドメインを介して血小板上のレセプターであるCLEC-2と結合することが報告されている(非特許文献1〜4)。
ポドプラニンは、中皮腫、脳腫瘍、精巣腫瘍、カポジ肉腫、リンパ管腫、海綿状血管腫、血管肉腫、肺扁平上皮がん、卵巣がん未分化胚細胞腫、神経膠腫、胚細胞腫瘍、頭頸部がん、肺がん、膀胱がん、骨軟部腫瘍(原発性骨腫瘍(骨肉腫、軟骨肉腫)、軟部肉腫))、食道がんなどのがんに高発現しており、がん細胞の浸潤能や転移能を亢進することも報告されている(非特許文献5〜17)。
したがって、がん細胞上のポドプラニンと血小板上のCLEC-2との結合を阻害することで、腫瘍塊の形成や塞栓の形成が抑制され、さらには、腫瘍増殖、上皮間葉転換(EMT)、血管新生の抑制による転移巣の形成を抑制でき、がん関連の血栓症を予防できることが示唆されている(非特許文献1、4)。静脈血栓症では血管壁においてポドプラニンの発現が促進されることが知られており、血栓の存在は炎症を惹起することも報告されていることから、血栓の予防により炎症の予防が期待できる(非特許文献4、18)。さらには、上記がんの浸潤や転移を抑制できることが期待される。
しかし、当該PG4D2抗体はマウスに免疫して得られたマウスPG4D2抗体であり、ヒト化抗体及びマウス−ヒトキメラ抗体は確立されていない。マウス抗体はヒトのインビボでの半減期が比較的短い。また、マウス抗体はヒトに対して免疫原性が高く、そのためにヒトにおける治療的価値が限定される。マウス抗体は長期間または何回も投与すると、患者に望ましくないアレルギー性反応のリスクをもたらすような免疫応答を引き起こすことが危惧される。したがって、当該技術分野ではヒト化抗体またはマウス−ヒトキメラ抗体の必要性が存在する。
本発明は以下に示すとおりである。
ただし、下記重鎖のCDR1〜CDR3及び軽鎖のCDR1〜CDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、下記配列番号1〜6で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよい。
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列である。
ただし、下記(I)において、下記重鎖のFR1〜FR4及び軽鎖のFR1〜FR4のアミノ酸配列は、それぞれ、下記配列番号7〜14で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよく、
下記(II)において、下記重鎖のFR1〜FR4及び軽鎖のFR1〜FR4のアミノ
酸配列は、それぞれ、下記配列番号7、15、16、10〜14で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよい。
(I):
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号7のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号8のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号9のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号10のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号11のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号12のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号13のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号14のアミノ酸配列である;
(II):
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号7のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号15のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号16のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号10のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号11のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号12のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号13のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号14のアミノ酸配列である。
ただし、下記重鎖のFR1〜FR4及び軽鎖のFR1〜FR4のアミノ酸配列は、それぞれ、下記配列番号17〜24で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよい。
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号17のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号18のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号19のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号20のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号21のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号22のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号23のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号24のアミノ酸配列である。
前記医薬組成物は、がん細胞の増殖又は転移の抑制のためのものであることを好ましい態様としている。
また、前記医薬組成物は、血小板凝集抑制、抗血栓、又は抗炎症のためのものであることを好ましい態様としている。
また、前記医薬組成物は、前記がん細胞が、ポドプラニン陽性の腫瘍細胞であることを好ましい態様としている。
また、本発明は、前記DNAを含む、組換えベクターを提供する。
また、本発明は、前記DNA又は前記組換えベクターを含む、宿主細胞を提供する。
