JP2019532919A - リシルオキシダーゼ様2阻害剤の結晶形態および製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月7日に出願された「CRYSTALLINE FORMS OF A LYSYL OXIDASE−LIKE 2 INHIBITOR AND METHODS OF MAKING」という名称の米国仮特許出願第62 / 384,596号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(a)13.6°2−シータ、16.9°2−シータ、19.4°2−シータ、20.1°2−シータ、20.3°2−シータ、20.6°2−シータ、23.1°2−シータ、および23.6°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図1に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約231℃および約236℃での吸熱を備えたDSCサーモグラム;または
(d)図2に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)0から90%RHの間の可逆的な水の取り込み(〜2.1%w/w);
(f)GVS分析後の未変化のXRPD。
(a)2.6°2−シータ、3.2°2−シータ、6.3°2−シータ、9.4°2−シータ、15.7°2−シータ、および22.1°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図3に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約121.7℃、231.1℃および236.1℃での3つの吸熱を備えたDSCサーモグラム;または
(d)図4に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)無水物である;
(f)150℃以上に加熱されると化合物2形態1に変化;
(g)GVS分析後および40℃/75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化;
(h)25℃/97%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化。
(a)2.9°2−シータ、3.2°2−シータ、3.3°2−シータ、15.8°2−シータ、16.9°2−シータ、および20.2°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図5に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約132.2℃および238.8℃での2つの吸熱を備えたDSCサーモグラム;
(d)図6に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)ジメチルスルホキシド(DMSO)で溶媒和されている;
(f)130℃以上に加熱されると化合物2形態1に変化;
(g)GVS分析後および40℃/75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化;
(h)40℃および75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化。
(a)13.9°2−シータ、16.6°2−シータ、18.8°2−シータ、19.1°2−シータ、19.7°2−シータ、19.9°2−シータ、20°2−シータ、21.2°2−シータ、22.3°2−シータ、22.7°2−シータ、23.4°2−シータ、および23.8°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図7に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約233℃の吸熱を備えるDSCサーモグラム;または
(d)図8に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。
(a)5.5°2−シータ、7.5°2−シータ、18.5°2−シータ、19.4°2−シータ、21.8°2−シータ、および23.5°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図9に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約153℃での吸熱を備えるDSCサーモグラム; または
(d)図10に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。
(a)6.6°2−シータ、13.2°2−シータ、19.7°2−シータ、22.3°2−シータ、22.5°2−シータ、23.7°2−シータ、24.5°2−シータ、および26.4°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図11に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約43℃および約119℃での吸熱を備えるDSCサーモグラム;または
(d)図12に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。
a)((3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(フェニル)メタノンを提供するために、ラセミ−(トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(フェニル)メタノンを酵素バイオ触媒にさらすこと;および
b)(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールの塩酸塩を提供するために、((3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(フェニル)メタノンのアミド結合を切断すること。
「化合物I」または「(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン」または「(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン」、あるいは他の同様の名前も、次の構造の化合物を指す。
「化合物1」または「(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンの塩酸塩」または「(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3R,4R)−(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンの塩酸塩」、あるいは他の類似の名称は、以下の構造を有する化合物を指す。
幾つかの実施形態において、化合物1は、非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物1の非晶質相は、結晶性の欠如を示すXRPDパターンを有する。
幾つかの実施形態において、化合物1は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物1は、結晶形態1である。幾つかの実施形態において、化合物1は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも1つを有する:
(a)5.5°2−シータ、7.5°2−シータ、18.5°2−シータ、19.4°2−シータ、21.8°2−シータ、および23.5°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図9に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約153℃での吸熱を備えるDSCサーモグラム;または
(d)図10に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。
