JP2019533642A

JP2019533642A - Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な二環式化合物

Info

Publication number: JP2019533642A
Application number: JP2019513944A
Authority: JP
Inventors: ブライアンライムンド，; エレナエス．コルタン，; ジョングリフィン，; エリックステインジェランド，
Original assignee: ニュメレイト，インコーポレイテッド
Priority date: 2016-09-12
Filing date: 2017-09-11
Publication date: 2019-11-21
Anticipated expiration: 2037-09-11
Also published as: EP3509588A1; CA3041038A1; US11919891B2; CN110121343A; WO2018049328A1; EP3509588C0; US20210347768A1; CN110121343B; US20190218208A1; US10865201B2; KR102539877B1; KR20190068535A; EP3509588A4; JP7065081B2; EP3509588B1

Abstract

化合物、それを含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を投与することによって、ＧＰＲ１２０活性をモジュレートし、ＧＰＲ１２０により媒介される疾患を処置する方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。

Description

関連特許出願への相互参照
本出願は、２０１６年９月１２日に出願された米国仮特許出願第62/393,619号からの優先権を主張し、この出願はその全体が本明細書において参照として援用される。

発明の分野
本発明は、ＧＰＲ１２０受容体をモジュレートするための組成物および方法を提供し、医薬品化学、医学、薬理学、分子生物学、および生物学の分野に一般的に関する。ＧＰＲ１２０受容体をモジュレートする化合物は、これらに限定されないが、２型糖尿病、肥満、肝臓脂肪症、およびアルツハイマー病、ならびにそれぞれのその１つまたは複数の症状を含む様々な代謝性および炎症性疾患を処置するのに有用である。

発明の背景
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、身体が産生するインスリンの身体の非効率的使用から生じる慢性疾患である。Ｔ２Ｄにおいて観察される高血糖およびインスリン抵抗性の状態は通常、過剰な体重および身体運動の欠如に起因する。肥満およびセデンタリーライフスタイルは世界中で増加しているので、Ｔ２Ｄの発症率もまた急速に増加している。世界保健機関（ＷＨＯ）は世界中で３億人を超える人々がＴ２Ｄに罹り、１年あたり１００万件を超える死亡がＴ２Ｄに直接起因し得ると推定している。糖尿病に関連する死亡は、次の１０年間で５０％増加するとＷＨＯはさらに予想している。Ｔ２Ｄに対する現在の治療戦略は、インスリンの分泌または利用を標的とする薬剤での処置を含む。しかし、これらの戦略は、すべての患者に働く、またはうまく働くわけではなく、Ｔ２Ｄ病理の複数の側面の処置に対する新しい戦略および薬剤が必要とされる。

遊離脂肪酸受容体４（ＦＦＡ４）としても公知のＧＰＲ１２０は、ω−３脂肪酸を含む長鎖遊離脂肪酸によって活性化される７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である。ＧＰＲ１２０は広範囲な組織において発現し、エネルギーバランスおよび炎症に関連する複数の作用を媒介する。腸内分泌細胞内で、ＧＰＲ１２０の活性化は、インクレチングルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃の阻害性ペプチド（ＧＩＰ）の分泌をもたらし、ひいてはこれが膵ベータ細胞からのインスリンの放出を刺激する。含脂肪細胞（adipocyte）内でのＧＰＲ１２０の活性化は、脂肪分解を阻害しながら、グルコースの取り込みおよび脂質生成を刺激する。マクロファージ内のＧＰＲ１２０の活性化は抗炎症効果を発揮し、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６を含むサイトカインの放出を阻害する。腸内分泌細胞および含脂肪細胞内でのＧＰＲ１２０シグナル伝達はＧｑ／１１を介して進行するが、マクロファージ内ではＧＰＲ１２０シグナル伝達はβ−アレスチン経路を介して進行する。ＧＰＲ１２０内での機能障害はマウスでもヒトでも糖尿病および肥満に関連する。したがって、ＧＰＲ１２０アゴニストがＴ２Ｄおよび他の代謝性疾患の処置について試験されてきた。（１〜４）

肝臓脂肪症は、肝臓内の脂肪の蓄積に関連する炎症および細胞損傷の状態である。アルコール摂取に関係していない場合、疾患は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）として公知である。ＮＡＳＨは次第に一般的となっており、肝硬変または肝不全につながる可能性があり、多くの場合、肥満、耐糖能障害、または脂質異常症を有する人々に観察される。野生型およびＧＰＲ１２０欠損マウスを利用した最近の実験では、脂質代謝、トリグリセリドおよびジアシルグリセロールレベル、ならびに炎症性マーカーの制御におけるＧＰＲ１２０に対するプラスの役割が確認されている。これらの結果と一致して、ＧＰＲ１２０アゴニストであるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）で処置した非アルコール性脂肪肝疾患を有する小児の実験では、肝臓損傷および炎症性マクロファージの減少、およびＧＰＲ１２０肝細胞発現の増加が生じた。（５ａ）。

アルツハイマー病（ＡＤ）は高齢者において認知症の最も一般的な原因であり、現在世界中で４７００万（４７Ｍ）件の症例があると推定され、２０５０年までには１億３０００万（１３０Ｍ）件を超える症例が予想されている。最近になって、ＧＰＲ１２０の活性化が不死化した視床下部ニューロンにおいて抗炎症効果を発揮する（６ａ）こと、ならびにＧＰＲ１２０および別の長鎖遊離脂肪酸受容体、ＧＰＲ４０（ＦＦＡ１）がマウス視床下部においてエネルギーホメオスタシスおよび炎症を制御する（７ａ）ことが実証されている。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性はＡＰＰ／ＰＳ１マウスにおいて病理に寄与することが示されている（８ａ）。オメガ−３脂肪酸は、マクロファージにおいてＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化を遮断し、これによって、カスパーゼ−１の下流活性化、ならびにインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１ベータ）の成熟および放出を阻害する（９ａ）。ＮＬＲＰ１インフラマソームの発現はまた、ＡＰＰ／ＰＳ１マウスの脳内で上方調節され、Ａβは、これらの動物からの培養皮質ニューロンにおいて、ＮＬＲＰ１−およびカスパーゼ−１依存性ピロトーシスを誘発する（１０ａ）。インフラマソーム活性化カスパーゼ−１のレベルは軽度認知障害およびＡＤを有するヒト脳内で強く増強し、培養したヒトニューロンにおけるＮＬＲＰ１の活性化は軸索変性を誘発する（１１ａ）。したがって、ＧＰＲ１２０アゴニストは、ＡＤ、パーキンソン病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）および神経炎症に関連する他の障害に対する疾患修飾療法としての期待を保持する。
本発明は、新規の化合物、組成物、特に医薬組成物、化合物および組成物の合成または調製のための方法、ならびにＧＰＲ１２０をモジュレートし、Ｔ２Ｄ、肝臓脂肪症、アルツハイマー病、ならびに代謝性機能障害および炎症に関連する他の疾患を処置するためにこれらを使用するための方法を提供する。

糖尿病のデータ： World Health Organization, Fact Sheet No. 312 (http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/) Hirasawa et al. Nat. Med. 2005, 11:90-94. Oh et al. Cell 2010, 142:687-698. Ichimura et al. Nature 2012, 483:350-354. Cornall et al. Drug Disc. Today 2014, 19:670-679. Nobili et al. PLOSone 2014, 9: e88005. Wellhauser et al. J Neuroinflamm 2014, 11: 60. Dragano et al. J Neuroinflamm 2017, 17:91. Heneka et al. Nature 2013, 493: 674. Yan et al. Immunity 2013, 38: 1154. Tan et al. Cell Death Dis 2014, 5: e1382. Kaushal et al. Cell Death Differentiation 2015, 22: 1676.

