本明細書において説明される開示の理解を容易にするべく、複数の用語を以下で定義する。
概して、本明細書おいて使用される用語、および、本明細書において説明される、医療化学、生化学、生物学、薬学における実験手順は、当技術分野において既知であり一般に採用されているものである。別段の定めが無い限り、本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は概して、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
「被験者」という用語は、これらに限定されないが、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物を指す。「被験者」および「患者」という用語は、本明細書において、例えば、一実施形態においてヒト被験者などの哺乳類被験者を指して交換可能に使用される。
「治療する」、「治療し」および「治療」という用語は、障害、疾患もしくは病態、または、障害、疾患もしくは病態に関連する症状のうち1または複数を緩和または抑制すること、または、障害、疾患もしくは病態の原因を緩和または根絶することを含むことを意図する。
「予防する」、「予防し」および「予防」という用語は、障害、疾患もしくは病態、および/または、それらの随伴症状の発現を遅延および/または妨害する方法、障害、疾患もしくは病態に被験者が罹患することを妨害する方法、または、障害、疾患もしくは病態に被験者が罹患するリスクを低減する方法を含むことが意図される。
「治療有効量」という用語は、投与されたとき、治療対象の障害、疾患または病態の症状のうち1または複数の発現を防止する、または、ある程度緩和するのに十分な量の化合物を含むことが意図される。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医者または臨床医が求めている、生物学的分子(例えば、タンパク質、酵素、RNA、または、DNA)、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するのに十分な量の化合物を指す。
化合物の「治療有効量以下」という用語は、化合物が単独で投与されたときに有効となる量より少ない用量を指す。
「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または、「生理学的に許容可能な賦形剤」という用語は、液体または固体充填材、希釈剤、溶媒または封入材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを指す。一実施形態において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、過度な毒性、炎症、アレルギー性応答、免疫原性または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、被験者(例えば、ヒトまたは動物)の組織または臓器と接触する使用に適しており、合理的なベネフィット/リスク比とつり合うという意味で「薬学的に許容可能」である。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd ed.; Allen Ed.: Philadelphia, PA, 2012; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2012; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される、特定の値についての許容可能な誤差を意味し、その値がどのように測定または決定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、1、2、3または4標準偏差を意味する。特定の実施形態において、「約」または「およそ」という用語は、所与の値または範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.05%以内を意味する。
「有効成分」、「有効医薬成分」、「API」および「有効物質」という用語は、本明細書において、障害、疾患または病態のうち1または複数の症状を治療、予防または改善するために、単独で、または、1または複数の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて被験者に投与される化合物に関連して交換可能に使用される。本明細書において使用される「有効成分」、「有効医薬成分」、「API」および「有効物質」は、本明細書で説明される化合物の代謝物および/またはその同位体バリアント、および/または、光学活性異性体であり得る。
「同位体富化」または「同位体バリアント」という用語は、化合物を構成する原子のうち1または複数の非天然の割合の同位体を含む化合物を指す。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、これらに限定されないが、水素(1H)、重水素(2H)、三重水素(3H)、炭素11(11C)、炭素12(12C)、炭素13(13C)、炭素14(14C)、窒素13(13N)、窒素14(14N)、窒素15(15N)、酸素14(14O)、酸素15(15O)、酸素16(16O)、酸素17(17O)、酸素18(18O)、フッ素17(17F)、フッ素18(18F)、リン31(31P)、リン32(32P)、リン33(33P)、硫黄32(32S)、硫黄33(33S)、硫黄34(34S)、硫黄35(35S)、硫黄36(36S)、塩素35(35Cl)、塩素36(36Cl)、塩素37(37Cl)、臭素79(79Br)、臭素81(81Br)、ヨウ素123(123I)、ヨウ素125(125I)、ヨウ素127(127I)、ヨウ素129(129I)およびヨウ素131(131I)を含む、非天然の割合の1または複数の同位体を含む。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、安定な形態、即ち、非放射性である。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、これらに限定されないが、水素(1H)、重水素(2H)、炭素12(12C)、炭素13(13C)、窒素14(14N)、窒素15(15N)、酸素16(16O)、酸素17(17O)、酸素18(18O)、フッ素17(17F)、リン31(31P)、硫黄32(32S)、硫黄33(33S)、硫黄34(34S)、硫黄36(36S)、塩素35(35Cl)、塩素37(37Cl)、臭素79(79Br)、臭素81(81Br)およびヨウ素127(127I)を含む非天然の割合の1または複数の同位体を含む。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、不安定な形態、即ち、放射性である。特定の実施形態において、同位体富化化合物は、これらに限定されないが、三重水素(3H)、炭素11(11C)、炭素14(14C)、窒素13(13N)、酸素14(14O)、酸素15(15O)、フッ素18(18F)、リン32(32P)、リン33(33P)、硫黄35(35S)、塩素36(36Cl)、ヨウ素123(123I)、ヨウ素125(125I)、ヨウ素129(129I)およびヨウ素131(131I)を含む、非天然の割合の1または複数の同位体を含む。本明細書において提供される化合物において、任意の水素は、例として2Hであり得る、または、任意の炭素は、例として13Cであり得る、または、任意の窒素は、例として15Nであり得る、または、任意の酸素は、例として18Oであり得て、当業者の判断に従って実行可能であることを理解されたい。
特定の実施形態において「光学活性」および「鏡像異性的活性」は、鏡像体過剰率が約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、または、約99.8%以上である分子の集合を指す。特定の実施形態において、光学活性化合物は、問題となっているエナンチオマー混合物の合計重量に基づき、約95%以上の1つのエナンチオマー、または、約5%以下の他のエナンチオマーを含む。
光学活性化合物の説明において、RおよびSの接頭辞は、その1つまたは複数のキラル中心の周りの、化合物の絶対配置を示すために使用される。(+)および(−)は、化合物の旋光、即ち、偏光面が光学活性化合物によって回転される方向を示すために使用される。(−)の接頭辞は、化合物が左旋性であること、即ち、化合物が偏光面を左または反時計方向に回転させることを示す。(+)の接頭辞は、化合物が右旋性であること、即ち、化合物が偏光面を右または時計方向に回転させることを示す。しかしながら、旋光の符合(+)および(−)は、化合物RおよびSの絶対配置とは関連していない。
「同位体富化率(isotopic enrichment)」という用語は、分子の所与の位置において、元素の、より存在比が低い同位体(例えば、水素の場合はD)が、当該元素の、より存在比が高い同位体(例えば、水素の場合は1H)の代わりに組み込まれる割合を指す。本明細書において使用される場合、分子における特定の位置での原子が、特定のより低い存在比の同位体として指定されるとき、その位置における同位体の存在度は、天然存在度より実質的に大きいと理解される。
「同位体富化率係数」という用語は、同位体富化化合物における同位体存在度と、特定の同位体の天然存在度との間の比を指す。
「水素」という用語、または、「H」という記号は、天然存在度の軽水素(1H)、重水素(2HまたはD)、および、三重水素(3H)を含む、天然に発生する水素同位体の組成物を指す。軽水素は、天然存在度が99.98%より高い、もっとも一般的な水素同位体である。重水素は、天然存在度が約0.0156%である、より存在比が低い水素同位体である。
「重水素富化率(deuterium enrichment)」という用語は、分子における所与の位置で重水素が水素の代わりに組み込まれる割合を指す。例えば、所与の位置での重水素富化率が1%であることは、所与の試料における分子の1%が、特定の位置に重水素を含むことを意味する。天然に発生する重水素の分布は、平均で約0.0156%なので、非富化出発材料を使用して合成される化合物における任意の位置での重水素富化率は、平均で約0.0156%である。本明細書において使用される場合、同位体富化化合物における特定の位置が重水素を有するものとして指定されるとき、化合物におけるその位置での重水素の存在度は、天然存在度(0.0156%)より実質的に大きいと理解される。
「炭素」という用語、または、「C」という記号は、天然存在度で炭素12(12C)および炭素13(13C)を含む、天然に発生する炭素同位体の組成物を指す。炭素12は、天然存在度が98.89%より高い、もっとも一般的な炭素同位体である。炭素13は、天然存在度が約1.11%である、存在比がより低い炭素同位体である。
「炭素13富化」または「13C富化」という用語は、分子における所与の位置で、炭素の代わりに炭素13が組み込まれる割合を指す。例えば、所与の位置における炭素13富化が10%であることは、所与の試料における分子の10%が、特定の位置に炭素13を含むことを意味する。炭素13の天然に発生する分布は、平均で約1.11%なので、非富化出発材料を使用して合成された化合物における任意の位置での炭素13富化は、平均で約1.11%である。本明細書において使用される場合、同位体富化化合物における特定の位置が、炭素13を有するものとして指定されるとき、化合物におけるその位置での炭素13の存在度が、天然存在度(1.11%)より実質的に大きいと理解される。
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量で存在する、例えば、本明細書において提供される化合物などの1または複数の溶質分子と、1または複数の溶媒分子とによって形成される複合体または凝集体を指す。適した溶媒には、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールおよび酢酸が含まれる。特定の実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能なものである。一実施形態において、複合体または凝集体は、結晶の形態である。別の実施形態において、複合体または凝集体は、非結晶の形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例は、これらに限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物および五水和物を含む。
「それらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、または、プロドラッグ」という語句は、「(i)本明細書において言及される化合物の同位体バリアント、または、(ii)本明細書において言及される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ、または、(iii)本明細書において言及される化合物の同位体バリアントの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ」という語句と同じ意味を有する。
[医薬組成物]
一実施形態において、本明細書では、症候性洞徐脈の治療に有用な医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書では、2またはより多くの化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
本開示は、例えば徐脈などの心血管疾患を治療するための、本明細書において提供される2またはより多くの有効医薬成分(API)の組合せに関連する驚くべき恩恵を開示する。具体的には、理論によって束縛されるものではないが、本明細書において提供される2またはより多くのAPIの組合せは、治療有効量以下での各APIの副次的治療効果(例えば、現在承認される1または複数の適応に関連する望ましくない副作用)を利用して、心拍数の増加および/または心拍出量の増加などの望ましい治療効果を誘発/強化し、そのような望ましい治療効果は、異常な心拍出量に関連する心不全または徐脈などの心血管疾患の治療に有用である。理論によって束縛されるものではないが、本明細書において提供される2またはより多くのAPIの組合せは、酸素消費の増加/減少、および、血圧の増加/減少などの、各APIの有害な副作用を相殺することを利用する。結果として、APIは、本明細書に提供される組合せで摂取されるとき、有害な副作用を最小化して、または、単独で摂取されるときのAPIに関連する、酸素消費の増加または血圧の上昇などの望ましくない有害な副作用無しで、患者における心拍数および心拍出量の増加を含む、望ましい治療効果を実現する。本明細書において提供される組合せは、全て心拍数および心拍出量を増加させるという同一の所望の副次的治療効果を同じく保持する2またはより多くのAPIを組み合わせる。ここで、1つのAPIの望ましくない副作用は、組合せにおける別のAPIの副作用によって相殺される。更に、各APIの量を治療有効量以下に減少させることによって、各APIの望ましくない有害な副作用を更に減少させる。
一実施形態において、本明細書では、2つの化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)カルシウムチャネル遮断剤、および、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)カルシウムチャネル遮断剤、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書では、3つの化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)カルシウムチャネル遮断剤、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書では、4つの化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態においてホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは固体である。特定の実施形態において、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは結晶性固体である。特定の実施形態において、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは非晶質固体である。
特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は固体である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は結晶性固体である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は非晶質固体である。
特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは固体である。特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは結晶性固体である。特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは非晶質固体である。
特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは固体である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは結晶性固体である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約1〜約180の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約2〜約200の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は約4〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約5〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約1,000の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約10〜約500の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約20〜約400の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280または約300である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または、約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1〜約40の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5または約10である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約2、約2.2、約2.4、約2.6、約2.8、約3、約3.2、約3.4、約3.6、約3.8または約4である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、または、約5〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約5〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約5〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約30、または、約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,200、約1〜約1,000、約1〜約800、約1〜約600、約2〜約300または約10〜約200 mgの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,200mgの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,000mgの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約800mgの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約600mgの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約2〜約300mgの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約10〜約200mgの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190または約200mgの量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200、約0.1〜約100、約0.2〜約80、約1〜約50または約1〜約30の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200mgの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約100mgの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.2〜約80mgの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約50mgの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約30mgの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28または約30mgの量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200、約0.1〜約100、約0.1〜約60、約0.2〜約50、約0.5〜約40または約1〜約30mgの範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200mgの範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約100mgの範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約60mgの範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.2〜約50mgの範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.5〜約40mgの範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約3mgの範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1、約5、約10、約15、約20、約25または約30mgの量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.01〜約60、約0.01〜約40、約0.05〜約30、約0.05〜約20、または、約0.1〜約10、または、約0.1〜約5mgの範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.01〜約60mgの範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.01〜約40mgの範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.05〜約30mgの範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.05〜約20mgの範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約10mgの範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約5mgの範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1、約0.5、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5または約5mgの量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約90、約2〜約80、約5〜60、または、約5〜約35%の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約90%の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約2〜約80%の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5〜約60%の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5〜約35%の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55または約60%の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.1〜約30、約0.5〜約20、または、約1〜約10%の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.1〜約30%の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.5〜約20%の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約10%の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10%の量のカルシウムチャネル遮断剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.02〜約30、約0.05〜約20、約0.1〜約15または約0.2〜約10%の範囲の量であるヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.02〜約30%の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.05〜約20%の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.1〜約15%の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.2〜約10%の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.2、約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0、約8.5、約9.0、約9.5または約10%の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.005〜約10、約0.01〜約8、約0.02〜約6、約0.05〜約5%の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.005〜約10%の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.01〜約8%の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.02〜約6%の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.05〜約5%の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.05、約0.1、約1、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5または約5%の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
[ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト]
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤および/またはアデノシン受容体アンタゴニストであるAPIを含む。PDE阻害剤およびアデノシン受容体アンタゴニストは、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息の治療において主に使用される。このAPIの1つの副次的治療効果は、心拍数および心拍出量を増加させることである。ホスホジエステラーゼ阻害剤および/またはアデノシン受容体としてのこのAPIの作用の分子機構は、(i)競合的かつ非選択的にホスホジエステラーゼを阻害して細胞内の環状アデノシン一リン酸(cAMP)を増加させ、タンパク質キナーゼA(PKA)を活性化し、腫瘍壊死因子(TNF)‐アルファを阻害し、ロイコトリエン合成を阻害し、炎症および自然免疫を低減し、(ii)アデノシン受容体に非選択的に拮抗し、A1、A2、A3受容体にほぼ同等に拮抗することである。このことから、その心臓への影響の多くを説明できる。ホスホジエステラーゼを阻害することにより、環状cAMPの加水分解が減少し、従って、内因性エピネフリンが促進され、ノルエピネフリン放出が制御される。アデノシン受容体アンタゴニストは、アデノシンと拮抗でき、アデノシンの過度な放出を防止でき、結果として、心筋細胞におけるcAMPが増加し、その結果、心拍数(HR)および心拍出量が増加する。本明細書において提供される2またはより多くのAPIと組合せて摂取するとき、心筋収縮性、心筋代謝および酸素消費の増加を含む、このAPIの望ましくない副作用は、本明細書において開示されるカルシウムチャネル遮断剤などの別のAPIによって導入される酸素消費および心筋代謝の減少を相殺することによって最小化できる、または、除去することさえできる。一方、本明細書において提供される2またはより多くのAPIと組合せて使用することによって、これらに限定されないが、心拍数および心拍出量の増加を含む所望の効果を強化することができる。
本開示は、PDE阻害剤および/またはアデノシン受容体アンタゴニストが、本明細書において提供される2またはより多くのAPIと組合せの一部として使用されるとき、特定の関連する望ましくない副作用を回避または最小化しながら、徐脈の治療で有用であるという驚くべき発見を開示する。
特定の実施形態において、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤は、キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、PDE阻害剤は、メチルキサンチン化合物、またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、PDE阻害剤は、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物である。特定の実施形態において、PDE阻害剤は、アミノフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミンまたはテオフィリンである。特定の実施形態において、PDE阻害剤は、アミノフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、ペントキシフィリンまたはテオフィリンである。特定の実施形態において、PDE阻害剤はアミノフィリンである。特定の実施形態において、PDE阻害剤はカフェインである。特定の実施形態において、PDE阻害剤はドキソフィリンである。特定の実施形態において、PDE阻害剤はダイフィリンである。特定の実施形態において、PDE阻害剤はオキシトリフィリンである。特定の実施形態において、PDE阻害剤はペントキシフィリンである。特定の実施形態において、PDE阻害剤はテオフィリンである。