幾つかの実施形態において、化合物1は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物1は、結晶形態2である。幾つかの実施形態において、化合物1は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも1つを有する:
(a)6.6°2−シータ、13.2°2−シータ、19.7°2−シータ、22.3°2−シータ、22.5°2−シータ、23.7°2−シータ、24.5°2−シータ、および26.4°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図11に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約43℃および約119℃での吸熱を備えるDSCサーモグラム;または
(d)図12に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。
幾つかの実施形態において、以下のスキームに従ってキラル分離を使用する合成経路を介して調製される。
「化合物2」または「(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンのメタンスルホン酸塩」または「(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンのメタンスルホン酸塩」、または他の類似の名称(例えば、化合物2、メシル酸塩)は、以下の構造を有する化合物を指す。
幾つかの実施形態において、化合物2は、非晶質である。幾つかの実施形態において、化合物2の非晶質相は、結晶性の欠如を示すXRPDパターンを有する。
(a)13.6°2−シータ、16.9°2−シータ、19.4°2−シータ、20.1°2−シータ、20.3°2−シータ、20.6°2−シータ、23.1°2−シータ、および23.6°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図1に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約231℃および約236℃での吸熱を備えたDSCサーモグラム;または
(d)図2に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)0から90%RHの間の約2%w/wの可逆的な水の取り込み;
(f)GVS分析後の不変のXRPDパターン。
幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶形態2である。幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶形態2であり、以下の性質の少なくとも1つを有する:
(a)2.6°2−シータ、3.2°2−シータ、6.3°2−シータ、9.4°2−シータ、15.7°2−シータ、22.1°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図3に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約121.7℃、231.1℃および236.1℃での3つの吸熱を備えたDSCサーモグラム;
(d)図4に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)無水物である;
(f)150℃以上に加熱されると化合物2形態1に変化;
(g)GVS分析後および40℃/75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化;
(h)25℃/97%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化。
幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶形態3である。幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも1つを有する:
(a)2.9°2−シータ、3.2°2−シータ、3.3°2−シータ、15.8°2−シータ、16.9°2−シータ、20.2°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図5に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約132.2℃および238.8℃での2つの吸熱を備えたDSCサーモグラム;
(d)図6に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)ジメチルスルホキシド(DMSO)で溶媒和されている;
(f)130℃以上に加熱されると化合物2形態1に変化;
(g)GVS分析後および40℃/75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化;
(h)40℃および75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化。
幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶質である。幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶形態4である。幾つかの実施形態において、化合物2は、結晶形態4であり、以下の性質の少なくとも1つを有する:
(a)13.9°2−シータ、16.6°2−シータ、18.8°2−シータ、19.1°2−シータ、19.7°2−シータ、19.9°2−シータ、20°2−シータ、21.2°2−シータ、22.3°2−シータ、22.7°2−シータ、23.4°2−シータ、および23.8°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図7に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約233℃の吸熱を備えるDSCサーモグラム;または
(d)図9に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。
幾つかの実施形態において、化合物2は、以下のスキームに示されるような合成経路によって調製される。
幾つかの実施形態において、「(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン」の薬学的に許容可能な塩の結晶形態(例えば、(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンの塩酸塩、または(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンのメタンスルホン塩)は、実施例に概説されるように調製される。本明細書で提示される溶媒和物、温度、および他の反応条件は変わることがあることに留意する。
ヒトのような哺乳動物に投与可能な治療薬は、以下の規制ガイドラインに従って調製されなければならない。こうした政府により規制されたガイドラインは、医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則(GMP)と呼ばれる。GMPガイドラインは、例えば最終生産物中の残留溶媒の量などの活性な治療薬の許容可能な汚染レベルを概説したものである。好ましい溶媒は、GMP設備での使用に適しており、産業上の安全性に係る懸念に矛盾しない。溶媒の分類は、例えば、the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), ”Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005)において定義されている。
幾つかの実施形態において、(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オール−塩酸塩は、スキーム5に記載されるように調製される。