発明の概要
本発明は、特定の態様において、化合物、組成物（特に医薬組成物）、化合物および組成物の合成または調製のための方法、ならびにＧＰＲ１２０をモジュレートするためにこれらを使用するための方法を提供する。

化合物、それを含む組成物、およびＧＰＲ１２０受容体をモジュレートし、そのような化合物および組成物を投与することによって疾患を処置する方法が本明細書に提供される。

本発明の第１の態様は、様々な実施形態において、９〜１０個の環原子、１〜４個の環窒素原子、および３つまでの環置換基を含有する二環式コア構成要素を含む式Ｉの化合物：

ならびにその互変異性体、同位体異性体および立体異性体、ならびに前述のもののいずれかのプロドラッグ、ならびに前述のもののすべての薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する（式中、各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ_３、またはＮであり、ＹはＳＯ_２、またはＣＯであり、Ｚは−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨＣＨ−であり、Ｕは共有結合、ＣＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ_１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されている５もしくは６員のアリールもしくはヘテロアリール基、または任意選択で置換されている５，６−もしくは６，６−二環式アリールもしくはヘテロアリール基であり、Ｒ_２は、水素、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されている６員のアリール基、任意選択で置換されている５もしくは６員のヘテロアリール基、任意選択で置換されている５，６−もしくは６，６−二環式ヘテロアリール基、または任意選択で置換されている二環式アリール基であり、Ｒ_３はハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはアルコキシ基である）。

式Ｉの化合物は、ＧＬＰ−１、ＧＩＰおよび／またはグルカゴンの放出を刺激し、グレリンの放出を阻害し、グルコース取り込みを刺激し、および／または抗炎症効果を発揮し、これによって、Ｔ２Ｄにおいて治療効果を発揮する、ＧＰＲ１２０アゴニストであることを想定している。別の態様では、ＧＰＲ１２０をアゴナイズするための方法であって、ＧＰＲ１２０を、本明細書で提供または開示される化合物または組成物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、哺乳動物において炎症を減少させるための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、炎症を減少させるのに有効な量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において炎症を減少させるための方法であって、炎症を減少させるのに有効な量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、哺乳動物において神経炎症を減少させるための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、神経炎症を減少させるのに有効な量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。本明細書において使用される場合、神経炎症とは、神経組織の炎症を指す。別の態様では、哺乳動物において神経炎症を減少させるための方法であって、神経炎症を減少させるのに有効な量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、哺乳動物において糖尿病、糖尿病前症もしくはメタボリックシンドローム、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において糖尿病、糖尿病前症もしくはメタボリックシンドローム、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、哺乳動物において脂肪性肝炎を処置するための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において脂肪性肝炎を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、哺乳動物において神経炎症に関連する、神経炎症をもたらす、または神経炎症から生じる障害を処置するための方法であって、哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。別の態様では、哺乳動物において神経炎症に関連する、神経炎症をもたらす、または神経炎症から生じる障害を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を哺乳動物に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、患者において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の本明細書に提供される化合物と接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。

別の態様では、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、治療有効量の本明細書に提供される組成物を患者に投与することを含む、方法が本明細書に提供される。

発明の詳細な説明
読者らが、本発明、これがどのように作製され、使用されているか、およびその利益を理解するのを補助するために、以下の使用法および定義が提供される。

すべての数値的記号表示、例えば、範囲を含む、ｐＨ、温度、時間、濃度、および分子量は、例えば、０．１または１の一定量ずつ（＋）または（−）に変化し得る近似値である。よって、すべての数値的記号表示は、「約」という用語が先行するように読者らは解釈することができる。同様に、本明細書に記載の試薬は単に例示的なものであり、一般的に、当業者であれば、そのようなものの同等物が当技術分野で公知であることを認識する。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に他を指示しない限り、複数の言及が含まれているように解釈されるべきである。

「アシル」は、式−ＣＯ−Ｒ_ｘの基（式中、Ｒ_ｘはＨであるか、または任意選択で置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールである）を指す。アシル基の例として、例えば、−ＣＨＯ、−ＣＯ−Ｍｅ、および−ＣＯ−Ｐｈが挙げられる。

患者（およびこの句の文法的同等物）に化合物または組成物薬物を「投与すること」または患者への化合物または組成物薬物「の投与」とは、医療専門家による患者への投与でもあってよく、自己投与であってもよい直接的投与、および／または薬物を処方する行為であってもよい間接的投与を指す。例えば、患者に薬物を自己投与するように指示する、および／または患者に薬物に対する処方せんを提供する医師は、患者に薬物を投与している。

「アルコキシ」は酸素原子に共有結合したアルキル基を指す。言い換えると、アルコキシ基は一般的構造−Ｏ−アルキルを有する。Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ基として、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが挙げられる。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖（または線形鎖）または分枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル基として、例えば、ビニル、アリル、およびブテニルが挙げられる。

「アルキル」は、直鎖（または線形鎖）または分枝鎖の炭化水素基を指す。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが挙げられる。

「アミノ」は一価の基−ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、水素、アルキル、アリールまたはヘテロアリールである）を指す。「アルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａはアルキルであり、Ｒ^ｂはＨまたはアルキルである）を指す。ジアルキルアミノ基に対して、アルキル部分は同じであっても異なっていてもよく、またそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員の環を形成することができる。したがって、−ＮＲ^ａＲ^ｂとして表される基は、ヘテロシクリル基、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むことが意図される。

「アリール」は、６〜２０個の環炭素原子を含有する１つまたは複数の単環式のまたは縮合環芳香族系を含む環式部分を指す。そのような部分は、これらに限定されないがフェニルおよびナフチルを含む１つまたは複数の単環式または二環式縮合環芳香族系を有する任意の部分を含む。

「（Ｃ_ｍ〜Ｃ_ｎ）、Ｃ_ｍ〜Ｃ_ｎ、またはＣ_ｍ〜ｎ」は、その前にこれらの記号の１つが置かれた特定の基の中の炭素原子の数を指す。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。

「カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）またはカルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」は、一価の基−ＣＯ−ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、ＮＲａＲｂは上で定義されたような「アミノ」基である）を指す。

「担体」はその後の送達のために本発明の化合物を事前送達するまたは捕えるための固体または液体の物質、例えば、ポリマー、溶媒、懸濁剤、吸収剤、または吸着剤を指す。担体は液体であっても固体であってもよく、考慮中の計画された投与方式に応じて選択される。

「含む」は、化合物、組成物および方法を定義するために使用される場合、列挙された構成要素が他の物質またはステップと共に存在し得ることを意味する。「〜から本質的になる」は、化合物、組成物または方法を定義するために使用される場合、列挙された構成要素が、特許請求された発明の基本的および新規の特徴に実質的に影響を与えるような他の構成要素と共に存在し得ないことを意味する。「〜からなる」は、列挙された構成要素のみを意味する。これらの移行用語のそれぞれにより定義された実施形態は本発明の範囲内である。

「シクロアルキル」とは、特に述べられていない限り、すべての環原子が炭素である、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」の環式バージョンを指す。「シクロアルキル」は単環式または多環式の基を指す。「シクロアルキル」は架橋した環またはスピロ環を形成することができる。シクロアルキル基は１つまたは複数の二重結合または三重結合を有することができる。典型的なシクロアルキル基は３〜８個の環原子を有する。シクロアルキルの例として、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルが挙げられる。