特定の実施形態において、PDE阻害剤は非選択的PDE阻害剤である。特定の実施形態において、PDE阻害剤は、競合的な非選択的PDE阻害剤である。特定の実施形態において、非選択的PDE阻害剤は、カフェイン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリンまたはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE1阻害剤である。特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE1選択的阻害剤である。特定の実施形態において、PDE1阻害剤は、ビンポセチンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE2阻害剤である。特定の実施形態において、PDE阻害剤は、PDE2選択的阻害剤である。特定の実施形態において、PDE2阻害剤は、EHNA(エリスロ−9−(2−ヒドロキシ−3−ノニル)アデニン)、BAY 60−7550(2−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−4−フェニルブチル]−5−メチル−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(1H)−オン)、オキシインドール、PDP(9−(6−フェニル−2−オキソヘキス−3−イル)−2−(3,4−ジメトキシベンジル)−プリン−6−オン)、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE3阻害剤である。特定の実施形態において、PDE阻害剤は、PDE3選択的阻害剤である。特定の実施形態において、PDE3阻害剤は、アナグレリド、シロスタゾール、エノキシモン、イナムリノン、ミルリノン、ピモベンダン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE4阻害剤である。特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE4選択的阻害剤である。特定の実施形態において、PDE4阻害剤は、アプレミラスト、ドロタベリン、イブジラスト、ルテオリン、メセンブリン、ピクラミラスト、ロフルミラスト、ロリプラムまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE5阻害剤である。特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE5選択的阻害剤である。特定の実施形態において、PDE5阻害剤は、アバナフィル、ジピリダモール、イカリイン、シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィルまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、PDE5阻害剤は4‐メチルピペラジン、ピラゾロピリミジン−7−1、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE7阻害剤である。特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE7選択的阻害剤である。特定の実施形態において、PDE7阻害剤はキナゾリン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE10阻害剤である。特定の実施形態において、PDE阻害剤はPDE10選択的阻害剤である。特定の実施形態において、PDE10阻害剤は、パパベリンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤は、アジベンダン、アミピゾン、アナグレリド、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、アバナフィル、ベフラリン、ベマリノン、ベモラダン、ベナフェントリン、ブクラデシン、ブフロメジル、ブキネラン、カルバゼラン、カトラミラスト、シロミラスト、シロスタゾール、ジピリダモール、ドロタベリン、エノキシモン、エタミフィリン、イブジラスト、イナムリノン、ルテオリン、メセムブレノン、メテスクフィリン、ミダキシフィリン、ミルリノン、モタピゾン、パパベリン、パログレリル、ペリノン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルブフィリン、ピクラミラスト、ピメフィリン、ピモベンダン、ピロキシモン、プリンオキソダン、プロキシフィリン、プマフェントリン、ロフルミラスト、ロリプラム、シルデナフィル、タダラフィル、テオフィリン、ウデナフィル、バルデナフィル、ビンポセチンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、PDE阻害剤は、アジベンダン、アミノフィリン、アミノフィリン二水和物、アミピゾン、アロフィリン、アチゾラム、ベフラリン、塩酸ベマリノン、ベモラダン、ベナフェントリン、ブクラデシン、ブフロメジル、ブキネラン、カルバゼラン、カトラミラスト、シロミラスト、シロスタミド、シロスタゾール、シパンフィリン、ダキサリプラム、デンブフィリン、ジマベフィリン、ジニプロフィリン、ジピリダモール、ドキソフィリン、ドロタベリン、ダイフィリン、エノキシモン、エタミフィリン、エトフィリン、フィラミナスト、フルフィリン、フルプロフィリン、フラフィリン、イマゾダン、イマゾダン塩酸塩、イナムリノン、イナムリノン乳酸塩、イスブフィリン、リリミラスト、リソフィリン、ロミフィリン、メドリノン、メテスクフィリン、ミダキシフィリン、ミルリノン、ミルリノン乳酸塩、モタピゾン、ナンテリノン、ネスティフィリン、ニトラカゾン、オグレミラスト、オグレミラストナトリウム、オルプリノン、オキサグレラート、オキシトリフィリン、パパベリン、パパベリン塩酸塩、パパベリン硫酸塩、パログレリル、ペリノン塩酸塩、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルブフィリン、ピクラミラスト、ピメフィリン、ピモベンダン、ピロキシモン、プリンオキソダン、プロキシフィリン、プマフェントリン、クアジノン、クアゾジン、レバミラスト、レビジノン、ロフルミラスト、ロリプラム、ロミニラスト、セテリノン、セナゾダン、シグアゾダン、テトミラスト、テオフィリン、トフィミラスト、トラピジル、ベスナリノン、またはザルダベリンである。
特定の実施形態において、PDE阻害剤は、アミノタダラフィル、アバナフィル、ベミナフィル、ダサンタフィル、ギサデナフィル、ベシル酸ギサデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、バルデナフィル、バルデナフィル二塩酸塩、バルデナフィル塩酸塩三水和物またはザプリナストである。
特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、メチルキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、カフェイン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、アミノフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミンまたはテオフィリンである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはアミノフィリンである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはテオフィリンである。
特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは非選択的アデノシン受容体アンタゴニストである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはA1アンタゴニストである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはA2アンタゴニストである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストはA3アンタゴニストである。特定の実施形態において、アデノシン受容体アンタゴニストは、A1、A2およびA3受容体のアンタゴニストである。
一実施形態において、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
別の実施形態において、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、3つの化合物を含む医薬組成物が本明細書において提供される。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、キサンチン化合物はメチルキサンチンである。特定の実施形態において、キサンチン化合物は、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、テオフィリン、またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物である。特定の実施形態において、キサンチン化合物は、アミノフィリン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミンまたはテオフィリンである。特定の実施形態において、キサンチン化合物はアミノフィリンである。特定の実施形態において、キサンチン化合物はテオフィリンである。
特定の実施形態において、キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は固体である。特定の実施形態において、キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は結晶性固体である。特定の実施形態において、キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約1〜約180の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)キサンチン化合物と(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)キサンチン化合物と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約10、約12、約14、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とβ2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400、または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とβ2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、または約300である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,200、約1〜約1,000、約1〜約800、約1〜約600、約2〜約300、または約20〜約200mgの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,200mgの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,000mgの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約800mgの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約600mgの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約2〜約300mgの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約10〜約200mgの範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、または約200mgの量のキサンチン化合物を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約90、約2〜約80、5〜約60、または約5〜約35%の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約90%の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約2〜約80%の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5〜約60%の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5〜約35%の範囲の量のキサンチン化合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5、約10、約15、約20、約25、約30または約35%の量のキサンチン化合物を含む。
[カルシウムチャネル遮断剤]
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、カルシウムチャネル遮断剤であるAPIを含む。カルシウムチャネル遮断剤は、高血圧の治療のために一般に使用される。これらのAPIは、カルシウムチャネルを遮断することにより、冠状動脈系を弛緩させ、冠状動脈攣縮を防止し(従って、正常領域および虚血性領域の両方において、主冠状動脈および冠状細動脈を拡張する)、酸素利用度を更に低減し、これにより、末梢細動脈を拡張し、心臓が作用する全末梢抵抗を低減することによって動脈圧を低減する。これらに限定されないが、心筋収縮性の阻害、および、心筋代謝の低減を含む望ましくない副作用は、PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストであるAPIなどと組合せて、別のAPIによって導入される影響を相殺することにより、最小化または除去される。一方、本明細書において提供される2またはより多くのAPIと組合せて使用することによって、これらに限定されないが、心拍数および心拍出量の増加を含む所望の効果を強化することができる。
本開示は、カルシウムチャネル遮断剤が、本明細書において提供される組合せの一部として使用されるとき、特定の関連する望ましくない副作用を回避または最小化しながら、徐脈の治療に有用であるという驚くべき発見を開示する。
特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、フェンジリン、ガバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、プレガバリン、ベラパミル、ジコノチド、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ベプリジル、フルナリジン、フルスピリレン、ミベフラジルまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アラニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、アゼルニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、バルニジピンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ベニジピンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ベプリジルまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、シルニジピンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、クレビジピンまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ジルチアゼムまたはその同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、エホニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、フェロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、フェンジリンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、フルナリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、フルスピリレンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ガロパミルまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、イスラジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ラシジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、レルカニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、マニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ミベフラジルまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニカルジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニフェジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニルバジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニモジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニソルジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ニトレンジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、プラニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ベラパミルまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、カルシウムチャネル遮断剤は、ジコノチドまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、3つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、クロニジピン、ダロジピン、デクスニグルジピン、エホニジピン、エルゴジピン、エルナジピン、フェロジピン、フロルジピン、フルニジピン、イガニジン、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、レバムロジピン、レブニグルジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オラジピン、オキソジピン、パロニジピン、プラニジピン、リオジピン、サガンジピン、ソニジピン、テルジピン、チアムジピン、トロンボジピン、バタニジピン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、レバムロジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アムロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アラニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、アゼルニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、バルニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ベニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、シルニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、クレビジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、エホニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、フェロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、イスラジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ラシジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、レルカニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、レバムロジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、マニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニカルジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニフェジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニバジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニモジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニソルジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、ニトレンジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンは、プラニジピンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は固体である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は結晶性固体である。特定の実施形態において、ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ジヒドロピリジンとの重量比は、約1〜約180、約2〜約100、または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ジヒドロピリジンとの重量比は、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ジヒドロピリジンと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約0.1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ジヒドロピリジンと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ジヒドロピリジンと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約2、約2.2、約2.4、約2.6、約2.8、約3、約3.2、約3.4、約3.6、約3.8、または約4である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、または約5〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200、約0.1〜約100、約0.2〜約80、約1〜約50、または約1〜約30mgの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200mgの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約100mgの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約0.2〜約80mgの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約50mgの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約30mgの範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約30mgの量のジヒドロピリジンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.1〜約30、約0.5〜約20、または、約1〜約10%の範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.1〜約30%の範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.5〜約20%の範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約10%の範囲の量のジヒドロピリジンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10%の量のジヒドロピリジンを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2またはより多くの化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)2つの化合物を含み、ここで、各化合物は独立に、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、またはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約1〜約180の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約2〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約2〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18または約20である。
[ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト]
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストおよび/またはヒスタミンH3受容体アンタゴニストであるAPIを含む。PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストおよびカルシウムチャネル遮断剤と同様に、治療有効量で使用されるとき、様々な望ましくない副作用は、現在承認されている1または複数の適応のためのヒスタミンH1受容体アゴニスト、H2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストに関連する。ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、眩暈の治療に有用であることが知られている。理論に束縛されるものではないが、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストの作用機序には2つの可能性がある。第1に、いくつかのヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、H1受容体に対する刺激作用を有し得て、局所的な血管拡張および透過性をもたらす。第2に、H3受容体に対する拮抗作用は、神経末端から放出されるヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、セロトニン、および、γ‐アミノ酪酸(GABA)の量の増加をもたらし得て、血圧の低下を含む血管拡張作用を引き起こす。これらの望ましくない副作用は、本明細書において提供されるβ2‐アドレナリン受容体アゴニスト(例えばアルブテロールまたはレバルブテロール)などの別のAPIによって導入される影響を相殺することによって最小化または除去できる。一方、本明細書において提供される2またはより多くのAPIと組合せて使用することによって、これらに限定されないが、心拍数および心拍出量の増加をもたらす、末梢小動脈および細静脈の拡張の増加を含む所望の効果を強化することができる。
本開示は、本明細書において提供された2またはより多くのAPIの組合せの一部として使用されるとき、特定の関連する望ましくない副作用を回避しながら、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストが、除脈の治療に有用であるという驚くべき発見を開示する。
特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニストは、ヒスタミン、HTMT(ヒスタミントリフルオロメチルトルイダイド)、2‐ピリジルエチルアミン、2‐チアゾリルエチルアミン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、ベタヒスチン、ベタゾール、インペンタミンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、ベタゾール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、インペンタミン、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、4‐メチルヒスタミン、ジマプリット、インプロミジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、A−349,821、ABT−239、ベタヒスチン、ブリマミド、シプロキシファン、クロベンプロピット、コネシン、フェイルプロキシファン、インペンタミン、インドフェンプロピット、イルダビサント、ピトリアント、チオペラミド、VUF−5681(4−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]ピペリジン)、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、ベタヒスチンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストはベタヒスチン塩酸塩である。