尚、本明細書における抗体のアミノ酸配列は、Kabat定義によるものである。
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列である。
すなわち、前記重鎖のCDR1〜CDR3及び軽鎖のCDR1〜CDR3のアミノ酸配列は、それらが構成する抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片の抗原結合活性が、前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片と実質的に同じである限り、それぞれ、前記配列番号1〜6で表されるアミノ酸配列と90%以上、好ましくは95%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよい。
また、前記重鎖のCDR1〜CDR3及び軽鎖のCDR1〜CDR3のアミノ酸配列は、それらが構成する抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片が、ポドプラニンと血小板上に存在するCLEC−2との結合を阻害する活性を有する限り、それぞれ、前記配列番号1〜6で表されるアミノ酸配列と90%以上、好ましくは95%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよい。
所定のアミノ酸配列と所定の同一性を有するアミノ酸配列とは、該所定のアミノ酸配列において置換、欠失、挿入、又は付加がなされたことによるものである。
定常領域のアミノ酸配列であり、上記と同じ、重鎖のアミノ酸配列として配列番号25のアミノ酸配列、軽鎖のアミノ酸配列として配列番号26のアミノ酸配列が挙げられる。
(I):
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号7のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号8のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号9のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号10のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号11のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号12のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号13のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号14のアミノ酸配列である;
(II):
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号7のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号15のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号16のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号10のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号11のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号12のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号13のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号14のアミノ酸配列である。
95%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよい。その詳細は既述した内容と同様である。
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号17のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号18のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号19のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号20のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号21のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号22のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号23のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号24のアミノ酸配列である。
また、その製造においては、得られた前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片を回収する工程を含んでもよい。当該回収工程は、精製工程、濃縮工程等であってよい。当該精製工程では、公知の精製技術を用いることができ、本発明の抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片が均一になるまで精製してもよい。
尚、本態様の結合阻害剤は結合阻害用組成物であってもよい。また、本態様の結合阻害剤及び結合阻害用組成物は、混合物であってよく、その成分は均一でも不均一でもよい。
本態様の結合阻害剤全量に対する前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片の含有量は、ポドプラニンとCLEC−2との結合が阻害される限り特に限定されないが、前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片の総量として、
通常0.5 mg/mL以上、好ましくは1 mg/mL以上、より好ましくは10 mg/mL以上であり、また、通常500 mg/mL以下、好ましくは200 mg/mL以下、より好ましくは100 mg/mL以下である。
本態様の結合阻害剤のその他の詳細は、後述する「前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片を含む医薬組成物」についての記載を援用する。
