JP2020128993A - 放射性金属のサイクロトロン生成用の溶液ターゲット - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年5月15日に出願した米国特許仮出願第61/993,365号の優先権を主張するものである。
本発明は、米国政府の支援を受け、米国エネルギー省によって与えられたSC0008947のもとでなされたものである。米国政府は本発明に特定の権利を有する。
[水溶液中の68Zn(p,n)68Ga反応による68Gaのサイクロトロン生成]
[実施例1の大要]
実施例1は、溶液ターゲットアプローチの適用範囲を、低エネルギー(<20MeV)サイクロトロンを使用する68Gaの生成に拡大するものである。開発した方法は、固体ターゲットインフラを必要としないので、通例の68Ga生成用の68Ge/68Ga発生装置の適便な代替手段となる。実施例1では、陽子エネルギーを約14MeVに低下させるためのヘリウム冷却部によって隔てられたアルミニウム(0.20mm)とHavar(登録商標)コバルト合金(0.038mm)の二重フォイルを備えている、熱交換能が向上した新規溶液ターゲットを設計し、用いた。水冷式溶液ターゲットインサートをタンタルで製造し、その溶液保持容量(1.6mL)を低減させて熱伝達を向上させた。0.2N硝酸中の硝酸68Znの同位体濃縮(99.23%)1.7M溶液をクローズド・ターゲット・システムにおいて用いた。20μAで30分照射後、ターゲット溶液を受け容器に排出し、ターゲットを1.6mLの水ですすぎ、その水をターゲット溶液と併せた。自動モジュールを使用して、その溶液を、亜鉛およびガリウム同位体を効率的に捕捉する陽イオン交換カラム(AG−50W−X8、200〜400メッシュ、水素型)に通した。その後、80%アセトンに配合した30mLの0.5N HBrを用いて、68Gaの測定可能な損失一切なく、68Znを溶離した。7mLの3N HCl溶液を用いて溶離効率92〜96%で68Gaを溶離した。HPGe検出器を使用して放射性核種純度を判定した。加えて、ICP−MSを用いて非放射性金属不純物について分析した。生成物の収率は、EOBに減衰補正して192.5±11.0MBq/μ・hであり、全処理時間は60〜80分であった。68Gaの放射性核種純度は、>99.9%であることが判明し、主な不純物は67Gaであった。ICP−MS分析は、最終生成物中の少量のGa、Fe、Cu、NiおよびZnを示し、68Gaの比放射能は5.20〜6.27GBq/μgであった。使用者の要求に依存して、ターゲット溶液中の68Zn濃度の増加および照射時間の延長により68Ga生成収率をさらに向上させることができる。要約すると、低エネルギーサイクロトロンおよび溶液ターゲットを使用して簡易かつ効率的な68Ga生成方法を開発した。この開発した方法論は、68Ga生成のための68Ge/68Ga発生装置の対費用効果の高い代替手
段となる。
Jensenら[15]によって記載された溶液ターゲット法を再現する本発明者らの初期試行により、68ZnCl2水溶液に対する照射は、水素および酸素の放射線分解媒介放出に起因して急速な圧力増加をもたらすことが明らかになった。加えて、本発明者らは、Havar(登録商標)コバルト合金フォイルのZnCl2溶液との反応に関係しうる、Havar(登録商標)コバルト合金ターゲットウィンドウフォイルのピンホールに気づいた。本発明者らは、最近、溶液ターゲットにおける89Zr生成中の水放射線分解のメカニズムの態様に関する広範な研究を行った[参考文献16〜17]。この研究により、希硝酸溶液中の硝酸塩の使用は、放射性金属生成中の水放射線分解速度を劇的に低減させることが明らかになった[参考文献17]。ZnCl2の使用をなくすことでHavar(登録商標)コバルト合金フォイルの寿命を延ばすこともできた。実施例1の本研究において、本発明者らは、30分陽子照射で20μAのビーム電流を使用するクローズド溶液ターゲットシステムにおいて68Gaを生成するために0.2N硝酸中の(同位体濃縮)硝酸亜鉛の1.7M溶液を使用することにより、本発明者らの溶液ターゲットアプローチを68Gaの生成に拡大した。本発明者らは、陽イオン交換樹脂を使用する68Znからの68Gaの自動分離も報告する。
[ターゲット技術詳細]
この研究において、本発明者らは、陽子エネルギーを約14MeVに低下させるためのヘリウム冷却部によって隔てられたアルミニウム(0.20mm)およびHavar(登録商標)コバルト合金(0.038mm)の二重フォイルを有するタンタルターゲット本体インサートを備えている、低減された溶液容量(1.6mL)を有する新規溶液ターゲットを設計し、開発した。この新規円錐形ターゲットは熱交換能向上を示し、その結果、照射中のガス形成が低減され、それによって、酸素で加圧された約40psiのクローズドシステムとしてこの新規円錐形ターゲットを運転することが可能になった。このターゲットの設計を図1Aおよび1Bに示し、上で説明した。本発明者らの以前の研究[参考文献17]で説明したような半自動ターゲット投入・排出システムを用いた。実施例1のこの研究では、0.2N硝酸中の硝酸68Zn(同位体濃縮99.23%)の1.7M溶液を用いて30分照射を行った。陽子ビーム電流は、20μAであった。
Zn−68(99.23%)濃縮金属は、Cambridge Isotopes Laboratory(Tewksbury、Massachusetts、米国)から購入した。塩酸(HClとして34〜37%)および硝酸(HNO3として67〜70%)(両方とも微量金属ベース(Trace metals basis))は、Fisher Scientific(Suwanee、Georgia、米国)から購入した。臭化水素酸(HBrとして48%)およびアセトンは、Sigma−Aldrich(St.Louis、Missouri、米国)から購入した。AG−50W−X8およびChelex−100(50〜100メッシュ ナトリウム型)樹脂は、Bio−Rad(Hercules、California、米国)から購入した。
Genie 2000ソフトウェアで実行する高純度ゲルマニウムガンマスペクトロメータ(Canberra、Meriden、Connecticut、米国)カウンタを用いて放射性核種純度を測定した。放射能読取値は、CRC線量キャリブレータ(#416設定、CRC−55tPET、Capintec、Ramsey、New Jersey、米国)を使用して測定した。IonPac CS5A分析用カラム(4×250mm、Dionex)およびインライン放射能検出器(Carroll and Ramsey Associates、Berkeley、California、米国)を装備したDionex陽イオン分析HPLCシステムを用いて非放射性金属不純物について分析した。移動相(Dionex MetPac Eluent)の流量は、1.2mL/分であった。陰イオン分析には、イオン抑制でIonPac AS19分析用カラムを用い、70mM KOHの移動相を用いて、Thermo ScientificによるDionex ICS−2100イオン・クロマトグラフィー・システムを使用した。微量金属不純物を測定するためにPerkin ElmerによるPerkin Elmer ELAN DRC II ICP質量分析装置も用いた。
