JP2019536735A - Pet放射性トレーサとしての[18f]で標識された乳酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
・18Fトレーサは投与前だけでなく投与後も化学的に安定なものでなければならない、
・18Fによる乳酸の標識はその取り込みに影響をあたえるものであってはならない、
・18Fによる乳酸の標識は、乳酸の機能、すなわち細胞内へのその蓄積を可能にするための乳酸輸送体による細胞内へのその輸送、ピルビン酸およびピルビン酸の下流代謝産物におけるその形質転換を維持するものでなければならない、
・18Fトレーサは乳酸輸送体に対して選択的でなければならない、
・18Fトレーサは乳酸輸送体を阻害するものであってはならない、
・18Fトレーサは可能な限り少ない18Fを放出するものでなければならない、
という仕様を満たすものでなければならない。
(1)本出願人の知識が及ぶ範囲では、たとえ3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸(塩)が既に開示されていたとしても(国際公開第2010/088564号、フランス特許第2290417号、Goncalvesら,Tetrahedron Assym,1996,7(5),1237−1240)、18Fで標識された化合物は以前に報告されておらず、非放射性3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸(塩)を開示する先行技術には化学合成は開示されておらず、かつ
(2)その高い電気陰性度により、フッ素原子はその分子を取り囲む電子に影響を与え、このようにしてMCT、特にMCT1によるその適切な認識および乳酸脱水素酵素(LDH)による代謝に影響を与える可能性があった
からである。
(1)前記組織をPETによって検出するのに十分な量の本発明の化合物と接触させる工程と、
(2)少なくとも1つのPET画像を形成する工程と、
(3)画像を観察することにより乳酸の取り込みを決定する工程と
を含む方法にも関する。
(1)PETによって検出するのに十分な量の本発明の化合物を個体に投与する工程と、
(2)個体の体内における本発明の化合物の分布を示す少なくとも1つのPET画像を形成する工程と
を含む方法にも関する。
(1)イメージングを達成するのに十分な量の本発明の化合物を前記個体に投与する工程と、
(2)個体の体内において本発明の化合物からシグナルを検出することによってPETを用いるイメージングを行って治療法に対する個体の応答を追跡する工程と
を含む化合物にも関する。
a)オキシラン−2−カルボン酸ベンジル(II):
b)[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル(III*)を加水分解して[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を得る工程と
を含む製造プロセスに関する。
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明は、[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸:
本発明は、[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸およびその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を製造するためのプロセスにも関する。本発明の合成経路は以下のスキーム:
a)オキシラン−2−カルボン酸ベンジル(II):
b)[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル(III*)の加水分解を行って[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を得る工程と
を含む。
一実施形態では、[18F]−フッ化物は、核反応18O(p,n)18Fによりサイクロトロン、好ましくは医療用アイソトープサイクロトロンで生成する。一実施形態によれば、[18F]−フッ化物は、例えばChromafix 30−PS−HCO3カートリッジなどの陰イオンカートリッジにおいて照射された水から単離する。次いで、[18F]−フッ化物をイオン交換および塩基性溶液における溶出によってカートリッジから回収する。一実施形態では、塩基性溶液は、K2CO3、水酸化テトラブチルアンモニウム(TBAOH)、炭酸テトラブチルアンモニウム(TBAHCO3)、メタンスルホン酸カリウム、K2C2O4/2.2.2クリプタンド(2.2.2クリプタンドは好ましくは、4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ−(8.8.8)−ヘキサコサンに対応するクリプトフィックス2.2.2である)混合物またはそれらの混合物の溶液から選択する。カリウムに代わる他の対イオンも使用してもよい。一実施形態では、塩基性溶液の溶媒は、アセトニトリル、水、メタノールまたはそれらの混合物である。特定の実施形態では、[18F]−フッ化物は、メタノールで希釈したK2C2O4/クリプトフィックス(kryptofix)2.2.2(1/2のモル比を有する)の水溶液を用いた溶出によりカートリッジから回収する。
