JP2020127409A - Dpp3の定量方法および治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の目的は、それぞれの検定およびキットを提供することである。
前記試料を全長DPP3に特異的に結合する捕捉結合剤に接触させる工程と、
前記捕捉結合剤に結合したDPP3を分離する工程と、
前記分離済みDPP3にDPP3の基質を添加する工程と、
前記DPP3の基質の転化率を測定することによりDPP3活性を定量する工程と
を含む方法である。
・25ng/mlの組み換えGST−hDPP3を5μg/mlの各捕捉結合剤または緩衝液(対照)と共に[50mMのトリス−HCl(pH7.5)、100μMのZnCl2]に溶解し、室温で1時間それぞれ保温する。
・蛍光発生基質Arg−Arg−βNA(20μl、2mM)を添加する。
・37℃で保温し、Twinkle LB 970マイクロプレート蛍光光度計(Berthold Technologies GmbH)で遊離βNAの生成を1時間監視し、340nmで励起し410nmで発光を測定することにより、βNAの蛍光を検出する。
・様々な試料の蛍光増加の傾き(相対蛍光単位(RFU)/分)を計算する。GST−hDPP3と緩衝液(対照)の場合の傾きを活性100%とする。可能性のある捕捉結合剤の阻害能は、前記捕捉結合剤と共に保温することによるGST−hDPP3活性の低下(%)で定義される。
DPP3活性はDPP3に特異的な基質の切断産物を検出することによって測定できる。
ヒトナイーブ抗体遺伝子ライブラリーHAL7/8をDPP3ペプチドに対する組換え単鎖Fvドメイン(scFv)の単離に使用した。2種類の異なるスペーサーを介してDPP3ペプチド配列にビオチンタグが連結されたペプチドの使用を含むパニング戦略で抗体遺伝子ライブラリーをスクリーニングした。非特異的に結合した抗原を用いるパニングラウンドとストレプトアビジンに結合した抗原を用いるパニングラウンドを混合することにより、非特異的結合剤のバックグラウンドを最小化した。3回目のパニングで溶出されたファージを用いて大腸菌(E.coli)株を発現するモノクローナルscFvを作製する。これらのクローン株の培養で得た上清を抗原の酵素結合免疫吸着検定(ELISA)試験に直接使用する(Hust et al. 2011;Schutte et al. 2009も参照のこと)。
マウス由来の抗体をヒト化するには、フレームワーク領域(FR)および相補性決定領域(CDR)と抗原の構造的相互作用について抗体配列を解析する。構造モデリングに基づき、適切なヒト由来FRを選択し、そのヒトFRにマウスCDR配列を移植する。CDRまたはFRのアミノ酸配列に多様性を導入して、FR配列に関する種の転換によって消失した構造的相互作用を回復させてもよい。この構造的相互作用の回復は、ファージ提示ライブラリーを用いたランダムな手法で達成されてもよく、分子モデリングによって導かれる直接的な手法(Almagro & Fransson 2008)で達成されてもよい。
「固相」という用語は、そこで検定を実施してもよい任意の材料または容器を包含するように使用されてもよく、多孔質材料、非多孔質材料、試験管、ウェル、スライド、アガロース樹脂(たとえば、GE Healthcare Life SciencesのSepharose)、磁性粒子(たとえば、Thermo Fisher ScientificのDynabeads(商標)またはPierce(商標)磁気ビーズ)などが包含されるが、これらに限定されるものではない。
被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキットであって、
全長DPP3に特異的に結合する捕捉結合剤と、
DPP3の基質
を含む、検定またはキットである。
このキットは検量用試料をさらに含んでもよい。
・検量用試料は、(天然、精製、または組み換え)DPP3の濃度がわかっている試料であってもよい。
・検量用試料は、遊離蛍光色素分子(たとえば2−ナフチルアミド)、遊離発色団(たとえばp−ニトロアニリド)または遊離ルシフェリンなどの切断産物自体であってもよい。
キットは、洗浄試薬をさらに含んでもよい。
・洗浄試薬は、任意の水性緩衝液(洗浄剤を含んでも含まなくてもよい)であってもよい。本明細書では、発明者らは8mMのトリス−HCl(pH7.5)、60mMのNaCl、0.02%のTween20を用いた。
特定の態様では、前記検定は酵素捕捉検定(ECA)(たとえばUS5612186A、US5601986A)である。
前記被験者の体液試料中のDPP3総量を定量するか活性DPP3の量を定量することと、
定量された前記量を所定の閾値と比較することと
を含み、
定量された前記量が前記所定の閾値を超える場合、前記被験者は壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する疾患または状態を有すると診断される、方法である。
一態様では、前記疾患は低血圧症である。
心不全は急性または慢性心不全として起こる可能性がある。
安定な慢性HFの特徴は以下のとおりである。
(i)身体に必要な十分な血流を供給する能力を損なう心臓の構造または機能の欠陥がある。
(ii)体液量過剰(肺および/または全身のうっ血によって示される)および/または心拍出量の深刻な低下(低血圧症、腎不全、および/またはショック症候群によって示される)がない。