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む(including)」に加えて、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含んだ(included)」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のみのためのものであり、記載される主題を制限すると解釈されるものではない。
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、1以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で製剤され得る。適切な技術、担体および賦形剤は例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)で見られるものを含み、これらの文献は、その全体を引用することで本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態において、化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩(例えば、化合物1または化合物2)の有効量は、1用量あたり約1mgから約2.5g、1用量あたり1mgから約2g、1用量あたり約1mgから約1.5g、1用量あたり約1mgから約1.5g、1用量あたり約1g、1用量あたり約5mgから約600mgまたは1用量あたり約50mgから約250mgである。幾つかの実施形態において、化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩(例えば、化合物1または化合物2)の有効量は、1日当たり約1mgから約5g、1日当たり約5mgから約2g、1日当たり約5mgから約1g、1日当たり約5mgから約0.6g、または1日当たり約5mgから約0.5gである。
1つの実施形態において、化合物I、またはその医薬上許容可能な塩もしくは溶媒和物は、LOXL2活性の阻害または低下から利益を得るであろう哺乳動物における疾患または疾病の処置のための医薬の製造に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、治療上有効な量で、化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、活性代謝物、プロドラッグを含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む。
特定の事例では、化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、1以上の複数の他の治療薬と組み合わせて投与または処方することが適切である。
本明細書には、前記個々の化合物Iまたはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物を投与することを含む、LOXL2活性に関連する疾病、疾患または障害を治療するためのキットが記載される。
実施例1:キラル分離による化合物1の調製
2つの別個の等しい反応バッチを以下のように設定した:DCM/DMF(3:1、11mL)混合液の化合物A(750mg、1.82mmol)の撹拌溶液に、HATU(1.0g、2.63mmol)を添加し、混合液を室温で20分撹拌した。ラセミ体のトランス−4−フルオロ−3−ヒドロキシピロリジン塩酸塩(Synthonix; 304mg、2.14mmol)と、DIEA(938mg、7.27mmol)を添加し、混合液を室温で2.5時間撹拌した。この時点で、両方の反応バッチを組み合わせ、DCMを減圧下で蒸発させた。残りの反応混合物を、水(200mL)とEtOAc(200mL)に分割した。有機質層を分離させ、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を精製し(シリカゲル;ヘキサン中10−100%のEtOAcで溶出する)、白色固形物として化合物B(1.58g、87%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 7.60 (m,1H), 7.47−7.56 (m,2H), 7.36−7.44 (m,2H), 7.31 (m,1H), 7.14 (s,1H), 5.56 (m,1H), 4.93 (m,1H), 4.10−4.30 (m, 3H), 3.45−3.90 (m, 4H), 1.38 (s, 9H);LCMS Mass:522.0(M++Na)。
化合物C(102mg)と化合物D(88mg)が共に、キラルHPLC分離(Chiral Pak ADH、250×20mm、5μmのカラム、10%のMeOH:イソプロパノール(1:1)及び90%のヘキサン(0.1%のDEAを含有する)により均一濃度で溶出し、流速18mL/min)を介して、化合物B(300mg、0.60mmol)から得られ、化合物Cが始めに溶出され、化合物Dが2番目に溶出された。
表題化合物(化合物Ent−1)(77mg、100%)は、室温でDCM(27 mL)に化合物Dを溶かすことにより調製された。Et2O(9.69mL、19.38mmol)中の2M HClを加え、混合物を更に2時間撹拌した。Et2O(9mL、18.0mmol)中の追加の2M HClを加え、混合物を更に2時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物(88mg、0.176mmol)を与えた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 8.61 (brs,3H), 7.84 (s,1H), 7.51−7.57 (m,2H), 7.43 (m,1H), 7.28−7.37 (m,2H), 5.57 (brm,1H), 4.95 (m,1H), 4.12−4.30 (brm, 3H), 3.30−3.92 (m, 4H);LCMS Mass:400.0(M++1)。
表題化合物(化合物1)(89mg、100%)は室温でDCM(27mL)に化合物Dを溶かすことにより調製された。Et2O(9.69mL、19.38mmol)中の2M HClを加え、混合物を更に18時間撹拌した。追加のEt2O(9mL、18.0mmol)中の2M HClを加え、混合物を更に2時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物(102mg、0.204mmol)を与えた。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 8.61 (brs,3H), 7.84 (s,1H), 7.51−7.57 (m,2H), 7.43 (m,1H), 7.28−7.37 (m,2H), 5.62 (brm,1H), 4.95 (m,1H), 4.12−4.30 (brm, 3H), 3.30−3.92 (m, 4H);LCMS Mass:400.0(M++1)。
化合物1は、下に示されるような鏡像異性的に純粋な(R、R)−4−フルオロ−3−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して合成された。同じ方法を用いて、化合物Ent−1は(S、S)−4−フルオロ−3−ヒドロキシピロリジン塩酸塩から調製された。
THF/DMF(4:1、55ml)の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチノニトリル(化合物A−1)(4.0g、19.4mmol)とメチル3−ヒドロキシベンゾアート(3.24g、21.3mmol)の溶液に、K2CO3(8.0g、58mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱した。THFを減圧下で蒸発させ、残りの反応混合物を、水(200mL)とEtOAc(100mL)で分割した。