特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、ベタヒスチンの代謝物である。特定の実施形態において、代謝物は、2−(2−アミノエチル)ピリジン、2−(2−ヒドロキシエチル)ピリジンまたはピリジル酢酸である。特定の実施形態において、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、2−(2−アミノエチル)ピリジン、2−(2−ヒドロキシエチル)ピリジンまたはピリジル酢酸である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、3つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は固体である。特定の実施形態において、ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は結晶性固体である。特定の実施形態において、ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約10、約12、約14、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約2、約2.2、約2.4、約2.6、約2.8、約3、約3.2、約3.4、約3.6、約3.8、または約4である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ベタヒスチンまたはその代謝物と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約30、または約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ベタヒスチンまたはその代謝物と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200、約0.1〜約100、約0.1〜約60、約0.2〜約50、約0.5〜約40、または約1〜約30 mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約100mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約60mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.2〜約50mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.5〜約40mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約30mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約30mgの量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.02〜約30、約0.05〜約20、約0.1〜約15、または約0.2〜約10%の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.02〜約30%の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.05〜約20%の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で0.1〜約15%の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で0.2〜約10%の範囲の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.2、約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、約5.0、約5.5、約6.0、約6.5、約7.0、約7.5、約8.0、約8.5、約9.0、約9.5、または約10%の量のベタヒスチンまたはその代謝物を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物と、ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるキサンチン化合物と、ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約10、約12、約14、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはその同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストおよび/またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるジヒドロピリジンと、(ii)ベタヒスチンまたはその代謝物との重量比は、約2、約2.2、約2.4、約2.6、約2.8、約3.0、約3.2、約3.4、約3.6、約3.8、または約4である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくはその溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)任意のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
[β2‐アドレナリン受容体アゴニスト]
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、β2‐アドレナリン受容体アゴニストであるAPIを含む。PDE阻害剤と同様に、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、治療有効量で使用されるとき、様々な望ましくない副作用は、現在承認されている1または複数の適応についてのβ2‐アドレナリン受容体アゴニストに関連する。β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、喘息の治療に有用であることが知られている。このAPIの1つの副次的治療効果は、心拍数および心拍出量を増加させることができるということである。アルブテロールは、R‐アルブテロールおよびS‐アルブテロールのラセミ混合物である。このAPIの作用の分子機構は、これらに限定されないが、(i)(R)‐エナンチオマー(レバルブテロール)が薬学的活性を担うこと、および、(ii)(S)‐エナンチオマーが代謝経路を遮断することを含む。APIは、元々は気管支痙攣の軽減に使用されていた、短時間作用型のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストとして知られている。追加的に、このAPIはまた、心臓B1受容体を刺激できる。心筋はまた、B2受容体を有する。B2およびB1受容体の興奮により、心拍数を増加させることができる。このAPIの副作用は、血圧の増加を含む。望ましくない副作用は、本明細書において提供されるヒスタミンH1および/またはH2受容体アゴニストおよび/またはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト(例えばベタヒスチン)などの別のAPIによって導入される影響を相殺することによって最小化または除去できる。一方、本明細書において提供される2またはより多くのAPIの組合せを使用して、これらに限定されないが、心拍数および心拍出量の増加を含む所望の効果を強化することができる。
本開示は、β2‐アドレナリン受容体アゴニストが、本明細書において提供される2またはより多くのAPIと組合せの一部として使用されるとき、特定の関連する望ましくない副作用を回避または最小化しながら、徐脈の治療で有用であるという驚くべき発見を開示する。
一実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは短時間作用型β2アゴニストである。別の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは長時間作用型β2アゴニストである。更に別の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは超長時間作用型β2アゴニストである。
特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソプレナリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、オロダテロール、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール、テルブタリン、ビランテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、バンブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、ビトルテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、クレンブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、フェノテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、ホルモテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、インダカテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、イソプレナリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、レバルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、メタプロテレノールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、オロダテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、ピルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、プロカテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、リトドリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、サルブタモールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、テルブタリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、ビランテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、アルフォルモテロール、ブフェリン、ドペキサミン、エピネフリン、イソスターリン、イソプロテレノール、レボサルブタモール、オルシプレナリン、サルメテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、アルフォルモテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、ブフェリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、ドペキサミンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、エピネフリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、イソスターリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、イソプロテレノールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、レボサルブタモールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、オルシプレナリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。特定の実施形態において、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、サルメテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである1または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである2つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。更に別の実施形態において、医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである3つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iv)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は固体である。特定の実施形態において、アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は、結晶性固体である。特定の実施形態において、アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物は非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400、または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約40、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、または約300である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と(ii)アルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、または約5〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約5、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約30、または約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.01〜約60、約0.01〜約40、約0.05〜約30、約0.05〜約20、約0.1〜約10、または約0.1〜約5 mgの範囲の量の(微粉化または非微粉化された)アルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.01〜約60mgの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.05〜約30mgの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.05〜約20mgの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約10mgの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約5mgの範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1、約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、または約5mgの量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.005〜約10、約0.01〜約8、約0.02〜約6、約0.05〜約5%の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.005〜約10%の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.01〜約8%の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.02〜約6%の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.05〜約5%の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.1、約0.5、約1.0、約1.5、約2.0、約2.5、約3.0、約3.5、約4.0、約4.5、または約5%の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、1または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、および、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、2つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iv)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)キサンチン化合物と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400、または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)キサンチン化合物と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、または約300である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、1または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、および、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iv)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、2つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iv)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ジヒドロピリジンと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、または約5〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、(i)ジヒドロピリジンと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約5、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約30である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、または、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤である、1または複数の化合物を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物、および、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、または、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチン、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、または、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤である、2つの化合物を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、(i)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iv)カルシウムチャネル遮断剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ベタヒスチンまたはその代謝物と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約30、または約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における(i)ベタヒスチンまたはその代謝物と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)任意で、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)任意でカルシウムチャネル遮断剤を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)任意でPDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、または、レバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
一実施形態において、キサンチン化合物はアミノフィリンまたはテオフィリンである。別の実施形態において、ジヒドロピリジンはニフェジピンである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はアミノフィリンまたはテオフィリンを含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はニフェジピンを含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリンおよび(ii)ニフェジピンを含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリンおよび(ii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、および、(ii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ニフェジピン、および、(ii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ニフェジピン、および、(ii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および、(ii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および、(iii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および、(iii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)ニフェジピン、(ii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および、(iii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、(iii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および、(iv)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を含む。
特定の実施形態において、アミノフィリンは固体である。特定の実施形態において、アミノフィリンは結晶性固体である。特定の実施形態において、アミノフィリンは非晶質固体である。特定の実施形態において、テオフィリンは固体である。特定の実施形態において、テオフィリンは結晶性固体である。特定の実施形態において、テオフィリンは非晶質固体である。
特定の実施形態において、ニフェジピンは固体である。特定の実施形態において、ニフェジピンは結晶性固体である。特定の実施形態において、ニフェジピンは非晶質固体である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50、または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約1〜約180の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約2〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約2〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約2から約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとベタヒスチンとの重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物におけるテオフィリンとベタヒスチンとの重量比は、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約200、または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、テオフィリンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、または約300である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、ニフェジピンとベタヒスチンとの重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における、ニフェジピンとベタヒスチンとの重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ベタヒスチンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、約5〜約30、または約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,200、約1〜約1,000、約1〜約800、約1〜約600、約2〜約300、または約10〜約200mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,200mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,000mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約800mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約600mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約2〜約300mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約10〜約200mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、または約200mgの量のテオフィリンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,200、約1〜約1,000、約1〜約800、約1〜約600、約2〜約300、または約10〜約200mgの範囲の量のアミノフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,200mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約1,000mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約800mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約600mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約2〜約300mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約10〜約200mgの範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約10、約20、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、または約200mgの量のテオフィリンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200、約0.1〜約100、約0.2〜約80、約1〜約50、約1〜約30、または約1〜約20 mgの範囲の量の(微粉化または非微粉化された)ニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約200mgの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.1〜約100mgの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約0.2〜約80mgの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約50mgの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約30mgの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1〜約20mgの範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20mgの量のニフェジピンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約90、約2〜約80、約5〜約60、または約5〜約35%の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約90%の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約2〜約80%の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5〜約60%の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5〜約35%の範囲の量のテオフィリンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約5、約10、約20、約30、または約35%の量のテオフィリンを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.1〜約30、約0.5〜約20、または、約1〜約10%の範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.1〜約30%の範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約0.5〜約20%の範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1〜約10%の範囲の量のニフェジピンを含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9または約10%の量のニフェジピンを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約10〜約200mgの範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)約1〜約20mgの範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤とを含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約35%の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)重量比で約1〜約10%の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤とを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約1〜約30mgの範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(ii)約0.1〜約5mgの範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約0.2〜約10%の範囲の量のヒスタミンH1および/またはH2受容体アゴニスト、および/または、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(ii)重量比で約0.05〜約5%の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約90%、または、約10〜約35%の範囲の量である、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、一実施形態において、テオフィリン、アミノフィリンまたはそれらの塩酸塩、(ii)重量比で約1〜約20%、または、約1〜約5%の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤、一実施形態において、ニフェジピン、(iii)重量比で約0.1〜約20%、または、約1〜約5%の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、一実施形態において、ベタヒスチン、またはその代謝物、またはその塩酸塩、(iv)重量比で約0.05〜約5%、または、約0.1〜約0.5%の範囲の量である、β2‐アドレナリン受容体アゴニスト、一実施形態において、アルブテロール、レバルブテロール、または、それらの塩酸塩、および、(v)薬学的に許容可能な賦形剤、一実施形態において、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、保存剤、または、それらの混合物を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約10〜約200mgの範囲の量のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)約1〜約20mgの範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)約1〜約20mgの範囲の量のベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および、(iv)約0.1〜約5mgの範囲の量のアルブテロール、レバルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約90%の範囲の量のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)重量比で約1〜約20%の範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)重量比で約0.1〜約20%の範囲の量のベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および、(iv)重量比で約0.05〜約5%の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロールまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約10〜約200mgの範囲お量のテオフィリン、(ii)約1〜約20mgの範囲の量のニフェジピン、(iii)約0.1〜約20mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩、および、(iv)約0.1〜約5mgの範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの塩酸塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約90%の範囲の量のテオフィリン、(ii)重量比で約1〜約20%の範囲の量のニフェジピン、(iii)重量比で約0.1〜約20%の範囲の量のベタヒスチンまたはそれらの塩酸塩、および、(iv)重量比で約0.05〜約5の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約10〜約200mgの範囲の量のキサンチン化合物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)約1〜約20mgの範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約90%の範囲の量のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)重量比で約1〜約20%の範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約10〜約200mgの範囲の量のキサンチン化合物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)約1〜約20mgの範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)約1〜約20mgの範囲の量のベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約90%の範囲の量のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)重量比で約1〜約20%の範囲の量のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)重量比で約0.1〜約20%の範囲の量のベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約10〜約200mgの範囲の量のテオフィリン、(ii)約1〜約20mgの範囲の量のニフェジピン、および、(iii)約0.1〜約20mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約90%の範囲の量であるテオフィリン、(ii)重量比で約1〜約20%の範囲の量のニフェジピン、(iii)重量比で約0.1〜約20%の範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約10〜約200mgの範囲の量のテオフィリン、(ii)約1〜約20mgの範囲の量のニフェジピン、および、(iii)約0.1〜約5mgの範囲の量のアルブテロール、レバルブテロールまたはそれらの塩酸塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約90%の範囲の量のテオフィリン、(ii)重量比で約1〜約20%の範囲の量のニフェジピン、(iii)重量比で約0.05〜約5%の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの塩酸塩を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)約10〜約200mgの範囲の量のテオフィリン、(ii)約0.1〜約20mgの範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩、および、(iii)約0.1〜約5mgの範囲の量のアルブテロール、レバルブテロールまたはそれらの塩酸塩を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、(i)重量比で約5〜約90%の範囲の量のテオフィリン、(ii)重量比で約0.1〜約20%の範囲の量のベタヒスチンまたはその塩酸塩、(iii)重量比で約0.05〜約5%の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール、またはそれらの塩酸塩を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤もしくは保存剤、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤および保存剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤の量は、重量比で約10〜約60、約10〜約50、約10〜約45、または約10〜約35%の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤の量は、重量比で約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、約30、約32、約34、または約35%である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における結合剤の量は、重量比で約10〜約65、約10〜約50、約10〜約45、または約10〜約35%の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における結合剤の量は、重量比で約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、約30、約32、約34、または約35%である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、重量比で約1〜約5%、または、約1〜約3%の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、重量比で約1、約1.5、約2、約2.5または約3%である。
特定の実施形態のいて、本明細書において提供される医薬組成物における滑剤の量は、重量比で約0.01〜約0.5、約0.02〜約0.3%の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑剤の量は、重量比で約0.02、約0.05、約0.10、約0.15、約0.20、約0.25、または約0.3%である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑沢剤の量は、重量比で約0.05〜約0.8または約0.1〜約0.5%の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑沢剤の量は、重量比で約0.1、約0.15、約0.2、約0.25、約0.3、約0.35、約0.4、約0.45、または約0.5%である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における保存剤の量は、重量比で約0.1〜約2または約0.2〜約1%の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における保存剤の量は、重量比で約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、または約1%である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、重量比で約10〜約65% の範囲の量の希釈剤を含み、結合剤は、重量比で約10〜約65%の範囲の量であり、崩壊剤は、重量比で約1〜約5%の範囲の量であり、滑剤は、重量比で約0.01〜約0.5%の範囲の量であり、滑沢剤は、重量比で約0.05〜約0.8%の範囲の量であり、および/または、保存剤は、重量比で約0.1〜約2%の範囲の量である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は更に、約50〜約450mgの範囲の量の希釈剤と、約50〜約450mgの範囲の量の結合剤と、約1〜約25mgの範囲の量の崩壊剤と、約0.1〜約2mgの範囲の量の滑剤と、約0.2〜約3mgの範囲の量の滑沢剤と、約0.5〜約5mgの範囲の量の保存剤とを含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤もしくは保存剤、またはそれらの混合物を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤および保存剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤は、微結晶性セルロース、ラクトースまたはコーンスターチである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤は微結晶性セルロースである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における結合剤はマンニトールである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスポビドンである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑剤はコロイド状二酸化ケイ素である。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における保存剤はクエン酸である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物において、希釈剤は微結晶性セルロースであり、結合剤はマンニトールであり、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、滑剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、保存剤はクエン酸である。
任意の理論によって束縛されるものではないが、除脈治療に対して本明細書において提供される解決手段は、承認された1または複数の適応についての規定の用量での特定の治療剤の副作用(例えば、心拍数および/または心拍出量の増加など)を利用することである。例えば、テオフィリンの既知の副作用のうちの1つは、速い心拍、および、酸素消費の増加である。また、ニフェジピンの既知の副作用のうちの1つは、速い心拍、および、酸素消費の減少である。従って、酸素消費量に対する実質的な影響無しで、テオフィリンおよびニフェジピンが共に組み合わされ、所望の心拍数の増加を実現する。ベタヒスチンの既知の副作用のうちの1つは、速い心拍、および、血圧の減少である。レバルブテロールの既知の副作用のうちの1つは、速い心拍、および、血圧の増加である。従って、血圧に対する実質的な影響無しで、ベタヒスチンおよびレバルブテロールは共に組み合わされ、所望の心拍数の増加を実現する。
本明細書において提供される化合物は、特定の立体化学が指定されない限り、全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書において提供される化合物がアルケニル基を含む場合、化合物は、シス/トランス(またはZ/E)幾何異性体の1つまたは混合物として存在し得る。構造異性体が相互交換型である場合、化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含む化合物においてプロトン互変異性、または、芳香族部分を含む化合物において、いわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。
本明細書において提供される化合物は、単一エナンチオマーまたは単一ジアステレオマーなど、鏡像異性的に純粋であり得る、または、例えば2つのエナンチオマーのラセミ混合物などのエナンチオマーの混合物、もしくは、2またはより多くのジアステレオマーの混合物など、立体異性的混合物であり得る。従って、当業者であれば、インビボでエピメリ化を受ける化合物について、その(R)型の化合物の投与は、その(S)型の化合物の投与と同等であることを認識するであろう。個々のエナンチオマーの調製/単離のための従来の技法には、適した光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発材料からの不斉合成、または、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶、分割、ジアステレオマー塩形成、もしくはジアステレオマー付加物への誘導体化およびその後の分離など、エナンチオマー混合物の分割を含む。
本明細書において提供される化合物が酸性または塩基性の部分を含む場合、薬学的に許容可能な塩としても提供され得る(Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1−19;および"Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley−VCH and VHCA, Zurich, 2011を参照されたい)。
薬学的に許容可能な塩の調製における使用に適した酸には、これに限定されないが、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)−樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が含まれる。
薬学的に許容可能な塩の調製における使用に適した塩基には、これらに限定されないが、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛または水酸化ナトリウムなどの無機塩基、ならびに、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、モルホリン、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N−メチル−D−グルカミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む一級、二級、三級、および四級脂肪族および芳香族アミンなどの有機塩基が含まれる。
本明細書において提供される化合物はまた、例えば式Iなどの化合物の機能性誘導体であるプロドラッグとして提供され得て、インビボで親化合物へ容易に変換可能である。プロドラッグはいくつかの状況において、親化合物より投与が容易であり得るので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、親化合物と異なり、経口投与によって生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親化合物と比較して、医薬組成物における溶解度が向上されていることがあり得る。プロドラッグは、酵素処理および代謝的加水分解を含む様々な機構によって親薬剤へ変換され得る。Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221−294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265−287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235−256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345−365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671−696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185−218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143−53; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183−209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1−12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1−39; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179−96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1−38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115−130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360−381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324−325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875−877; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49−59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409−421; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866−94; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241−273; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455−73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117−151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131−148; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148−155; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63−80; およびWaller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497−507を参照されたい。
本明細書において提供される医薬組成物は、経口、非経口、局所投与のために様々な剤形で製剤化され得る。医薬組成物はまた、遅延型、長時間型、延長型、持続型、パルス型、制御型、加速型、標的型、プログラム放出および胃貯留剤形を含む調節放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に既知である従来の方法および技法に従って調製され得る(上記Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Modified−Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008を参照されたい)。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のための剤形で製剤化される。一実施形態において、本明細書において提供される経口医薬組成物は更に、1または複数の薬学的に許容可能な賦形剤を含む。一実施形態において、本明細書において提供される経口医薬組成物は、カプセルとして製剤化される。別の実施形態において、本明細書において提供される経口医薬組成物は、錠剤として製剤化される。
別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、非経口投与のための剤形で製剤化される。一実施形態において、非経口医薬組成物は、静脈内投与のための剤形で製剤化される。別の実施形態において、非経口医薬組成物は、筋内投与のための剤形で製剤化される。更に別の実施形態において、非経口医薬組成物は、皮下投与のための剤形で製剤化される。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、局所投与のための剤形で製剤化される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、単回投与型または多回投与型で提供される。本明細書において使用される単回投与型とは、当技術分野において知られているように個々に包装される、ヒトおよび動物被験者への投与に適した物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、必要な医薬品賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じさせるのに十分な予め決定された量の有効成分を含む。単回投与型の例には、アンプル、シリンジ、および、個々に包装される錠剤およびカプセルが含まれる。単回投与型は、その一部が、または、複数が投与され得る。多回投与型は、分離された単回投与型で投与される、単一容器において包装された複数の同一の単回投与型である。多回投与型の例には、バイアル、錠剤もしくはカプセルの瓶、または、パイント瓶もしくはガロン瓶が含まれる。
本明細書において提供される医薬組成物は、1回、または、時間間隔をおいて複数回投与され得る。厳密な投与量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重および病態により異なり得て、既知の試験プロトコルを使用して経験的に、または、インビボもしくはインビトロ試験または診断データからの推定により決定され得ることを理解されたい。任意の特定の個人について、具体的な投与計画は、個々の必要性、および、製剤の投与を実施または監督する人物の専門的判断に従って、時間と共に調整されるべきであることを更に理解されたい。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物における各活性化合物は微粉化される。
[A.経口投与]
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、経口投与のための固形、半固形または液体剤形で提供され得る。本明細書において使用される場合、経口投与はまた、頬側、舌および舌下投与を含む。適した経口剤形には、これらに限定されないが、錠剤、ファストメルト(fastmelts)、咀嚼錠、カプセル、丸剤、ストリップ、トローチ、ロゼンジ(lozenge)、カシェ、ペレット、薬用チューイングガム、原薬粉末、発泡性粉末もしくは非発泡性粉末もしくは顆粒、経口ミスト、溶液、乳剤、懸濁液、ウェハ、スプリンクル(sprinkle)、エリキシル剤およびシロップが含まれる。有効成分に加えて、本明細書において提供される医薬組成物は、これらに限定されないが、結合剤、充填材、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、滑剤、着色剤、染料移動阻害剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤および分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸、ならびに、二酸化炭素源などを含む1または複数の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む。
結合剤または造粒剤は、錠剤に凝集性を付与し、圧縮後に錠剤が壊れないままであることを確実にする。適した結合剤または造粒剤には、これらに限定されないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファデンプン(例えばデンプン1500)などのデンプンと、ゼラチンと、スクロース、グルコース、ブドウ糖、糖蜜およびラクトースなどの糖と、アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガティガム、オオバコ外皮、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビーガム、カラマツアラボガラクタン、粉末状のトラガカントおよびグアーガムなどの天然および合成ガムと、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのセルロースと、AVICEL−PH−101、AVICEL−PH−103、AVICEL RC−581、AVICEL−PH−105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)などの微結晶性セルロースと、それらの混合物とが含まれる。適した充填材には、これらに限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレーツ、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファデンプンおよびそれらの混合物が含まれる。本明細書において提供される医薬組成物における結合剤または充填材の量は、製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に判断できる。結合剤または充填材は、本明細書において提供される医薬組成物において、重量比で約50〜約99%存在し得る。
適した希釈剤には、これらに限定されないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、および、粉末の糖が含まれる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースおよびイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量が存在する場合、噛むことによる口の中での崩壊を可能にする特性を一部の圧縮錠剤に付与できる。そのような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用できる。本明細書において提供される医薬組成物における希釈剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に判断できる。
適した崩壊剤には、これらに限定されないが、寒天、ベントナイト、セルロース(メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなど)、木材製品、海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ガム(グアーガムおよびビーガムHVなど)、柑橘類パルプ、クロスカルメロースなどの架橋セルロース、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋デンプン、炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、デンプン(コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプンおよびアルファデンプンなど)、粘土、アルギン、ならびにそれらの混合物が含まれる。本明細書において提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に判断できる。本明細書において提供される医薬組成物は、重量で約0.5〜約15%、または、約1〜約5%の崩壊剤を含み得る。
適した滑沢剤には、これらに限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG)などのグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油を含む)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、デンプン、ライカポジウム、シリカまたはシリカゲル(AEROSIL(登録商標)200(W.R.Grace社、Baltimore,MD)およびCAB−O−SIL(登録商標)(Cabot社、Boston,MA)など)、ならびにそれらの混合物が含まれる。本明細書において提供される医薬組成物は、重量で約0.1〜約5%の滑沢剤を含み得る。
適した滑剤には、これらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、CAB−O−SIL(登録商標)(Cabot社、Boston、MA)、および、アスベストを含まないタルクが含まれる。適した着色剤には、これらに限定されないが、認可された食用の水溶性FD&C染料、およびアルミナ水和物に懸濁させた非水溶性FD&C染料、およびレーキ顔料のいずれか、ならびにそれらの混合物が含まれる。レーキ顔料は、不溶性形態の染料をもたらす、水溶性染料の重金属水和酸化物への吸着による組合せである。適した香味剤には、これらに限定されないが、果実などの植物から抽出された天然のフレーバー、および、ペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの心地よい味覚をもたらす化合物の合成混和物が含まれる。適した甘味剤には、これらに限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリンおよび人工的甘味料(サッカリンおよびアスパルテームなど)が含まれる。適した乳化剤には、これらに限定されないが、ゼラチン、アカシアゴム、トラガカント、ベントナイト、ならびに、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(TWEEN(登録商標)20)、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80(TWEEN(登録商標)80)、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどの界面活性剤が含まれる。適した懸濁剤および分散剤には、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシアゴム、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが含まれる。適した保存剤には、これらに限定されないが、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールが含まれる。適した湿潤剤には、これらに限定されないが、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが含まれる。適した溶媒には、これらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが含まれる。乳剤において利用される適した非水性液体は、これらに限定されないが、鉱油および綿実油が含まれる。適した有機酸には、これらに限定されないが、クエン酸および酒石酸が含まれる。適した二酸化炭素源には、これらに限定されないが、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが含まれる。