患者は緊急の治療または治療調整の必要がなく入院の必要がない。
(i)身体に必要な十分な血流を供給する能力を損なう心臓の構造または機能の欠陥がある。
(ii)体液量過剰(肺および/または全身のうっ血によって示される)および/または心拍出量の深刻な低下(低血圧症、腎不全、および/またはショック症候群によって示される)。
患者は緊急の治療の必要はなく入院の必要はないが、治療調整は必要である。
(i)身体に必要な十分な血流を供給する能力を損なう心臓の構造または機能の欠陥がある。
(ii)体液量過剰(肺および/または全身のうっ血によって示される)および/または心拍出量の深刻な低下(低血圧症、腎不全、および/またはショック症候群によって示される)。
患者は緊急の治療および治療調整の必要があり、入院の必要がある。
前記試料を全長DPP3に結合するが好ましくは液相検定でDPP3活性を50%未満、好ましくは40%未満、より好ましくは30%未満阻害する捕捉結合剤に接触させる工程(DPP3の阻害を避けるため、捕捉結合剤はDPP3の活性中心および基質結合領域(配列番号1のアミノ酸316〜669)周辺の領域に結合するべきではない)と、
前記捕捉結合剤に結合したDPP3を体液試料から分離する工程と、
前記分離済みDPP3にDPP3の基質を添加する工程と、
DPP3の基質の転化率を測定することによりDPP3活性を定量する工程と、
測定したシグナルを、疾患でない対照と比較して評価する工程(閾値は、たとえば健常対照のDPP3濃度またはDPP3活性を測定し、対応する75パーセンタイルを計算することによってあらかじめ設定されてもよい。75パーセンタイルの高い方の境界は、健常者と疾患患者の間の閾値を定める)とを含む。
特定の一態様では、前記疾患または状態は低血圧症である。
以下の本発明の特定の態様について概要を述べる。
(項目1)
壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法であって、
前記被験者の体液試料中のDPP3総量を定量し、かつ/または活性DPP3の量を定量することと、
定量された前記DPP3総量または活性DPP3の量を所定の閾値と比較することとを含み、
定量された前記量が前記所定の閾値を超える場合、前記被験者は壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する疾患または状態を有すると診断される、方法。
(項目2)
前記DPP3総量または活性DPP3の量は濃度の単位で定量される、項目1に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目3)
前記試料は全血、血清、血漿を含む群から選択される、項目1または2に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目4)
前記疾患は、心不全、慢性心不全、急性心不全(AHF)、心筋梗塞(MI)、卒中、肝不全、熱傷、外傷、重症感染症(微生物、ウイルス(たとえば後天性免疫不全症候群(AIDS)、寄生虫(たとえばマラリア))、全身性炎症反応症候群(SIRS)または敗血症、がん、急性腎障害(AKI)、中枢神経系(CNS)障害(たとえば発作、神経変性疾患)、自己免疫疾患および血管疾患(たとえば川崎症候群)、ならびに低血圧症を含む群から選択される、項目1〜3のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目5)
前記DPP3総量および/または活性DPP3の量は前記被験者の体液試料中で定量され、かつ
前記試料を全長DPP3に特異的に結合する捕捉結合剤に接触させる工程と、
前記捕捉結合剤に結合したDPP3を分離する工程と、
前記分離済みDPP3にDPP3の基質を添加する工程と、
DPP3の基質の転化率を測定し定量することにより前記活性DPP3を定量する工程と
を含む、項目1〜4のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目6)
前記捕捉結合剤は抗体、抗体断片、または非IgG足場の群から選択されてもよい、項目5に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目7)
前記捕捉結合剤は抗体である、項目5または6に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目8)
前記捕捉結合剤は表面に固定化される、項目5〜7のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目9)
前記分離工程は、前記試料のうち前記捕捉結合剤に結合していない成分を捕捉済みDPP3から除去する洗浄工程である、項目5〜8のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目10)
DPP3基質の転化は、蛍光発生基質(たとえばArg−Arg−βNA、Arg−Arg−AMC)の蛍光、発色基質の色変化、アミノルシフェリンに結合された基質(Promega Protease-Glo(商標)Assay)の発光、質量分析、HPLC/FPLC(逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー)、薄層クロマトグラフィー、キャピラリーゾーン電気泳動、ゲル電気泳動後に活性染色(固定された活性DPP3)またはウェスタンブロット(切断産物)を行うことを含む群から選択される方法で検出される、項目5〜9のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目11)