一実施形態によれば、工程b)の加水分解は塩基性条件で行う。一実施形態では、固相抽出法を用いて、好ましくはC18 Sep−PakカートリッジおよびNaOH溶液を用いて加水分解を行う。
一実施形態によれば、オキシラン−2−カルボン酸ベンジル(II)はアクリル酸ベンジル(I)のエポキシ化によって得る。一実施形態によれば、エポキシ化は例えば3−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)などのペルオキシ酸の存在下で行う。
本発明はさらに、[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物と少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明は、[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を含む薬にも関する。一実施形態では、本発明は、薬として使用するための[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物に関する。一実施形態では、本発明は、薬の製造のための[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物の使用に関する。
(1)PETによって検出するのに十分な量の[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を投与する工程と、
(2)細胞または細胞集団内での[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物の分布を示す少なくとも1つのPET画像を形成する工程と、
(3)画像を観察することにより乳酸の取り込みを決定する工程と
を含む方法にも関する。
(1)前記組織をPETによって検出するのに十分な量の[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物と接触させる工程と、
(2)少なくとも1つのPET画像を形成する工程と、
(3)画像を観察することにより乳酸の取り込みを決定する工程と
を含む方法に関する。
(1)PETによって検出するのに十分な量の[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を個体に投与する工程と、
(2)個体の体内における[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物の分布を示す少なくとも1つのPET画像を形成する工程と
を含む方法に関する。
(1)診断イメージングを達成するのに十分な量の[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を前記個体に投与する工程と、
(2)個体の体内における[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物からのシグナルを検出することによってPETを用いて診断イメージングを行う工程と
を含む方法に関する。
(1)イメージングを達成するのに十分な量の[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物を前記個体に投与する工程と、
(2)個体の体内における[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸またはその薬学的に許容される塩および/または溶媒和物からのシグナルを検出することによってPETを用いるイメージングを行って治療法に対する個体の応答を追跡する工程と
を含む方法に関する。
I.1.材料および方法
化学物質。[18O]−H2OはRotem社製であった。アクリル酸ベンジルはAlpha Aesar社製であり、DMSOおよび重炭酸テトラブチルアンモニウム(TBAHCO3)はABX社製であり、H3PO4はRiedel−de Haen社製であり、クリプトフィックス2.2.2はMerck社製であり、NaH2PO4およびHPLCアセトニトリルはVWR社製であり、CDCl3およびTMSはEuristop社製であった。全ての他の試薬はSigma−Aldrich社製であった。
3−クロロペルオキシ安息香酸(14.04g)をアクリル酸ベンジル(I)の溶液(90mLの乾燥ジクロロメタン(DCM)中に23.04mmol)に添加した。反応混合物を還流下で撹拌しながら7日間加熱した。次いで、DCM(100mL)をその溶液に添加し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。残りのDCM画分を30mLまで濃縮し(真空ロータリーエバポレータ)、酢酸エチル(150mL)を添加した。この溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で再度2回洗浄し、再び1つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。最後に粗製生成物をシクロヘキサン/酢酸エチル(95/5(100mL)および10/90(800mL))を用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、残りの揮発性物質を真空下で除去して所望の化合物(II)を得た。収率:53%、1H NMR(0.03%v/vのTMSを含むCDCl3、400MHz):δ7.38(5.29H,m,Hd,HeおよびHf),5.18−5.27(2.7H,q,Hc),3.47−3.49(1H,dd,Hb),2.94−3.01(2.18H,qd,Ha)。