68Zn(NO3)2からの68Gaの分離:図2に概要を示したような、68Zn(NO3)2からの68Ga放射性同位体を分離するための社内構築自動システムを開発した。照射後、ターゲットダンプ(1.6mL)をそのターゲットのすすぎ水1.6mLとともに回収バイアルに受けた。すすぎ溶液とダンプ溶液を混合し、15mLの水で、続いて空気で事前調整した陽イオン交換カラム(AG−50W−X8、1.3g、200〜400メッシュ、水素型)に通した。68Gaと68Znは、両方とも、陽イオン交換カラムに有効に捕捉された。捕捉後、カラムを5.0mLの水(一切の金属汚染を回避するためにキレックス処理した水)で洗浄して、短寿命11Cおよび13N同位体を除去した。陽イオン交換ガードカラム(AG−50W−X8、5.0g、200〜400メッシュ、水素型)を廃棄物ボトルの前に置いて、精製中の68Znの可能性のある一切のブレークスルーを捕捉した。陽イオン交換カラムを線量キャリブレータ内に置いて、そのカラムに捕捉された全放射能をモニタリングした。プログラム可能なマイクロプロセッサベースのコントローラは、図2のシステム300の弁Vと電気通信していて、図2の流体ラインL内の流体を移動させるために必要なときにそれらの弁を開閉することができる。弁開閉の適切なタイミングをコントローラでプログラムすることができる。
68Gaの比放射能(GBq/μg)を、精製後の最終生成物中に存在する全Ga金属を推定することによって測定した。Zn、Fe、Cu、NiおよびGaをはじめとする他の金属不純物も、ICP−質量分析装置を使用して分析した。
放射性核種純度の測定のために、本発明者らは、高純度ゲルマニウム(HPGe)検出器を装備したガンマ線スペクトロメータ(Canberra、Meriden、Connecticut、米国、DSA1000)を使用した。
[初期実験、分離および自動化]
Jensenら[参考文献15]による予備研究に基づいて、本発明者らの最初の照射は、溶液ターゲットシステムにおいて1.7M 68ZnCl2を使用した。20μAのビーム電流では、ターゲット圧力が5分以内に>150psiに急上昇し、運転を中止しなければならなかった。この結果は、意外ではなかった。本発明者らは、塩化イットリウムでの本発明者らの以前の研究[参考文献16]において同様の結果を観察したことがあったからであった。本発明者らの以前の結果に基づいて、本発明者らは、酸素で加圧した約40psiの、0.2N硝酸溶液中の68Zn(NO3)2に切り替えた。さらに、新規ターゲット設計の冷却増進のため、ターゲットをクローズドシステムとして稼働させた。これらの条件下、30分間、20μAでターゲットに照射した。運転している間、ターゲット内の圧力を100psi未満で維持した。
L)を使用して溶離効率92〜96%で溶離された。この溶離効率を、3N HCl溶液の量を増加させることによって増すことができるが、後続の処理工程での酸の容積増加という犠牲を払うことになる。作動弁を備えている社内放射化学モジュールを使用して、この同位体分離プロセスを自動化した。
最終pHは、標識条件を満たすために必要な緩衝剤を使用して再調整することができる。本発明者らは、0.2N HNO3溶液ターゲット法で68Zn(NO3)2を使用してサイクロトロンから生成される68Gaの単回線量(370MBq)のコストは、本発明者らが初期試行で見いだした68Znの85〜90%回収率を仮定して、20〜25ドルであると推定している。
0.2N硝酸中の硝酸68Zn溶液を利用して、68Gaの生成および自動分離のための溶液ターゲットアプローチの開発に成功した。5.20〜6.27GBq/μgの範囲の比放射能で、生成収率は、EOBに減衰補正して192.5±11.0MBq/μA・hであると判明した。放射化学純度および放射性核種純度は、両方とも>99.9%であった。68Znのターゲット溶液濃度および照射時間を増加させることで、生成収率をさらに増加させることができるだろう。同位体分離法は、AG 50W−X8樹脂を用いるものであり、80%アセトン中の0.5N HBrの溶液で溶離して亜鉛同位体を除去し、その後、3N HCl中で68Gaを溶離した。ターゲット容積が低減され(1.6mL)、熱伝達が向上したこの新規ターゲット設計によって、クローズドシステムとしの照射が可能になった。したがって、施設内サイクロトロンを有する施設の68Ge/68Ga発生装置の実行可能な代替手段を提供するのに十分な量のガリウム68を低エネルギーサイクロトロンで生成することができる。
[実施例2の概要]
放射性金属の既存の固体ターゲット生成法は、高い資本および稼働支出を必要とし、それによって、放射性金属の生成は、固体ターゲットシステムを備えているほんの一部のサイクロトロン施設に限定される。実施例2において、本発明者らは、多様な放射性金属に適用可能でありえ、通例の放射性金属生成用の既存のサイクロトロン施設によって簡易かつ容易に採用されるであろう、堅固な溶液ターゲット法を開発する。
PET放射性同位体89Zrは、その良好なイメージング特性(Eβmax 0.9MeV)のため、またキレート剤デスフェリオキサミンを使用してタンパク質および抗体と結合させることが容易であるため、最近、益々関心をもたれている[参考文献23〜25]。その物理的半減期と抗体のクリアランス速度との近似マッチがこの同位体のニッチを創出した[参考文献26、27]。89Zrは、Yフォイル[参考文献28、29]、ペレット[参考文献30]、スパッタ材料[参考文献31]または被着物[参考文献32、33]に12.5〜15MeV陽子を照射する、89Y(p,n)89Zr核反応によって一般に生成される。固体ターゲットアプローチは、ターゲット処理のために高い資本および稼働コストを必要とし、それによって、この同位体の生成は、固体ターゲットシステムを備えているほんの一部のサイクロトロン施設に限定される。固体ターゲットシステムの使用を回避する可能性のある方法は、89Zr生成のための溶液ターゲット法の開発である。溶液ターゲットは、18Fターゲットを稼働するのと同じ方法での配管によって容易に充填され、ホットセルに容易に排出される。溶液ターゲットは、86Y、68Gaおよび94mTcの生成について最近報告されている[参考文献34、35]。
[ターゲット技術詳細]