多くの担体および賦形剤は、同じ製剤内であっても、いくつかの機能を果たし得ることが理解されるべきである。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼ロゼンジ剤、速溶性錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠、糖衣錠、もしくはフィルムコーティング錠として提供され得る。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に耐えるが、腸内で溶解または崩壊する物質でコーティングされ、それによって有効成分が胃の酸性環境から保護される圧縮錠剤である。腸溶コーティングには、これらに限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、蝋、シェラック、アンモニア処理シェラック、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。糖衣錠は、不快な味または臭いを隠すのに、また、錠剤を酸化から保護するのに有益であり得る糖衣で囲まれた圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は、水溶性物質の薄層またはフィルムで被覆された圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、これらに限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、および酢酸フタル酸セルロースが含まれる。フィルムコーティングは、糖衣と同様の一般特性を付与する。多重圧縮錠剤は、層状錠剤および圧縮コーティングまたは乾燥コーティング錠を含む、1つより多くの圧縮サイクルによって製造される圧縮錠剤である。
錠剤剤形は、単独の、または本明細書に記載される1または複数の担体または賦形剤(結合剤、崩壊剤、制御放出性ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および/または着色料を含めて)と組み合わせた、粉末状、結晶性、または顆粒形の有効成分から調製することができる。咀嚼錠およびロゼンジの形成において、着香料および甘味剤が特に有用である。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから製造されるソフトまたはハードカプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル(DFC)としても知られているハードゼラチンカプセルは、2つの部分で構成されており、一方が他方をすっぽり覆うので、有効成分が完全に封入される。軟弾性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加によって可塑化された、ゼラチンシェルなどの軟らかい球状のシェルである。ソフトゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するための保存剤を含み得る。適切な保存剤は、メチル-およびプロピル−パラベン、並びにソルビン酸を含めた、本明細書に記載する通りのものである。本明細書で提供する液体、半固形、および固形剤形は、カプセルに封入することができる。適切な液体および半固形剤形には、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液が含まれる。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号;第4,409,239号;および第4,410,545号に記載されている通りに調製することができる。これらのカプセルは、有効成分の溶解を改変するまたは持続させるために、当業者に公知である通りにコーティングすることもできる。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、およびシロップ剤を含む、液体および半固形剤形で提供され得る。乳剤は二相系であり、一方の液体が、もう一方の液体の全体にわたって小球の形で分散されており、これは、水中油型または油中水型であり得る。乳剤は、薬学的に許容可能な非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含み得る。懸濁液は、薬学的に許容可能な懸濁剤および保存剤を含み得る。水性のアルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールなどの薬学的に許容可能なアセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール、ならびに1または複数のヒドロキシル基を有する水混和性の溶媒(プロピレングリコールおよびエタノールなど)を含み得る。エリキシル剤は透明で甘味のある、水性アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮された水溶液であり、保存剤も含み得る。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコール溶液を、好都合には投与のために測定することとなる、十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば水で希釈することができる。
他の有用な液体および半固形剤形には、これらに限定されないが、本明細書で提供する1または複数の種類の有効成分と、ジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール(1,2−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−350−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−550−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−750−ジメチルエーテル(ここでは、350、550、および750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す)を含めて)を含むものが含まれる。これらの製剤は、1または複数の種類の抗酸化剤、例えば、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、並びにジチオカルバミン酸塩などを更に含み得る。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、またはナノシステムの形で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されている通りに調製することができる。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、液体剤形に再構成される非発泡性または発泡性の顆粒剤および散剤として提供され得る。非発泡性の顆粒剤または散剤において使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料、および、湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒剤または散剤において使用される薬学的に許容可能な担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
着色剤および香味剤は、上記の剤形の全てで使用され得る。
本明細書において提供される経口投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的型、およびプログラム放出剤形を含む、即効性または調節放出剤形として製剤化され得る。
[B.非経口投与]
本明細書において提供される医薬組成物は、局所または全身投与のために、注射、点滴または移植によって非経口投与され得る。非経口投与は、本明細書において使用される場合、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、膀胱内、および皮下投与を含む。
本明細書において提供される非経口投与のための医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体に溶解または懸濁させるのに適した固体形態を含む、非経口投与に適した任意の剤形で製剤化され得る。そのような剤形は、医薬科学の当業者に既知である従来の方法に従って調製され得る(上記のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照されたい)。
非経口投与が意図される医薬組成物には、これらに限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗微生物剤または保存剤、安定剤、溶解性増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤、凍結防止剤、乾燥保護剤、増稠剤、pH調整剤、および不活性ガスを含む、薬学的に許容可能な1または複数の種類の担体および賦形剤が含まれ得る。
適した水性ビヒクルには、これらに限定されないが、水、塩類溶液、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル液、等張性デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロースおよび乳酸塩リンゲル液が含まれる。適した非水性ビヒクルには、これらに限定されないが、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ラッカセイ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油、およびヤシ油の中鎖トリグリセリド、およびパーム核油が含まれる。適切な水混和性ビヒクルには、これらに限定されないが、エタノール、1,3−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300およびポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミド、並びにジメチルスルホキシドが含まれる。
適した抗微生物剤または保存剤には、これらに限定されないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば塩化ベンゼトニウム)、メチル−およびプロピル−パラベン、並びにソルビン酸が含まれる。適切な等張剤としては、これらに限定されないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースが含まれる。適した緩衝剤には、これらに限定されないが、リン酸塩およびクエン酸塩が含まれる。適した抗酸化剤は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載する通りのものである。適した局所麻酔薬には、これらに限定されないが、塩酸プロカインが含まれる。適した懸濁および分散剤は、カルボキシメチルセルオースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載する通りのものである。適した乳化剤は、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン80、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む、本明細書に記載するものである。適した金属イオン封鎖またはキレート剤には、これに限定されないが、EDTAが含まれる。適したpH調整剤には、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸が含まれる。適した錯化剤には、これらに限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル7−β−シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex社、Lenexa,KS)を含む、シクロデキストリンが含まれる。
本明細書において提供される医薬組成物が、多回投与のために製剤化される場合、多回投与用非経口製剤は、静菌または静真菌濃度の抗微生物剤を含む必要がある。すべての非経口製剤は、当技術分野において既知であり実践されている通り、無菌である必要がある。
一実施形態において、非経口投与のための医薬組成物は、すぐに使用できる無菌溶液として提供される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される凍結乾燥散剤および皮下注射用錠剤を含む、無菌の乾燥した可溶性生成物として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、すぐに使用できる無菌懸濁液として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルを用いて再構成される無菌の乾燥した不溶性生成物として提供される。更に別の実施形態において、医薬組成物は、すぐに使用できる無菌乳剤として提供される。
本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的型、およびプログラム放出剤形を含む、即効性または調節放出剤形として製剤化され得る。
本明細書で提供される非経口投与のための医薬組成物は、植込型デポー剤としての投与のための、懸濁液、固形、半固形、または揺変性液体として製剤化され得る。一実施形態において、本明細書で提供する医薬組成物は、体液中では不溶性だが医薬組成物中の有効成分を膜を通して拡散させる外側高分子膜に囲まれた、内側の固体マトリックス中に分散される。
適した内側マトリックスには、これらに限定されないが、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体、親水性ポリマー(アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなど)、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、および架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルが含まれる。
適した外側高分子膜には、これらに限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元重合体、およびエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体が含まれる。
[C.局所投与]
本明細書において提供される医薬組成物は、皮膚、開口部または粘膜に局所的に投与できる。本明細書において使用される場合、局所投与には、皮膚(皮内)投与、結膜投与、角膜内投与、眼内投与、経眼投与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、経尿道投与、呼吸器投与、および直腸投与が含まれる。
本明細書において提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、粉剤、包帯(dressing)、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、フィルム、エアロゾル、洗浄剤、スプレー、座薬、包帯(bandage)、ボーラス剤、舐剤、ペースト、および経皮パッチを含む、局部効果または全身効果のための局所投与に好適な任意の剤形として製剤化することができる。本明細書において提供される医薬組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステムおよびそれらの混合物を含み得る。
本明細書において提供される局所製剤における使用に適した、薬学的に許容可能な担体および賦形剤には、これらに限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の成長に対する抗微生物剤または保存剤、安定剤、溶解性増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁および分散剤、湿潤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖またはキレート剤、透過増強剤、凍結防止剤、乾燥保護剤、増稠剤、および不活性ガスが含まれる。
また、本明細書において提供される医薬組成物は、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、またはPOWDERJECT(商標)(カリフォルニア州Emeryville、Chiron Corp.)およびBIOJECT(商標)(オレゴン州Tualatin、Bioject Medical Technologies Inc.)などのマイクロニードル注射もしくは無針注射によって局所投与され得る。
本明細書において提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、およびゲルの形態で提供され得る。適した軟膏ビヒクルには、豚脂、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油を含む油性ビヒクルまたは炭化水素ビヒクル;白色ワセリン;親水ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、および無水ラノリンなどの乳化性ビヒクルまたは吸収ビヒクル;親水性軟膏などの水で除去可能なビヒクル;様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル;ならびにセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む油中水型(W/O)乳剤または水中油型(O/W)のいずれかの乳剤の乳剤ビヒクルが含まれる(上記Remington: The Science and Practice of Pharmacyを参照)。これらのビヒクルは皮膚軟化性であるが一般に抗酸化剤および保存剤の添加を必要とする。
適したクリームの基剤は水中油型または油中水型であり得る。適したクリームビヒクルは水で洗浄可能であり得、油相、乳化剤、および水相を含み得る。油相は「内相」とも呼ばれ、ワセリンおよびセチルアルコールまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで一般に構成される。水相は、油相の量を通常は超えるが必ず超えるわけではなく、一般に保水剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤であり得る。
ゲルとは半固形で懸濁液型の系のことである。単相ゲルは、液体担体全体を通じて実質的に均一に分布する有機巨大分子を含む。適したゲル化剤には、これらに限定されないが、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、CARBOPOL(登録商標)などの架橋アクリル酸ポリマー;ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー;トラガカントおよびキサンタンガムなどのガム;アルギン酸ナトリウム;ならびにゼラチンが含まれる。均一なゲル剤を調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を加えることができ、または、ゲル化剤をトリチュレーション、機械的混合、および/または撹拌により分散させることもできる。
本明細書において提供される医薬組成物を、座薬、ペッサリー、ブジー、湿布もしくはパップ、ペースト、散剤、包帯、クリーム、硬膏、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー、または浣腸剤の形態で直腸投与、経尿道投与、膣内投与、または膣周囲投与することができる。これらの剤形は上記Remington: The Science and Practice of Pharmacyに記載の従来のプロセスを使用して製造可能である。
直腸座薬、尿道座薬、および膣座薬とは、常温では固体であるが体温で融解または軟化して有効成分を開口部内に放出する、身体開口部への挿入用の固形体のことである。直腸座薬および膣座薬において利用される薬学的に許容可能な担体には、本明細書において提供される医薬組成物と共に製剤化されたとき、体温に近い融点を生じさせる硬化剤などの基剤またはビヒクルと、バイサルファイトおよびピロ亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書において説明される抗酸化剤とが含まれる。適したビヒクルには、これらに限定されないが、ココアバター(テオブロマ油)、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、ゲイロウ、パラフィン、白蝋および黄蝋、ならびに脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸などのヒドロゲルが含まれる。様々なビヒクルの組合せを使用することもできる。直腸座薬および膣座薬は圧縮法または成形によって調製され得る。直腸座薬および膣座薬の典型的な重量は約2〜約3gである。
本明細書において提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼球インサートおよびインプラントの形態で目に投与できる。
本明細書において提供される医薬組成物は、吸入または呼吸器によって鼻腔内に投与できる。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器(電気流体力学を使用して細かいミストを生み出す噴霧器など)、または、ネブライザーを使用する送達用のためのエアロゾルまたは溶液の形態で、単独で、または、1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適した推進剤と組み合わせて、提供され得る。また、医薬組成物は、吹入用乾燥散剤として単独でまたはラクトースもしくはリン脂質などの不活性担体との組み合わせで、または点鼻薬として提供され得る。鼻腔内での使用では、散剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザー中で使用される溶液または懸濁液は、エタノール、水性エタノール、または本明細書において提供される有効成分を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するための好適な代替剤; 溶媒としての推進剤; および/またはソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤化され得る。
本明細書において提供される医薬組成物を、吸入による送達に好適なサイズ、例えば約50マイクロメートル以下または約10マイクロメートル以下などに微粉化することができる。そのようなサイズの粒子は、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕などの当業者に公知の細砕方法、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧均質化、またはスプレー乾燥を使用して調製され得る。
吸入器または吹入器中で使用されるカプセル、ブリスター、およびカートリッジを、本明細書において提供される医薬組成物と、乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤と、l−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能調節剤との粉末混合物を含むように製剤化することができる。乳糖は無水物であり得る、または、一水和物の形態であり得る。他の適した賦形剤または担体には、これらに限定されないが、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。本明細書において提供される吸入鼻腔内投与用の医薬組成物は、メントールおよびレボメントールなどの好適な香料、および/または、サッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を更に含み得る。
本明細書において提供される局所投与用の医薬組成物を、遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的化型、およびプログラム型放出を含む即時放出または調節放出されるように製剤化することができる。
[D.放出調節]
本明細書において提供される医薬組成物は、調節放出剤形として製剤化され得る。本明細書において使用される「調節放出」という用語は、同じ経路で投与されるときに有効成分の放出の速度または場所が即時放出剤形のそれと異なる剤形を指す。調節放出剤形には、これらに限定されないが、遅延型、延長型、長期型、持続型、パルス型、制御型、加速型および急速型、標的化型、プログラム放出型、ならびに胃貯留剤形が含まれる。調節放出剤形の医薬組成物は、これらに限定されないが、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、微粒子、ミクロスフェア、リポソーム、およびその組合せを含む、当業者に既知である様々な調節放出装置および調節放出方法を使用して調製され得る。また、有効成分の放出速度は、有効成分の粒径および多形性を変化させることで調節され得る。
放出調節の例には、これらに限定されなされないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500号において説明されるものが含まれる。
[1.マトリックス制御放出装置]
調節放出剤形の本明細書において提供される医薬組成物を、当業者に公知のマトリックス制御放出装置を使用して製造することができる(Takada et al、"Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999を参照)。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は、これらに限定されないが、合成ポリマーならびに多糖およびタンパク質などの天然発生ポリマーおよび誘導体を含む水膨潤性、水浸食性、または可溶性ポリマーである浸食性マトリックス装置を使用して、調節放出剤形として製剤化される。
浸食性マトリックスを形成することに有用な材料には、これらに限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン、およびプルラン;寒天、アラビアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン;デキストリンおよびマルトデキストリンなどのデンプン;ペクチンなどの親水コロイド;レシチンなどのホスファチド;アルギン酸塩;アルギン酸プロピレングリコール;ゼラチン;コラーゲン;ならびにエチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、トリメリト酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCAT)、およびエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)などのセルロース系材料;ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸またはメタクリル酸共重合体(ニュージャージー州Piscataway、Rohm America, Inc.、EUDRAGIT(登録商標));ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート);ポリラクチド;L−グルタミン酸およびL−グルタミン酸エチルの共重合体;分解性乳酸−グリコール酸共重合体;ポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸;ならびにブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、および(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロリドのホモポリマーおよび共重合体などの他のアクリル酸誘導体が含まれる。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物は非浸食性マトリックス装置を用いて製剤化される。有効成分は不活性マトリックスに溶解または分散され、投与されると不活性マトリックスを通じて主に拡散により放出される。非浸食性マトリックス装置としての使用に適した材料には、これらに限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニルとの塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン、およびプロピレンとの共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元重合体、ならびにエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、炭酸シリコーン共重合体などの不溶性プラスチック;エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー;ならびにカルナバ蝋、マイクロクリスタリンワックス、およびトリグリセリドなどの脂肪化合物が含まれる。
マトリックス制御放出系では、所望の放出動態を、例えば使用されるポリマーの種類、ポリマー粘度、ポリマーおよび/または有効成分の粒径、有効成分対ポリマーの比、ならびに組成物中の他の賦形剤または担体によって制御することができる。
調節放出剤形における、本明細書において提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式もしくは湿式造粒とそれに続く圧縮、または溶融造粒とそれに続く圧縮を含む当業者に公知の方法によって調製され得る。
[2.浸透圧制御放出装置]
調節放出剤形の本明細書において提供される医薬組成物を、これらに限定されないが、1チャンバシステム、2チャンバシステム、非対称膜技術(AMT)、および押出コアシステム(ECS)を含む浸透圧制御放出装置を使用して製造することができる。一般に、そのような装置は少なくとも2つのコンポーネント、すなわち、(a)有効成分を含むコアと、(b)少なくとも1つの送達口を有しコアを封入する半透膜とを有する。半透膜は、送達口を通じた押出による薬剤放出を引き起こすように、水性使用環境からコアへの水の流入を制御する。
浸透圧装置のコアは、有効成分に加えて、浸透圧剤を任意で含み、浸透圧剤は、使用環境から装置のコア中への水の輸送のための推進力を作り出す。浸透圧剤の1つのクラスは、「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも呼ばれる水膨潤性親水性ポリマーである。浸透圧剤として適した水膨潤性親水性ポリマーには、これらに限定されないが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋PVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVP共重合体、メチルメタクリレートおよび酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのPVA/PVP共重合体、大きなPEOブロックを含む親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)およびカルボキシエチル、セルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、ならびにデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。