方法I.[18F]−フッ化物を充填したChromafix 30−PS−HCO3カートリッジを0.075Mの重炭酸テトラブチルアンモニウム(TBAHCO3、80μL、6μmol)のアセトニトリル(0.9mL)溶液を用いて逆の順序で反応器に溶出させた。ヘリウム流下で95℃のアセトニトリルと共沸蒸留させて無水[18F]−フッ化物を得た。[18F]−フッ化物の回収は80%超であった。無水DMSO(1mL)に溶解したオキシラン−2−カルボン酸ベンジル(II)(10μL)を[18F]−フッ化物に添加し、120℃で10分間反応させた。冷却後、反応混合物を3.5mLの水で希釈し、中性のアルミナカートリッジ(Waters社)に通して未反応の[18F]−フッ化物を捨てた。これにより2種類の位置異性体:(±)−[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル(III*)および(±)−[18F]−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル(IV*)を得た。有機分子に組み込まれた約90%の[18F]放射活性は、約1/1の比を有する両方の位置異性体(III*)および(IV*)に結び付けられていた(図1A2)。
0℃まで冷却したオキシラン−2−カルボン酸ベンジル(II)(1.12g)の乾燥DCM(7.5mL)溶液に、オラー試薬(水素フッ化物ピリジン:ピリジンが約30%、水素フッ化物が約70%、3.4mL)を滴下した。室温に達した後、混合物を35時間撹拌した。二相性溶液をシリカのDCM懸濁液(100ml)に添加し、次いで濾過し、50mLのDCMで洗浄した。所望の3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル(III)をシリカゲルクロマトグラフィでさらに精製した。1H NMR(0.03%v/vのTMSを含むCDCl3、400MHz):δ7.35−7.39(5.29H,m,Hd,HeおよびHf),5.28(1.85H,s,Hc),4.59−4.76(1.94H,dqd,Ha),4.35−4.44(0.92H,dquint,Hb)。望ましくない位置異性体2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピオン酸ベンジル(IV)を微量で得た(図1A1)。
統計学。Windows用のGraphPad Prismバージョン6.04を用いてデータを分析した。全ての結果を平均±SEMで表した。Nは独立した実験の数を指し、nは治療条件ごとの反復数を指す。エラーバーはシンボルよりも小さい場合がある。スチューデントのt検定および一元配置分散分析(ANOVA)を必要に応じて使用した。P<0.05を統計的に有意であるとみなした。
乳酸脱水素酵素(LDH)による3−フルオロピルビン酸(塩)の3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸(塩)への生じ得る還元を、以前に報告されたプロトコルを用いてインビトロで測定した(Goncalvesら,Tetrahedron:Asymmetry,1996,7,1237−1240)。
細胞および遺伝子サイレンシング。HeLaおよびSiHaヒト頸部扁平上皮癌ならびにSDQ9ヒト喉頭扁平上皮癌はATCCから入手したものであった。グルコース(4.5g/L)、Glutamaxおよび10%FBSを含むDMEM(Thermo Fisher社)において細胞を日常的に培養した。MCT1欠失および対照SiHa細胞をOpen Biosystems社製のベクター:TRCN0000038340(shMCT1−1)およびTRCN0000038339(shMCT1−2)を用いて先に記載したように生成した(De Saedeleerら,Oncogene,2014,33,4060−4068)。対照shRNA(shCTR)はAddgeneプラスミド1864であった。
インビボトレーサ取り込みアッセイ。全てのインビボ実験は、国家および欧州動物実験規制(national and European animal care regulations)に従い、動物実験のためのUCL倫理委員会(UCL Comite d’Ethique pour l’Experimentation Animale)の認可(認可ID2014/UCL/MD/014)により行った。対象間のばらつきを回避するために、HBSS:マトリゲル(1:1)溶液中の500,000個のSiHa−shCTRおよびSiHa−shMCT1細胞をそれぞれ同じ6.5週齢の雄のNMRIヌードマウスの左および右脇腹に注射した。別のモデルでは、HBSS:マトリゲル(1:1)溶液中の1,000,000個のSQD9細胞を同じ6.5週齢の雄のNMRIヌードマウスの背中に注射した。約10mmの直径の腫瘍に対して実験を行った。すなわち、約3週間の腫瘍細胞を接種した。