Bruce Technologies(Raleigh、NC)TS−1650ターゲット(3mL Nbインサート、0.16mm Nbウィンドウフォイル)をPETtraceサイクロトロン(GE HealthCare、Waukesha、Wisconsin、米国)内で使用した。溶液への入射陽子エネルギーは、約14MeVであった。半自動システムをターゲット投入および排出のために開発した(図6を参照されたい)。このシステムは、シリンジポンプと、ターゲット投入溶液を保持するための3mLループを有する2位置型注入弁(V6)と、ターゲットの投入(V1)および排出(V2)を可能にする弁とからなった。ターゲットの頂部で、共通ラインが圧力監視変換器、低圧ガスライン(加圧流体送出弁V3によってターゲットを加圧するためのヘリウム/酸素)、および背圧調整器(圧力調整弁V4)と接続していた。背圧調整器を、放射性ガス放出物を収容するためのサイクロトロンボールト内の遅延ラインにさらに接続した。図6のシステムのターゲットは、図6のシステムが溶液ターゲット10のキャビティ22と流体連通している、図1Aおよび1Bの溶液ターゲット10であってもよい。
硝酸イットリウム(Y(NO3)3・6H2O)は、Strem Chemicals(Newburyport、Massachusetts、米国)から購入した。塩化イットリウム(YCl3・6H2O、微量金属ベース)、無水シュウ酸[TraceSELECT(登録商標)、≧99.9999% 金属ベース(Metals basis)]、炭酸ナトリウム、スルファニルアミド、メタ重亜硫酸ナトリウム、グアイアコール、トリエタノールアミンおよび過酸化水素溶液(H2O中30重量%)は、Sigma−Aldrich(St.Louis、Missouri、米国)から購入した。ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム塩溶液(40%水溶液)および8−アニリノ−1−ナフタレンスルホン酸アンモニウム塩水和物は、Acros Organicsから購入した。塩酸(HClとして34%〜37%)および硝酸(HNO3として67%〜70%)(両方とも微量金属ベース)は、Fisher Scientific(Suwanee、Georgia、米国)から購入した。Chelex−100樹脂(50〜100メッシュ ナトリウム型)は、Bio−Radから購入した。メシル酸デスフェリオキサミンは、EMD Chemicalsから購入した。i−TLC紙は、Agilent Technologies(Palo Alto、California、米国)から購入した。
Wizard 2480ガンマカウンタ(Perkin Elmer、Waltham、Massachusetts、米国)、Genie 2000ソフトウェアで実行する高純度ゲルマニウムガンマスペクトロメータ(Canberra、Meriden、Connecticut、米国)カウンタを使用して、放射性試料を分析した。CRC線量キャリブレータ(489設定、CRC−55tPET、Capintec、Ramsey、NJ)を使用して放射能読取値を記録した。Agilent Cary 60 UV−Visスペクトロメータを光吸収測定に使用した。
一定ターゲット圧力を維持するために、背圧調整器(60PSI、Optimize Technologies、Oregon City、Oregon、米国)を通してガスを放出し、遮蔽されたホットシェル内のラインの末端に配置された容積測定シリンジ内に発生したガスを回収した。ガス発生時の変動ビーム調整期間に起因する不正確さを回避するために、本発明者らは、照射に入って1分後にガス容積の記録を開始した。残りの照射期間にわたってガス発生速度の平均値を求めた。
3.0mLの水中の塩化イットリウム(3.3mmol、1.0g)を同じく、3.0mLの水中の水酸化ナトリウム(11.5mmol、0.46g)と、最初は0℃で15分間、続いて室温で30分間反応させることによって、水酸化イットリウムを合成した。得られた沈殿物を濾過し、30mLの脱イオン水で洗浄して塩化ナトリウム、未反応水酸化ナトリウムおよび塩化イットリウムを除去した。所望の沈殿物をさらに凍結乾燥させて微量の水を除去した。KBrペレットを使用してFT−IR分光測定を行った(Thermo−Nicolet 370 FT−IR Avatar)。
[89Zrの分離]
文献記載の方法[参考文献31、39、40]をわずかに変更することによって、被照射Y(NO3)3溶液中のイットリウムからの89Zr放射性同位体の分離を果たした。照射後、ターゲット溶液混合物を、75mgのヒドロキサメート誘導体化樹脂からなる特注カラムに移した。8mLの純粋アセトニトリル最適グレード、15mLの水(pH=7.0、Chelex−100樹脂に通したもの)および2mLの2N HCl(微量金属ベースグレード)で洗浄することによってカラムを活性化した後、89Zr溶液を負荷した。89Zrの元の容器を5mL分の2N塩酸(微量金属ベース)で2回洗浄し、カラムに負荷して、一切の残留微量89Zrを除去した。この後、カラムを12mL分の2N HClで6回(合計量72mL)洗浄し、続いて20mLのChelex処理水でカラムを洗浄し、その後、吸引してカラムに保持されている水を低減させた。最後に、1.5mLの1Mシュウ酸溶液(微量金属ベース)を使用して、精製シュウ酸89Zrを溶離した。
文献記載の方法[参考文献31、39、40]の要旨を採用することによって、89Zrの比放射能(MBq/μg)を測定した。前記要旨は、系列希釈によって調製した、既知量のデスフェリオキサミンを含有するシュウ酸89Zr溶液を滴定することによる、89Zrの定量的推定であった。室温で60分以内にかなり急速に複合体形成が起こった。ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)でi−TLCを現像し、続いて、ガンマスペクトロメータを使用して結合(複合体形成)形態と遊離形態両方の89Zrによって生じたγ放出の相対比を測定することによって、遊離89Zrと結合89Zrの相対量を推定した。