本態様の医薬組成物は、ポドプラニンとCLEC−2との結合を阻害する作用を有しているため、ポドプラニンとCLEC−2との結合が阻害されることにより得られる効果を有する。例えば、がん細胞の増殖若しくは転移の抑制効果、血小板凝集抑制効果、抗血栓効果、抗炎症効果等が挙げられる。したがって、本態様の医薬組成物は、がん細胞の増殖若しくは転移の抑制のため、血小板凝集抑制のため、抗血栓のため、又は抗炎症のための医薬組成物などとして利用することができる。
注射用製剤としては、例えば、点滴注射剤、静脈注射剤、筋肉注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、脳内投与製剤、脊髄内投与製剤等が挙げられる。
外用剤としては、例えば、軟膏剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。
特に、中枢神経組織に直接作用させたい場合は浸透圧ポンプの医療用マイクロポンプを利用して持続的に注入することもできるし、フィブリン糊などと混合し徐放製剤としたうえで患部組織に留置することもできる。
このうち、例えば、注射用製剤は、通常、抗体を注射用蒸留水に溶解して調製するが、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、pH調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、安定化剤
等を添加することができる。また、用事調製用の凍結乾燥製剤とすることもできる。
〔1〕ポドプラニンとCLEC−2との結合阻害剤又はポドプラニンとCLEC−2との結合を阻害するための組成物を製造するための、前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片の使用。
〔2〕ポドプラニンとCLEC−2との結合阻害によって予防又は治療され得る疾患の予防又は治療における使用のための、前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片。
〔3〕前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片の予防的又は治療的有効量を、予防又は治療を必要とするヒト又は患者に投与することを含む、ポドプラニンとCLEC−2との結合阻害によって予防又は治療され得る疾患の予防方法又は治療方法。
〔4〕ポドプラニンとCLEC−2との結合阻害のための、前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片の使用。
〔5〕ポドプラニンとCLEC−2との結合阻害に用いられる、前記抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片。
〔6〕(i)前記抗ポドプラニン抗体若しくはその抗原結合領域を含む抗体断片、(ii
)ポドプラニンとCLEC−2との結合阻害剤、又は(iii)ポドプラニンとCLEC−2との結合を阻害するための組成物をヒトに投与する段階を含む、ポドプラニンとCLEC−2との結合を阻害する方法。
また、本態様のDNAには、シグナルペプチドをコードする配列やコザック配列を付加してもよい。
本態様のDNAは、公知の遺伝子工学的手法を用いて製造することができる。
本態様の組換えベクターとしては、公知のベクターであってよく、プラスミドベクター、ウイルスベクターを挙げることができる。大腸菌のような原核細胞において発現可能なベクターであってもよいが、真核細胞において発現可能なベクターが好ましく、哺乳動物由来の細胞において発現可能なベクターがより好ましい。
本態様の宿主細胞は、前記DNA又は前記組換えベクターが導入され、形質転換するものである。本態様の宿主細胞としては、公知の細胞であってよく、例えば、大腸菌、枯草菌のような原核細胞であってもよいが、真核細胞が好ましく、哺乳動物由来の細胞がより好ましい。
(抗ポドプラニン抗体であるヒト化抗体のアミノ酸配列の決定)
マウスPG4D2抗体を改変してヒト化抗体を作製するために、抗体データベースであるIMGT及びAbysis databaseを用いて、Kabatナンバリングにより、マウスPG4D2抗体の重鎖及び軽鎖の各CDR及び各FR領域を決定した。次に、IMGTデータベースを用いて、重鎖及び軽鎖のFR領域の配列から、当該アミノ酸配列と同一性の高いヒト生殖細胞系列(germline, GL)のFR領域をそれぞれ選定した。FRシャッフリングの手法を用いて、FR1〜4のそれぞれに対して最もアミノ酸同一性の高いFR配列を選定し、FR1〜4の組合せを決定した。重鎖及び軽鎖それぞれについて、選定したヒト生殖細胞系列のFR領域にマウスPG4D2抗体の相補性決定領域を移植し、ヒト化抗体の候補配列を設計した。さらに、所定のアミノ酸残基が全て完全に保存されているか;FR領域の等電点(pI)が著しく高くないか;選定したGLのFR配列の使用頻度が著しく低くないか;化学修飾部位を有しないか;マウスPG4D2抗体と比較して保存されていないアミノ酸残基について、アミノ酸側鎖の疎水性、体積及び物理化学的性質の3つの観点から、2つ以上性質の異なる残基を有するか;アミノ酸配列の同一性が大きいか等の検討に基づいて、2種類のヒト化抗体K4、K5のアミノ酸配列を決定した。すなわち、ヒト化抗体K4、K5は、マウスPG4D2抗体の重鎖及び軽鎖の各FR領域
のアミノ酸配列を単純に置換して得られたものではない。
製造したヒト化抗体K4、K5の各アミノ酸配列を下記に示す。
ヒト化抗体K4のアミノ酸配列は、可変領域は、重鎖のCDR1:配列番号1のアミノ酸配列、重鎖のCDR2:配列番号2のアミノ酸配列、重鎖のCDR3:配列番号3のアミノ酸配列、軽鎖のCDR1:配列番号4のアミノ酸配列、軽鎖のCDR2:配列番号5のアミノ酸配列、軽鎖のCDR3:配列番号6のアミノ酸配列、重鎖のFR1:配列番号7のアミノ酸配列、重鎖のFR2:配列番号8のアミノ酸配列、重鎖のFR3:配列番号9のアミノ酸配列、重鎖のFR4:配列番号10のアミノ酸配列、軽鎖のFR1:配列番号11のアミノ酸配列、軽鎖のFR2:配列番号12のアミノ酸配列、軽鎖のFR3:配列番号13のアミノ酸配列、軽鎖のFR4:配列番号14のアミノ酸配列であり、定常領域は、ヒトIgG4抗体のアミノ酸配列であり、その重鎖のアミノ酸配列は配列番号25のアミノ酸配列であり、その軽鎖のアミノ酸配列は配列番号26のアミノ酸配列である。
配列番号1〜16のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列として、それぞれ、配列番号27〜42のヌクレオチド配列を用いた。
配列番号25(重鎖の定常領域)のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列として、配列番号43のヌクレオチド配列、及び