前記基質は、アンギオテンシンII、III、IV、Leuエンケファリン、Metエンケファリン、エンドモルフィン1および2、バロルフィン、β−カゾモルフィン、ダイノルフィン、プロクトリン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、およびメラノサイト刺激ホルモン(MSH);ならびに蛍光色素分子、発色団、またはアミノルシフェリンに結合されたジペプチドを含む群から選択されてもよく、前記ジペプチドはArg−Argである、項目5〜10のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目12)
前記基質は、蛍光色素分子、発色団、またはアミノルシフェリンに結合されたジペプチドを含む群から選択されてもよく、前記ジペプチドはArg−Argである、項目5〜11のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
(項目13)
項目1〜12のいずれか一項に記載の診断方法を少なくとも2回行う、壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を監視する方法。
(項目14)
壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目15)
前記阻害剤は抗DPP3抗体および抗DPP3抗体断片、ならびに抗DPP3非Ig足場を含む群から選択される、項目14に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目16)
前記疾患は、心不全、慢性心不全、急性心不全(AHF)、心筋梗塞(MI)、卒中、肝不全、熱傷、外傷、重症感染症(微生物、ウイルス(たとえばAIDS)、寄生虫(たとえばマラリア))、SIRSまたは敗血症、がん、急性腎障害(AKI)、CNS障害(たとえば発作、神経変性疾患)、自己免疫疾患および血管疾患(たとえば川崎症候群)、ならびに低血圧症を含む群から選択される、項目14または15に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目17)
前記阻害剤は単一結合特異性(mono−binding)または少なくとも二重結合特異性(two−binding)の抗体である、項目14〜16のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目18)
前記阻害剤は、配列番号1に結合し特に配列番号2に結合する抗DPP3抗体または抗DPP3抗体断片、あるいは抗DPP3非Ig足場である、項目14〜17のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目19)
前記阻害剤はDPP3に対し10−7M以下の最低結合親和性を示す抗体または断片あるいは足場である、項目14〜18のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目20)
前記阻害剤は単一特異性の抗体または断片あるいは足場である、項目14〜19のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目21)
前記阻害剤は、全長DPP3に結合しDPP3の活性を少なくとも10%または少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、さらに好ましくは70%超、さらに好ましくは80%超、さらに好ましくは90%超、さらに好ましくは95%超、阻害する抗体または断片あるいは足場である、項目14〜20のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目22)
前記阻害剤はDPP3に選択的かつ/または特異的であり、かつ細胞膜および/または血液脳関門を通過しない、項目14〜21のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目23)
前記被験者は、体液試料中に所定の閾値を超えるDPP3総量および/または活性DPP3の量を有する、項目14〜22のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
(項目24)
項目14〜23のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤を含む、医薬組成物。
(項目25)
アフェレーシスと親和性クロマトグラフィーを含む、血漿からDPP3を体外除去する方法における項目14〜23のいずれか一項に記載のDPP3活性阻害剤の使用。
(項目26)
被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法であって、
前記試料を全長DPP3に特異的に結合する捕捉結合剤に接触させる工程と、
前記捕捉結合剤に結合したDPP3を分離する工程と、
前記分離済みDPP3にDPP3の基質を添加する工程と、
DPP3の基質の転化率を測定し定量することにより前記活性DPP3を定量する工程と