有機質層を分離し、水層をEtOAc(1×100ml)で再抽出した。混ぜ合わせた有機質層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、その後、減圧下で濃縮した。クルード残渣物を精製し(シリカゲル;ヘキサン中の0−50%のEtOAcで溶出する)、淡黄色個体(5.63g、91%)として化合物A−2を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 8.21(m,1H),8.07(m,1H),7.87(m,1H),7.77(m,1H),7.64(m,1H),7.55(m,1H),3.85 (s,3H);LCMS Mass:323.0(M++1)。
0℃でTHF/MeOH(1:1、140mL)中のメチル3−((4−シアノ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸塩(化合物A−2)(1.5g、4.65mmol)の撹拌溶液に、CoCl2(1.8g、13.98mmol)、その後NaBH4(1.77g、46.5mmol)を一部ずつ加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、結果として生じる残渣物を水(200mL)とEtOAc(200mL)で分割した。水−有機層をセライトに通して濾過し、有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製を必要としない琥珀油(1.38g、92%)として化合物A−3を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 7.83 (m,1H), 7.67 (m,1H), 7.65 (brm,1H), 7.60 (m,1H), 7.47 (m,1H), 7.33 (brm,1H), 3.80−3.83 (m,5H);LCMS Mass:327.0(M++1)。
0℃でTHF(25mL)中のエステル化合物A−3(1.38g、4.24mmol)の撹拌溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.29g、5.94mmol)とDIEA(2.21mL、12.74mmol)を加えた。混合物を室温に温め、更に4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣物をEtOAc(50mL)と水(50mL)で分割した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。
残留物を精製し(シリカゲル;ヘキサン中0−60%のEtOAc)、コハク油(1.42g、78%)として化合物A−4を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 7.85 (m,1H), 7.69 (m,1H), 7.58−7.62 (m,2H), 7.48−7.51 (m,2H), 7.13 (brm,1H), 4.20 (m,2H), 3.84 (s,3H), 1.36 (s,9H);LCMS Mass:427.0 (M++1)。
THF/H2O(6:1、21mL)の混合液中のエステル化合物A−4(1.42g、3.34mmol)の撹拌溶液に、4M LiOH水溶液(17mL、68mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、水(30ml)で希釈し、飽和クエン酸水溶液を使用してpH3−4に酸性化した。混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出し、組み合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト固体として化合物A−5を得た(1.2g、87%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 13.17 (brs,1H), 7.83 (m,1H), 7.66 (brm,1H), 7.53−7.62 (m,2H), 7.44−7.51 (m,2H), 7.12 (brm,1H), 4.25 (m,2H), 1.36 (s,9H);LCMS Mass:413.0 (M++1)。
DCM(2.40L、15Vol)およびDMF(0.56L、3.5vol)混合液中の化合物A−5(160g、0.388mol、1.0 eq)に、HATU(177g、0.466mol、1.2eq)を添加した。その混合物を周囲温度で10分撹拌し、その後(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オール塩酸塩(71.5g、0.466mol、1.3 eq)およびDIPEA(0.226 L、1.37mol、3.5 eq)を、前記溶液に加えた。結果として生じた混合物を、周囲温度で1.5時間撹拌した。HPLC解析により反応終了を確認した後、DCMを減圧下で取り除いた。
DCM(3.37L, 22 Vol)溶液中の化合物C(151g、0.3mol、1.0 eq)に、MTBE(695 mL、6.9mol、23 eq)の6.6N HClを添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。HPLC解析により反応終了を確認した後、混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体を与えた。固体をMTBE(400 mL)のスラリーとし、濾過した。湿った濾過物をMTBEで洗浄し、乾燥し、黄色固体として化合物1(110g)を与えた。収率:83%、HPLC純度98.4%エリア、ee:100%。(DAICEL Chiralcel AD−Hカラム: 5μm x 4.6*150mm、0.1%DEAを用いた80%ヘキサン/10%MeOH/10%EtOH)。
いくつかの実施形態において、化合物2は、下記のように鏡像異性的に純粋なR,R−4−フルオロ−3−ヒドロキシピロリジン塩酸塩の使用により調製されている。
20gの2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチノニトリル(化合物A−1)およびCs2CO3(78g、0.242mol、2.5 eq)を、リアクター中、80mLのDMFで懸濁した。3−ヒドロキシ安息香酸(13.4g、0.096mol、1.0 eq)のDMF40mL溶液を、30℃未満に維持してリアクターにゆっくり添加した。リアクターの内容物を30±5℃に加熱し、反応完了(69時間)まで置いた。その反応は化合物A−1=1%で終了したと認められた。反応混合物を1Lの精製水で希釈し、2x200mL EtOAcで洗浄した。水溶液のpHは〜9で、温度を20±5℃で維持しながら、3M HCl(aq)97 mLを加えることによってpH 〜3−4に調節した。水層を2x300mLのEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を150mLの飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して乾燥することで化合物A−6を与えた。外観:黄褐色固体。Mass=29.98g
3−((4−シアノ−6−トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)安息香酸(化合物A−6)は、化合物A−6の理論収量に基づいて100mLまで濃縮することにより、工程1からDCMではめこんだ。温度を0±5℃に維持して、リアクターに塩化オキサリル(1.2 eq)を加え、1時間かけてゆっくり室温に昇温した。2時間後、転換は完了していると考えられた。(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オール塩酸塩を150mLのDMFと350mLのDCMで混ぜた。温度を0±5℃で維持して、A−6の酸塩化物を、(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オール塩酸塩の溶液に加え、続けて3.5eqのDIPEAをゆっくり加えた。
