JP2020031557A - 生体分子分析装置 - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明の生体分子分析方法は、生体分子を分析する生体分子分析方法において、上流においてプライマと結合され且つその下流にスペーサを有する制御鎖と、分子モータとを第1の端部に接続された生体分子を、ナノポアを有する薄膜に接して配置され電解質溶液を含む液槽に導入する工程と、前記液槽に電圧を印加して前記生体分子を前記ナノポアに導入する工程と、前記ナノポアに導入された前記生体分子において、前記プライマを前記分子モータに接触させる工程と、前記プライマと前記分子モータの接触後の前記生体分子の合成反応により前記生体分子を前記ナノポアの内部において搬送する工程と、前記搬送の間における前記ナノポアに流れる電流の変化を計測する工程とを含む。
図1に、第1の実施の形態に係る生体分子分析装置の構成の概略を説明する。この装置は、封鎖電流方式にてイオン電流を測定する生体分子分析用デバイスであり、ナノポア101が形成された薄膜102と、薄膜102を挟んで薄膜102と接するように配置され、その内部に電解質溶液103が満たされた一対の液槽104(第1の液槽104A及び第2の液槽104B)と、第1の液槽104A及び第2の液槽104Bの各々に接する一対の電極105(第1の電極105A及び第2の電極105B)とを備える。測定時には、一対の電極105の間に電圧源107から所定の電圧が印加され、一対の電極105の間に電流が流れる。電極105の間に流れる電流の大きさは、電流計106により計測され、その計測値はコンピュータ108により分析される。
(a)生体分子109の上流(測定対象の生体分子とは分子モータ110を挟んで反対側)に制御鎖111が存在する。
(b)制御鎖111の上流(分子モータ110からは遠い側)にはプライマ112が結合している。すなわち、制御鎖111の遠い側は、プライマ結合サイトとされている。
(c)制御鎖111の下流にはスペーサ113が存在する。
(d)スペーサ113の長さは、一例として2mer以上とすることができる。
図1の装置において、電圧の印加開始当初は、ナノポア101に生体分子109が到達していないため、ナノポア101の直径Dnに応じた電流が電流計106において計測される。その後、生体分子109が液槽104Aに導入され、電界によりナノポア101の近傍に達する。
この実験では、バッファ溶液中に、制御鎖111が結合され且つスペーサ113を有する生体分子109を導入し、電気泳動によりその制御鎖結合生体分子の溶液内合成反応を確認した。更に分子モータ110として用いる分子としてポリメラーゼ、及び相補鎖を形成するdNTPもバッファ溶液中に導入した。また、比較対象(リファレンス)として、分子モータ110として用いるポリメラーゼ、及び相補鎖を形成するdNTPを導入しない場合における伸長反応も計測した。分子モータ110として用いる分子(ポリメラーゼ)は分子A、分子Bの2種類を検討した。
電流の減少、即ちポアの閉塞が確認された後、電流値が自発的にポア電流に戻ることがなかった。図中三角印で示す時間にて、印加電圧の反転をおこなうと、ポア電流に戻る現象が確認された。しかし数秒の後に再び電流が減少する様子が確認され、前述の現象が再び繰り返されることとなった。この現象は図5(b)では確認されなかった。
次に、本発明の第2の実施の形態に係る生体分子分析装置を、図9A〜図9Cを参照して説明する。この第2の実施の形態の生体分子分析装置の全体構成は、第1の実施の形態と同様であるので、重複する説明は省略する。この第2の実施の形態は、計測対象とする生体分子109の構成が第1の実施の形態とは異なっている。
図9Aのゲノム断片901が、例えば図1の装置の液槽104Aに導入され、両電極105A及び105Bの間に電圧が印加されると、図9Aのゲノム断片901の導入鎖904がナノポア101に導入される。
次に、本発明の第3の実施の形態に係る生体分子分析装置を、図10A〜図10Dを参照して説明する。この第3の実施の形態の生体分子分析装置の全体構成は、第1の実施の形態と同様であるので、重複する説明は省略する。この第3の実施の形態は、計測対象とする生体分子の構成が第1の実施の形態とは異なっている。第2の実施の形態の生体分子の構成と同一の構成については、図10Aにおいて同一の符号を付し、以下では重複する説明は省略する。
次に、本発明の第4の実施の形態に係る生体分子分析装置を、図11Aを参照して説明する。この第4の実施の形態の生体分子分析装置の全体構成は、第1の実施の形態と同様であるので、重複する説明は省略する。この第4の実施の形態は、計測対象とする生体分子の構成が第1の実施の形態とは異なっている。第4の実施の形態の生体分子の構成と同一の構成については、図11Aにおいて図1と同一の符号を付し、以下では重複する説明は省略する。
次に、本発明の第5の実施の形態に係る生体分子分析装置を、図12及び図13を参照して説明する。この第5の実施の形態の生体分子分析装置の全体構成は、第1の実施の形態と同様であるので、重複する説明は省略する。
例えば、図13では、信号群(m)において、第2の電圧V2を印加している際に、分析対象である生体分子109に由来の信号1211が得られる。信号1211は、生体分子109の核酸の配列等に応じて振動する信号となる。