を含む方法。
(項目27)
前記捕捉結合剤は抗体、抗体断片、または非IgG足場の群から選択されてもよい、項目26に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
(項目28)
前記捕捉結合剤は抗体である、項目26または27に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
(項目29)
前記捕捉結合剤は表面に固定化される、項目26〜28のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
(項目30)
前記分離工程は、前記試料のうち前記捕捉結合剤に結合していない成分を捕捉済みDPP3から除去する洗浄工程である、項目26〜29のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
(項目31)
DPP3基質の転化は、蛍光発生基質(たとえばArg−Arg−βNA、Arg−Arg−AMC)の蛍光、発色基質の色変化、アミノルシフェリンに結合された基質(Promega Protease-Glo(商標)Assay)の発光、質量分析、HPLC/FPLC(逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー)、薄層クロマトグラフィー、キャピラリーゾーン電気泳動、ゲル電気泳動後に活性染色(固定された活性DPP3)またはウェスタンブロット(切断産物)を行うことを含む群から選択される方法で検出される、項目26〜30のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
(項目32)
前記基質は、蛍光色素分子、発色団、またはアミノルシフェリンに結合されたジペプチドを含む群から選択されてもよく、前記ジペプチドはArg−Argである、項目26〜31のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
(項目33)
前記試料は全血、血清、血漿を含む群から選択される血液試料である、項目26〜32のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
(項目34)
被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキットであって、
全長DPP3に特異的に結合する捕捉結合剤と、
DPP3の基質
を含む、検定またはキット。
(項目35)
前記捕捉結合剤は抗体、抗体断片、または非IgG足場の群から選択されてもよい、項目34に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
(項目36)
前記捕捉結合剤は、DPP3活性を液相検定で50%未満、好ましくは40%未満、より好ましくは30%未満阻害する、項目34または35に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
(項目37)
前記捕捉結合剤に対するDPP3の結合領域は配列番号1のアミノ酸316〜669の領域内にない、項目34〜36のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
(項目38)
前記捕捉結合剤は抗体である、項目34〜37のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
(項目39)
前記捕捉結合剤は表面に固定化される、項目34〜38のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
(項目40)
前記基質は、アンギオテンシンII、III、IV、Leuエンケファリン、Metエンケファリン、エンドモルフィン1および2、バロルフィン、β−カゾモルフィン、ダイノルフィン、プロクトリン、ACTH、およびMSH;ならびに蛍光色素分子、発色団、またはアミノルシフェリンに結合されたジペプチドを含む群から選択されてもよく、前記ジペプチドはArg−Argである、項目34〜39のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
(項目41)
項目1〜13のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断または監視する方法における、項目26〜33のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法または項目34〜40のいずれか一項に記載の検定またはキットの使用。
様々な疾患の患者(急性心筋梗塞(AMI)、心原性ショック、敗血症性ショック、および肝不全の患者)の血漿中のDPP3活性を、特異的なDPP3捕捉活性検定を用いて定量し、健常対照の血漿のDPP3活性と比較した。
(1.1.研究コホート)
(1.2.hDPP3捕捉活性検定)
(1.3.結果)
(2.実施例2)
(2.1.方法)
(2.2.結果)
(3.実施例3)
(3.1.方法)
(免疫用のペプチド/結合体)
(マウスの免疫化、免疫細胞融合およびスクリーニング)
(マウスモノクローナル抗体の作製)
(抗体の特性評価−hDPP3阻害の分析)
(3.2.結果)
(4.1.方法)
(モノクローナル抗体の作製)
(固相)
(標識の手順(トレーサー))