16gの化合物A−7、350mLのAcOH、5%Pd(OH)2/Cを脱ガス反応器の中で混ぜ合わせ、250PSI H2(g)で3時間加圧した。
その材料を磨き濾過し、0±5℃にて700mLのH2Oですすぎ、16.9vで使用される50%NaOH水溶液でpHを〜11としてクエンチした。
2x20v EtOAcで抽出して2時間放置し、次いで層を切断し、25±5°に温めて(25℃より上では塩は溶液中にある)化合物Iを得た。HPLC=に91.1%, 7.026min;Mass=16.44g;収率=101%−定量的。
8.0gの化合物Iを160mLのACNで希釈し、MSAをゆっくり加え、HPLC純度でMSA濃度を調節することにより、MSA塩(化合物2)に変換した。
その溶液を20±5℃で1時間放置し、2時間還流(〜82−85℃)した。その混合液を室温で一晩撹拌し、DSCが一致するまで(全還流時間が10時間)、加熱サイクルを3回繰り返して化合物2を得た。HPLC=99.5%;Mass=7.36g;ee=99.7%(DAICEL Chiralcel OD−Hカラム:5μm x 4.6*150 mm、0.1%DEAを用いた90%ヘキサン/10%IPA)。
幾つかの実施形態において、化合物C6は下記のように調製される。
190.0kgのアセトンをリアクターに加え、続いて50kgの化合物C2を加えた。その反応混合物を20−25℃で15分撹拌した。15.6kgの酢酸ビニルと2kgのNovozyme(登録商標)435をリアクターに加え、反応混合液を20−25℃で37時間撹拌した。キラルHPLCにより化合物C3(ee%)が>95.0%となるまで反応進行をモニタリングした。混合物を濾過し、濾過物を10kgのアセトンで洗浄した。アセトンを40−50℃にて11時間かけて減圧下で取り除き、10.5kgのクルード化合物C3を得た。これをリアクターに加え、続いて16.0kgのシリカゲルと14.0kgのDCMを加え、そのスラリーを20−25℃で15分撹拌した。3.60kgのシリカゲルをクロマトグラフィーカラムにのせ、続いて6.3kgの石油エーテルを加えた。0.90kgのNa2SO4に続いて6.3kgの石油エーテルを30分間カラムにのせた。60LのDCM(70.2kg)およびEtOAc(5.34kg)混合溶液をカラムにのせた。2.9kgの化合物C3を蒸発の後に得た(ee%=94.9 DAICEL Chiralcel OD−Hカラム: 5μm x 4.6*150mm、0.1%のDEAを用いた90%のヘキサン/10% IPA)。
75kgのアセトンをリアクターに加え、続いて2.9kgの化合物C3を加えた。
反応混合物を20−25℃で15分撹拌した。6.0kgの酢酸ビニルおよび2.8kgのNovozyme(登録商標)435をリアクターに加え、反応混合物を20−25℃で54時間撹拌した。キラルHPLCにより化合物C3(ee%)が>95.0%となるまで反応進行をモニタリングした。混合物を濾過し、濾過物を5.5kgのアセトンで洗浄した。アセトンを40−50℃にて6時間かけて減圧下で取り除き、2.5kgのクルード化合物C3を得た。2.5kgの化合物C3をリアクターに加え、続いて3.8kgのシリカゲルおよび14.0kgのDCMを加え、スラリーを20−25℃で30分間撹拌した。3.60kgのシリカゲルをクロマトグラフィーカラムにのせ、続いて5.3kgの石油エーテルをのせた。0.50kgのNa2SO4に続いて6.3kgの石油エーテルを30分間カラムにのせた。60LのDCM(70.2kg)およびEtOAc(5.34kg)混合溶液をカラムにのせた(3回繰り返した)。2.0kgの化合物C3を蒸発の後に得た(ee%=99.1 DAICEL Chiralcel OD−Hカラム: 5μm x 4.6*150mm、0.1%のDEAを用いた90%のヘキサン/10% IPA)。
12.0kgの1,4−ジオキサンをリアクターに加え、続いて2.40kgの化合物C3を加えた。反応混合物を20−25℃で15分間撹拌し、12.0kgの濃塩酸をリアクターに加え、1,4−ジオキサンを65−75℃で5時間かけて減圧下で蒸発した。
リアクターに15.0kgのDCMを添加し、その反応液を20−25℃で15分間撹拌し、続いて減圧下で蒸発させた(4回繰り返した)。残留水を減圧下、65−75℃にて5時間で取り除いた。20.0kgのメチルベンゼンを回転蒸し容器に加え、減圧下にて40−50℃で6時間かけて取り除いた(ee%=99.1 DAICEL Chiralcel OD−Hカラム: 5μm x 4.6*150 mm、0.1%のDEAを用いる90%のヘキサン/10% IPA)。
EtOH(100 ml)のNaOH(2.83g、70.6のmmol)溶液に、ラセミ−トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン塩酸塩(rac−C6)(10g、70.6mmol)を添加した。前記溶液を室温で1時間撹拌した。沈澱物を濾過し、濾液を濃縮することで茶色の液体(7.0g)として遊離塩基(rac−C6 FB)を与えた。
(3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イウム(2S、3S)−2、3−ビス(ベンゾイルオキシ)−3−カルボキシプロパノアート塩は、ラセミ−トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン(rac−C6 FB)と(2S、3S)−2、3−ビス(ベンゾイルオキシ)−3−カルボキシプロパン酸とを、メタノールにより繰り返し再結晶することで化合物C6に対応するキラルHPLCにより実質的に純粋なエナンチオマーを得た。(94.4% eeDAICEL Chiralcel AD−Hカラム:5μm x 4.6*150 mm、0.1%のDEAを用いる90% ヘキサン/10% IPA。X線結晶解析で(R、R)配置を確認した。
幾つかの実施形態において、化合物2は下記のように調製される。
固体のサンプルを取り出し、乾燥させて、残留DCMおよび残留アセトニトリル(ACN)について試験した。その粉砕を、残留DCMおよび残留ACNがそれぞれ1200ppmおよび820ppmの限界を下回るまで繰り返した。化合物2の純度を、不純物形成を制御するためにHPLCによってモニタリングした。そのプロセスはHPLC純度99.3%および91%回収で化合物2を生成した。
逆相HPLC方法を純度および関連物質を測定するために展開した。
キラルHPLCを、キラル純度を測定するために使用した。以下の条件を使用した。
逆相HPLC方法を残存する(R、R)−FP[(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オール]を測定するために展開した。
残留溶媒をフレームイオン化検出(FID)を用いるUSP G43キャピラリーカラムを使用して、ガスクロマトグラフィーにより決定した。試料溶液をNMP中10mg/mLで調製する。
・予備溶解性評価
非晶質化合物1(30mg)を、化合物が完全に溶解するまで、もしくは最大100volを使用するまで、溶媒量を増やして処理した。溶媒をそれぞれ添加した後、系を50℃で10分間穏やかに振盪し、次いで新しい一定分量の溶媒を加える前に室温で5分間静置した。評価が終了した後、得られた懸濁液を成熟し、透明な溶液を5℃に冷却した。表4は、これらの試験の結果を示す。
溶解性評価後に得られた懸濁液を、成熟チャンバー内で25−50℃(8時間サイクル)の間振盪した。3日後に固体を濾過し、空気で乾燥した。表5に示されるように、得られた固体をXRPDによって最初に分析した。
溶解性評価後に得られた溶液を、冷蔵庫(5℃)で3日間置いた。その固体を空気で乾燥し、残留物を表7に示されるようなXRPDによって分析した。
成熟からの上清を、周囲条件でゆっくり蒸発させた。固体は回収されなかった。
溶解性評価中、いくつかのサンプルは溶媒の添加後に明らかな視覚的変化を示した(表4参照)。固体は溶解しなかったが、異なる質感を有していた。それゆえ、溶解性評価を続ける前に、少量の固体を回収し、XRPDによって分析した。全てのディフラクトグラムは、化合物1の形態1と名付けられた結晶パターンを示した。そのような状況における溶解性値は、mg / mlの絶対値とは相関しないが、むしろ結晶化が起こる体積と相関する。XRPD分析後、固体を40℃および75% RHで保存し、24時間後に溶解した。