Claims (14)
- ナノポアを有する薄膜と、
前記薄膜に接して配置され電解質溶液を含む液槽と、
前記液槽に接する電極と、
前記電極に接続される測定部と、
前記測定部の測定結果に従い、前記電極に印加する電圧を制御する制御部と
を備え、
前記電解質溶液には、生体分子が導入され、
前記生体分子の第1の端部には制御鎖、及び分子モータが接続され、
前記制御鎖は、その上流においてプライマと結合され、その下流にスペーサを有する
ことを特徴とする生体分子分析装置。 - 前記分子モータの寸法は、前記ナノポアの大きさよりも大きい、請求項1に記載の生体分子分析装置。
- 前記生体分子は、前記生体分子の第2の端部に前記ナノポアに導入するための導入鎖を更に備え、
前記導入鎖は、少なくとも前記生体分子の側の端部が二本鎖構造であり、前記生体分子とは反対側の端部が一本鎖構造である、請求項1又は2に記載の生体分子分析装置。 - 前記生体分子は、前記第1の端部において前記制御鎖及び第1の分子モータとしての前記分子モータと接続され、前記第1の端部とは別の第2の端部において前記第1の分子モータとは別の第2の分子モータと接続され、
前記第1の分子モータは、前記プライマと第1のスペーサとしての前記スペーサを介して配置され、
前記第2の分子モータは、前記生体分子と第2のスペーサを介して配置される、請求項1に記載の生体分子分析装置。 - 前記第1の分子モータは、ポリメラーゼであり、
前記第2の分子モータは、ヘリカーゼである、請求項4記載の生体分子分析装置。 - 前記生体分子の両端には更にストッパ分子が接続され、
前記ストッパ分子の寸法は、前記ナノポアの大きさよりも大きい、請求項1に記載の生体分子分析装置。 - 前記液槽は、前記薄膜の第1の面側に位置する第1の液槽と、前記薄膜の第2の面側に位置する第2の液槽とを備え、
前記第2の液槽は隔壁により複数に分割され、
前記第1の液槽に設けられる第1の電極と、
前記第2の液槽の分割された液槽毎に設けられる第2の電極と、
を備える、請求項1に記載の生体分子分析装置。 - 生体分子を分析する生体分子分析方法において、
上流においてプライマと結合され且つその下流にスペーサを有する制御鎖と、分子モータとを第1の端部に接続された生体分子を、ナノポアを有する薄膜に接して配置され電解質溶液を含む液槽に導入する工程と、
前記液槽に電圧を印加して前記生体分子を前記ナノポアに導入する工程と、
前記ナノポアに導入された前記生体分子において、前記プライマを前記分子モータに接触させる工程と、
前記プライマと前記分子モータの接触後の前記生体分子の合成反応により前記生体分子を前記ナノポアの内部において搬送する工程と、
前記搬送の間における前記ナノポアに流れる電流の変化を計測する工程と
を含む、生体分子分析方法。 - 前記生体分子の第2の端部に前記ナノポアに導入するための導入鎖を接続する工程であって、前記導入鎖は、少なくとも前記生体分子の側の端部が二本鎖構造であり、前記生体分子とは反対側の端部が一本鎖構造である工程と、
前記導入鎖の前記一本鎖構造を前記ナノポアに導入させ、前記生体分子の二本鎖構造を引き剥がして一本鎖構造とする工程と
を更に備えた、請求項8に記載の生体分子分析方法。 - 前記生体分子は、前記第1の端部において前記制御鎖及び第1の分子モータとしての前記分子モータと接続され、第2の端部において前記第1の分子モータとは別の第2の分子モータと接続され、
前記第1の分子モータは、前記プライマと第1のスペーサとしての前記スペーサを介して配置され、
前記第2の分子モータは、前記生体分子と第2のスペーサを介して配置される、請求項8に記載の生体分子分析方法。 - 前記第2の分子モータにより、前記生体分子の相補鎖を解離させる工程を更に備え、
前記第1の分子モータは、前記第2の分子モータによる前記相補鎖の解離後の前記生体分子を、前記プライマに基づいて合成する、請求項10に記載の生体分子分析方法。 - 前記第1の分子モータは、ポリメラーゼであり、
前記第2の分子モータは、ヘリカーゼである、請求項10記載の生体分子分析方法。 - 前記生体分子の両端には更に第1のストッパ分子及び第2のストッパ分子が接続され、
前記第1及び第2のストッパ分子の寸法は、前記ナノポアの大きさよりも大きい、請求項8に記載の生体分子分析方法。 - 生体分子を分析する生体分子分析方法において、
二本鎖構造を有する生体分子の第1の端部に制御鎖を接続し、前記制御鎖の前記生体分子とは反対側の端部に導入鎖を接続する工程であって、前記制御鎖は、分子モータ、及び前記分子モータと前記生体分子との間にスペーサを備え、前記導入鎖は、二本鎖構造を有する工程と、
前記生体分子を、ナノポアを有する薄膜に接して配置され電解質溶液を含む液槽に導入する工程と、
前記液槽に電圧を印加して、前記導入鎖を前記ナノポアに導入して前記導入鎖の二本鎖構造を解離させる工程と、
前記導入鎖の二本鎖構造の解離後、前記生体分子の相補鎖を前記分子モータと接触させ、これにより前記生体分子の二本鎖構造の解離を開始させる工程と、
前記生体分子の解離反応により前記生体分子を前記ナノポアの内部において搬送する工程と、
前記搬送の間における前記ナノポアに流れる電流の変化を計測する工程と
を含む、生体分子分析方法。
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