様々な抗DPP3抗体100μg(100μl)(検出用抗体、1mg/mlをPBSに溶解、pH7.4)を10μlのアクリジニウムNHSエステルと混合し(1mg/mlをアセトニトリルに溶解)(InVent GmbH(ドイツ);EP 0 353 971)、室温で30分間保温した。標識した抗DPP3抗体をShodex Protein 5 μm KW-803(昭和電工(日本))でゲル濾過HPLCによって精製した。精製した標識付き抗体を検定緩衝液(50mmol/lのリン酸カリウム、100mmol/lのNaCl、10mmol/lのNa2−EDTA、5g/lのウシ血清アルブミン、1g/lのマウスIgG、1g/lのウシIgG、50μmol/lのアマスタチン、100μmol/lのロイペプチン;pH7.4)に希釈した。最終濃度は、200μlあたりの標識付き化合物の相対発光量(RLU)で約7×106(標識付き抗体約20ng)であった。アクリジニウムエステルの化学発光をCentro LB 960蛍光光度計(Berthold Technologies GmbH & Co. KG)で測定した。
(検量用試料)
(hDPP3免疫測定)
塗布済み96ウェルマイクロプレートに試料(または検量用試料)10μlをピペットで移し、標識を付け希釈した検出用抗体(200μl)を添加した後、プレートを2〜8℃で18〜24時間保温した。結合しなかったトレーサーを、350μlの洗浄液(20mMのPBS(pH7.4)、0.1%のTriton X-100)で4回洗浄することによって除去した。十分に結合した化学発光をCentro LB 960発光光度計(Berthold Technologies GmbH & Co. KG)で測定した。
(4.2.結果)
(5.実施例5)
(5.1.研究コホート)
(5.2.hDPP3免疫測定)
(5.3.結果)
(6.実施例6)
(7.実施例7)
(7.1.方法)
(7.2.結果)
(8.1.方法)
(8.2.結果)
(9.実施例9)
(9.1.方法)
(9.2.結果)
(10.実施例10)
(10.1.方法)
(10.2.結果)
(11.実施例11)
(11.1.方法)
(研究設計)
(敗血症のCLPモデル)
(観血的血圧)
(心エコー検査)
(実験の時点と動物群)
(12.実施例12)
(12.1.方法)
(12.2.結果)
mAbDPP3処置は、試験した3つの細胞株に対して抗増殖効果があった。
(13.1.方法)
(13.2.結果)
(14.実施例14)
(14.1.方法)
(抗体の酸化)
(GlycoLinkカラムの作製)
(DPP3の親和精製)
(DPP3含量の分析)
(14.2.結果)
Claims (41)
- 壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法であって、
前記被験者の体液試料中のDPP3総量を定量し、かつ/または活性DPP3の量を定量することと、
定量された前記DPP3総量または活性DPP3の量を所定の閾値と比較することとを含み、
定量された前記量が前記所定の閾値を超える場合、前記被験者は壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する疾患または状態を有すると診断される、方法。 - 前記DPP3総量または活性DPP3の量は濃度の単位で定量される、請求項1に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 前記試料は全血、血清、血漿を含む群から選択される、請求項1または2に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 前記疾患は、心不全、慢性心不全、急性心不全(AHF)、心筋梗塞(MI)、卒中、肝不全、熱傷、外傷、重症感染症(微生物、ウイルス(たとえば後天性免疫不全症候群(AIDS)、寄生虫(たとえばマラリア))、全身性炎症反応症候群(SIRS)または敗血症、がん、急性腎障害(AKI)、中枢神経系(CNS)障害(たとえば発作、神経変性疾患)、自己免疫疾患および血管疾患(たとえば川崎症候群)、ならびに低血圧症を含む群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 前記DPP3総量および/または活性DPP3の量は前記被験者の体液試料中で定量され、かつ
前記試料を全長DPP3に特異的に結合する捕捉結合剤に接触させる工程と、
前記捕捉結合剤に結合したDPP3を分離する工程と、
前記分離済みDPP3にDPP3の基質を添加する工程と、
DPP3の基質の転化率を測定し定量することにより前記活性DPP3を定量する工程と