浸透圧剤の他のクラスはオスモゲンを含み、オスモゲンは、吸水することで周囲のコーティングの障壁にわたって浸透圧勾配に影響を及ぼすことが可能である。適したオスモゲンには、これらに限定されないが、酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの無機塩;ブドウ糖、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖;アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p−トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸;尿素;ならびにその混合物が含まれる。
異なる溶解速度の浸透圧剤を使用することで、有効成分がどれほど迅速に剤形から初期送達されるかに影響を及ぼすことができる。例えば、MANNOGEM(登録商標)EZ(デラウェア州Lewes、SPI Pharma)などの非晶質糖を使用することで、最初の数時間でより速やかな送達を提供して所望の治療効果を迅速に生じさせ、また、残りの量を徐々にかつ継続的に放出して所望の治療効果または予防効果のレベルを長期間にわたって維持することができる。この場合、有効成分は、代謝および排泄される有効成分の量を置き換えるような速度で放出される。
コアは、剤形の性能を向上させるために、または安定性もしくは加工性を促進するために、本明細書に記載の様々な他の賦形剤および担体も含み得る。
半透膜を形成する上で有用な材料には、生理学的に関連性のあるpHで水透過性および水不溶性であるか、または架橋などの化学的改変により水不溶性を付与されやすい、様々なグレードのアクリル系誘導体、ビニル系誘導体、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、およびセルロース系誘導体が含まれる。コーティングを形成する上で有用である好適なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化、および補強された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、CAプロピオネート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAエチルカルバメート、CAP、CAメチルカルバメート、CAスクシネート、トリメリト酸酢酸セルロース(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CAエチルカーボネート、CAクロロアセテート、CAエチルオキサレート、CAメチルスルホネート、CAブチルスルホネート、CA p−トルエンスルホネート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−酢酸ビニル、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸およびエステル、ポリ−(メタクリル)酸およびエステル、ならびにその共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスが含まれる。
半透膜は疎水性微多孔膜であってもよく、疎水性微多孔膜においては、米国特許第5,798,119号に開示されるように、細孔は気体で実質的に充填されており、水性媒体で湿潤してはいないが、水蒸気に対して透過性がある。典型的には、そのような疎水性だが水蒸気透過性の膜はポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ハロゲン化ポリビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、ならびに合成ワックスなどの疎水性ポリマーで構成される。
半透膜上の送達口は、コーティング後に機械穿孔またはレーザー穿孔により形成可能である。また、送達口は、水溶性物質のプラグの浸食により、またはコア内の陥凹上の膜の比較的薄い部分の破断により、その場で形成可能である。加えて、送達口は、米国特許第5,612,059号および第5,698,220号において開示される種類の非対称膜コーティングの場合と同様に、コーティング中に形成可能である。
有効成分の総放出量、および放出速度は、半透膜の厚さおよび多孔度、コアの組成、ならびに送達口の数、サイズ、および位置によって実質的に調節可能である。
浸透圧制御放出剤形の医薬組成物は、製剤の性能または加工性を促進するために、本明細書に記載される追加的な従来の賦形剤または担体を更に含んでもよい。
浸透圧制御放出剤形は、当業者に公知である従来の方法および技法に従って調製可能である(上記Remington: The Science and Practice of Pharmacy ; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1−21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695−708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7−27を参照)。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はAMT制御放出剤形として製剤化され、この剤形は、有効成分および他の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含む。米国特許第5,612,059号および国際公開公報第2002/17918号を参照されたい。AMT制御放出剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、またはディップコーティング方法を含む、当業者に公知である従来の方法および技法に従って調製可能である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物はESC制御放出剤形として製剤化され、この剤形は、有効成分、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含む。
[3.多粒子制御放出装置] 調節放出剤形における、本明細書において提供される医薬組成物は、直径が約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、または約100μm〜約1mmの範囲の複数の粒子、顆粒、またはペレットを含む多粒子制御放出装置を使用して製造され得る。そのような多粒子は、湿式および乾式造粒、押出/球状化、ローラー圧縮、融解凝結、ならびにシードコアのスプレーコーティングを含む当業者に既知のプロセスにより作製され得る。例えば、Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
多粒子の加工および形成に役立つように、本明細書に記載の他の賦形剤または担体を、本明細書において提供される医薬組成物と混合することができる。結果として得られた粒子は、それ自体で多粒子装置を構成し得る、または、腸溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および水溶性ポリマーなどの様々なフィルム形成材料でコーティングされ得る。多粒子は、カプセル剤または錠剤として更に加工され得る。
[4.標的化送達]
また、リポソーム、再封赤血球、および抗体をベースとする送達系を含む、本明細書において提供される医薬組成物を、治療される被験者の特定の組織、受容体、または身体の他の区域を標的化するように製剤化することができる。例としては米国特許第6,316,652号; 第6,274,552号; 第6,271,359号; 第6,253,872号; 第6,139,865号; 第6,131,570号; 第6,120,751号; 第6,071,495号; 第6,060,082号; 第6,048,736号; 第6,039,975号; 第6,004,534号; 第5,985,307号; 第5,972,366号; 第5,900,252号; 第5,840,674号; 第5,759,542号; および第5,709,874号に開示されるものが含まれるがそれに限定されない。
[使用方法]
一実施形態において、被験者における心血管疾患の1または複数の症状を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、2またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
特定の実施形態において、心血管疾患は、急性心筋梗塞、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、アテローム性動脈硬化、心房細動、心房粗動、心筋症、心臓炎、脳血管疾患、胸痛(狭心症)、先天心疾患、冠動脈心疾患、心内膜炎、出血性脳卒中、心臓不整脈、心臓発作、心臓ブロック、心不全、高血圧性心疾患、虚血性心臓疾患、虚血性脳卒中、左心室機能不全、心筋線維化、心筋梗塞(心臓発作)、心筋虚血、心筋炎、末梢動脈疾患、末梢血管疾患、リウマチ心疾患、脳卒中、弁膜心疾患または静脈血栓症である。
一実施形態において、心血管疾患は心臓発作である。別の実施形態において、心血管疾患は心不全である。更に別の実施形態において、心血管疾患は、異常な心拍出量に関連する心不全である。更に別の実施形態において、心血管疾患は脳卒中である。更に別の実施形態において、心血管疾患は心不整脈である。更に別の実施形態において、心血管疾患は静脈血栓症である。
一実施形態において、心血管疾患は心不整脈である。別の実施形態において、心血管疾患は徐脈である。更に別の実施形態において、心血管疾患は、洞性徐脈、洞房進出ブロック、房室(AV)ブロックである。更に別の実施形態において、心血管疾患は、重篤な洞性徐脈、洞房ブロック、または、徐脈頻脈症候群である。
特定の実施形態において、心血管疾患は心臓ブロックである。特定の実施形態において、心臓ブロックはAVブロックである。特定の実施形態において、AVブロックは、第1級、第2級または第3級AVブロックである。特定の実施形態において、AVブロックは、モビッツ型IまたはIIの第2級AVブロックである。
別の実施形態において、被験者における徐脈の1または複数の症状を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、2またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、徐脈は、心房徐脈、房室結節徐脈、幼児徐脈、または心室性徐脈である。別の実施形態において、徐脈は、呼吸性洞性不整脈、洞性徐脈、または、洞不全(SS)徐脈である。
一実施形態において、徐脈は、無症候性徐脈である。別の実施形態において、徐脈は症候性徐脈である。
一実施形態において、徐脈は初期段階徐脈である。別の実施形態において、徐脈は重篤な徐脈である。一実施形態において、徐脈は、洞不全症状に起因する症候性徐脈である。
特定の実施形態において、徐脈は、AVブロックに関連する。特定の実施形態において、徐脈は、第1級、第2級または第3級AVブロックに関連する。特定の実施形態において、徐脈は、モビッツ型IまたはIIの第2級AVブロックに関連する。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療される被験者は、慢性閉塞性肺疾患を有さない。
特定の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、安静時脈拍数が約28−45bpmから約40−68bpmに増加した。
更に別の実施形態において、被験者における脳卒中の1または複数の症状を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、2またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、脳卒中は出血性脳卒中である。別の実施形態において、脳卒中は虚血性脳卒中である。更に別の実施形態において、脳卒中は、異常な心拍出量に関連する脳卒中である。更に別の実施形態において、脳卒中は、徐脈に関連する脳卒中である。
更に別の実施形態において、被験者における脳血管血栓症の1または複数の症状を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、2またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
いずれの理論によっても束縛されないが、夜の睡眠時に被験者の心拍数が遅くなることが普通である。結果として、徐脈の被験者では、遅い心拍数に起因して、睡眠中に血栓症が起きる傾向がある。
更に別の実施形態において、心臓手術後の被験者における異常な心拍リズム(例えば、心拍数≦50回/分(bpm))を治療、予防または改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、2またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者は、正常な心拍リズムを有する。一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者は、約35〜約130、約40〜約120、約45 to 110、約50〜約100、または約60〜約100の範囲の安静時脈拍数(RPR)を有する。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者は、約40、約42、約44、約46、約48、約50、約52、約54、約56、約58、約60、約62、約64、約66、約68、または約70のRPRを有する。更に別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者は、約51、約52、約53、約54、約55、約56、約57、約58、約59、約60、約61、約62、約63、約64、約65、約66、約67、約68、約69、約70、約71、約72、約73、約74、または約75のRPRを有する。
更に別の実施形態において、被験者における心拍数を増加させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、2またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、被験者における酸素消費の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤とを被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、被験者における酸素消費の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、被験者における酸素消費の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、(i)テオフィリンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、(ii)ニフェジピンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、被験者における酸素消費の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリンおよび(ii)ニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。
いかなる理論によっても束縛されるものではないが、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、1または複数の望ましくない副作用を最小化するためにカルシウムチャネル遮断剤と組み合わされ得る。例えば、テオフィリンは、酸素消費の増加を引き起こすという副作用を有することが知られている。一方、ニフェジピンは、酸素消費の低減を引き起こすという副作用を有することが知られている。この両方はまた、心拍数の増加を引き起こすという副作用を有することが知られている。従って、酸素消費の実質的な変更無しで心拍数の増加を引き起こすために、テオフィリンはニフェジピンと組み合わされ得る。
一実施形態において、被験者における血圧の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、被験者の血圧に実質的な変更無しで、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、被験者における血圧の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、(i)ベタヒスチンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物と、(ii)アルブテロールまたはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、被験者における血圧の実質的な変更無しで心拍数を増加させる方法が本明細書において提供され、当該方法は、(i)ベタヒスチン塩酸塩と(ii)アルブテロール塩酸塩またはレバルブテロール塩酸塩とを被験者に投与する段階を含む。
いかなる理論によっても束縛されるものではないが、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、1または複数の望ましくない副作用を最小化するべく、β2‐アドレナリン受容体アゴニストと組み合わされ得る。例えば、ベタヒスチンは、血圧の増加を引き起こす副作用を有することが知られている。一方、アルブテロールおよびレバルブテロールは各々、血圧の低減を引き起こす副作用を有することが知られている。ベタヒスチン、アルブテロールおよびレバルブテロールはまた、心拍数の増加を引き起こす副作用を有することが知られている。ベタヒスチンは、血圧の実質的な変更無しで心拍数の増加を引き起こすために、アルブテロールまたはレバルブテロールと組み合わされ得る。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、約2〜約25、約5〜約20、約5〜約15、または約5〜約10の範囲でRPRが増加した。別の実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、RPRが約5、約6、約7、約8、約9、または約10だけ増加した。
更に別の実施形態において、被験者における心拍出量を増加させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、2またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、心拍出量が、約200〜約2,000、約100〜約1,000、または約100〜約500mL/分の範囲で増加した。
更に別の実施形態において、被験者における脳血流を増加させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、2またはより多くの化合物を被験者に投与する段階を含み、ここで、各化合物は独立に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである。
一実施形態において、本明細書において提供される医薬組成物または方法で治療された後の被験者では、約200〜約750、約250〜約600、または約300〜約500mL/分の範囲で脳血流が増加した。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと(ii)カルシウムチャネル遮断剤とを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、3つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態においてにおいて本明細書において提供される方法は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤と、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤と、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、4つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態においてにおいて本明細書において提供される方法は、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤と、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50、または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)カルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400、または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、または約300である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、または約5〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約5、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約30、または約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約1,200、約5〜約1,000、約10〜約800、または約20〜約600mg/日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約1,200mg/日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約5〜約1,000mg/日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約10〜約800mg/日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約20〜約600mg/日の範囲の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約20、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、または約600mg/日の量のホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約200、約1〜約100、または約2〜約60mg/日の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約200mg/日の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約100mg/日の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約2〜約60mg/日の範囲の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、または約60mg/日の量のカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約100、約0.5〜約50、約1〜約30mg/日の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約100mg/日の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.5〜約50mg/日の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約30mg/日の範囲の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28または約30mg/日の量のヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約50、約0.1〜約20、または約0.1〜約10mg/日の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約50mg/日の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約20mg/日の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約10mg/日の範囲の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1、約0.2、約0.5、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約6、約7、約8、約9、または約10mg/日の量のβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回など、1日複数回の投与に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、1日1回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、1日2回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは1日3回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストは、1日4回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回などの用量で、1日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は1日1回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は、1日2回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は、1日3回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるカルシウムチャネル遮断剤は、1日4回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回などの用量で、1日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、1日1回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、1日2回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、1日3回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは1日4回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ2‐アドレナリン受容体アゴニストは、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回などの用量で、1日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ2‐アドレナリン受容体アゴニストは、1日1回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ2‐アドレナリン受容体アゴニストは、1日2回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ2‐アドレナリン受容体アゴニストは、1日3回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるβ2‐アドレナリン受容体アゴニストは、1日4回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤および/またはアデノシン受容体アンタゴニストは、カルシウムチャネル遮断剤と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤および/またはアデノシン受容体アンタゴニストは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてカルシウムチャネル遮断剤と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、β2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、本明細書において提供される単一の医薬組成物で投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、3つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約1〜約180の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とカルシウムチャネル遮断剤との重量比は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)キサンチン化合物と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)キサンチン化合物と、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、キサンチン化合物とβ2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400、または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、キサンチン化合物とβ2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、または約300である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のキサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約1,200、約5〜約1,000、約10〜約800、または約20〜約600mg/日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約1,200mg/日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約5〜約1,000mg/日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約10〜約800mg/日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約20〜約600mg/日の範囲の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約20、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、または約600mg/日の量のキサンチン化合物を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回などの用量で、1日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は1日1回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、1日2回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物、1日3回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、1日4回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、β2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、カルシウムチャネル遮断剤と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてカルシウムチャネル遮断剤と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、β2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物は、本明細書において提供される単一の医薬組成物において、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