「ハロゲン」または「ハロ」は、これら自体でまたは別の置換基の一部として、特に述べられていない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。

「ヘテロアリール」は、５もしくは６個の環原子を有する単環式芳香族系、または８〜２０個の原子を有する縮合環二環式芳香族系を指し、この中で、環原子はＣ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮであり、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子、すなわち、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、またはＮである。ヘテロアリール基として、例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオ−フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニルおよびキサンテニルが挙げられる。他に示されていない限り、環内のヘテロ原子の配置は、構成環原子の結合特徴により許容される任意の配置であってよい。

「ヘテロシクリル」またはヘテロ環式は、その少なくとも一部分が芳香族でなく、環系内の炭素原子の１個または複数がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｐ、またはＮから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式または縮合環複数環式シクロアルキル基を指す。ヘテロシクリル基の例として、これらに限定されないがイミダゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルが挙げられる。

「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物の特定の酸性または塩基性の性質に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無溶媒または適切な不活性溶媒中で、中性の形態のそのような化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩の例として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムなどが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩として、置換アミン、環式アミン、天然由来のアミンなど、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む、第１級、第２級および第３級アミンの塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無溶媒または適切な不活性溶媒中で、中性の形態のそのような化合物を十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸，一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギニンなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる。特定の具体的な本発明の化合物は塩基付加塩または酸付加塩のいずれかへの化合物の変換を可能にする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有することができる。

「薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤」は、一般的に安全な、非毒性であり、生物学的にも他の点でも有害でない、医薬組成物の調製に有用な賦形剤、担体、または希釈剤を指し、ヒトへの薬学的使用ならびに獣医学的使用に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む。「薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤」は、１種および１種より多くのそのような賦形剤、担体、または希釈剤を含む。

病理学的状態または疾患の１種または複数の症状（およびこの句の文法的同等物）の「減少」または「阻害」は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度を低減させること、または症状（複数可）の排除を指す。

「個体」および「患者」と本明細書で交換可能なように使用される「被験体」は、脊椎動物、通常は哺乳動物、および普通ヒトを指す。哺乳動物として、これらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、サル、ウシ、ヒツジ、被験体ブタ、イヌ、ネコ、家畜、スポーツ用動物、ペット、ウマ、および霊長類が挙げられる。

「置換されている」は、炭素（複数可）または水素（複数可）への１つまたは複数の結合が、非水素および非炭素原子への結合で置き換えられている、本明細書で定義されたような基を指す。「置換基」として、これらに限定されないが、ハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ、およびアシルオキシ基などの基の中の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；ニトロ、−ＮＨ_２、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アルコキシアミノ、ヒドロキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の中の窒素原子；ならびに様々な他の基の中の他のヘテロ原子が挙げられる。「置換基」はまた、炭素（複数可）または水素（複数可）原子への１つまたは複数の結合が、オキソ、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、カルボキシル、およびエステル基の中の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の中の窒素などのヘテロ原子へのより高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えられている基も含む。「置換基」は、炭素（複数可）または水素（複数可）原子への１つまたは複数の結合が、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基への結合で置き換えられている基をさらに含む。シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基に対して、「置換基」は置換および非置換のアルキル基をさらに含む。他の置換基として、エチニル、ビニル、カルボキシルおよびそのエステルならびにアミド、ヒドロキシメチル、およびメチルが挙げられる。別の「置換基」はトリフルオロメチルまたは他のフルオロアルキル基およびこれらの基を含有する他の基である。同じまたは隣接する炭素原子上の２つの置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、ヘテロ環式またはシクロアルキル基を形成することができる。通常、特定の基は、０（非置換）、１、２または３つの置換基を有し得る。当業者には明らかなように、置換基による置換は、１０００より大きい分子量のポリマー部分をもたらさない。

「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）またはスルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」は、一価の基−ＳＯ_２−ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、ＮＲａＲｂは上で定義されたような「アミノ」基である）を指す。

「治療有効量」は、ＧＰＲ１２０により媒介される疾患を有する患者に投与される、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な量である。治療有効量は、１つまたは複数の投与、適用、または用量で投与することができる。

状態もしくは患者を「処置すること」、または状態しくは患者「の処置」は、段階を踏んで、症状の減少などの臨床結果を含む、有益なまたは所望の結果を得ることを指す。本発明の目的に対して、有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、ＧＰＲ１２０により媒介される疾患の１つまたは複数の症状の軽減または回復；そのような疾患の程度の縮小；そのような疾患進行の遅延もしくは減速；そのような疾患の回復、緩和もしくは安定化；または他の有益な結果が挙げられる。

したがって、第１の態様では、本発明は、式Ｉの化合物：

またはその互変異性体、同位体異性体および立体異性体、ならびに前述のもののいずれかのプロドラッグ、ならびに前述のもののすべての薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する（式中、ＸはＣＨ、ＣＲ_３、またはＮであり、ＹはＳＯ_２、またはＣＯであり、Ｚは−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２）−、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨＣＨ−であり、Ｕは共有結合、ＣＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、Ｒ_１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されている６員のアリール基、任意選択で置換されている５もしくは６員のヘテロアリール基、任意選択で置換されている５，６−もしくは６，６−二環式ヘテロアリール基、または任意選択で置換されている二環式アリール基であり、Ｒ_２は、水素、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されている６員のアリール基、任意選択で置換されている５もしくは６員のヘテロアリール基、または任意選択で置換されている５，６−もしくは６，６−二環式ヘテロアリール基、または任意選択で置換されているアリール基であり、Ｒ_３は、ハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはアルコキシ基である）。一実施形態では、Ｒ_２は非水素置換基である。

好ましい実施形態では、Ｒ_１は任意選択で置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリル基である。特定の好ましいシクロアルキルおよびヘテロシクリル基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ_１１はコア骨格への結合点である。Ｒ_１２およびＲ_１３は独立して、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、またはＦである。

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１は任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリール基である。特定の好ましいアリールおよびヘテロアリール基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ_１１はコア骨格への結合点であり、Ｒ_１５は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、またはＣＮであり、Ｒ_１６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、ＮＨＣＯＲ_１４、またはＮ（ＣＨ_３）ＣＯＲ_１４であり、Ｒ_１４は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。

別の好ましい実施形態では、Ｒ_１は、任意選択で置換されている縮合二環式基である。特定の好ましい縮合二環式基の例が以下に示されており、ここで、Ｒ_１１はコア骨格への結合点であり、Ｒ_１５およびＲ_１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、またはＣＮである。

別の好ましい実施形態では、Ｕは共有結合またはＣＨ_２であり、Ｒ_２は任意選択で置換されている５もしくは６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、Ｒ_１８はＵへの結合点であり、Ｒ_１５およびＲ_１７は独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３、またはＣＮである。

別の態様では、本明細書に提供される化合物は、

から選択される。

本発明の特定の化合物は、本明細書中以下に概略的に記載される通り合成される。他の本発明の化合物は、以下の実施例セクションに例示されたこれらおよび他の方法、または出発物質、他の試薬、および／もしくはプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）を適当に置き換えて、当業者に公知の方法を適合させることにより合成することができる。