を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。 - 前記捕捉結合剤は抗体、抗体断片、または非IgG足場の群から選択されてもよい、請求項5に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 前記捕捉結合剤は抗体である、請求項5または6に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 前記捕捉結合剤は表面に固定化される、請求項5〜7のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 前記分離工程は、前記試料のうち前記捕捉結合剤に結合していない成分を捕捉済みDPP3から除去する洗浄工程である、請求項5〜8のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- DPP3基質の転化は、蛍光発生基質(たとえばArg−Arg−βNA、Arg−Arg−AMC)の蛍光、発色基質の色変化、アミノルシフェリンに結合された基質(Promega Protease-Glo(商標)Assay)の発光、質量分析、HPLC/FPLC(逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー)、薄層クロマトグラフィー、キャピラリーゾーン電気泳動、ゲル電気泳動後に活性染色(固定された活性DPP3)またはウェスタンブロット(切断産物)を行うことを含む群から選択される方法で検出される、請求項5〜9のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 前記基質は、アンギオテンシンII、III、IV、Leuエンケファリン、Metエンケファリン、エンドモルフィン1および2、バロルフィン、β−カゾモルフィン、ダイノルフィン、プロクトリン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、およびメラノサイト刺激ホルモン(MSH);ならびに蛍光色素分子、発色団、またはアミノルシフェリンに結合されたジペプチドを含む群から選択されてもよく、前記ジペプチドはArg−Argである、請求項5〜10のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 前記基質は、蛍光色素分子、発色団、またはアミノルシフェリンに結合されたジペプチドを含む群から選択されてもよく、前記ジペプチドはArg−Argである、請求項5〜11のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断する方法。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の診断方法を少なくとも2回行う、壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を監視する方法。
- 壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記阻害剤は抗DPP3抗体および抗DPP3抗体断片、ならびに抗DPP3非Ig足場を含む群から選択される、請求項14に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記疾患は、心不全、慢性心不全、急性心不全(AHF)、心筋梗塞(MI)、卒中、肝不全、熱傷、外傷、重症感染症(微生物、ウイルス(たとえばAIDS)、寄生虫(たとえばマラリア))、SIRSまたは敗血症、がん、急性腎障害(AKI)、CNS障害(たとえば発作、神経変性疾患)、自己免疫疾患および血管疾患(たとえば川崎症候群)、ならびに低血圧症を含む群から選択される、請求項14または15に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記阻害剤は単一結合特異性(mono−binding)または少なくとも二重結合特異性(two−binding)の抗体である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記阻害剤は、配列番号1に結合し特に配列番号2に結合する抗DPP3抗体または抗DPP3抗体断片、あるいは抗DPP3非Ig足場である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記阻害剤はDPP3に対し10−7M以下の最低結合親和性を示す抗体または断片あるいは足場である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記阻害剤は単一特異性の抗体または断片あるいは足場である、請求項14〜19のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記阻害剤は、全長DPP3に結合しDPP3の活性を少なくとも10%または少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、さらに好ましくは70%超、さらに好ましくは80%超、さらに好ましくは90%超、さらに好ましくは95%超、阻害する抗体または断片あるいは足場である、請求項14〜20のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記阻害剤はDPP3に選択的かつ/または特異的であり、かつ細胞膜および/または血液脳関門を通過しない、請求項14〜21のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 前記被験者は、体液試料中に所定の閾値を超えるDPP3総量および/または活性DPP3の量を有する、請求項14〜22のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するためのDPP3活性阻害剤。
- 壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態の予防または治療に使用するための請求項14〜23のいずれか一項に記載のDPP3活性阻害剤を含む、医薬組成物。
