JP6579948B2 - 生体ポリマを分析するための測定試薬及び分析デバイス - Google Patents
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Description
ナノポアを有する薄膜と、
前記薄膜に対して接する測定溶液を収納できる1対の槽と、
前記各槽に備えられた1対の電極と
を備え、
前記各槽には前記薄膜に接液して前記測定溶液が注入され、前記測定溶液はpHがグアニン塩基のpKa以上であり、かつ電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含む、分析デバイスに関する。
ナノポアを有する薄膜部を複数備えたアレイデバイスと、
前記薄膜に対して接する測定溶液を収納できる複数の個別槽、及び単一の共通槽と、
前記複数の個別槽に各々備えられた複数の個別電極と
を備え、
前記個別槽及び共通槽の各々には前記薄膜に接液して前記測定溶液が注入され、前記測定溶液はpHがグアニン塩基のpKa以上であり、かつ電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含む、分析デバイスに関する。
上記以外の課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
本発明では、いわゆる封鎖電流方式で生体ポリマを分析するためのナノポアデバイスにおいて、ナノポアを有する薄膜に対して接液する測定溶液が、電解質のカチオンとしてセシウムを含み、pHがグアニン塩基(N-1位)のpKa以上となるようにする。グアニン4量体は、グアニン塩基同士の水素結合を駆動力として、平面状の円環状の会合体を形成した後、会合体中心の空隙に金属イオンが配位することによって会合体が何層にも重なった立体的に強固な高次構造を形成する(実施例1及び図2(a))。この空隙のサイズにイオン直径が最も近いカリウムイオンが、最も強固なグアニン4量体を形成することで知られる。そこで、測定溶液のpHを、グアニン塩基(N-1位)のpKa以上とすることにより、グアニン塩基のN-1位にある水素が脱プロトン化される(図2(b))。するとグアニン塩基間の水素結合が弱まり、会合体形成力が弱まる。さらに、電解質のカチオンとして、カリウムイオンとはイオン直径が大きく異なるセシウムイオンを用いることにより、円環状の会合体中心に金属イオンが配位されにくくなり、電気伝導度を確保するためのカチオンが共存したまま、グアニン4量体形成を阻害することが可能となる(図2(c))。その結果、上記構成の測定溶液を使用することにより、グアニン塩基のホモポリマであっても、ナノポアが閉塞することなく、安定して長時間にわたってグアニン塩基由来の封鎖電流を測定でき(実施例1、図3)、また各塩基種由来の封鎖電流量が分離してモノマ配列を精度よく解析することができる(図4)。
pH=pKa+log10[HX+]/[X]=8.2+2.3=10.5
となる。したがって、グアニン塩基(N-1位)のpKa以上のpHに調整することができる。他の化合物としては、アンモニア、鎖状アルキルアミン類、環状アルキルアミン類などが挙げられる。このようなヘンダーソン・ハッセルバルヒの式pH=pKa+log10[HX+]/[X] (ここで、XはpH調整剤を指す)に従うpH調整剤によって、測定溶液のpHが、グアニン塩基(N-1位)のpKa以上pH14以下に調整される。
ナノポアを有する薄膜と、
前記薄膜に対して接する測定溶液を収納できる1対の槽と、
前記各槽に備えられた1対の電極と
を備え、
前記各槽には前記薄膜に接液して前記測定溶液が注入され、前記測定溶液はpHがグアニン塩基のpKa以上であり、かつ電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含む、分析デバイスを提供する。
ナノポアを有する薄膜部を複数備えたアレイデバイスと、
前記薄膜に対して接する測定溶液を収納できる複数の個別槽、及び単一の共通槽と、
前記複数の個別槽に各々備えられた複数の個別電極と
を備え、
前記個別槽及び共通槽の各々には前記薄膜に接液して前記測定溶液が注入され、前記測定溶液はpHがグアニン塩基のpKa以上であり、かつ電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含む、分析デバイスを提供する。
pHがグアニン塩基のpKa以上であり、電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含む測定溶液中で、核酸から構成される生体ポリマを薄膜に開孔したナノポアに通過させる工程、
電気的信号の変化から前記生体ポリマを分析する工程。
上述した測定溶液が分析デバイスの薄膜に接液した条件下で核酸から構成される生体ポリマをナノポアに通過させる工程、
電極により電気的信号を測定する工程、
電気的信号の変化から前記生体ポリマを分析する工程。
図1は、本発明に係る単一ナノポアを用いた分析デバイスの構成図の一例を示す。
本デバイスは、溶液101を収納することができる2つの槽102と、ナノポア103を備えた薄膜104と、2つの電極105、106から構成されている。2つの電極はナノポアを挟んで対向するように各槽に1つずつ設置されている。2つの槽に収納された溶液は電解質を含んでおり、少なくともどちらか一方の槽の溶液に測定対象物である核酸から構成される生体ポリマ107が含まれていればよい。ナノポアを通過するイオン電流は2つの電極に接合された配線108を介して測定システム109にて測定される。 溶液は導入口110を介して充填する。測定システムは典型的には、イオン電流計測装置、アナログデジタル出力変換装置、データ処理装置、データ表示出力装置、入出力補助装置から構成される。イオン電流計測装置には電流電圧変換型の高速増幅回路が搭載され、データ処理装置には演算装置、一時記憶装置、不揮発性記憶装置が搭載されている。外部ノイズを低減するため、分析デバイスはファラデーケージで覆われていることが好ましい
pH=pKa+log10[HX+]/[X]=8.2+2.3=10.5
となる。したがって、グアニン塩基(N-1位)のpKa以上のpHに調整することができる。他の化合物としては、アンモニア、鎖状アルキルアミン類、環状アルキルアミン類などが挙げられる。
図5は、本発明に係る分析デバイスの別の実施形態の構成図の一例を示す。
図1では、単一のナノポアを有する場合の実施例を示したが、図5では、ナノポアを並列化した場合の実施例を示した。溶液を収納できる複数の個別槽511が用意されており、ナノポア103を有する薄膜104が複数個に並列化されたアレイデバイスが備えられている。薄膜を介した複数の個別槽の対向側に単一の共通槽512が備えられている。複数の個別槽には個別電極513が1つずつ備えられている。ナノポアと複数の個別層は1対1で対応してその個数分並列化されていることが好ましい。ナノポアに対向する位置における共通槽には共通電極514が配置されている。各個別電極は電極基板515上に埋め込まれて設置されており、配線基板516に設けられた独立配線517によってデータ処理基板518へと接続され、それぞれ独立にイオン電流が観測される。測定精度を高める目的で各ナノポア間での電流クロストークを抑制するために各ナノポアは隔壁519によってお互いに絶縁される。測定対象物を含む溶液は典型的には導入口110を介して共通電極側の槽に充填される。
図6は、本発明に係る分析デバイスの別の実施形態の構成図の一例を示す。
生体ポリマ計測用の薄膜は、薄膜両側の溶液間の電位差に影響を受けやすく、電位差により壊れてしまう可能性がある。特に、ノイズ電流を低減するために分析デバイスの静電容量を下げるようにした場合、薄膜が壊れやすくなってしまう。この薄膜破壊現象は薄膜両側の溶液槽に個別に溶液を入れると、必ず溶液間に初期電荷差ΔQが生じるため、分析デバイスの静電容量Cの低減に伴って薄膜にかかる電位差ΔV(=ΔQ/C)が増幅し、薄膜を絶縁破壊することによって生じる。そこで、この破壊現象を回避するために、薄膜両側にイオン電流測定用の電極とは別に2つの電極を新たに1対配置することによって、上記電荷差を低減して薄膜破壊を防ぐことが可能になる。図6では図1の構成に上記電荷差低減用の2つの電極620を追加した構成図を示した。2つの電極620は配線608によって電気的に接続されている。この構成の詳細は、例えばMatsui, K., et al., Scientific Reports 5, 17819, 2015に記載されている。
図7は、本発明に係る分析デバイスの別の実施形態の構成図の一例を示す。
図7は、図5の構成に共通槽の開口部721と基板722、及び基板位置の駆動機構723が追加された構成を示している。生体ポリマは基板722に固定化され、外部制御システムを介して駆動機構723によってナノポア103に対する測定対象物の相対位置を任意かつ精密に制御することができる。駆動機構としてはピエゾ素子やモーターが好ましい。又は原子間力顕微鏡のようにカンチレバーに測定対象物を固定化して駆動してもよい。上記のような構成はたとえば文献(E.M. Nelson, et al., ACS Nano, 8(6), 5484, 2014)に記載されている。測定対象物が核酸から構成される生体ポリマである場合、モノマ配列解析を行うためには1モノマごとに精密に生体ポリマを動かすことが好ましい。溶液は実施例1にて言及したものと同一の内容を用いればよい。本実施例でも実施例1に記載した場合と同様に核酸から構成される生体ポリマの立体構造解消と塩基分離度の向上において効果が発揮される。本実施例の構成により精密な測定対象物の制御が可能となり、測定精度が向上する。