被照射ターゲットから発生したガス中のNO2の濃度を判定するために、本発明者らは、米国環境保護庁(EPA)によって採用されている「TGS法」を用いた。TGS法は、Mulikらなどが最初に記載した比色判定アッセイである[参考文献40、42]。この方法は、次の試薬で構成されているNO2吸収溶液を用いるものであった:2%トリエタノールアミン(w/v)、0.05%グアイアコール/o−メトキシフェノール(w/v)、および水中0.25%(w/v)メタ重亜硫酸ナトリウム。溶液ターゲットから放出されたガスを、0℃に保持した30mLの吸収溶液に通してバブリングした。バブリングおよびNO2吸収完了後、その溶液を、短寿命放射性同位体(11Cおよび13N)の崩壊のために一晩、4℃で保存した。1mLの前記溶液に、100μLの希過酸化水素溶液(1部の30%H2O2対125部の水)を添加し、その溶液をよく混ぜた。この溶液に、10%HCl中の(2.15%(w/v))スルファニルアミド 500μLを添加した。勢いよく混ぜた後、600μLのカップリング試薬(水中2%(w/v)8−アニリノ−ナフタレンスルホン酸アンモニウム)を添加し、その溶液をしっかりと混ぜた。その混合物を室温で1分間、放置した後、吸光度(550nm)を判定した。この吸収溶液をブランクとして使用した。特定の容積の購入0.981%NO2(Praxair、Rochester、Minnesota、米国)を30mLの吸収溶液に通してバブリングすることによって、NO2濃度の較正標準物質を生成した。これらの標準物質の吸光度測定値は、線形較正曲線を規定した。ターゲットから放出されるNO2の有効容積を決定するために、その較正データを使用して線形回帰を行った。
流出ガスを、0℃の脱イオン水が入っている直列に接続された3つの30mLバイアルに通してバブリングした。それらの溶液を、短寿命放射性同位体(11Cおよび13N)の崩壊のために一晩、4℃で保存した。EMD−chlorineキット手順に従って、塩素濃度(mg/mL)を測定した。
発生したターゲットガスを、水素検出器(SRI Instruments、Torrence、California、米国)を使用してH2について定性分析した。クラーク型酸素プローブ検出器(YSI Instruments、Yellow Springs、Ohio、米国)を使用して、発生したターゲットガス中の酸素含有量を定量した。1N HNO3中の1.7M Y(NO3)3の溶液に対する照射中、発生したターゲットガスを1N NaOHトラップに通し、その後、最小量の水に浸漬された酸素プローブを収容しているチャンバを通って流した。
放射性核種純度を測定するために、本発明者らは、高純度ゲルマニウム(HPGe)放射線検出スペクトロメータ(Canberra、Meriden、Connecticut、米国)を使用した。
すべての値を平均±標準偏差として与える。ガス発生速度の差の統計的有意性は、両側スチューデントt検定によって判定した。p値<0.05を統計的に有意と見なした。
[初期実験および主な障害]
Y(NO3)3水溶液(0.85〜1.7M)に対する初期陽子照射中、長期ガス発生(>5mL/分)および塩のターゲット内沈殿によって照射は25μAで5分未満に制限された。背圧調整器(0.41MPa)をターゲットのヘッドスペースに備え付けて、ターゲット圧力を維持しながらガスを放出させた。ターゲット沈殿物の赤外スペクトルを得、合成したY(OH)3のものと比較した。Y(OH)3標準試料は、ターゲット沈殿物からの3495cm-1での広いピークとマッチする3445cm-1での広いピークを示した。これにより、ターゲット沈殿物は水酸化イットリウムとして確証された。Y(NO3)3および購入Y2O3の赤外スペクトルも得られた沈殿物と比較したがマッチせず(OH伸縮ピークなし)、その結果、Y(NO3)およびY2O3の可能性は排除された。
本発明者らは、より最適な生成戦略の情報をもたらすだろう、ガス発生およびターゲット内沈殿のメカニズム研究に着手した。硝酸イットリウム溶液に対する照射は、文献記載の研究[参考文献43、44]から予測されたとおり、NO2の発生をもたらした(表3を参照されたい)。しかし、ほんの少量(<0.1%)のNO2しか見いだされなかった。塩化イットリウム溶液に対する照射がもたらしたCl2の割合は比較的小さかった(<2.5%)(表4を参照されたい)が、全体的なガス発生は、劇的に増加した(>39mL/分、表5を参照されたい)。水素検出器およびクラーク型酸素プローブ検出器を使用して、発生した主なガスをそれぞれH2およびO2と特性評価した。水素濃度は定量しなかった。1N HNO3中の1.7M Y(NO3)3に対する照射中、発生したターゲットガスを1N NaOHトラップに通し、その後、最小量の水に浸漬された酸素プローブを収容しているチャンバを通って流した。酸素濃度は、水のH2およびO2分子への化学量論的分解と一致して、33.3%±0.04%であると判明した。
ガス発生速度は、陽イオンおよび陰イオン溶質とそれらの濃度の両方に依存した(表5〜6を参照されたい)。1.7M YCl3の溶液は、1.7M Y(NO3)3と比較して8倍多いガスを生成した。対照的に、NaClは、NaNO3と比較して3分の1のガス発生速度を生じさせた(表5を参照されたい)。カルシウム塩についてのガス発生速度は、Y塩とNa塩の間に存した(表5を参照されたい)。このように、周期表のNaからYへと斜め方向に下がるにつれて塩化物塩についてガス発生速度の漸増が観察された(図7を参照されたい)。この傾向は、硝酸塩については逆転され、NaからYへとガス発生速度が減少するに至った(表5を参照されたい)。この逆転傾向は、溶液ターゲットにおける金属陽イオン(Na+、Ca2+およびY3+)と陰イオン(Cl-およびNO3 -)の全く異なる相互作用を強く示している。塩濃度を変化させることの効果は、混成の結果をもたらした。YCl3濃度を0.57Mから1.7Mに増加させるとガス発生が47%増加する結果となったが、Y(NO3)3の濃度の同じ増加については効果が観察されなかった(表5を参照されたい)。
放射線分解メカニズムによってガス発生速度を低下させる試行で、フリーラジカル捕捉剤硝酸およびエタノールを添加剤として用いた(表6、7、8を参照されたい)。1M硝酸の照射溶液への添加は、Y(NO3)3、YCl3(表6を参照されたい)およびNaNO3の1.7M溶液についてガス発生速度をそれぞれ40%、50%および75%低下させる結果となった(表7を参照されたい)。さらに、Ca(NO3)2およびCaCl2の2.55M溶液については、1M硝酸を添加すると、ガス発生速度の48%および50%低下がそれぞれ観察された(表6を参照されたい)。例外的に、ガス発生の20%増加が1Mの硝酸の5.1M NaClへの添加時に観察された(表6を参照されたい)。このガス発生増加は、HClガスおよびNaNO3の形成に至る濃NaClと硝酸の化学反応に起因すると考えることができる[参考文献45]。全体的に見て、1M硝酸の添加は、ガス発生の有意な低減をもたらした。Y(NO3)3濃度を1.7Mで保持したとき、硝酸濃度を1Mから2Mに増加させるとガス発生速度は67%低下した(表8を参照されたい)が、2Mより上では有意な差は観察されなかった。さらに、硝酸の添加は、ターゲット内での塩の沈殿をなくした。これは、実際に放射線スプール内でY(OH)3が生成された場合、硝酸中のY(OH)3がY(NO3)3に即時再可溶化することに起因すると考えることができるだろう。あるいは、ヒドロキシルラジカルがイットリウムと反応する前に硝酸がヒドロキシラジカルを有効に捕捉することもある。硝酸添加のこの効果は、放射線分解が溶液ターゲット内でのガス発生の主要メカニズムであることを示唆している。YCl3とY(NO3)3の両方へのエタノールの添加は、ターゲット内での急速な沈殿物形成をもたらし(表7を参照されたい)、それがガス発生速度の有意義な解釈を不可能にした。