１つまたは複数のキラル中心を含有する本発明の化合物については、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体を豊富に含む混合物として、調製または単離することができる。すべてのそのような立体異性体（および豊富に含む混合物）は、他に指摘されていない限り、本明細書で提供および利用される化合物の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または豊富に含む混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製することができる。代わりに、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。

別の態様では、本発明は、本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物、すなわち、医薬製剤を提供する。一般的に、本発明の化合物は、承認された投与モードのいずれかにより、患者に投与するために製剤化することができる。よって、本発明は、本発明の化合物の固体および液体製剤を提供する。様々な製剤および薬物送達システムが当技術分野で利用可能である。例えば、Gennaro, A.R.編、（１９９５年）Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing Co.を参照されたい。

通常、本発明の化合物は、以下の経路のうちの１つにより医薬組成物として投与される：経口、全身性（例えば、経皮的、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）の投与。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、散剤、持続放出製剤、溶剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、または任意の他の適当な組成物の形態を取ることができる。

本発明の化合物の医薬剤形は、当技術分野で周知の方法のいずれか、例えば、従来の混合、篩分け、溶解、溶融、造粒、糖衣錠の作製、打錠、懸濁化、押出加工、スプレー乾燥、粉砕、乳化、（ナノ／ミクロ）封入、エントラッピング、または凍結乾燥プロセスなどにより製造することができる。上述のように、本発明の組成物は、薬学的使用のための活性分子を調製物へと加工することを促進する１種または複数種の生理学的に許容される不活性成分を含むことができる。

医薬製剤は、表面積を増加させる、すなわち、粒径を低減させることにより、バイオアベイラビリティーを増加させることができるという原理に基づき、特に低いバイオアベイラビリティーを示す薬物に対して開発されてきた。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号は、活性物質が巨大分子の架橋したマトリックス上で支持されている、１０〜１，０００ｎｍの範囲のサイズの粒子を有する医薬製剤について記載している。米国特許第５，１４５，６８４号は、医薬製剤の生成について記載しており、ここでは、原薬が表面修飾因子の存在下でナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に微粉砕され、次いで液体媒体中に分散されることによって、顕著に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬製剤が得られる。一部の実施形態では、本発明の化合物はそのように製剤化される。

組成物は一般的に、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた本発明の化合物で構成される。許容される賦形剤は非毒性であり、投与を補助し、特許請求された化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合、当業者にとって一般的に利用可能な気体の賦形剤であってよい。

固体の薬学的添加剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳などが挙げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび石油、動物、植物または合成由来のものなどを含む様々な油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射溶液に対する好ましい液体担体として、水、食塩水、水性ブドウ糖、およびグリコールが挙げられる。他の適切な薬学的添加剤よびこれらの製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences、E. W. Martin編（Mack Publishing Company、第１８版、１９９０年）に記載されている。

本発明の組成物は、所望する場合、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有するパックまたはディスペンサーデバイスで提示されてもよい。そのようなパックまたはデバイスは、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパック、またはガラスなど、およびゴムストッパー、例えば、バイアルにおけるものなどを例えば含んでもいい。パックまたはディスペンサーデバイスは投与のための指示書を伴うことができる。適合性の薬学的担体中で製剤化された、本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され、適当な容器内に配置され、示された状態の処置に対して標識されてもよい。

製剤中の化合物の量は、当業者により、利用される全範囲内で変動させることができる。通常、製剤は全製剤に対して、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の本発明の化合物を含有し、その残りは１種または複数種の適切な薬学的添加剤である。一般的に、化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。

別の態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または組成物を、それを必要とするＧＰＲ１２０と接触させることによって、ＧＰＲ１２０の治療効果を生じる方法を提供する。一実施形態では、治療効果は細胞内で生じる。別の実施形態では、接触はｉｎｖｉｔｒｏまたはｉｎｖｉｖｏで実施される。

別の態様では、治療有効量の本発明の化合物または組成物を被験体に投与することを含む、それを必要とする被験体において２型糖尿病を処置する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、被験体はヒトである。

本明細書で引用されたすべての技術刊行物および特許公開は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

要約しておよび詳細に記載されている本発明は、以下の実施例により例示されるが、限定されない。実施例１〜４６は、本発明の特定の化合物およびこれらの合成のための方法を例示している。実施例４７および４８は、ＧＰＲ１２０受容体を活性化させる本発明の化合物の能力を生物学的アッセイにおいて測定することができる方法が例示されている。

合成例
（実施例１）
化合物１の合成

ステップ１。

ＣＨＣｌ_３（５００ｍＬ）中の１（５０．０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロ硫酸（２３８ｇ、２．０５ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示した時点で、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、２（４９．２ｇ、５９％）を得た。

ステップ２。

ジオキサン（８００ｍＬ）中の２（４０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ、１５．５８ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了したことをＴＬＣが示した時点で、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（６×５００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、３（３６ｇ、収率９２％）を得た。

ステップ３。

Ｈ_２Ｏ（２４０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で３（３０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＫＭｎＯ_４（９４．８ｇ、６００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をＮ_２下、６０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物を０℃で、Ｎａ_２ＳＯ_３（３０ｇ）でクエンチし、濾過した。濾液をｐＨ＝２に酸性化し、濾過して、固体として４（２５．０ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

ステップ４。

濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）に、０℃で４（１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、５（９．１ｇ）を得た。

ステップ５。

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５（９．１ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_４（１３．１ｇ、３４７ｍｍｏｌ）およびＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（４９．３ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物をＮ_２下、７０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物を氷水（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、６（８．６ｇ）を得た。

ステップ６。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、７（３０ｍｇ）を得た。

ステップ７。

ジオキサン（２ｍＬ）中の７（３１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−オール（８．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（２．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。完了した時点で、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ系）により精製して、白色の固体として化合物１（１０ｍｇ、３１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.26-8.24 (d, 1H), 8.07-7.95 (s, 1H), 7.96-7.93 (d, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.28 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 353.0 (M+H).

（実施例２）
化合物２の合成

化合物２を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.91-7.89 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 7H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 4.24 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 352.0 (M+H).

（実施例３）
化合物３の合成

実施例３を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.82-7.80 (d, 1H), 7.44-7.43 (d, 2H), 7.39-7.35 (m, 4H), 7.21-7.20 (m, 2H), 7.13-7.12 (d, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 386.0 (M+H).

（実施例４）
化合物４の合成

化合物４を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.80-7.78 (d, 1H), 7.44-7.31 (m, 7H), 7.19-7.18 (d, 1H), 7.08-7.06 (d, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 386.0 (M+H).

（実施例５）
化合物５の合成

化合物５を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.94-7.92 (d, 1H), 7.69-7.67 (d, 1H), 7.51-7.50 (d, 1H), 7.42-7.40 (m, 5H), 7.39-7.37 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20-7.16 (d, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.24 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 420.0 (M+H).

（実施例６）
化合物６の合成

化合物６を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHz) δ 7.93-7.90 (d, 1H), 7.68-7.66 (d, 1H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 1H), 4.58 (s, 2H) , 4.32 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 421.0 (M+H).

（実施例７）
化合物７の合成

化合物７を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.79-8.68 (d, 1H), 8.28-8.26 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.43-7.32 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.42 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 405.0 (M+H).

（実施例８）
化合物８の合成

化合物８を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHz) δ 8.52-8.48 (t, 2H), 7.95-7.67 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 387.0 (M+H).

（実施例９）
化合物９の合成

化合物９を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.81-8.69 (d, 2H), 8.31-8.29 (d, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.97-7.95 (d, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 4H), 4.45 (s, 2H), 4.33 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 387.0 (M+H).