、β2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、3つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ジヒドロピリジンとの重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50、または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ジヒドロピリジンとの重量比は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ジヒドロピリジン、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ジヒドロピリジンと、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストとの重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ジヒドロピリジンと、β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、または約5〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ジヒドロピリジンと、β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約5、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、治療有効量以下のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.5〜約200、約1〜約100、または約2〜約60mg/日の範囲の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.5〜約200mg/日の範囲の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約100mg/日の範囲の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約2〜約50mg/日の範囲の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、または約60mg/日の量のジヒドロピリジンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回など、1日複数回の投与に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、1日1回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、1日2回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、1日3回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、1日4回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)、各化合物が独立にヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約1〜約180の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約2〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約2〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるキサンチン化合物とジヒドロピリジンとの重量比は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、キサンチン化合物、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、キサンチン化合物と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物と同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、キサンチン化合物、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において、キサンチン化合物、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニスト、ヒスタミンH3受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤およびβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチンもしくはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、3つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ベタヒスチンとの重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)ベタヒスチンとの重量比は、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ベタヒスチンとの重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)ベタヒスチンとの重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ベタヒスチンと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約30、または約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ベタヒスチンと、(ii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約100、約0.5〜約50、約1〜約20mg/日の範囲の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約100mg/日の範囲の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.5〜約50mg/日の範囲の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約20mg/日の範囲の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、または約20mg/日の量のベタヒスチンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回などの用量で、1日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、1日1回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、1日2回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、1日3回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、1日4回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤および/またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、β2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。 特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤および/またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤および/またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、キサンチン化合物とベタヒスチンとの重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、キサンチン化合物とベタヒスチンとの重量比は、約10、約12、約14、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、または約30の範囲である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤またはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤およびβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤およびβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストおよびβ2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤、または、アデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ジヒドロピリジンとベタヒスチンとの重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ジヒドロピリジンとベタヒスチンとの重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンおよびβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンおよびβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)任意で、β2‐アドレナリン受容体アゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジンまたはβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジンおよびβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるジヒドロピリジンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、ジヒドロピリジンおよびβ2‐アドレナリン受容体アゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)各化合物が独立にPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、3つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)PDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、(iv)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約200、または約50〜約200の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約110、約120、約130、約140、約150、約160、約170、約180、約190、または約200である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、または約5〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)カルシウムチャネル遮断剤と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約30、または約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレブアブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約50、約0.2〜約20、または約0.5〜約10mg/日の範囲の量の(微粉化または非微粉化)アルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約50mg/日の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.2〜約20mg/日の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.5〜約10mg/日の範囲の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1、約0.2、約0.5、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約6、約7、約8、約9、または約10mg/日の量のアルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回などの用量で、1日複数回に分割される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは1日1回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法アルブテロールまたはレバルブテロールは1日2回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは1日3回投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは1日4回投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にカルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)カルシウムチャネル遮断剤、および、(iv)ヒスタミンH1および/またはH2受容体アゴニスト、および/またはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)キサンチン化合物と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400、または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)キサンチン化合物と、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、または約300である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストである、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤、またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iv)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ジヒドロピリジンと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、または約10〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ジヒドロピリジンと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジン、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジン、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジン、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)任意で、各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤である、1または複数の化合物を被験者に投与する段階を含む。
別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iii)各化合物が独立にホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニストまたはカルシウムチャネル遮断剤である、2つの化合物を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト、および、(iv)カルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ベタヒスチンと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、(i)ベタヒスチンと、(ii)アルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、または約10である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤またはベタヒスチンと同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤およびベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤およびベタヒスチンと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)任意で、ヒスタミンH1および/またはH2受容体アゴニストおよび/またはヒスタミンH3受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジン、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に、または順次に任意の順序で投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジン、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、ジヒドロピリジン、ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)任意でカルシウムチャネル遮断剤を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤またはベタヒスチンと同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤およびベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、カルシウムチャネル遮断剤およびベタヒスチンと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)任意でPDE阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニストを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンまたはベタヒスチンと同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、PDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンおよびベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてPDE阻害剤、アデノシン受容体アンタゴニスト、ジヒドロピリジンおよびベタヒスチンと同時に投与される。 一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)キサンチン化合物またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(ii)ジヒドロピリジンまたはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、(iii)ベタヒスチン、その代謝物、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、(iv)アルブテロール、またはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、またはレバルブテロール、またはそれらの同位体バリアント、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジンまたはベタヒスチンと同時に、または任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、キサンチン化合物、ジヒドロピリジンおよびベタヒスチンと同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるアルブテロールまたはレバルブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物においてキサンチン化合物、ジヒドロピリジンおよびベタヒスチンと同時に投与される。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、アミノフィリンまたはテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリンおよび(ii)ニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリンおよび(ii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリンおよび(ii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ニフェジピンおよび(ii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ニフェジピンおよび(ii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および(ii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピンおよび(iii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および(iii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。更に別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および(iii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、(iii)ベタヒスチンまたはベタヒスチン塩酸塩、および(iv)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約1〜約180、約2〜約100、約2〜約50、または約2〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約1〜約180の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約2〜約100の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約2〜約50の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約2から約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとニフェジピンとの重量比は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとベタヒスチンとの重量比は、約2〜約200、約4〜約100、約5〜約50、または約10〜約30の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるテオフィリンとベタヒスチンとの重量比は、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約26、約28、または約30である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約1,000、約10〜約500、約20〜約400、または約40〜約300の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、テオフィリンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約40、約60、約80、約100、約120、約140、約160、約180、約200、約220、約240、約260、約280、または約300である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ニフェジピンとベタヒスチンとの重量比は、約1〜約50、約1〜約40、約1〜約20、または約1〜約10の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ニフェジピンとベタヒスチンとの重量比は、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約3.5、約4、約4.5、約5、約5.5、約6、約6.5、約7、約7.5、約8、約8.5、約9、約9.5、または約10である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるニフェジピンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約5〜約50、または約5〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるニフェジピンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における、ベタヒスチンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約30、または約1〜約20の範囲である。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法におけるベタヒスチンとアルブテロールまたはレバルブテロールとの重量比は、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、または約20である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、アミノフィリンを治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約1,200mg/日、約〜約1,000mg/日、約1〜約800mg/日、約1〜約700mg/日、約1〜約600mg/日、約1〜約500mg/日、約1〜約400mg/日、約1〜約300mg/日、約1〜約200mg/日、約1〜約100mg/日、約1〜約90mg/日、約1〜約80mg/日、約1〜約70mg/日、約1〜約60mg/日、約1〜約50mg/日、約1〜約40mg/日、約1〜約30mg/日、約1〜約20mg/日、または、約1〜約10mg/日の範囲の量の(微粉化または非微粉化)アミノフィリンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(微粉化または非微粉化)テオフィリンを治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約1,200、約〜約1,000、約5〜約800、または約10〜約600mg/日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約1,200mg/日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約1,000mg/日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約5〜約800mg/日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約20〜約600mg/日の範囲の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約20、約50、約75、約100、約125、約150、約175、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約425、約450、約475、約500、約525、約550、約575、または約600mg/日の量のテオフィリンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(微粉化または非微粉化)ニフェジピンを治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、ニフェジピンを治療有効量以下で被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約200、約1〜約100、または約2〜約60mg/日の範囲の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約0.1〜約200mg/日の範囲の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約1〜約100mg/日の範囲の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約2〜約60mg/日の範囲の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、約2、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、または約60mg/日の量のニフェジピンを被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、(iii)ベタヒスチン、および、(iv)アルブテロールまたはレバルブテロールを被験者に投与する段階を含み、ここで、アミノフィリンまたはテオフィリンの量は、約1〜約1000mg/日であり、ニフェジピンの量は、約0.1〜約180mg/日であり、ベタヒスチンの量は、約1〜約100mg/日であり、ここで、アルブテロールまたはレバルブテロールの量は、約0.1〜約32mg/日である。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および、(iii)ベタヒスチンは、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および、(iii)ベタヒスチンは、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および、(iii)ベタヒスチンは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において同時に投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および(iii)アルブテロールまたはレバルブテロールは、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および、(iii)アルブテロールまたはレバルブテロールは、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、および、(iii)アルブテロールまたはレブアブテロールは、本明細書において提供される単一の医薬組成物において同時に投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ベタヒスチン、および(iii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ベタヒスチン、および(iii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ベタヒスチン、および(iii)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、本明細書において提供される単一の医薬組成物において同時に投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、(iii)ベタヒスチンもしくはベタヒスチン塩酸塩、および、(iv)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、同時に、または、任意の順序で順次に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、(iii)ベタヒスチンもしくはベタヒスチン塩酸塩、および、(iv)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、同時に投与される。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法における(i)アミノフィリンまたはテオフィリン、(ii)ニフェジピン、(iii)ベタヒスチンもしくはベタヒスチン塩酸塩、および、(iv)アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、レバルブテロールまたはレバルブテロール塩酸塩は、本明細書において提供される単一の医薬組成物において同時に投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、本明細書において提供される医薬組成物を被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、1日1回(QD)投与されるか、または、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID)、1日5回もしくは1日6回などの用量で、1日複数回に分割される。特定の実施形態において、医薬組成物は1日1回投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は1日2回投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は1日3回投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は1日4回投与される。特定の実施形態において、医薬組成物は経口投与される。特定の実施形態において、医薬組成物はカプセルとして経口投与される。
