JP2020037673A - シクロデキストリン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
−NH−Z ・・・(a)
[式中、Zは、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖のカルボキシル基がアミノ基と縮合して形成される、還元性基を有する単糖又はオリゴ糖の残基を示す。]
また、本発明は、シクロデキストリンを構成するいずれか1つ以上の糖の、6位、2位、3位のいずれか1以上のヒドロキシル基をアミノ化してなる、アミノ化シクロデキストリンと、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖とを、縮合剤の存在下で縮合反応させることにより、下記一般式(1)、(2)、(3)又は(4)で表されるシクロデキストリン誘導体を製造することを特徴とするシクロデキストリン誘導体の製造方法を提供する。
−NH−Z ・・・(a)
[式中、Zは、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖と、アミノ基とが縮合して形成される、還元性基を有する単糖又はオリゴ糖の残基を示す。]
−NH−Z ・・・(a)
[式中、Zは、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖と、アミノ基とが縮合して形成される、還元性基を有する単糖又はオリゴ糖の残基を示す。]
上記に示されたとおり、本発明のCD誘導体は、シクロデキストリンにアミノ基を修飾させ、さらに当該アミノ基とウロン酸(例えばグルクロン酸)の6位炭素のカルボキシル基がアミド結合により結合した構造を有する。当該構造のため、分岐構造を形成するウロン酸(例えばグルクロン酸)の1位炭素がアルデヒド基となり還元性を示す。
本発明に用いるアミノ化CDもCDにアミノ基が付与されたものであればよく、α−CD、β−CD、γ−CDのいずれにアミノ基が付与されたものでもよく、6位炭素にアミノ基が付与されたものや3位炭素にアミノ基が付与されたもの、2位炭素にアミノ基が付与されたもの、さらにはグルコース残基(糖残基)中の複数の炭素にアミノ基が付与されたものも用いることができる。アミノ基の数も特に制限はなく、CD分子中の1つのグルコース残基(糖残基)にアミノ基が付与されたものや複数のグルコース残基(糖残基)にアミノ基が付与されたものを用いることができる。
6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン(mono−6−NH2−β−CD)100mgをDMF10mLに溶解し、BOP試薬390mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)135mgおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)342mgを添加した。上記溶液にグルクロン酸を171mg添加し、Arガスにより封入して常温で3時間反応させた。その後アセトンにより反応物1を沈殿させて回収した。アセトンおよびメタノールにより沈殿を洗浄し、溶媒を除去して反応物1を回収した。収率は、82%であった。さらに、反応物1をODSカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製した。精製して得られた反応物1をESI−MSにより分析したところ、[M+Na]+の場合のモノアイソトピック質量はm/z1332.41、[M−H]−の場合のモノアイソトピック質量はm/z1308.41であった。さらに、核磁気共鳴(NMR)法による1H−NMR解析結果(図1)および13C−NMR解析結果(図2)より、反応物1は、mono−6−NH2−β−CD分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体(図3)であることが確認された。
mono−6−NH2−β−CD100mgをDMF10mLに溶解し、BOP試薬117mg、HOBt41mgおよびDIEA103mgを添加した。上記溶液にガラクツロン酸一水和物を56mg添加し、Arガスにより封入して常温で3時間反応させた。その後アセトンにより反応物2を沈殿させて回収した。アセトンおよびメタノールにより沈殿を洗浄し、溶媒を除去して反応物2を回収した。収率は、91%であった。得られた反応物2について、1H−NMRおよび13C−NMR解析した。1H−NMR解析結果(図4)および13C−NMR解析結果(図5)より、反応物2は、mono−6−NH2−β−CD分子内のアミノ基とガラクツロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体(図6)であることが確認された。
3A−アミノ−3A−デオキシ−(2AS,3AS)−β−シクロデキストリン水和物(mono−3−NH2−β−CD)100mgをDMF10mLに溶解し、BOP試薬117mg、HOBt41mgおよびDIEA103mgを添加した。上記溶液にグルクロン酸を52mg添加し、Arガスにより封入して常温で3時間反応させた。その後アセトンにより反応物3を沈殿させて回収した。アセトンおよびメタノールにより沈殿を洗浄し、溶媒を除去して反応物3を回収した。収率は、50%であった。得られた反応物3について、1H−NMRおよび13C−NMR解析した。1H−NMR解析結果(図7)および13C−NMR解析結果(図8)より、反応物3は、mono−3−NH2−β−CD分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体(図9)であることが確認された。
CDをα−CDとし、縮合剤をDMT−MM試薬として、CD誘導体を製造した。すなわち、6−モノデオキシ−6−モノアミノ−α−シクロデキストリン(mono−6−NH2−α−CD)50mgを超純水1mLに溶解し、DMT−MM試薬9.9mgを添加した。上記溶液にグルクロン酸を14.1mg添加し、常温で70時間反応させた。その後、透析およびODSカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物4を得た。1H−NMR解析結果(図10)および13C−NMR解析結果(図11)より、反応物4は、mono−6−NH2−α−CD分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体であることが確認された。
CDをβ−CDとし、縮合剤をDMT−MM試薬として、CD誘導体を製造した。すなわち、mono−6−NH2−β−CD50mgを超純水5mLに溶解し、DMT−MM試薬12.2mgを添加した。上記溶液にグルクロン酸を8.6mg添加し、常温で75時間反応させた。その後、透析およびODSカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物5を得た。1H−NMR解析結果および13C−NMR解析結果より、反応物5は、mono−6−NH2−β−CD分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体(図3)であることが確認された。