（実施例１０）
化合物１０の合成

化合物１０を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, 1H), 8.11-8.08 (m, 1H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.46-7.36 (m, 6H), 4.43 (s, 2H), 4.31 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 387.0 (M+H).

（実施例１１）
化合物１１の合成

化合物１１を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.55-8.49 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (bs, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 421.0 (M+H).

（実施例１２）
化合物１２の合成

化合物１２を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.70-8.68 (d, 1H), 8.36-8.33 (d, 1H), 8.12-8.10 (d, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.90 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 277.0 (M+H).

（実施例１３）
化合物１３の合成

化合物１３を化合物１と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.78 (d, 2H), 8.27-8.25 (d, 2H), 7.92-7.90 (d, 1H), 7.49-7.47 (d, 1H), 7.38-7.29 (m, 8H), 4.96-4.93 (m, 1H), 4.36-4.32 (d, 1H), 4.06-4.02 (d, 1H), 1.79-1.77 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z 367.0 (M+H).

（実施例１４）
化合物１４の合成

ステップ１。

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．６３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．０３ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを水（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×６０ｍＬ）およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色の固体として７（１．２ｇ）を得、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。

ステップ２。

ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の７（１２０ｍｇ粗物質）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（９９．５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２でパージし（３×）、次いで８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを水（５ｍＬ）で希釈した。２ＭＨＣｌを使用して、溶液をｐＨ＝３に調節し、次いで酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として８（１３０ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。

ステップ３。

８（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタノール（２３．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）中、Ｎ_２下、３５℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ系）により精製して、白色の固体として化合物１４（１４ｍｇ、２１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.74-7.46 (d, 1H), 7.44-7.38 (d, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.11-7.09 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.31-3.12 (m, 2H), 2.76-2.69 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 366.0 (M+H).

（実施例１５）
化合物１５の合成

化合物１５を化合物１４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.79-7.76 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.79-1.77(m, 1H), 1.61-1.64 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 330.1 (M+H).

（実施例１６）
化合物１６の合成

ステップ１。

ＤＭＦ（２．ｍＬ）中の６（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（２８４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７８８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３５℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、９（３３５ｍｇ、６４％）を得た。

ステップ２。

ジオキサン（１５ｍＬ）中の９（１．５０ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−オール（７７５ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（６２０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（２２７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１．５）により精製して、液体として１０（７７０ｍｇ、４２％）を得た。

ステップ３。

ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（７７ｍＬ）中の１０（７７０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物を濃縮した。粗物質をメチル−ｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。水層をｐＨ＝１０に調節し、濃縮した。固体をＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝１０：１（３０ｍＬ）で洗浄して、固体として１１（５００ｍｇ、７６％）を得た。LCMS (ESI): m/z 263.1.(M+H).

ステップ４。

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１１（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１２（６９ｍｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下、４０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物を濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１６（８．７ｍｇ、６％）を得た。¹H NMR (CD₃OD 400MHz) δ 8.443 (s, 2H), 7.87-7.85 (d, 1H), 7.85-7.67 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.50-7.29 (d, 2H), 4.59 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 471.1 (M+H).

（実施例１７）
化合物１７の合成

化合物１７を化合物１６と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.83-7.81 (d, 2H), 7.33-7.28 (s, 6H), 7.22-7.21 (m, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.05-3.01 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 367.1 (M+H).

（実施例１８）
化合物１８の合成

ＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）中の１１（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１４９ｍｇ、０４６ｍｍｏｌ）および１３（３８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ、０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、黄色の油状物質として化合物１８（２４ｍｇ、収率３６％）を得た。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.86-8.85 (d, 2H), 8.72-8.71 (d, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 8.24-8.22 (d, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 8.01-7.99 (d, 1H), 7.48-7.51 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.70 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).

（実施例１９）
化合物１９の合成

化合物１９を化合物１８と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 9.01 (s, 1H), 8.88-8.87 (d, 2H), 8.80-8.78 (d, 1H), 8.73-8.72 (d, 1H), 8.40-8.38 (d, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.99-7.97 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.59 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).

（実施例２０）
化合物２０の合成

化合物２０を化合物１８と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.88-8.87 (m, 3H), 8.72-8.71 (d, 1H), 8.40-8.38 (d, 1H), 8.22-8.21 (d, 2H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.01-7.99 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.62 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 354.0 (M+H).

（実施例２１）
化合物２１の合成

ステップ１。

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１４（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３９３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２でパージし（３×）、次いで、３５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了した時点で、これを濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質（１８０ｍｇ、白色の固体）を、精製することなく次のステップでそのまま使用した。

ステップ２。

ジオキサン（２ｍＬ）中の１５（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（１１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２でパージし（３×）、次いで１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、淡黄色の油状物質として１６（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。

ステップ３。

ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１６（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ（１ｍＬ、２Ｍ）を加えた。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで２ＮＨＣｌ（水性）でｐＨ＝６に酸性化した。溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として化合物２１（８．９ｍｇ、１３％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.54 (d, 2H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.30 (s, 2H).

（実施例２２）
化合物２２の合成

化合物２２を化合物２１と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.58 (s, 2H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 397.0 (M+H).

（実施例２３）
化合物２３の合成

ステップ１。

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１７（１５．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１６．２ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、混合物を１５℃に温め、１４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）の添加により、反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（３×２５０ｍＬ）およびブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、灰色の固体として１８（２１．０ｇ）を得、これを次の変換にそのまま使用した。¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ 7.90-7.89 (d, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 246.0 (M+H).

ステップ２。

ＨＣｌ（１２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の１８（１１．０ｇ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（３．４２ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中のＳＯ_２（１７．３ｇ、２７０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（１．３４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で３０分後、反応混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和したブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物質として１９（１２．０ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した。

ステップ３。

ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）の溶液に、ジオキサン（１００ｍＬ）中の１９（１１．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５℃で３０分後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和したブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得、これを再結晶化により、メチル−ｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）から精製して、白色の固体として２０（１．０ｇ）を得た。LCMS (ESI): m/z 276.0 (M-H).

ステップ４。

ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の２０（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（２７４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加えた。添加後、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（１．０３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。生成した混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和したブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体として２１（１６０ｍｇ、粗原料）を得、これをさらに精製せずに使用した。LCMS (ESI): m/z 262.0 (M-H).

ステップ５。

ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の２１（１２０ｍｇ、粗原料）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１５ｍＬ）および飽和したブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として２２（２００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。

ステップ６。

ジオキサン（６．０ｍＬ）中の２２（１４０ｍｇ）、ピリジン−３−オール（４５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２５９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２でパージした（３×）。混合物を１００℃で１４時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、無色の油状物質として化合物２３（７２ｍｇ、９１％）を得た。¹H NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.79-8.78 (d, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.26-7.25 (d, 1H), 7.15-7.14 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); LCMS (ESI): m/z 486.2 (M+H).

（実施例２４）
化合物２４の合成

ステップ１。

ジオキサン（１５．０ｍＬ）中の６（１．００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン（８８９ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２７６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（１０１ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．３６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を９０℃に加熱し、不活性雰囲気下で１２時間撹拌させた。完了した時点で、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、生成した油状物質をメチル−ｔ−ブチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕して、２３（７００ｍｇ）を得た。LCMS (ESI): m/z 324.0 (M+H).