新しい2つの結晶パターンである化合物1の形態1と形態2が、多形体スクリーン中で同定された。これらの2つの形態のキャラクタリゼーション結果は、非晶質形成に加え、表7に要約される。
形態1は少なくとも1000mg/mLの溶解性を示した。
市販の化学物質及び溶媒をAldrichまたはFlukaから購入した。表9に示されるように、評価に使用する酸保存溶液を作成した。
材料が完全に溶解するまで、もしくは最大50volを使用するまで、化合物I(10mg)を、溶媒量を増やして処理した。溶媒をそれぞれ添加した後、系を50℃で10分間穏やかに振盪し、次いで新しい一定分量の溶媒を加える前に室温で5分間静置した。
ゴム質を超音波浴に置いた。1時間後、変化は見られなかった。各溶媒100μlを加え、それらを沈殿を促進するためにさらに1時間超音波浴に入れた。それらはゴム質として残留した。
超音波処理で回収したゴム質(100μlの溶媒を含む)を、12時間成熟した(25−50℃の間でサイクルする)。溶液を回収した。
成熟した後、溶液を冷凍装置(−20 ℃)に一晩置いた。沈澱は生じなかったが、ゴム質を回収した。
−20 ℃で得られた溶液とゴム質を、室温で乾燥し、それらを週末の間にオーブン(25 ℃/真空)に置いた。2つの固体をEtOHとACNのそれぞれから回収した。これらの固体は非晶質であり、遊離塩基に対するピークシフトが1H−NMRで観察され、これは塩の形成が起こったことを示している。これらの結果に基づいて、エタノールとアセトニトリルを塩評価に選択した。
化合物I(15mg)を50 ℃でEtOHに溶かした。その溶液を選択された対イオンを用いて処理し、50 ℃で1時間撹拌した。その後、その溶液を0.1 ℃/minで5 ℃に冷却し、週末の間にこの温度で撹拌した。懸濁液を、室温で乾燥した。溶液を周囲条件で蒸発させ、回収した油をオーブン(室温/真空)に置いた。全ての固体をXRPDで分析した。表12は塩評価の結果を示す。
化合物I(15mg)を50 ℃でアセトニトリルに溶解させた。その溶液を選択された対イオンを用いて処理した。その溶液を50℃で1時間撹拌し、0.1℃/minで5℃に冷却し、週末の間にこの温度で撹拌した。懸濁液を、室温で乾燥した。ゴム質を成熟チャンバー内に24時間置いて(25−50℃の間でサイクルする、8時間サイクル)、続いてオーブン(室温/真空)で乾燥した。溶液を周囲条件で蒸発させ、回収した油をオーブン(室温/真空)に置いた。全ての固体をXRPDで分析した。表12は塩評価の結果を示す。
化合物I(500mg)アセトニトリル(3623μL)に溶解させた。1.1当量のメタンスルホン酸を、ぜん動ポンプ(Vt = 5mL、10vol)を通してゆっくり加えた(1380μL)。非常に濃厚な懸濁液を得たので、さらに5mLの溶媒を添加して攪拌した。懸濁液を1時間に25℃で撹拌し、サイクルを24時間にセットした:
− 0.2 ℃/minの5 ℃の傾斜
−2H 5 ℃
− 0.2 ℃/minの25 ℃の傾斜
−2H 25 ℃
化合物2(20mg)をバイアル中で秤量し、スラリーを得るために溶媒を添加した(100μL、5vol)。懸濁液を成熟チャンバー(25−50℃間でサイクル)に24時間置き、回収した固体を、XRPDによって分析した。表14は結晶化試験を要約する。
・他の塩を生成するための手順
化合物I(100/50mg)をアセトニトリル/エタノール(10vol)に溶解させた。1.1eqの対イオンをゆっくり添加し、懸濁液を25 ℃で1時間で撹拌した。
サイクルを24時間にセットした:
− 0.2 ℃/minの5 ℃の傾斜
−2H 5 ℃
− 0.2 ℃/minの25 ℃の傾斜
−2H 25 ℃
非晶質の塩を粉砕し、バイアル中で秤量し、溶媒は添加した(5vol)。懸濁液を成熟チャンバーに(25−50 ℃間でサイクル)24時間置いた。溶液を蒸発させたままにし、回収した固体をXRPDにより分析した。表16は、これら塩の作成結果を示す。
油が得られた。
化合物2の形態2の結晶化を、50 ℃でEtOH(49 mL)に化合物2(700mg)を溶解させることで得た。その溶液を50℃で撹拌し、15分後に撹拌を止めた。n−ヘプタンを添加し(70 mL)、系をドライアイス/アセトン浴に2時間置いた。固体を濾過して、空気乾燥し、キャラクタライズした。
化合物2の形態3の結晶化を、50℃でDMSOに化合物2を溶解させることで得た。
その溶液を50℃で撹拌し、15分後に撹拌を止めた。MeCNを添加し、系を室温または5℃、またはドライアイス/アセトン浴で冷却した。
化合物2の形態4の結晶化を、160mLのACNと0.92eqのメタンスルホン酸中、8.0gの(R、R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(化合物I)を処理することで得た。その溶液を、20±5℃で1時間放置し、次いで加熱して2時間還流(〜82−85℃)し、室温で一晩撹拌し、DSCを確認するまでさらに3回加熱サイクルを繰り返し、全還流保持時間は10時間である。濾過し、真空下での乾燥により結晶性化合物を単離した。
化合物2(形態1と4の混合物)を冷却したIPA:水(95:5; 1mL)で処理し、0.5℃/分の速度で−8から70℃に加熱した。その後、サンプルを同じ速度で70℃から−8 ℃に冷却した。加熱時の透明点(100%透過率)および再冷却時の曇り点(<100%透過率)をCrystal16装置を用いて記録し、データを表17に示す。冷却後に得たすべての固体についてXRPD分析を行った。分離した冷却後の固体のXRPD分析は、形態1が唯一の単離された形態であることを明らかにした。
表18に示されるような条件で安定性試験を実施した。化合物を、外観、純度、関連物質、キラル純度、水分、DSC、およびXRPDにより測定した。
化合物1は、3ヶ月の促進条件(40*C/75% RH)において、純度または水分の吸収に有意な変化を示さなかった。
化合物2については、1年のICH試験および2年のICH試験の長期的・進行性の条件用の1ヶ月のデータが、顕著化学的なあるいは物理変化なしでテストされたすべての属性のための範囲内にある。化合物2については、1年間のICH試験および2年間のICH試験の長期および促進条件に関する1ヶ月のデータは、試験したすべての属性について範囲内であり、顕著な化学的または物理的変化はない。
化合物2に関する強制的な分解研究を、実施例7のHPLC化学的純度条件を使用して行った。
化合物2は、熱(100*C、24時間)および光(マキシマム365nm、24時間)に露出されても、固体として安定していた。
溶液(24時間の50*C)を加熱した時でも、化合物2は安定していた。関連物質または純度の有意な変化は記録されなかった。
・Bruker AXS C2 GADDS
X線粉末回折パターンを、Cu Kα放射(40kV、40mA)を使用するBruker AXS C2 GADDS回折計、自動化したXYZステージ、自動サンプル配置に関するレーザービデオマイクロスコープおよびHiStar2次元領域検出器で収集した。X線光学は、0.3mmのピンホールコリメーターと連結された単一のゴベル多層ミラーから成る。認証された標準のNIST 1976 Corundum(平板)を使用して、毎週の性能検査を行う。
θ―θの連続走査様式をサンプル−検出器間距離20cmで用い、これは3.2−29.7の効果的な2θ範囲を与える。
典型的には、サンプルを120秒間X線ビームにさらす。
データ収集に使用したソフトウェアはXP/2000 4.1.43用のGADDSであり、データを分析し、Diffrac Plus EVA v15.0.0.0を使用して示した。
およそ1−2mgのサンプルをスライドガラス上で軽く押して、平面のサンプルを得た。
X線粉末回折パターンを、Cu Ka放射(40kV、40mA)、θ−2θゴニオメーター、V4の発散、受光スリット(receiving slits)、Geモノクロメーター、およびLynxeye検出器を使用するBruker D8回折計上で集めた。機器の性能は、公認のコレンダム標準(NIST 1976)を使用して検査される。データ収集に使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1であり、データを解析し、Diffrac Plus EVA v15.0.0.0を使用して示した。