CDをγ−CDとし、縮合剤をDMT−MM試薬として、CD誘導体を製造した。すなわち、6−モノデオキシ−6−モノアミノ−γ−シクロデキストリン(mono−6−NH2−γ−CD)50mgを超純水5mLに溶解し、DMT−MM試薬35.7mgを添加した。上記溶液にグルクロン酸を22.7mg添加し、常温で92時間反応させた。その後、透析およびODSカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物6を得た。1H−NMR解析結果(図12)および13C−NMR解析結果(図13)より、反応物6は、mono−6−NH2−γ−CD分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体であることが確認された。
CDおよびウロン酸のいずれも塩を用いて、CD誘導体を製造した。すなわち、6−モノデオキシ−6−モノアミノ−β−シクロデキストリン塩酸塩(mono−6−NH2−β−CD・HCl)50mgを超純水5mLに溶解し、DMT−MM試薬11.8mgを添加した。上記溶液にグルクロン酸ナトリウム水和物を10mg添加し、常温で75時間反応させた。その後、透析およびODSカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物7を得た。1H−NMR解析結果および13C−NMR解析結果より、反応物7は、mono−6−NH2−β−CD分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体(図3)であることが確認された。
ウロン酸のみ塩を用いて、CD誘導体を製造した。すなわち、mono−6−NH2−β−CD50mgを超純水5mLに溶解し、DMT−MM試薬12.2mgを添加した。上記溶液にグルクロン酸ナトリウム水和物を10.3mg添加し、常温で75時間反応させた。その後、透析およびODSカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物8を得た。1H−NMR解析結果および13C−NMR解析結果より、反応物8は、mono−6−NH2−β−CD分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体(図3)であることが確認された。
CDのみ塩を用いて、CD誘導体を製造した。すなわち、mono−6−NH2−β−CD・HCl50mgを超純水5mLに溶解し、DMT−MM試薬11.8mgを添加した。上記溶液にグルクロン酸を8.3mg添加し、常温で75時間反応させた。その後、透析およびODSカラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィーにて精製し、反応物9を得た。1H−NMR解析結果および13C−NMR解析結果より、反応物9は、mono−6−NH2−β−CD分子内のアミノ基とグルクロン酸分子内のカルボキシル基が脱水縮合してアミド結合を形成した還元性を有するCD誘導体(図3)であることが確認された。
Claims (13)
- 前記Zは、ウロン酸のカルボキシル基がアミノ基と縮合して形成される、還元性基を有する単糖の残基である、請求項1に記載のシクロデキストリン誘導体。
- 前記ウロン酸が、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、アラビノン酸、フルクツロン酸、タガツロン酸、イズロン酸、グルロン酸から選ばれた1種又は2種以上である、請求項2に記載のシクロデキストリン誘導体。
- 前記m+n=7である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のシクロデキストリン誘導体。
- 前記R1は前記式(a)で示される基であり、前記R2、R3は水酸基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のシクロデキストリン誘導体。
- 前記nは1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のシクロデキストリン誘導体。
- シクロデキストリンを構成するいずれか1つ以上の糖の、6位、2位、3位のいずれか1以上のヒドロキシル基をアミノ化してなる、アミノ化シクロデキストリンと、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖とを、縮合剤の存在下で縮合反応させることにより、下記一般式(1)、(2)、(3)又は(4)で表されるシクロデキストリン誘導体を製造することを特徴とするシクロデキストリン誘導体の製造方法。
−NH−Z ・・・(a)
[式中、Zは、ウロン酸又はウロン酸を含むオリゴ糖と、アミノ基とが縮合して形成される、還元性基を有する単糖又はオリゴ糖の残基を示す。] - 前記アミノ化シクロデキストリンは、シクロデキストリンをトシル化又は塩素化し、得られたトシル化シクロデキストリン又は塩素化シクロデキストリンをアジド化し、得られたアジド化シクロデキストリンをアミノ化することにより調製する、請求項7に記載のシクロデキストリン誘導体の製造方法。
- 前記縮合剤として、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩(BOP)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロりん酸(PyBOP)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(WSC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMT−MM)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’)−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸(HBTU)から選ばれた少なくとも1種を用いる、請求項7又は8に記載のシクロデキストリン誘導体の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする食品。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする医薬品。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする化粧品。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のシクロデキストリン誘導体を含有することを特徴とする農薬。
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