ステップ２。

ジオキサン（４．０ｍＬ）中の２３（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−オール（１２３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。完了した時点で、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣ（０．０４％ＨＣｌ／ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ系）による精製によって、化合物２４（５０ｍｇ、２６％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.59-8.58 (d, 2H), 8.54-8.53 (d, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 4H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.0 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 339.0 (M+H).

（実施例２５）
化合物２５の合成

化合物２５を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR: (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.00-7.98 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 6H), 7.21-7.17 (m, 6H), 4.99 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 338.0 (M+H).

（実施例２６）
化合物２６の合成

化合物２６を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO, 400MHz) δ 8.17-8.15 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, 2H), 7.58-7.55 (t, 1H), 7.49-7.48 (m, 4H), 7.24-7.23 (m, 1H), 6.55-6.53 (d, 1H), 6.41-6.38 (t, 1H), 5.11 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 339.0 (M+H).

（実施例２７）
化合物２７の合成

化合物２７を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.16-8.14 (d, 1H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.49-7.48 (m, 3H), 6.55-6.53 (d, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 5.11 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 339.0 (M+H).

（実施例２８）
化合物２８の合成

化合物２８を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHz) δ 8.03-8.01 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 8H), 7.34-7.18 (m, 3H), 5.01 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 372.0 (M+H).

（実施例２９）
化合物２９の合成

化合物２９を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHz) δ 8.03-8.01 (d, 1H), 7.75-7.72 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48-7.29 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 4H), 5.00 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 405.9 (M+H).

（実施例３０）
化合物３０の合成

化合物３０を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHz) δ 7.88-7.86 (d, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 4.96-4.87 (d, 2H), 4.83-4.80 (m, 1H) , 2.41-2.11 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 316.0 (M+H).

（実施例３１）
化合物３１の合成

化合物３１を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.71-8.69 (d, 2H), 8.61-8.60 (d, 2H), 8.15-8.13 (d, 2H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.72-7.37 (m, 2H), 5.17 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 340.0 (M+H).

（実施例３２）
化合物３２の合成

化合物３２を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHz) δ 8.57-8.54 (d, 2H), 8.07-8.05 (d, 1H), 7.72-7.59 (d, 1H), 7.48-7.42 (d, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 5.05 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 373.0 (M+H).

（実施例３３）
化合物３３の合成

化合物３３を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHz) δ 8.57-8.53 (d, 1H), 8.08-8.06 (d, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.45-7.26 (m, 2H), 5.07 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 423.0 (M+H).

（実施例３４）
化合物３４の合成

化合物３４を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.58- 8.48 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 340.0 (M+H).

（実施例３５）
化合物３５の合成

化合物３５を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆ 400MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.72-8.70 (d, 3H), 8.22-8.14 (d, 1H), 8.01-8.00 (d, 1H), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.86-7.83 (d, 2H), 5.28 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 340.0 (M+H).

（実施例３６）
化合物３６の合成

化合物３６を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD 400MHz) δ 8.81 (s, 1H), 8.68-8.67 (d, 1H), 8.28-8.11 (d, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.56-7.48 (d, 1H), 5.03 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 383.0 (M+H).

（実施例３７）
化合物３７の合成

化合物３７を化合物２４と同様の方式で合成した。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 7.85-7.83 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 4H), 7.15-6.85 (m, 1H), 4.560 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 372.0 (M+H).

（実施例３８）
化合物３８の合成

ステップ１。

ジオキサン（１０ｍＬ）中の６（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン（４５３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＩ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３５．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（８５８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル）＝１：１により精製して、白色の固体として２３（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。

ステップ２。

ジオキサン（１．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中の２３（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＸｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＮ_２下、２５℃で一度に加えた。混合物を１００℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで１ＮＨＣｌでクエンチした（ｐＨ＝６にする）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２４（３５ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップでそのまま使用した。

ステップ３。

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２４（１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびブロモメチルベンゼン（９．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下、９０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示した時点で、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物３８（３ｍｇ）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.91-7.49 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 9H), 7.40-7.38 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.99 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 352.0 (M+H).

（実施例３９）
化合物３９の合成

化合物３９を化合物３８と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.95-7.93 (d, 1H), 7.61-7.59 (d, 2H), 7.59-7.51 (m, 6H), 7.49-7.45 (d, 1H), 7.35-7.19 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.03 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 420.0 (M+H).

（実施例４０）
化合物４０の合成

化合物４０を化合物３８と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.24-8.22 (d, 1H), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.19-7.17 (m, 1H), 5.39 (s, 2H) , 5.01 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 353.0 (M+H).

（実施例４１）
化合物４１の合成

ステップ１。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍＬ）中の６（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２５（１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２（８８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（２５０ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｏ_２でパージした（３×）。１５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体として２６（２２０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップでそのまま使用した。

ステップ２。

ジオキサン（３．０ｍＬ）中の２６（２２０ｍｇ、粗物質）、ピリジン−３−オール（４８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２７５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２でパージした（３×）。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として、化合物４１（２．６ｍｇ、１％）を得た。¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.26-8.24 (d, 1H), 8.02-7.99 (d, 2H), 7.74-7.72 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 4.95 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 457.0 (M+H).

（実施例４２）
化合物４２の合成

化合物４２を化合物４１と同様の方式で合成した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.37 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.04 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 7H), 4.99 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 457.0 (M+H).

（実施例４３）
化合物４３の合成

化合物４３を化合物４１と同様の方式で合成した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J=8.38 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.94 Hz, 2H), 7.73- 7.57 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 4.88 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 457.0 (M+H).

（実施例４４）
化合物４４の合成

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１１（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ_２でパージした（３×）。反応混合物をＮ_２大気下、５０℃で１２時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、わずかに黄色の固体として、化合物４４（３３ｍｇ、５９％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.78 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 317.1 (M+H).

（実施例４５）
化合物４５の合成

ステップ１。

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２７（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（３．９６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して２８（２．９ｇ、８２％）を得た。

ステップ２。

ＣＣｌ_４（１０ｍＬ）中の２８（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．９３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＰＯ（１０６ｍｇ、０．４４．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了した時点で、反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＴＬＣ（石油：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、２９（６１０ｍｇ、４１％）を得た。

ステップ３。

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２９（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびアニリン（１６６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌し、０℃に冷却し、次いで濾過した。粗物質をＥｔＯＨで洗浄して、さらに精製せずに、白色の固体として３０（４００ｍｇ、７７％）を得た。

ステップ４。

ジオキサン（２ｍＬ）中の３０（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−オール（５９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４０７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）酢酸塩酸塩（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下、１１０℃で１２時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製によって、化合物４５（１００ｍｇ、７２％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.71 (s, 1H), 8.71-8.62 (d, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.88-7.84 (m, 4H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 5.00 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 303.1 (M+H).

（実施例４６）
化合物４６の合成

化合物４６を化合物４５と同様の方式で合成した。¹H NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 8.83-8.59 (m, 2H). 7.99 (d, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 4.35 (s, 2H); LCMS (ESI): m/z 317.1 (M+H).