- アフェレーシスと親和性クロマトグラフィーを含む、血漿からDPP3を体外除去する方法における請求項14〜23のいずれか一項に記載のDPP3活性阻害剤の使用。
- 被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法であって、
前記試料を全長DPP3に特異的に結合する捕捉結合剤に接触させる工程と、
前記捕捉結合剤に結合したDPP3を分離する工程と、
前記分離済みDPP3にDPP3の基質を添加する工程と、
DPP3の基質の転化率を測定し定量することにより前記活性DPP3を定量する工程と
を含む方法。 - 前記捕捉結合剤は抗体、抗体断片、または非IgG足場の群から選択されてもよい、請求項26に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
- 前記捕捉結合剤は抗体である、請求項26または27に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
- 前記捕捉結合剤は表面に固定化される、請求項26〜28のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
- 前記分離工程は、前記試料のうち前記捕捉結合剤に結合していない成分を捕捉済みDPP3から除去する洗浄工程である、請求項26〜29のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
- DPP3基質の転化は、蛍光発生基質(たとえばArg−Arg−βNA、Arg−Arg−AMC)の蛍光、発色基質の色変化、アミノルシフェリンに結合された基質(Promega Protease-Glo(商標)Assay)の発光、質量分析、HPLC/FPLC(逆相クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー)、薄層クロマトグラフィー、キャピラリーゾーン電気泳動、ゲル電気泳動後に活性染色(固定された活性DPP3)またはウェスタンブロット(切断産物)を行うことを含む群から選択される方法で検出される、請求項26〜30のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
- 前記基質は、蛍光色素分子、発色団、またはアミノルシフェリンに結合されたジペプチドを含む群から選択されてもよく、前記ジペプチドはArg−Argである、請求項26〜31のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
- 前記試料は全血、血清、血漿を含む群から選択される血液試料である、請求項26〜32のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法。
- 被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキットであって、
全長DPP3に特異的に結合する捕捉結合剤と、
DPP3の基質
を含む、検定またはキット。 - 前記捕捉結合剤は抗体、抗体断片、または非IgG足場の群から選択されてもよい、請求項34に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
- 前記捕捉結合剤は、DPP3活性を液相検定で50%未満、好ましくは40%未満、より好ましくは30%未満阻害する、請求項34または35に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
- 前記捕捉結合剤に対するDPP3の結合領域は配列番号1のアミノ酸316〜669の領域内にない、請求項34〜36のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
- 前記捕捉結合剤は抗体である、請求項34〜37のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
- 前記捕捉結合剤は表面に固定化される、請求項34〜38のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
- 前記基質は、アンギオテンシンII、III、IV、Leuエンケファリン、Metエンケファリン、エンドモルフィン1および2、バロルフィン、β−カゾモルフィン、ダイノルフィン、プロクトリン、ACTH、およびMSH;ならびに蛍光色素分子、発色団、またはアミノルシフェリンに結合されたジペプチドを含む群から選択されてもよく、前記ジペプチドはArg−Argである、請求項34〜39のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する検定またはキット。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の壊死性の経過を伴うか壊死性の経過に関連する被験者の疾患または状態を診断または監視する方法における、請求項26〜33のいずれか一項に記載の被験者の体液試料中の活性DPP3を定量する方法の使用、または請求項34〜40のいずれか一項に記載の検定またはキットの使用。
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