陰イオン濃度を同じに保ったまま陽イオンを変えることにより、溶液の束一的性質を調査した。塩化物を5.1Mで一定に保ったとき、NaCl(5.1M)、CaCl2(2.55M)およびYCl3(1.7M)は、酸の不在下でガス発生の増加パターン(Na→Y)を示した(表6を参照されたい)。このガス発生パターンは、硝酸イオン濃度を同じに保ったときには観察されなかった(表6を参照されたい)。YとCa間で差は観察されなかったが、ガス発生速度は逆説的にNaでのほうが高かった。本発明者らは、この発見を明確に説明することができないが、様々な陽イオンと陰イオン間に相互作用があるようである。放射線分解誘発ガス発生は硝酸塩溶液で最低速度でありうるので、陽イオンの効果が強調されうる。
電離放射線に起因する水の放射線分解は、文献で十分に立証されている[参考文献46、47]。水放射線分解メカニズムの研究には、反応速度論、線エネルギー付与特性、およびフリーラジカルの同定が用いられている[参考文献48〜66]。水の一次放射線誘発分解生成物は、水素およびヒドロキシルラジカルである(「⇔」は可逆的であることを示す):
H2O ⇔ H・ + HO・ (1)
式(2a〜d)は、水素およびヒドロキシルラジカルから酸素および水素ガスを形成するための推定反応を説明するものである:
H・ + H・→H2 (2a)
H・ + H2O → H2 + HO・ (2b)
HO・ + 2H2O2 → 2H2O + O2 + HO・ (2c)
2H2O2 → 2H2O + O2 (2d)
サイクロトロンターゲット内での陽子での純水に対する照射は、ターゲット圧力の小さい安定した増分と、測定可能なガス流出がないことによって証明されるように、最小量のガスしか生成しなかった(表7を参照されたい)。以前に述べられているように[参考文献60、64〜66]、この状況では、ラジカル形成の定常状態速度は、ラジカルの再結合速度と等しくならなければならない(式(1))。水中の金属塩の存在は、ラジカルの形成と再結合の平衡を変え、それによって放射線分解を促進しうる。したがって、H・またはOH・ラジカルのいずれかを用いるいずれの化学種の形成も、それらの再結合速度を低下させることになる。
HO・- + X- → XOH・-(X=Cl、Br) (3)
HO- + X・ → XOH・(X=Cl、Br) (4)
興味深いことに、Na、CaおよびYの塩化物の溶液に、同じ塩化物濃度を維持して照射したとき(図8bを参照されたい)にもガス発生速度の差が観察され、このことによって金属陽イオンの関与も実証された。ヒドロキシルラジカル消費の仮説をさらに裏付けるために、1N HNO3をYCl3の溶液に添加すると、沈殿は観察されずにガス発生速度が50%低下した。これは、結果としてH2O・+(「正孔」としても公知)を形成する、ヒドロキシル種と酸性陽子(H+)の高い親和性に起因すると考えることができる:
HO・ + HNO3 → H2O・+ + NO3 - (5a)
Balcerzykらの研究[参考文献52、53]によると、正孔は、硝酸イオンとさらに相互作用して、硝酸ラジカルおよび水分子を形成することができる(式(5b))。
H2O・+ + NO3 - → NO3 ・ + H2O(間接的効果−正孔捕捉) (5b)
加えて、硝酸ラジカルを硝酸塩の照射によって直接形成することもでき(式(6))、または硝酸塩の亜硝酸塩および酸素ラジカル中間体(・O−)への転化によって形成することもできる(式(7a)および(7b))[参考文献51、52]:
NO3 - → NO3 ・ + e- (直接的) (6)
NO3 - → NO2 - + ・O・ (直接的) (7a)
NO2 - + ・O- + H+ → NO3 ・ + HO・ (間接的) (7b)
最後に、硝酸ラジカルは、水素ラジカルと結合して硝酸を形成することができ、それによって水素ガスの形成と競合する:
H・ + NO3 ・ → HNO3 (8)
これらの発見に基づいて、本発明者らは、2.75M Y(NO3)3溶液を用いて、20μAのビーム電流での1〜2時間の照射で比放射能464±215MBq/μgを有する同位体を分離する前に4.36〜4.55MBq/μA・hの89Zr生成収率を得るための、生成条件を開発した(表9を参照されたい)。照射期間を1時間から2時間に増加させたので、ターゲット塩の沈殿を回避するために、HNO3濃度を1Mから1.5Mに増加させた。
要約すると、89Zr生成のための溶液ターゲットアプローチの開発に成功した。89Zr生成のための溶液ターゲットを実施する際の主な障害を、放射線誘発水分解および塩のターゲット内沈殿に起因するガス発生と特定した。ガスの発生は、第1〜3族金属にわたって一貫した傾向に従ったが、金属陽イオンと陰イオン(硝酸塩に対して塩化物)との全く異なる相互作用が観察された。ガス発生は、硝酸の添加および硝酸塩の使用によって有意に最小化することができる。実施例2の本研究は、溶液ターゲットの設計および開発に関する基本情報を提供するものであり、他の放射性金属、例えば、68Ga、64Cu、63Zn、86Y、61Cu、99mTc、45Ti、13N、52Mnまたは44Scの生成に応用できるはずである。放射性金属の使用の応用例としては、限定ではないが、医療目的での診断用および治療用化合物の標識が挙げられる。
実施例3は、溶液ターゲットで13N−アンモニアの生成を記載するものである。13N−アンモニアの生成のために、標準的なHavar(登録商標)コバルト合金フォイル(40μm厚)を備えているがデグレーダフォイルもヘリウム冷却もない溶液ターゲットを構成した。このターゲットに脱イオン水中の50μM EtOH 1.6mLを投入し、90psiに加圧した。ターゲットに16.5MeV陽子(GE PETtrace)を15分間、35μAのビーム電流で照射した。ターゲット圧力は、運転中、約133psiで安定していた。ターゲット液をホットセルに排出し、除菌フィルタ(0.2m)に通した後、生成物バイアルに回収した。生成された13N−アンモニアの量は、減衰について補正せずに513±29mCiであった。13N−アンモニア生成に使用した従来の銀ターゲットは、同じ照射条件下でおおよそ330mCiを生じさせるが、この場合、ターゲットを非放射性水で1回すすいで、生成された13N−アンモニアの移送を増加させる。揮発性13N標識副生成物ガス(NOx)の望ましくない放出は、銀ターゲットでのおおよそ15mCiから新規ターゲットでのおおよそ3mCiへと低減された。