静脈内注射のために、MCT1阻害剤AR−C155858(Tocris社)を2.5mg/mlの濃度で10%の(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンを含む0.9%NaClに溶解した(Vijayら,Pharm Res,2015,32,1894−1906)。静脈内注射のために、MCT1阻害剤AZD3965(Selleckchem社)を最初に100mg/mlの濃度で純粋なエタノールに溶解し、次いで2.5mg/mlの最終濃度で10%(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンを含む0.9%NaClで希釈した。AR−C155858(5mg/Kg)、AZD3965(5mg/Kg)または媒体(70μL)の送達から10分後に、(±)−[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸(塩)(150〜250μCi)を動物の尾静脈に注射した。指示されている時間に、全身の10分間の静的PETイメージング(小動物用Mosaic PET Scanシステム、Philips Medical Systems社)、直後に10分間の透過型CTスキャン(NanoSPECT/CT小動物画像装置、Bioscan社;線源:370MBqの137Cs;X線管電圧:55kVp;投影数:180;曝露時間:1000ms)を35℃に維持されたイソフルランで麻酔したマウスに対して行った。PET画像を減衰のために補正し、1mm3のボクセルサイズを有する128×128×120の行列において完全3D反復アルゴリズム3D−RAMLAを用いて再構成した。CT画像を0.221×0.221×0.221mm3のボクセルサイズで再構成した。PMODソフトウェアバージョン3.5(PMOD technologies社)を用いてPET画像上に2D関心領域(ROI)を手で描いた。腫瘍の局在化をPET/CT融合された画像上で決定した。胸郭および皮膚をそれぞれ内部および外部限界として使用した。トレーサの取り込みは、手で定められた3D関心体積(VOI)内のボクセル平均値で計算した標準取り込み値(SUV:standard uptake value)として表した。
Claims (15)
- 前記塩は、[18F]−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピオン酸ナトリウム塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物と少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物を含む薬。
- ポジトロン断層法イメージングのための請求項1または請求項2に記載の化合物の使用。
- 細胞による乳酸の取り込みのポジトロン断層法イメージングのための請求項1または請求項2に記載の化合物の使用。
- 乳酸を取り込む個体の細胞または細胞集団、および/または乳酸の取り込みにおける変化を有する個体の細胞または細胞集団を決定する際に使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 個体の腫瘍が乳酸の取り込みおよび/または乳酸の代謝を調節する治療に対して治療応答を示すか否かを予測および/または監視する際に使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 前記乳酸の取り込みを調節する治療は、MCTを阻害する薬物、好ましくはMCT1を阻害する薬物から選択される、請求項8に記載の使用のための化合物。
- 前記乳酸の代謝を調節する治療は、LDHを阻害する薬物、好ましくはLDHB、MPCまたはALTを阻害する薬物から選択される、請求項8に記載の使用のための化合物。
- 組織における乳酸の取り込みのインビトロでの検出のための方法であって、
(1)前記組織をPETによって検出するのに十分な量の請求項1または請求項2に記載の化合物と接触させる工程と、
(2)少なくとも1つのPET画像を形成する工程と、
(3)前記画像を観察することにより乳酸の取り込みを決定する工程と
を含む方法。 - 疾患をイメージングする際に使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物であって、
(1)PETによって検出するのに十分な量の請求項1または請求項2に記載の化合物を個体に投与する工程と、
(2)前記個体の体内における請求項1または請求項2に記載の化合物の分布を示す少なくとも1つのPET画像を形成する工程と
を含む化合物。 - 個体における疾患の治療法を監視する際に使用するための請求項1または請求項2に記載の化合物であって、
(1)イメージングを達成するのに十分な量の請求項1または請求項2に記載の化合物を前記個体に投与する工程と、
(2)前記個体の体内における請求項1または請求項2に記載の化合物からのシグナルを検出することによってPETを用いるイメージングを行って前記治療法に対する前記個体の応答を追跡する工程と
を含む化合物。 - アクリル酸ベンジル(I)のエポキシ化によるオキシラン−2−カルボン酸ベンジル(II)の合成の予備工程を含む、請求項14に記載のプロセス。
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