生物学的実施例
（実施例４７）
ヒトＧＰＲ１２０β−アレスチン動員アッセイ

このｉｎｖｉｔｒｏアッセイは、異種発現したヒトＧＰＲ１２０へのβ−アレスチン動員を介して細胞内シグナル伝達を活性化する化合物の能力を試験する。この機能的細胞アッセイは、機能的リポーター（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）β−アレスチンアッセイプラットフォーム）としてのβ−ガラクトシダーゼ（β−ｇａｌ）による酵素断片相補性を利用する。ヒトＧＰＲ１２０受容体（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿１８１７４５）は、小さな酵素断片ＰｒｏＬｉｎｋ（商標）とインフレームで融合し、ＣＨＯ−Ｋ１細胞内でβ−アレスチン２の融合タンパク質、およびβ−ｇａｌのより大きな、Ｎ末端欠失変異体と共発現する。ＧＰＲ１２０アゴニストによる活性化は、β−アレスチンのＰｒｏＬｉｎｋタグ付きＧＰＣＲへの結合を刺激し、２つの酵素断片を相補させ、活性のあるβ−ｇａｌ酵素の形成をもたらす。この相互作用は、化学発光性ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出試薬を使用して測定することができる酵素活性の増加をもたらす。

アッセイの１日前、総量２０μｌの成長培地内で、白色壁の３８４ウェルマイクロプレートに細胞を播種し、３７℃／５％ＣＯ_２で終夜インキュベートした。アッセイ当日、成長培地を取り除き、２０μｌのアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ＋１０ｍＭＨＥＰＥＳ＋０．１％加熱不活性ＢＳＡ）を各ウェルに加えた。

試験化合物を１０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解して、ストック溶液を得た。ストック溶液からアッセイ緩衝液へと段階希釈を実施して、試験する濃度より５倍高い中間濃度を得た。５μｌの５×化合物溶液を細胞に加え、アッセイプレートを３７℃で９０分間インキュベートした。アッセイで試験した化合物の最終濃度は１．５ｎＭ〜１００μＭの範囲であった。インキュベーション後、１２．５μｌのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（登録商標）検出試薬を各ウェルに加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して化学発光を読み、生データを相対発光単位（ＲＬＵ）として表現した。

アゴニスト効力（ＥＣ_５０値）を決定するため、可変のヒル勾配（ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）を有する４−パラメーターモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウエアパッケージで、生データ（ＲＬＵ）の非線形の最小二乗法曲線フィットを実施した：

このアッセイの式Ｉの化合物に対するｐＥＣ_５０値（曲線フィットからのｐＥＣ_５０＝−ｌｏｇ（ＥＣ_５０））、β−ＡｒｒｐＥＣ５０が以下の表１に報告されている。

（実施例４８）
ヒトＧＰＲ１２０カルシウム放出アッセイ

このｉｎｖｉｔｒｏアッセイは、イノシトール１，４，５−トリホスフェートの生成および細胞内カルシウムの動員をもたらす、Ｇタンパク質共役を介した異種発現されたヒトＧＰＲ１２０を活性化する化合物の能力を試験する。この機能的細胞アッセイは細胞内Ｃａ^２＋放出後のミトコンドリアのエクオリンの発光に基づく。エクオリンはクラゲＡｅｑｕｏｒｅａｖｉｃｔｏｒｉａから単離した発光タンパク質である。活性タンパク質はアポエクオリンおよびそのコファクターセレンテラジンからの分子酸素の存在下で形成される。活性タンパク質へのＣａ^２＋の結合は構造変化を誘発し、セレンテラジンの酸化およびその後の青色発光をもたらす。

ヒトＧＰＲ１２０受容体（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＩ０１１７６）の短い変異体は、Ｇα１６およびミトコンドリアのアポエクオリンを共発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞系に安定的に発現した。

細胞を抗生剤なしの培地で中期対数期まで成長させ、ＰＢＳ／ＥＤＴＡで分離し、遠心分離し、１０^６個の細胞／ｍＬの濃度で、アッセイ緩衝液（１５ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．０および０．１％プロテアーゼフリーＢＳＡを有するＤＭＥＭ−Ｆ１２媒体）に再懸濁させた。細胞を５μＭセレンテラジンｈと共に室温で少なくとも４時間インキュベートした。

試験化合物を２０ｍＭの濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解して、ストック溶液を得た。１００％ＤＭＳＯ中のストック溶液から段階希釈を実施して、試験する濃度より２００倍高い中間濃度を得た。各試料をアッセイ緩衝液中で１００倍希釈した。５０μｌのこれらの化合物溶液を９６ウェルアッセイプレートの各ウェルに分配した。アッセイで試験した化合物の最終濃度は５ｎＭ〜１００μＭの範囲であった。αリノレン酸を基準化合物として使用した。各試験を二連で実施した。

アッセイを開始するために、５０μｌの細胞懸濁液をアッセイプレートの各ウェルに加えた。ＨａｍａｍａｔｓｕＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＳｙｓｔｅｍ６０００（ＦＤＳＳ６０００）を使用して生成した発光を記録し、生データを相対発光単位（ＲＬＵ）として表現した。

アゴニスト効力（ＥＣ_５０値）を決定するため、可変のヒル勾配（ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ）を有する４パラメーターモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウエアパッケージにおいて生データ（ＲＬＵ）の非線形の最小二乗法曲線フィットを実施した：

このアッセイの式Ｉの代表的な化合物に対するｐＥＣ_５０値（曲線フィットからのｐＥＣ_５０＝−ｌｏｇ（ＥＣ_５０））、Ｃａ２＋ｐＥＣ５０が以下の表１に報告されている。

上記の結果は、上記実施例に例示され、式１で一般的に定義されているような本発明の化合物が、Ｔ２Ｄの処置に適用される強力なＧＲＰ１２０アゴニストであることを示している。上記の詳細な記載に開示されているように、これらの化合物は、任意の投与経路を介して、様々な頻度で投与することができ、好ましい一実施形態では、これらは、経口的に摂取される錠剤またはカプセル剤の形態で、その状態の処置および制御のためにＴ２Ｄ患者に１日１回投与される。

（実施例４９）
生物学的実施例：ＧＰＲ１２０Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス経口ブドウ糖負荷試験

特定の化合物を用いて経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施することによって、グルコース変動に対するこれらの急性作用を決定した。

８〜１０週の週齢であり、定期的な固形飼料の食事を続けた雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを研究に使用した。１つの処置群当たり１０匹のマウスを使用し、研究当日に秤量した個々のマウスは２４〜３０グラムの範囲であり、各処置群に対する平均体重は２７．２〜２７．３グラムであった。

試験品は、混合および超音波処理により、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、投薬ビヒクル（水中の０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび２％Ｔｗｅｅｎ−２０）中懸濁剤として調製した。

マウスは、ビヒクルまたは試験品１００ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ）の強制経口投与による投薬の６時間前に絶食させた。試験品の投薬の３０分後、グルコース３ｇ／ｋｇを投薬した（ＰＯ）。動物は、尾の切れ目から出血させて、グルコースチャレンジ前３０分の時点での基本グルコースレベルを決定し、グルコースチャレンジ後０、１５、３０、６０、９０および１２０分の時点で再度決定した。Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎＯｎｅＴｏｕｃｈ血糖計を使用して、すべての血液試料のグルコースレベルを決定した。

グルコース値をＥｘｃｅｌシートに入力し、平均値±平均の標準誤差をＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍにおいてグラフ化した。時間経過研究のために二元ＲＭＡＮＯＶＡを実施することによって、群間の差異の有意性を分析した。０．０５未満のＰ値は統計学的に有意と考えられた。

（実施例５０）
ＬＰＳ刺激されたヒト末梢血単核細胞における抗炎症活性

リポ多糖（ＬＰＳ）で刺激された場合、ＴＮＦαを合成および分泌するヒト末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）を使用することによって、ＴＮＦαの生成を阻害する本発明の化合物の能力を評価した。