[実施例4の大要]
実施例4は、ターゲットを処理するために使用するヒドロキサム酸樹脂の容易で簡易な合成の開発、およびヒドロキサム酸樹脂から89Zrを溶離すための生体適合性媒体の研究により、溶液ターゲットを使用する89Zrのサイクロトロン生成収率を向上させる。
ジルコニウム89は、その好適なPETイメージング特性(β+ max−0.9MeV、22.7%)、および抗体の生物学的半減期とマッチする半減期(T1/2−78.4時間)のため、抗体の標識用に相当な注目を集めている。いくつかのモノクローナル抗体は、二官能性キレート剤デスフェリオキサミン(DFO)を使用して89Zrで標識されており、現在、診断イメージングおよび治療モニタリング応用について治験段階にある。例えば、89Zr−DFO−セツキシマブは、転移性結腸直腸癌のPETイメージングについて研究中である、89Zrで標識された抗上皮増殖因子受容体モノクローナル抗体であり[参考文献67]、その一方で、89Zr−DFO−ベバシズマブは、フォンヒッペル・リンダウ病[参考文献68]、腎細胞癌[参考文献69]、乳癌[参考文献70]および神経内分泌腫瘍[参考文献71]を有する患者の病変の評価について研究中である、89Zrで標識された抗血管内皮増殖因子−Aモノクローナル抗体である。ジルコニウム89−DFO−トラスツズマブは、現在乳癌イメージングについて研究段階にある、放射標識抗HER2モノクローナル抗体である[参考文献72]。様々な他のモノクローナル抗体が、膵臓、卵巣および前立腺癌のPETイメージングについて研究されている[参考文献73]。ジルコニウム89は、89Zr−硫酸プロタミン[参考文献74]、89Zr−オキシン[参考文献75、76]および89Zr−デスフェリオキサミン−NCS 89ZrDBN[参考文献77]を使用する細胞標識についても研究されてきた。89Zrの78.4時間の半減期は、標識された細胞の長期間(数週間)のin−vivo追跡を可能にし、細胞ベースの治療およびイメージングを理解するのに役立っている。
[ターゲット技術詳細]
BMLT−2ターゲット(図1Aおよび1B)を、前に記載したように89Zr生成に利用した。このターゲットは、1.6mLのターゲット容積を有する水冷式の細長いTaインサートを含んだ。二重フォイル設計は、0.2mmアルミニウム・デグレーダ・フォイルおよび0.025mm Havar(登録商標)ターゲットウィンドウフォイルに対してヘリウム冷却を使用した。16.4MeV陽子を送出するPETtraceサイクロトロン(GE HealthCare、Waukesha、WI)にターゲットを備え付けた。ターゲット溶液への入射陽子エネルギーは、おおよそ14MeVであった。ターゲット投入および排出には前に説明したように半自動システムを用いた[上の実施例2を参照されたい]。
硝酸イットリウム(Y(NO3)3・6H2O)は、Strem Chemicals(Newburyport、Massachusetts、米国)から購入した。無水シュウ酸[TraceSELECT(登録商標)、≧99.9999% 金属ベース]は、Sigma−Aldrich(St.Louis、Missouri、米国)から購入した。硝酸(再蒸留によって精製された70%のもの) ≧99.999% 微量金属ベースは、Fisher Scientific(Suwanee、Georgia、米国)から購入した。Chelex−100樹脂(50〜100メッシュ、ナトリウム型)は、Bio−Radから購入した。Accell Plus CM(300Å、WAT 010740)弱陽イオン交換樹脂(カルボン酸樹脂)は、Waters Inc.(Milford、Massachusetts、米国)から購入した。89Zr溶離に使用したリン酸緩衝液は、≧99.999% 微量金属ベース K2HPO4およびKH2PO4[両方ともSigma−Aldrich(St.Louis、Missouri、米国)から購入]を使用して社内で調製した1.2M K2HPO4/KH2PO4緩衝液(pH3.5)であった。Na2HPO4およびNaH2PO4 ≧99.999% 微量金属ベースも、Sigma−Aldrich(St.Louis、Missouri、米国)から購入した。
放射性核種純度を判定するために、Genie 2000ソフトウェアで実行する高純度ゲルマニウムガンマスペクトロメータ(Canberra、Meriden、Connecticut、米国)カウンタを使用した。試料放射能は、CRC線量キャリブレータ(489設定、CRC−55tPET、Capintec、Ramsey、New Jersey、米国)を使用して測定した。Perkin Elmer ELAN DRC II ICP質量分析装置を用いて微量金属不純物を分析した。ThermoNicolet Avatar 370 FT−IR(Waltham、Massachusetts、米国)を使用してKBrペレットとしてIRスペクトルを記録した。
[ヒドロキサム酸樹脂の合成]
ヒドロキサム酸樹脂は、Accell(商標)Plus CM陽イオン交換カルボン酸樹脂(2.00g)、クロロギ酸メチル(2.0mL、25.8mmol)およびトリエチルアミン(2.0mL、14.3mmol)を、無水ジクロロメタン(30mL)中、0℃で30分間、そしてその後室温でさらに90分間撹拌することによって合成した。その混合物の温度をさらに0℃に低下させ、その後、塩酸ヒドロキシルアミン(0.6g、8.63mmol)およびトリエチルアミン(2.0mL、14.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温でさらに15時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、絶えず撹拌しながらその官能化された樹脂が入っているフラスコに冷水を注入した。樹脂を濾過し、水でよく洗浄し、真空下で乾燥させた。回収されたヒドロキサム酸樹脂の総量は、1.9〜2.0gであった。
両側にプラスチックフリットを有する空のカートリッジにヒドロキサム酸樹脂を充填した。捕捉効率を試験する前に、樹脂を、以前に記載された[参考文献79、80]ようにアセトニトリル(8mL)、水(15mL)および塩酸(2mL 2M)で活性化した。異なる量のヒドロキサム酸樹脂を、89Zrの捕捉に関するそれらの効率について評価した。樹脂上のカルボキシレート基のヒドロキサメート基への転化も赤外(IR)分光分析によって特性評価した。