・角度範囲:2〜42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5s/ステップ
形態1のX線粉末回折を図9に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む:
形態2のX線粉末回折を図11に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む:
形態1のX線粉末回折を図1に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む。
形態2のX線粉末回折を図3に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む。
形態3のX線粉末回折を図5に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む。
形態4のX線粉末回折を図7に示す。特徴的なピークは、次の表に記載されているピークを含む:
DSCデータを、50位置の自動サンプラーを備えたTA Instruments Q2000で収集した。サファイアを使用して熱容量のキャリブレーションを行い、認証されたインジウムを使用してエネルギーと温度のキャリブレーションを行った。典型的には、0.5−3mgの各サンプルをピンホールのアルミニウムパンにおいて、25℃から300℃まで10℃/分で加熱した。50ml/分の乾燥窒素のパージを、サンプル上で維持した。
約66.8 ℃での温度による吸熱が観測された。約200℃からスタートする広い吸熱が観測された。TGAは、25℃から130℃による計算上2%の重量減少を明らかにし、約280℃から分解を開始することが観測された。この現象は、DSCで観測した70℃での吸熱に相当する。有意な量の溶媒(0.02 eq未満のジエチルエーテル)は、1 H NMRによって明らかではなく、したがって、化合物1はTGA重量減少に基づく計算上0.5分子の水を含有する可能性が高いことを示している。
約153.1 ℃での温度による吸熱が観測され、比較的高い溶融の前には有意な事象は観測されなかった。これにより、形態1はおそらく無水物形態である可能性が高い。形態1の代表的なサーモグラムを図10に示す。
118.9℃の前に見られる43.1 ℃での広い事象は、固体の融解を表している。これは、形態2がおそらく水和物形態である可能性が高いことを示す。形態2の代表的なサーモグラムを図12に示す。
約230.5℃で、小さなショルダーの吸熱が観測された。形態1の代表的なサーモグラムを図2に示す。TGA分析は、78℃から約243℃まで0.7%w / w /の損失を明らかにし、250℃を超える温度で分解が観察された。
3つの吸熱は、約121.7℃、231.1℃、および236.1℃であった。パターン4の代表的なサーモグラムを図4に示す。
約132.2℃および238.8℃の2つの吸熱が観測された。形態3の代表的なサーモグラムを図6に示す。
約232.8℃で、小さなショルダーの吸熱が観測された。形態4の代表的なサーモグラムを図8に示す。
重量蒸気収着(GVS)等温線は、0−90%相対湿度(RH)の範囲にわたって、DVS内因性の制御ソフトウェアv1.0.1.2(またはv1.0.1.3)によって制御されるSMS DVSの内因性の吸湿性分析器を使用して得られた。
化合物2の形態1のテストは、0および90% RHの間での可逆的な水の取り込み(〜2.1% w/w)を示した。GVS分析後もXRPDには変化がなかった。
GVS分析後、40℃/ 75% RHで7日で、形態2は形態1へと相転移する(完全には同一ではないが)。その変化は、25の℃/97% RHでも7日後に生じる。
化合物1を、サイズ9カプセル(Torpac, Inc., New Jersey)に直接添加した。
2つの異なるタブレット製剤を、50mgおよび250mgの強度で製造した(化合物Iの量に基づいて)。タブレット剤を、標準的なタブレット化技術を使用して製造した。
細胞が約80%コンフルエントになるまで、ヒトLOXL2 / CHOおよびヒトLOX / HEK安定細胞株を15cm組織培養プレート中で通常の増殖条件下で培養した。次いで、細胞をPBSで洗浄した後、25−30mLの無血清培地(Phenol red−free DMEM/F12 mix w/glutamax containing pen/strep, 10−100 μM CuCl2 ± 0.1% BSA)を添加した。細胞を無血清培地中、37℃、5%CO 2で40−48時間インキュベートした後、調整培地を取り除き、2000rpmで、5分間4℃で遠心分離して細胞/細胞破片をペレット化した。製造者の説明書(EMD Millipore、マサチューセッツ州ビレリカ)に従って10−30MWCOセントリプレップカラムを用いて培地を10−20倍に濃縮した後、等分して、−80℃で保存した。
LOXL2アミンオキシダーゼ活性を、ヒトLOXL2を安定に発現するCHO細胞から、10−20倍に濃縮した調整培地(BSA非含有)を用いてAmplex Red蛍光を測定することによって評価した。アミンオキシダーゼ活性を分析するために、10μLの濃縮した調整培地を、DMSO中の試験化合物2μLおよびアッセイ緩衝液73μL(50mMのホウ酸塩緩衝液、pH8)とで、37℃にて2時間インキュベートした。2時間インキュベーションした後、アッセイ緩衝液中に希釈した10mMの1,5−ジアミノペンタン(DAP)5μlおよび10μlのAmplex Red Mix(8.5μlのアッセイ緩衝液+10mMのAmplex Red0.5μl+500U/mlのホースラディッシュペルオキシダーゼ1μl)を加え、プレートを混合し、すぐに蛍光測定のためFlexStation上に置く。励起=544および発光=590にて、蛍光を0.5−1時間かけて2分ごとに速度論様式で読み取る。アミンオキシダーゼ活性を、曲線の直線部分の勾配から計算する。ビヒクル(DMSO)を含むウェルは最大活性を表し、0%阻害に設定し、100μMのβAPN(3−アミノプロピオニトリル)を含んでいるウェルは活性を示さず、100%阻害に設定した。
Claims (96)
- (R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンの薬学的に許容可能な塩であって、薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、L−酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、または酢酸塩である、薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩は、メシル酸塩であり、以下の化合物2の構造を有する、請求項1に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、非晶質である、請求項2に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質である、請求項2に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、以下の少なくとも1つの性質を有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩:
(a)13.6°2−シータ、16.9°2−シータ、19.4°2−シータ、20.1°2−シータ、20.3°2−シータ、20.6°2−シータ、23.1°2−シータ、および23.6°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図1に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約231℃および約236℃での吸熱を備えたDSCサーモグラム;