ＫｅｙＢｉｏｌｏｇｉｃｓにより収集され、ここから購入した単核細胞パックをｈＰＢＭＣの調製に使用した。簡単に説明すると、細胞生成物をアフェレーシスバッグ（phoresis bag）から滅菌的に取り出し、予め温めたＦｉｃｏｌｌ（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７）上に慎重に層状化し、ブレーキオフで、室温で１５分間、１，８００×ｇで遠心分離した。遠心分離後、界面を取り出し、滅菌のダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）に加えた。次いで、室温で１０分間、３００×ｇで細胞をペレット化した。細胞を新鮮なＤＰＢＳに再懸濁させ、次いで、血小板の混入を最小化するため再びペレット化した。その後のペレットをＤＰＢＳに再懸濁させ、細胞を計数した。細胞を再びペレット化し、次いで、ＤＭＥＭ／３０％ＦＢＳ／１０％ＤＭＳＯ中、１ｍｌ当たり１×１０^８個の細胞を用いて凍結保存した。すべてのｈＰＢＭＣ調製物に対して、全プロセスにわたり個々のドナーを分離したままにした。アッセイのために、ｈＰＢＭＣを平底９６ウェルプレートに、８０μｌアッセイ媒体（ＤＭＥＭ、０．１％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中、５００，０００個の細胞／ウェルを用いて播種し、化合物の添加前の１時間にわたり、３７℃のインキュベーター内で回復させた。

１００％ＤＭＳＯを用いて、化合物を粉末から２０ｍＭストックとして可溶化し、次いでアッセイ媒体へと連続希釈することによって、１０×ストックを調製して、アッセイにおいて５つの濃度（１００μＭ、３０μＭ、１０μＭ、３μＭおよび１μＭ）を達成した。ｈＰＢＭＣ（最終アッセイ体積１００μｌ中１０μｌ）を含有するプレートにすべての化合物希釈物を加え、３７℃で１時間インキュベートした後、刺激剤を加えた。対照ウェルには１０μｌのビヒクル（５％ＤＭＳＯを含有する培地）を与えた。

ＬＰＳチャレンジでは、リポ多糖（ＬＰＳ）の１ｍｇ／ｍｌストック溶液をアッセイ媒体（１０μｌのＬＰＳ＋１０ｍｌ培地）へと１０００倍希釈した。「未刺激の」対照ウェルを除いて、すべてのウェルに１０μｌのＬＰＳを与えた。「未刺激の」対照ウェルには、１０μｌの培地を与えた。プレートを３７℃で４時間インキュベートした。４時間後、プレートを１，２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、培養培地の上清を新鮮な９６プレートに収集した。

ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓの電気化学発光免疫測定法システムを使用して、イムノアッセイにより培養物上清中のＴＮＦαレベルを決定した。ＭｅｓｏＳｃａｌｅＶ−ｐｌｅｘ９６ウェルプレート（ＭｅｓｏＳｃａｌｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）を、製造業者により（終夜のインキュベーションプロトコル）指示される通り、ＴＮＦαの検出のために使用した。試料を１００倍希釈した。検量線に対して補間し、次いで１００をかけて、「ｐｇ／ｍｌ」値に到達することによりＴＮＦα濃度を決定した。ビヒクル処理したＬＰＳ刺激細胞の％としてＴＮＦα放出を報告した。

特定の実施形態が例示および記載されている一方で、添付の特許請求の範囲に定義されているような、より広範なその態様において、本発明から逸脱することなく、当技術分野の通常のスキルに従い、その中で変更および改変がなされ得ることを理解されたい。

参照
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13. Lu et al. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 303:G367-G376.
14. Suckow et al. J. Bio. Chem. 2014, 289: 15751-15763.
15. US 20080167378
16. WO 2008066131
17. WO 2008103501
18. WO 2008139987
19. WO 2009147990
20. US 20100130559
21. WO 2010048207
22. WO 2010080537
23. WO 2011159297
24. US 20110313003
25. WO2013139341
26. WO 2014069963
27. US 20140275172
28. US 20140275179
29. WO 20140275182
30. WO 2014059232
31. WO 2014159794
32. US 20140275173
33. WO 2010104195

Claims

式：

の化合物（式中、
各Ｘは独立して、ＣＨ、ＣＲ_３、またはＮであり、
ＹはＳＯ_２またはＣＯであり、
Ｚは−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２）−（シクロプロパノ）、ＣＯ、−（ＣＯ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、または−ＣＨＣＨ−であり、
Ｕは共有結合、ＣＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ_１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されている６員のアリール基、任意選択で置換されている５もしくは６員のヘテロアリール基、任意選択で置換されている５，６もしくは６，６員の二環式ヘテロアリール基、または任意選択で置換されている二環式アリール基であり、
Ｒ_２は、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されている６員のアリール基、任意選択で置換されている５もしくは６員のヘテロアリール基、任意選択で置換されている５，６もしくは６，６員の二環式アリールもしくはヘテロアリール基、または任意選択で置換されている二環式アリール基であり、
Ｒ_３は、ハロゲン、または任意選択で置換されているアルキルもしくはアルコキシ基である）。
から選択される式の請求項１に記載の化合物（式中、
Ｕは共有結合、ＣＨ_２、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、または−ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、
Ｒ_１は、任意選択で置換されているアルキル基、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されている６員のアリール基、任意選択で置換されている５もしくは６員のヘテロアリール基、任意選択で置換されている５，６もしくは６，６員の二環式ヘテロアリール基、または任意選択で置換されている二環式アリール基であり、
Ｒ_２は、任意選択で置換されている３〜７員のシクロアルキルもしくはヘテロシクリル基、任意選択で置換されている６員のアリール基、任意選択で置換されている５もしくは６員のヘテロアリール基、任意選択で置換されている５，６もしくは６，６員の二環式ヘテロアリール基、または任意選択で置換されている二環式アリール基である）。
構造

の化合物、またはその互変異性体、またはその同位体異性体、またはその立体異性体、またはそれぞれのその薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ、または前述のそれぞれの薬学的に許容される溶媒和物。
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
ＧＰＲ１２０をアゴナイズするための方法であって、前記ＧＰＲ１２０を、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または請求項４に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、前記哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
哺乳動物において代謝をモジュレートするための方法であって、前記哺乳動物において代謝をモジュレートするのに有効な量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
哺乳動物において炎症を減少させるための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、前記炎症を減少させるのに有効な量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
哺乳動物において炎症を減少させるための方法であって、前記炎症を減少させるのに有効な量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
哺乳動物において神経炎症を減少させるための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、前記神経炎症を減少させるのに有効な量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
哺乳動物において神経炎症を減少させるための方法であって、神経炎症を減少させるのに有効な量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
哺乳動物において糖尿病、糖尿病前症もしくはメタボリックシンドローム、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
哺乳動物において糖尿病、糖尿病前症もしくはメタボリックシンドローム、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
哺乳動物において脂肪性肝炎を処置するための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
哺乳動物において脂肪性肝炎を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
哺乳動物において非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
哺乳動物において神経炎症に関連する、神経炎症をもたらす、または神経炎症から生じる障害を処置するための方法であって、前記哺乳動物において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
哺乳動物において神経炎症に関連する、神経炎症をもたらす、または神経炎症から生じる障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、前記患者において、ＧＰＲ１２０を、治療有効量の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、筋萎縮性側索硬化症または多系統萎縮症、またはそれぞれのその１つもしくは複数の症状を処置するための方法であって、治療有効量の請求項４に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、方法。