被照射Y(NO3)3/HNO3溶液からの89Zrの分離を、以前に記載された[参考文献80]ような特注ヒドロキサム酸カラムでの89Zrの捕捉によって果たした。2M HCl(75mL)および水(10mL)で樹脂をすすぐことによって、カラムからY(NO3)3ターゲット材料を除去した。1Mシュウ酸を使用して、または1.2M K2HPO4/KH2PO4(pH3.5)(リン酸緩衝液)で構成されている新規溶離試薬を使用して、樹脂からジルコニウム89を溶離した。後述の新規溶離試薬については、2M HClですすぎ、続いて水ですすいでYターゲット材料を除去した後、89Zr含有樹脂を、先ず、約0.25mLのリン酸緩衝液で湿潤し、30分間放置してカラムと相互作用させ、その後、さらなる1.75mLのリン酸緩衝液で89Zrを溶離する2工程手順を用いて、89Zr溶離を行った。溶離される89Zrは、リン酸水素89Zr(89Zr(HPO4)2)の形態である。
ICP−MSを使用する最終89Zr(HPO4)2溶液中に存在するZrの総量の測定に基づいて、89Zrの比放射能(MGq/μg)を算出した。Al、Ga、Fe、Cu、Ni、Zn、Co、Pb、Y、Sc、Rh、Mg、Lu、InおよびCaを含む他の微量金属について試料をアッセイしたが、Fe、Y、AlおよびZrしか検出可能なレベルで存在しないことが判明した。
Microsoft office excelプログラムを使用して、すべての値を平均±標準偏差として与える。
[樹脂合成および捕捉効率]
以前に記載されヒドロキサム酸樹脂合成は、複数の反応、精製、および危険化学薬品、例えば2,3,5,6−テトラフルオロフェノールの使用を含む、面倒な方法である[参考文献79、82、83]。ヒドロキサム酸樹脂のより実用的かつ経済的な調製法の需要に対処するために、本発明者らは、同じ出発カルボン酸樹脂を使用する簡易化されたワンポット合成法を開発した。クロロギ酸メチルによって活性化し、その後、トリエチルアミンの存在下で塩酸ヒドロキシルアミンを使用してヒドロキサメート官能基に転化させることによって、前記樹脂上のカルボキシレート基を活性化した[参考文献84]。この合成方法を2g規模に最適なものにした。本発明者らは、文献記載のアプローチ[参考文献79]に従って赤外分光分析と89Zr捕捉の両方によりそのヒドロキサム酸樹脂を特性評価した。カルボキシレート部分のカルボニル(>C=O)の非対称および対称伸縮振動数が1571.6および1403.7cm-1に現れた。両方のピークの相対強度は、非官能化樹脂と比較して減少されたが、出発カルボン酸樹脂と比較してヒドロキサメート官能化樹脂ではヒドロキサメート(−CONHOH)の非対称および対称伸縮振動数に特有の1726cm-1および1672cm-1でのさらなるピークが現れた[参考文献79]。加えて、アミドIIバンドに関して1550cm-1における−N−H変角およびC−N伸縮振動の中〜高強度のバンドがヒドロキサム酸について報告されている[参考文献85]。本発明者らの場合、本発明者らも1552cm-1での強いバンドを認め、ヒドロキサメート基の存在を確認した。
シュウ酸は、ヒドロキサム酸樹脂からの89Zrの溶離に広範に使用されている[参考文献79、82、83]。しかし、シュウ酸の毒性がこの溶液の生体系における直接使用を妨げている[参考文献79]。Hollandら[参考文献79]は、QMAカートリッジ(陰イオン交換樹脂)を使用してシュウ酸89Zrを89ZrCl2に転化させ、続いて0.9%生理食塩水または1.0M塩酸で溶離する方法を記載した。塩酸は、良好な溶離効率をもたらすが、89Zrのさらなる使用前に110℃蒸発工程を必要とし、その一方で0.9%生理食塩水は、22〜38%の溶離効率しかもたらさなかった[参考文献79]。したがって、改善された89Zr溶離/製剤化戦略が必要である。この課題に対処するために、本発明者らは、リン酸緩衝液を使用して89Zrをヒドロキサム酸樹脂から溶離した。様々な濃度のリン酸緩衝液を評価することによって溶離効率を最適化し(表11)、カラムで最初に30分平衡させた後、合計2mLの緩衝液を使用して91.7±3.7%の溶離効率を生じさせる、pH3.5の1.2M K2HPO4/KH2PO4緩衝液が最適であることを見いだした。4つの0.5mLアリコートで溶離を行って、4つの画分の1つで89Zrの濃度増加を得た。従来のアプローチとの比較のために、1Mシュウ酸溶液(1mL)も89Zrの溶離に用いた。金属不純物をリン酸水素89Zr溶液とシュウ酸89Zr溶液の両方に関して分析し、両方の溶液が同様の少量Al、FeおよびYを含有することを見いだした(表12を参照されたい)。実際、本発明者らは、この製剤化戦略を用いて、シュウ酸に溶出された89Zrを再製剤化する必要なく、幹細胞を有効に標識した[参考文献77]。
BMLT−2ターゲット(図1Aおよび1B)の熱放散能力向上の結果、ビーム電流が40μA≧の89Zr生成中、ターゲット圧力が安定化し、ターゲット内沈殿問題が回避された。本発明者らは、1.25M硝酸中の2M硝酸イットリウムを使用して、ターゲット内沈殿を最小化した。最初に、本発明者らは、クローズド・ターゲット・システムにおけるターゲット内圧力変化のモニタリングによって、10〜40μAの範囲の異なるビーム電流を試験した。本発明者らは、ターゲット圧力が照射10〜20分までに定常状態に達することを確証すると、照射時間を2時間延長した。mA当たりの生成速度は、3.82±0.37MBq/μA・hから4.36±0.60MBq/μA・hへとおおよそ12%増加されたが、ビーム電流の倍増に起因して生じる全放射能が同じ2時間の照射で153.18±15.1MBq[実施例2を参照されたい]から348.88±48.7MBq(表13)へと2倍より大きくなることが判明した。89Zrの比放射能は有意には変更されず、464±215MBq/μg[実施例2を参照されたい]から1186±799MBq/μgになった。
要約すると、図1Aおよび1Bの新規設計BMLT−2ターゲットは、89Zrの生成速度を3.82±0.37MBq/μA・hから4.36±0.60MBq/μA・hへとおおよそ12%増加させたが、新規ターゲットが電流容量を2倍増加させたので、同じ2時間の照射についての89Zr収率は、153.18±15.1MBqから348.88±48.7MBqへと2倍より大きく増加した。しかし、89Zrの比放射能は有意には変更されず、464±215MBq/μgから1186±799MBq/μgになった。加えて、89Zr生成の実用性を向上させるための、および以前に使用されていたシュウ酸溶液より生物学的に許容される媒体中の最終製剤を得るための、ヒドロキサム酸樹脂の簡易なワンポット合成、およびリン酸緩衝液でのヒドロキサム酸樹脂から89Zrの新規溶離方法を開発した。
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[74]Sato N、S.L.、Choyke P著、Cell labeling using Zr−89 − comparison with In−111 oxine,Proceedings World Molecular Imaging Congress、Savannah,GA,2013,2013:P533頁。