配列番号26(軽鎖の定常領域)のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列として配列番号44のヌクレオチド配列を用いた。
回収した培養液を精製し、ヒト化抗体K4及びK5を得た。尚、回収した培養液の上清は、後述する実施例2、実施例3の測定に用いた。
マウス−ヒトキメラ抗体chPG4D2の各アミノ酸配列を下記に示す。
マウス−ヒトキメラ抗体chPG4D2のアミノ酸配列は、可変領域は、重鎖のCDR1:配列番号1のアミノ酸配列、重鎖のCDR2:配列番号2のアミノ酸配列、重鎖のCDR3:配列番号3のアミノ酸配列、軽鎖のCDR1:配列番号4のアミノ酸配列、軽鎖のCDR2:配列番号5のアミノ酸配列、軽鎖のCDR3:配列番号6のアミノ酸配列、重鎖のFR1:配列番号17のアミノ酸配列、重鎖のFR2:配列番号18のアミノ酸配列、重
鎖のFR3:配列番号19のアミノ酸配列、重鎖のFR4:配列番号20のアミノ酸配列、軽鎖のFR1:配列番号21のアミノ酸配列、軽鎖のFR2:配列番号22のアミノ酸配列、軽鎖のFR3:配列番号23のアミノ酸配列、軽鎖のFR4:配列番号24のアミノ酸配列であり、定常領域は、上記ヒト化抗体K4の定常領域のアミノ酸配列と同一である。
このとき、上記の各アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列として、例えば、下記配列のヌクレオチド配列を用いることができる。
配列番号1〜6、17〜24のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列として、それぞれ、配列番号27〜32、45〜52のヌクレオチド配列を用いることができる。
尚、定常領域のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列は、製造例1に記載したものと同一のものを用いることができる。
℃、pH 7.0とし、7日間培養後、培養液を回収した。
回収した培養液を精製し、マウス−ヒトキメラ抗体chPG4D2を得た。尚、回収した培養液の上清は、後述する実施例2、実施例3の測定に用いた。
製造例1及び製造例2で回収した培養液の上清を用いて、ポドプラニンPLAG4ドメインに対する結合活性を、特許文献1に記載のELISA法に準ずる方法により測定した。抗原ペプチドとしてヒトポドプラニンPLAG4ドメインペプチド(WT-hPLAG4 (Genscript, 788349-1))を固相化し、検出には、Goat Anti-Human IgG Fc (Biotin) preadsorbed (Abcam, ab98618)と、Streptavidin β-Gal conjugate(ロシュ・ダイアグノスティック、11112481001)とを用いた。
結果を表1に示す。尚、結合活性(抗体力価)は、マウス−ヒトキメラ抗体chPG4D2の場合を100 %として表した。
製造例1及び製造例2で得られた各培養上清を用いて、CLEC-2とポドプラニンとの結合阻害活性を、特許文献1に記載のELISA法に準ずる方法により測定した。抗原ペプチドとしてRecombinant Human CLEC-2 (R&D, 1718-CL-050)を固相化し、これと結合するタンパ
ク質としてRecombinant Human Podoplanin Fc Chimera (R&D,3670-PL) を用い、検出には、Goat Anti-Human IgG Fc (Biotin) preadsorbed (Abcam,ab98618)と、Streptavidin-β-galactosidase conjugate (SIGMA,S3887, Roche,11112481001)とを用いた。
尚、陽性対照として、マウスPG4D2抗体(PG4D2)を用いた。マウスPG4D2抗体は、NITE P-02071 (PG4D2)のハイブリドーマから得られるモノクローナル抗体である。
結果を表2に示す。
血小板凝集を引き起こさない細胞株であるCHO細胞にヒトポドプラニン遺伝子を導入すれば、血小板凝集を引き起こすようになることが知られている(J. Biol. Chem., Dec 19;278(51):51599-605 (2003))。
ヒトポドプラニン陽性の骨肉腫細胞株SJSA-1 (ATCC CRL-2098)をヒト全血に添加し、誘導される血小板凝集を各抗体が抑制するかを全血血小板凝集測定装置WBA CARNA (タイヨウ)を用いて解析した。骨肉腫細胞株SJSA-1(ATCC CRL-2098)は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(住所:12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852,
United States of America)から入手することができる。
尚、ヒト化抗体K4及びK5を用いた系における陰性対照として、ヒトIgG4抗体(CrownBio,C0004)を用いた。
また、このin vitro解析系は、細胞が誘導した凝集塊を含む全血をマイクロメッシュフィルター越しに吸引し、凝集塊による目詰まりで上昇した吸引圧力を測定することで凝集率を算出するものである。
陽性対照としてマウスPG4D2抗体(PG4D2)を用いた。また、マウスPG4D2抗体を用いた系における陰性対照として、マウスIgG2a抗体(Sigma,M9144)を用いた。
結果を図1〜図3に示す。ヒト化抗体K4及びK5は、陽性対照と同様に濃度依存的に血小板凝集を抑制した。
ヒトポドプラニン陽性の骨肉腫細胞株SJSA-1 (ATCC CRL-2098)を、重度複合免疫不全マウスSCID-Beige (CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/CrlCrlj)(日本チャールスリバー、雌性、6週齢)の尾静脈より注射し、20日後に肺表面に形成された転移結節数を計測するという血行性転移モデルを用い、各抗体の血行性転移抑制効果を解析した。
SJSA-1細胞注射の前日にコントロール抗体(ヒトIgG4抗体(CrownBio))、ヒト化抗体K4又はK5を、尾静脈経路で各群6匹のマウスに投与し、ポドプラニン依存的な実験的肺転移に与える影響を検討した。
結果を図4に示す。ヒト化抗体K4又はK5を事前に投与することにより、SJSA-1細胞株の肺転移が顕著に抑制された。
ヒトポドプラニン陽性の5×106個の骨肉腫細胞株SJSA-1 (ATCC CRL-2098)を、重度複合免疫不全マウスSCID-Beige (CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/CrlCrlj)(日本チャールスリバー、雌性、5週齢)の皮下に移植してゼノグラフトマウスを作製し、ヒト化抗体K4、K5のin vivoにおける抗腫瘍効果を評価した。