本発明に係る測定試薬又は分析デバイスを用いて生体ポリマを分析する手順の一例について以下記載する。ここで、本発明の分析方法は、核酸から構成される生体ポリマを分析する方法であって、pHがグアニン塩基のpKa以上であり、電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含む測定溶液中で、核酸から構成される生体ポリマを薄膜に開孔したナノポアに通過させる工程、電気的信号の変化から前記生体ポリマを分析する工程を含むことを特徴とする分析方法である。
102 槽
103 ナノポア
104 薄膜
105,106 電極
107 生体ポリマ
108 配線
109 測定システム
110 導入口
511 個別槽
512 共通槽
513 個別電極
514 共通電極
515 電極基板
516 配線基板
517 独立配線
518 データ処理基板
519 隔壁
608 配線
620 電極
721 開口部
722 基板
723 駆動機構
Claims (14)
- 核酸から構成される生体ポリマを薄膜に開孔したナノポアに通過させ、電気的信号の変化から前記生体ポリマを分析するための測定試薬であって、
pHがグアニン塩基のpKa以上であり、電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含む測定溶液
を含むことを特徴とする測定試薬。 - 前記電解質のうち、アニオンとしてハロゲン化物イオンを含むことを特徴とする、請求項1に記載の測定試薬。
- 前記溶液のpHが、グアニン塩基のpKa以上pH14以下であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の測定試薬。
- 前記溶液のpHが、水酸化セシウムの添加によってグアニン塩基のpKa以上pH14以下に調整されたことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の測定試薬。
- 前記溶液のpHが、ヘンダーソン・ハッセルバルヒの式pH=pKa+log10[HX+]/[X] (ここで、XはpH調整剤を指す)に従うpH調整剤によって、グアニン塩基(N-1位)のpKa以上pH14以下に調整されたことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の測定試薬。
- 前記pH調整剤の濃度が100 mM以上であることを特徴とする、請求項5に記載の測定試薬。
- 前記溶液のセシウムイオン濃度が10 mM以上、飽和濃度以下であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の測定試薬。
- 核酸から構成される生体ポリマを分析するためのデバイスであって、
ナノポアを有する薄膜と、
前記薄膜に対して接する測定溶液を収納できる1対の槽と、
前記各槽に備えられた1対の電極と
を備え、
前記各槽には前記薄膜に接液して前記測定溶液が注入され、前記測定溶液はpHがグアニン塩基のpKa以上であり、かつ電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含むことを特徴とする分析デバイス。 - 前記各槽に前記測定溶液を注入するための導入口をさらに備えることを特徴とする、請求項8に記載の分析デバイス。
- 核酸から構成される生体ポリマを分析するためのデバイスであって、
ナノポアを有する薄膜部を複数備えたアレイデバイスと、
前記薄膜部に対して接する測定溶液を収納できる複数の個別槽、及び単一の共通槽と、
前記複数の個別槽に各々備えられた複数の個別電極と
を備え、
前記個別槽及び共通槽の各々には前記薄膜部に接液して前記測定溶液が注入され、前記測定溶液はpHがグアニン塩基のpKa以上であり、かつ電解質のカチオンとしてセシウムイオンを含むことを特徴とする分析デバイス。 - 前記共通槽に前記測定溶液を注入するための導入口をさらに備えることを特徴とする、請求項10に記載の分析デバイス。
- 前記共通槽には共通電極が備えられ、
前記個別電極は配線を介してデータ処理基板に接続される
ことを特徴とする、請求項10に記載の分析デバイス。 - 前記共通槽には開口部が備えられ、
前記生体ポリマが表面に固定された保持基板と、
前記保持基板を駆動する機構を有する
ことを特徴とする、請求項10に記載の分析デバイス。 - 前記生体ポリマが、RNA、DNA、若しくはPNA、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項8〜13のいずれか1項に記載の分析デバイス。
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