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[85]Socrates G著、Infrared and Raman characteristic group frequencies:Tables and Charts.第3版、Wiley、2004。
Claims (27)
- 放射性核種を含む溶液を生成する方法であって、
(a)放射性核種を含む溶液を生成するために、溶液ターゲットのターゲットキャビティ内のターゲット溶液に陽子を照射する工程を含み、
前記放射性核種が68Ga、89Zr、64Cu、86Y、61Cu、99mTc、45Ti、13Nおよび44Scから選択され、
前記ターゲットキャビティが、前記照射中、冷却材で冷却され、
前記溶液ターゲットが、2ミリリットル以下の容積容量を有する、方法。 - 放射性核種を含む溶液を生成する方法であって、
(a)放射性核種を含む溶液を生成するために、溶液ターゲットのターゲットキャビティ内のターゲット溶液に陽子を照射する工程を含み、
前記放射性核種が68Ga、89Zr、64Cu、86Y、61Cu、99mTc、45Ti、13Nおよび44Scから選択され、
前記ターゲットキャビティが、前記照射中、冷却材で冷却され、
(b)前記放射性核種を吸着剤に吸着させるために、前記放射性核種を含む前記溶液を、前記吸着剤を含むカラムに通す工程、および
(c)前記放射性核種を前記吸着剤から溶離する工程を含み、
前記吸着剤がヒドロキサム酸樹脂を含み、(i)カルボキシレート基を有する陽イオン交換樹脂を供給し、(ii)前記陽イオン交換樹脂のカルボキシレート基を活性化剤により活性化し、(iii)前記樹脂を生成するために、塩基存在下において、ヒドロキシルアミン塩と、前記陽イオン交換樹脂の活性化したカルボキシレート基とを反応させることにより、前記ヒドロキサム酸樹脂が合成される、方法。 - 放射性核種を含む溶液を生成する方法であって、
(a)放射性核種を含む溶液を生成するために、溶液ターゲットのターゲットキャビティ内のターゲット溶液に陽子を照射する工程を含み、
前記放射性核種が68Ga、89Zr、64Cu、86Y、61Cu、99mTc、45Ti、13Nおよび44Scから選択され、
前記ターゲットキャビティが、前記照射中、冷却材で冷却され、
(b)前記放射性核種を吸着剤に吸着させるために、前記放射性核種を含む前記溶液を、前記吸着剤を含むカラムに通す工程、および
(c)前記放射性核種を前記吸着剤から溶離する工程を含み、
工程(c)が、リン酸塩を用いる前記放射性核種の前記吸着剤からの溶離を含む、方法。 - クローズドシステムとして稼働する前記溶液ターゲットの前記ターゲットキャビティ内で前記ターゲット溶液に陽子が照射される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲットキャビティが、前記照射中、150psi未満の圧力で維持される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲットキャビティが、略円錐状壁部およびターゲットウィンドウフォイルによって画成されている、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、硝酸イットリウムを含み、前記放射性核種が、89Zrである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、68Zn濃縮硝酸亜鉛を含み、前記放射性核種が、68Gaである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、63Cu濃縮硝酸銅(II)を含み、前記放射性核種が、63Znである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、86Sr濃縮硝酸ストロンチウムを含み、前記放射性核種が、86Yである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、64Ni濃縮硝酸ニッケルを含み、前記放射性核種が、64Cuである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、硝酸スカンジウムを含み、前記放射性核種が、45Tiである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、52Cr濃縮または天然硝酸クロムを含み、前記放射性核種が、52Mnである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、44Ca濃縮または天然硝酸カルシウムを含み、前記放射性核種が、44Scである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、61Ni濃縮または天然硝酸ニッケルを含み、前記放射性核種が、重陽子照射による61Cuである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、希硝酸溶液をさらに含む、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記ターゲット溶液中の硝酸の濃度が、0.2M〜2Mである、請求項16に記載の方法。
- 前記ターゲット溶液が、水性エタノールを含み、前記放射性核種が、13Nである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記活性化剤がクロロギ酸アルキルエステルを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記活性化剤がクロロギ酸メチルを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基がアミンを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基が三級アミンである、請求項2に記載の方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項2に記載の方法。
- 前記ヒドロキシルアミン塩が塩酸ヒドロキシルアミンである、請求項2に記載の方法。
- 工程(ii)が前記活性化剤のための溶剤存在下で行われる、請求項2に記載の方法。
- 前記溶剤がハロゲン化アルカンを含む、請求項25に記載の方法。
- 前記溶剤がジクロロメタンである、請求項25に記載の方法。
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