K4投与群、K5投与群には、各々ヒト化抗体K4、K5を移植第1日から週2回(第1日、第4日、第8日、第11日、第15日)、5 mg/kgで投与した。週2回、腫瘍サイズ(1/2長径×(短径)2)と体重の測定を行った(n=6)。エンドポイント(20日経過後)にて、写真撮影と、摘出した腫瘍の重量測定を行った。
尚、陰性対照として、ヒトIgG4抗体(Sino Biological, HG4K)を用いた。
結果(移植後の日数と腫瘍サイズの平均との関係)を図5に示す(Kruskal-Wallis検定により、* p < 0.05, ** p < 0.01)。K4投与群、K5投与群において、腫瘍増殖抑制効果が認められた。尚、この試験時におけるマウスの有意な体重減少はいずれにおいても認められなかった。
Claims (10)
- ヒト化抗体であり、可変領域が下記(I)又は(II)のアミノ酸配列を含む、単離された、抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片。
ただし、下記(I)において、下記重鎖のCDR1〜CDR3及び軽鎖のCDR1〜CDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、下記配列番号1〜6で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよく、下記重鎖のFR1〜FR4及び軽鎖のFR1〜FR4のアミノ酸配列は、それぞれ、下記配列番号7〜14で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよく、
下記(II)において、下記重鎖のCDR1〜CDR3及び軽鎖のCDR1〜CDR3のアミノ酸配列は、それぞれ、下記配列番号1〜6で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよく、下記重鎖のFR1〜FR4及び軽鎖のFR1〜FR4のアミノ酸配列は、それぞれ、下記配列番号7、15、16、10〜14で表されるアミノ酸配列と90%以上の同一性を有するアミノ酸配列であってもよい。
(I):
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号7のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号8のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号9のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号10のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号11のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号12のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号13のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号14のアミノ酸配列である;
(II):
重鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号1のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号2のアミノ酸配列であり、
重鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号3のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR1のアミノ酸配列が、配列番号4のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR2のアミノ酸配列が、配列番号5のアミノ酸配列であり、
軽鎖のCDR3のアミノ酸配列が、配列番号6のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号7のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号15のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号16のアミノ酸配列であり、
重鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号10のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR1のアミノ酸配列が、配列番号11のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR2のアミノ酸配列が、配列番号12のアミノ酸配列であり、
軽鎖のFR3のアミノ酸配列が、配列番号13のアミノ酸配列であり、及び
軽鎖のFR4のアミノ酸配列が、配列番号14のアミノ酸配列である。 - 前記抗ポドプラニン抗体がヒトIgG抗体の定常領域を含む、請求項1に記載の抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片。
- 請求項1又は2に記載の抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片を含む、ポドプラニンとCLEC−2との結合阻害剤。
- 請求項1又は2に記載の抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片を含む、医薬組成物。
- がん細胞の増殖又は転移の抑制のための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 血小板凝集抑制、抗血栓、又は抗炎症のための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記がん細胞が、ポドプラニン陽性の腫瘍細胞である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の抗ポドプラニン抗体又はその抗原結合領域を含む抗体断片のタンパク質部分をコードするDNA。
- 請求項8に記載のDNAを含む、組換えベクター。
- 請求項8に記載のDNA又は請求項9に記載の組換えベクターを含む、宿主細胞。
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