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を食前に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を食後に被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を就寝時刻に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を朝および就寝時刻に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を朝および昼および就寝時刻に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を午前6時、午後2時および午後10時前後に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を朝の午前4時から午前8時前後に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、各活性化合物を昼の正午から午後4時に被験者に投与する段階を含む。特定の実施形態において、脳血管血栓症を治療するための、本明細書において提供される方法は、就寝時刻の午後8から午前0時に各活性化合物を被験者に投与する段階を含む。
特定の実施形態において、被験者は哺乳類である。特定の実施形態において、被験者はヒトである。
本明細書において提供される方法は、患者の年齢に関係なく、被験者を治療する段階を包含するが、いくつかの疾患または障害は、特定の年齢群においてより一般的である。治療される疾患、および、被験者の状態に応じて、各活性化合物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射または点滴、皮下注射、またはインプラント)、吸入、経鼻、経膣、直腸、舌下または局所(例えば、経皮または局所)の投与経路によって独立に投与され得て、単独で、または、各投与経路に適切である薬学的に許容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルと適した単位投与量で組み合わせて製剤化され得る。
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な投与の用量および頻度は、変動し得て、採用される具体的な活性化合物の活性、代謝安定性、および、その活性化合物の作用時間長、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食生活、投与の方式および回数、排泄率、併用薬剤、特定の病態の重篤度、および、その療法を受ける受容者を含む、様々な要素に依存することを理解されたい。
特定の実施形態において、医療従事者によって使用されるとき、適切な量の有効成分の被験者への投与を簡潔化できるキットが本明細書において提供される。特定の実施形態において、本明細書において提供されるキットは、容器、および、本明細書において説明される1または複数の他の治療剤を含む容器における、本明細書において提供される活性化合物の剤形、または、本明細書において提供される医薬組成物を含む。
本明細書において提供されるキットは、有効成分を投与するために使用される装置を更に含み得る。そのような装置の例には、これらに限定されなされないが、シリンジ、無針インジェクタードリップバッグ、パッチ、および、吸入器が含まれる。また、本明細書において提供されるキットは、有効成分の投与のためのコンドームを含み得る。
本明細書において提供されるキットには、1または複数の有効成分を投与するために使用できる薬学的に許容可能なビヒクルが更に含まれ得る。例えば、有効成分が、非経口投与のために再構成される必要がある固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に適した、微粒子を含まない滅菌溶液を形成するために有効成分を溶解させることができる適したビヒクルの密封容器を含み得る。薬学的に許容可能なビヒクルの例には、これらに限定されないが、水性ビヒクル(これらに限定されないが、注射用水USP、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、および、乳酸加リンゲル注射液が含まれる)、水混和性ビヒクル(これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを含む)、および、非水性ビヒクル(これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ベンジル安息香酸を含む)が含まれる。
本開示は、以下の非限定的な例によって更に理解できる。
[例]
[例1]
[2APIの組合せ]
アミノフィリン(喘息の治療に一般に使用されるホスホジエステラーゼ阻害剤およびアデノシン受容体アンタゴニスト)およびクレンブテロール(喘息の治療に有用なβ2‐アゴニスト)が気管支拡張薬を必要とする患者を治療するために処方されたとき、規定された治療の望ましくない副作用として、2つの併用薬剤が、患者の心拍数を著しく増加させたことが観察された。望ましくな副作用の観察から、アミノフィリンおよびクレンブテロールの組合せは徐脈患者の治療に有用であり得るという仮説がもたらされた。この仮説を試験するために実行された実験では、アミノフィリンおよびクレンブテロールの組合せがボランティア被験者の小グループに投与された。約2−3時間後、被験者の心拍数は、5〜6拍/分だけ増加した。この影響は、約6〜8時間続いた。この例の各被験者について、心拍数および房室伝導の異常をモニタリングするために、心電図(ECG)が使用された。
この例において観察された心拍数の5〜6拍/分の増加は、ペースメーカ移植を用いて典型的に実現される増加ほど大きくなかったが、特に、ペースメーカを入れていないか、または、入れることができないかのいずれかの徐脈患者の治療のための承認薬は現在でも存在しないので、そのような増加は重大である。併用薬剤は徐脈患者で試験され、2つの組合せで治療された患者では、この例において平均で5〜6拍/分の心拍数の増加が観察された。
[例2]
[3APIの組合せ]
心拍数に対する、アミノフィリンおよびクレンブテロールの組合せの改善を更に影響するべく、有効医薬成分との様々な組合せが調査された。理論によって束縛されるものではないが、この実験における仮説は、アミノフィリンおよびクレンブテロールと同様の作用機序、または、心臓に対する同じ副作用(副次的治療効果)を有するAPIの組合せを利用することである。アミノフィリンおよびクレンブテロールと組み合わせたオリザノール、ニコチンアミドまたはアニソダミンがボランティア被験者の小グループで試験された。しかしながら、更なる改善は観察されなかった。
次にニフェジピン(カルシウムチャネル遮断剤)が選択され、試験された。ニフェジピンの主な適応は、冠攣縮性狭心症および慢性安定狭心症であるが、アミノフィリンおよびクレンブテロールと組み合わされたニフェジピンは、ボランティア被験者の小グループで試験されたとき、例1の結果と比較して、心拍数に対する影響の向上をもたらした。3APIの組合せの投与の2〜3時間後、被験者の心拍数は、7〜9拍/分だけ増加した。増加した心拍数の影響は、約6〜8時間続いた。次に3APIの組合せが、症候性洞徐脈の患者で試験された。3つの併用薬剤で治療された徐脈患者では、平均で7〜9拍/分の心拍数の増加が観察された。
[例3]
[4APIの組合せ]
眩暈患者の治療中、ベタヒスチンの投与後に患者の心拍数が著しく増加したことが観察された。ベタヒスチンは一般に、平衡障害の患者に、または、メニエール病に関連する眩暈症状を緩和するために処方されるが、除脈の治療には使用されてこなかった。この観察に基づき、除脈を治療するための組合せのうちの可能性のあるAPIの1つとしてベタヒスチンが選択された。次に、アミノフィリン、クレンブテロールおよびニフェジピンとのベタヒスチンの組合せが調製され、健康なボランティアの被験者の小グループで試験された。健康なボランティアの被験者からの結果は、10拍/分以上の心拍数の増加を示した。この4APIの組み合わせはまた、徐脈患者で試験された。徐脈患者からの結果は、10拍/分以上の心拍数の増加を示した。
徐脈患者での4APIの組み合わせの試験中、いくつかの患者において少数の有害な副作用が観察された。これらの副作用には、手の震え、および、腓腹の痙攣が含まれる。従って、そのような副作用をどのように回避または低減すべきかを決定するために更なる試験が実行された。注意深い研究の後に、これらの副作用はクレンブテロールに関連することが分かった。この発見を確認するために、4APIの組み合わせにおいて、クレンブテロールを、心拍数に対する同様の副次的治療効果を有するアルブテロールによって置き換えた。クレンブテロールがアルブテロールで置換されることの結果として、副作用(手の震え、および、腓腹の痙攣)は、著しく減少するか、または、除去されるかのいずれかであることが分かった。徐脈患者をモニタリングするために通常の心電図が使用された。新しい4APIの組み合わせで治療された患者は、10拍/分以上の心拍数の増加を示した。この改善に伴い、徐脈患者に対する治療の有効性は保持され、一方で、望ましくない副作用は最小化または除去された。
4APIの組み合わせを改善するために、追加的な修正が行われた。(1)アミノフィリンは、別のAPIの劣化を引き起こし、4APIの組成物の製剤の安定性に影響するので、アミノフィリンが、テオフィリンによって置き換えられた。(2)(S)‐アルブテロールは、不活性であるか、または、いくつかの悪影響があるかのいずれかであり、(R)‐アルブテロールのみが所望の薬学的活性を有すると考えられているので、アルブテロール(50% R‐アルブテロールおよび50% S‐アルブテロール)が同等の活性のレバルブテロール(純度100% R‐アルブテロール)によって置き換えられた。(3)微粉化テオフィリンおよびニフェジピンが、バイオアベイラビリティを向上させるために使用された。
[例4]
[4API医薬製剤]
Current Good Manufacturing Practices (CGMPs)に従って、微粉化テオフィリン(API‐1)、微粉化ニフェジピン(API‐2)、ベタヒスチン二塩酸塩(API‐3)およびレバルブテロール塩酸塩(API‐4)を含む医薬製剤が調製された。レバルブテロール塩酸塩(API‐4)を10重量%の完全微結晶性セルロースと5分間混合した。微粉化ニフェジピン(API‐2)および20重量%の完全微結晶性セルロースを添加し、結果として得られた混合物を5分間混合した。ベタヒスチン二塩酸塩(API‐3)および30重量%の完全微結晶性セルロースを添加し、結果として得られた混合物を5分間混合した。微粉化テオフィリン(API‐1)および40重量%の完全微結晶性セルロースを添加し、結果として得られた混合物を5分混合した。マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびクエン酸を添加し、それに続いて、ステアリン酸マグネシウムを添加した。結果として得られた混合物を5分間混合し、000、00、0、1、2、3、4または5のサイズのカプセルに製剤化した。微粉化された各APIをジェット粉砕で調製した。
[表1 医薬組成物]
[例5]
[品質制御]
調製された医薬組成物におけるAPIの識別および定量化のための、いくつかの分析方法が開発され、米国および国際規格に従って十分に検証された。HPLCによる、API‐1およびAPI‐2の識別および定量化のための1つのアッセイ方法が開発された。HPLCによる、API‐3およびAPI‐4の識別および定量化のための別のアッセイ方法が開発された。医薬組成物におけるAPIの濃度を定量化するために、APIの米国薬局方(USP)グレードレファレンススタンダードを使用した。
API‐1およびAPI‐2のための溶解アッセイにおいて、Distek 5100 Dissolution Apparatusが使用された。API‐3およびAPI‐4のための溶解アッセイにおいて、Hanson Sr8−Plus Dissolution Apparatusが使用された。
医薬組成物のいくつかのバッチを調製した。米国および医薬品規制調和国際会(ICH)のガイドラインに従って、医薬組成物の安定性研究を実行した。以下の条件下で安定性試料を保管した。(1)好ましい条件:25℃±2℃、60%±5%相対湿度(RH)、(2)加速条件:40℃±2℃、75%±5% RH、または、(3)中間条件:30℃±2℃、65%±5% RH。安定性試験は、温度40℃、RH 75%の加速条件下で6か月、および、温度25℃、RH 60%の好ましい条件下で18か月実行した。医薬組成物は、2年以上安定であり、従って、米国およびICHのガイドラインの要求を満たした。
[例6]
[動物における4APIの組成物の心血管評価]
4APIの組成物をビーグル犬に経口投与する心血管評価が実行された。5頭の雄の実験用非ナイーブのビーグル犬(およそ1年8月〜1年11月齢)を選択した。試験のための選択の前に、全ての動物で身体検査を行った。定期的に動物の体重を測定し、全体的な健康状態、および、何らかの疾患の兆候に関して観察した。ベースライン心血管テレメトリモニタリング(体温、血圧、心拍数および心電図)を実行した。心臓の電気生理学異常を除外し、試験のための適切性を決定するために、全動物について、24時間ベースライン心血管モニタリングセッションからの心電計(ECG)トレースを評価した。全動物について、試験前に血液試料を収集し、臨床化学的および血液学的パラメータを評価した。試験のために選択された全動物は、試験前評価に基づき、適格とみなされた。
表1の4APIの組成物の投与後に、関連する異常な臨床兆候は見なれなかった。臨床的な観察には、体重、体温、心収縮、拡張期血圧および平均動脈血圧、心拍数、RR間隔、PR間隔、WRS持続時間、QT間隔および補正されたQT間隔、ならびに心電図検査を含めた。
イヌに対して試験用量の4APIの組成物を急性経口投与した結果、死亡することなく、臨床的兆候、または、体温(QTc)、または、ECGの定性的側面に対する影響をもたらさなかった。
試験用量の4APIの組成物は、血圧の非用量依存的減少、および、QRS持続時間のわずかな増加をもたらした。心拍数の用量依存的増加が、全用量で観察され、定量的ECGパラメータ(RR、PRおよびQT)における速度関連変化を生じさせた。
[例7]
[4APIの組成物の剤形]
表2に示されるように、いくつかの剤形が調製された。低用量は、初期段階徐脈の患者を治療するために設計され。中用量は、症候性洞徐脈の患者を治療するために設計され、高用量は、重篤な症候性洞徐脈の患者または房室ブロックの患者を治療するために設計された。
[表2 4APIの組成物]
[例8]
[健康なボランティアにおける4APIの組成物の心血管評価]
上記の例7において説明された4APIの組成物の心臓血管への影響を評価するために、2名の健康なボランティアの被験者が参加した。心拍数(HR)ベースラインを取得するべく、投薬せずに、毎日7:00、10:00および18:00に座位で、2名のボランティア被験者の心拍数を測定した。各測定の前に10分間休息および安静にした。連続する3日間にわたって、各時点(1日あたり3時点)あたりHRを1回記録した。
全測定の平均は、各ボランティアについて、ベースラインHRとして計算した。いくつかの経口製剤を試験した。各ボランティアは、毎日3回、7:00、15:00、22:00に、製剤を経口投与され、毎回2個のカプセルを投与された。用量の範囲は、上記の表2の中央に記載した。薬は連続する3日間にわたって各ボランティアに投与された。ベースラインのHR記録と同一の時点においてHRを測定した。次に、各ボランティア被験者の平均HRを計算して記録した。次の投薬に対する、投薬のキャリーオーバー干渉または影響を回避するべく、両ボランティア被験者は、各種類の製剤の完了後、投薬せずに、7日間にわたって待機した。その結果を下の表3〜表5にまとめた。
[表3 健康なボランティアの被験者のベースライン心拍数]
[表4 プラシーボで治療された健康なボランティアの被験者の心拍数]
[表5 開発された医薬組成物で治療された健康なボランティアの被験者の心拍数]
表4に示されるように、プラシーボで治療されたときのベースライン測定の心拍/分(BPM)と比較して、心拍数(HR)の著しい変化が無い。しかしながら、上記の表5に示されるように、4APIの組成物で治療したとき、心拍数がボランティア1では15BPM増加し、ボランティア2では18BPM増加した。
[例9]
[徐脈患者における4APIの組み合わせの心血管評価]
例3に示される4APIの組み合わせが徐脈患者で評価された。結果を下の表5にまとめた。4APIの組み合わせで治療された徐脈患者では、胸痛、胸部圧迫感、混乱または記憶力の問題、眩暈、疲労、息切れおよび失神を含む除脈の症状が消失または低減した。
[表6 4APIの組み合わせで治療された患者]
[例10]
[症候性洞徐脈患者における4APIの組成物の臨床評価]
症候性洞徐脈患者における4APIの組成物の安全性および忍容性(上記の表2に示される)を確立するために、非盲検の単一用量漸増試験を実行した。消化性潰瘍性疾患、発作性障害、または、心不整脈の患者は除外した。また、ベータアゴニストおよび/またはテオフィリンを摂取している喘息の患者も除外された。
平均心拍数が50BPM以下である18〜80歳の約18名の患者をランダム化することなく6つのコホートに分割した。各コホートは、3〜4名の症候性洞徐脈患者を有する。各患者には、例7において説明された4APIの組成物を経口投与した。
ベースラインを確立するべく、投与の日に、ホルターモニタで2時間にわたって患者をモニタリングした。投与の直後に、ホルターモニタで少なくとも22時間にわたって患者を継続的にモニタリングした。また、退院前に、各患者について12誘導心電図が取られた。
試験は、最低の用量から開始する。何らかの血圧または心拍数の影響を識別するべく、初期コホートは交互の方式で組み入れられた。具体的には、試験は、投与の初日に1名の患者のみで開始した。投与後24時間にわたって、ホルターモニタおよび12誘導ECGによってモニタリングしながら、第1の患者において重大な有害事象が観察されない場合、第2の患者が第1の患者の後の24時間後に組み入れられ、第3の患者は、第2の患者の24時間後に組み入れられ、第4の患者も同様である。臨床安全性について、更に7日間にわたって、コホートにおける各患者をモニタリングした。
試験中に安全性をモニタリングおよび評価するために、標準的な臨床評価および客観的な指標が採用された。全患者についての安全性および忍容性評価は、有害事象(AE)、身体検査、バイタルサイン(心収縮/拡張期血圧、心拍数、呼吸数、体温)、臨床試験、デジタルホルターモニタリングデータ(ECG)および局所的忍容性レーティングスケールを含む。
第1コホートにおいて、観察された影響が少ない、または、無い場合、用量を次のレベルに増加させた。心拍数および血圧に対する影響が観察された場合、患者にとって用量が安全であることを確実にするために、用量を小さい増分だけ増加させた。患者は、7日以上の休薬期間後に、1つより多くの用量試験に参加してもよい。高用量は、房室ブロック徐脈患者のために設計され、洞徐脈患者のための試験には使用されなくてよい。
上で説明された例は、実施形態をどのように作製および使用するかについて完全な開示および説明を当業者に与えるために提供されるものであり、開示の範囲を限定することを意図するものではない。当業者にとって明白である、開示を実行するための上記の方式の修正は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。本明細書において言及された全ての公報、特許および特許出願は、そのような各公報、特許、または特許出願が参照により具体的かつ個々に本明細書において組み込まれることが示されるのと同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
(項目1)
徐脈または心血管疾患を治療または改善するために使用される医薬組成物であって、(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト(テオフィリンまたはアミノフィリン)と、(ii)カルシウムチャネル遮断剤(ニフェジピン)と、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト(ベタヒスチンまたはその代謝物)と、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニスト(レバルブテロールまたはアルブテロール)と、(V)薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、注射または経口投与のための剤形で製剤化される、医薬組成物。
(項目2)
徐脈または心血管疾患を治療または改善するために使用される医薬組成物であって、(a)各化合物が独立に(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤またはアデノシン受容体アンタゴニスト(テオフィリンまたはアミノフィリン)、(ii)カルシウムチャネル遮断剤(ニフェジピン)、(iii)ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニスト(ベタヒスチンまたはその代謝物)、または、(iv)β2‐アドレナリン受容体アゴニスト(レバルブテロールまたはアルブテロール)である、任意の3つの化合物と、(b)薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、注射または経口投与のための剤形で製剤化される、医薬組成物。
(項目3)
1または複数の種類の活性医薬組成物が重水素富化され(重水素富化率≧50%)、上記重水素富化された化合物は薬物動態の半減期を増加させ(作用の持続時間を増加させ)、用量の低減を可能にすることによって副作用を低減する、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目4)
上記ホスホジエステラーゼ阻害剤または上記アデノシン受容体アンタゴニストは、テオフィリン、アミノフィリン、アジベンダン、アミピゾン、アナグレリド、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、アバナフィル、ベフラリン、ベマリノン、ベモラダン、ベナフェントリン、ブクラデシン、ブフロメジル、ブキネラン、カルバゼラン、カトラミラスト、シロミラスト、シロスタゾール、ジピリダモール、ドロタベリン、エノキシモン、エタミフィリン、イブジラスト、イナムリノン、ルテオリン、メセムブレノン、メテスクフィリン、ミダキシフィリン、ミルリノン、モタピゾン、パパベリン、パログレリル、ペリノン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルブフィリン、ピクラミラスト、ピメフィリン、ピモベンダン、ピロキシモン、プリンオキソダン、プロキシフィリン、プマフェントリン、ロフルミラスト、ロリプラム、シルデナフィル、タダラフィル、テオフィリン、ウデナフィル、バルデナフィル、ビンポセチン、キサンチン、メチルキサンチン、カフェイン、ドキソフィリン、ダイフィリン、オキシトリフィリン、パラキサンチン、ペントキシフィリン、またはそれらの同位体バリアント(同位体富化率≧50%)、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目5)
上記カルシウムチャネル遮断剤は、ニフェジピン、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、エホニジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、プラニジピンまたはジヒドロピリジン、クロニジピン、ダロジピン、デクスニグルジピン、エルゴジピン、エルナジピン、フロルジピン、フルニジピン、イガニジン、イスラジピン、レミルジピン、レバムロジピン、レブニグルジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニバジピン、オラジピン、オキソジピン、パロニジピン、リオジピン、サガンジピン、ソニジピン、テルジピン、チアムジピン、トロンボジピンもしくはバタニジピン、またはそれらの同位体バリアント(同位体富化率≧50%)、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目6)
上記ヒスタミンH1受容体アゴニスト、ヒスタミンH2受容体アゴニストまたはヒスタミンH3受容体アンタゴニストは、ベタヒスチン、ベタゾール、インペンタミン、またはそれらの代謝物、またはそれらの同位体バリアント(同位体富化率≧50%)、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物または溶媒和物である、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目7)
上記β2‐アドレナリン受容体アゴニストは、レバルブテロール、アルブテロール、アルブテロール塩酸塩、バンブテロール、ビトルテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン、サルブタモール、テルブタリン、ビランテロール、レバルブテロール塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント(同位体富化率≧50%)、または、それらの薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目8)
約1〜約900mg、約1〜約800mg、約1〜約600mg、約2〜約500mg、約10〜約300mg、約10〜約200mg、約10〜約100mg、または、10〜約80mgの範囲の量の上記ホスホジエステラーゼ阻害剤または上記アデノシン受容体アンタゴニスト(テオフィリンまたはアミノフィリン)を含む、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目9)
約0.1〜約150mg、約0.1〜約100mg、約0.2〜約60mg、約1〜約30mg、約1〜約20mg、または、約1〜約10mgの範囲の量の上記カルシウムチャネル遮断剤(ニフェジピン)を含む項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目10)
約0.1〜約150mg、約0.1〜約100mg、約0.2〜約60mg、約0.5〜約30mg、約1〜約20mg、または、約1〜約10mgの範囲の量の上記ヒスタミンH1受容体アゴニスト、上記ヒスタミンH2受容体アゴニスト、または、上記ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト(ベタヒスチンまたはその代謝物)を含む、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目11)
約0.01〜約60mg、約0.05〜約40mg、約0.05〜約20mg、約0.1〜約10mg、約0.1〜約5mg、または、約0.1〜2mgの範囲の量の上記β2‐アドレナリン受容体アゴニスト(レバルブテロールまたはアルブテロール)を含む、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目12)
(i)重量比で約5〜約90%、または、約5〜約35%の範囲の量のテオフィリン、アミノフィリン、またはそれらの同位体バリアント(同位体富化率≧50%)、(ii)重量比で約1〜約20%、または、約1〜約5%の範囲の量のニフェジピンまたはそれらの同位体バリアント(同位体富化率≧50%)、(iii)重量比で約0.1〜約20%、または、約1〜約5%の範囲の量のベタヒスチン二塩酸塩、またはその代謝物、またはそれらの同位体バリアント(同位体富化率≧50%)、(iv)重量比で約0.01〜約5%、または、約0.1〜約0.5%の範囲の量のアルブテロール、レバルブテロール塩酸塩、またはそれらの同位体バリアント(同位体富化率≧50%)、および、(v)薬学的に許容可能な賦形剤を含む、項目1または2に記載の医薬組成物。
(項目13)
上記医薬組成物は、単回投与または多回投与において、同時の、別個の、または、順次の用量を投与するために製剤化される、項目1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目14)
上記医薬組成物は、静脈内または筋内投与に適するように製剤化される、項目1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目15)
上記医薬組成物は、経口投与のための液体剤形または半固形剤形または固形剤形として製剤化される、項目1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目16)
上記医薬組成物は、調節放出剤形、制御放出剤形、または、持続放出剤形として製剤化される、項目1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目17)
被験者における徐脈の異常な心拍リズムを治療または改善するために使用され、上記使用は、それらを必要とする上記被験者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含む、項目1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目18)
被験者における心拍数、心拍出量または脳血流を増加させるために使用され、上記使用は、それらを必要とする上記被験者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含む、項目1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目19)
被験者における心血管疾患を治療または改善するために使用され、上記使用は、それらを必要とする上記被験者に治療有効量の上記医薬組成物を投与することを含む、項目1から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目20)
上記心血管疾患は、徐脈、症候性洞徐脈、心室性徐脈、心房徐脈、心不整脈、心不全、心房遮断、接合部ブロックまたは房室ブロックである、項目19に記載の医薬組成物。