(d)図2に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)0から90%RHの間の約2%w/wの可逆的な水の取り込み;または
(f)GVS分析後の不変のXRPDパターン。 - 化合物2は、結晶質であり、13.6°2−シータ、16.9°2−シータ、19.4°2−シータ、20.1°2−シータ、20.3°2−シータ、20.6°2−シータ、23.1°2−シータ、および23.6°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、図1に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、約231℃および約236℃での吸熱を備えたDSCサーモグラムを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、図2に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラムを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、以下の性質の少なくとも1つを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩:
(a)2.6°2−シータ、3.2°2−シータ、6.3°2−シータ、9.4°2−シータ、15.7°2−シータ、および22.1°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図3に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約121.7℃、231.1℃および236.1℃での3つの吸熱を備えたDSCサーモグラム;
(d)図4に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)無水物;
(f)150℃以上に加熱されると化合物2形態1に変化;
(g)GVS分析後および40℃/75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化;または
(h)25℃/97%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化。 - 化合物2は、結晶質であり、2.6°2−シータ、3.2°2−シータ、6.3°2−シータ、9.4°2−シータ、15.7°2−シータ、および22.1°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、図3に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、約121.7℃、231.1℃および236.1℃での3つの吸熱を備えたDSCサーモグラムを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、図4に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラムを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、無水物である、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、次の性質の少なくとも1つを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩:
(a)2.9°2−シータ、3.2°2−シータ、3.3°2−シータ、15.8°2−シータ、16.9°2−シータ、および20.2°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図5に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約132.2℃および238.8℃での2つの吸熱を備えたDSCサーモグラム;
(d)図6に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム;
(e)ジメチルスルホキシド(DMSO)で溶媒和されている;
(f)130℃以上に加熱されると化合物2形態1に変化;
(g)GVS分析後および40℃/75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化;または
(h)40℃および75%RHで7日間の後、化合物2形態1に変化。 - 化合物2は、結晶質であり、2.9°2−シータ、3.2°2−シータ、3.3°2−シータ、15.8°2−シータ、16.9°2−シータ、および20.2°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、図5に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、約132.2℃および238.8℃での2つの吸熱を備えたDSCサーモグラムを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、図6に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラムを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、ジメチルスルホキシド(DMSO)で溶媒和されている、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、次の性質の少なくとも1つを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩:
(a)13.9°2−シータ、16.6°2−シータ、18.8°2−シータ、19.1°2−シータ、19.7°2−シータ、19.9°2−シータ、20°2−シータ、21.2°2−シータ、22.3°2−シータ、22.7°2−シータ、23.4°2−シータ、および23.8°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図7に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約233℃の吸熱を備えるDSCサーモグラム;または
(d)図8に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。 - 化合物2は、結晶質であり、13.9°2−シータ、16.6°2−シータ、18.8°2−シータ、19.1°2−シータ、19.7°2−シータ、19.9°2−シータ、20°2−シータ、21.2°2−シータ、22.3°2−シータ、22.7°2−シータ、23.4°2−シータ、および23.8°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、図7に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、約233℃での吸熱を備えたDSCサーモグラムを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物2は、結晶質であり、図8に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラムを有する、請求項4に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩であり、以下の化合物1の構造を有する、請求項1に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、非晶質である、請求項27に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、40℃/75%RHで非晶質および潮解性である、請求項28に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質である、請求項27に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、次の性質の少なくとも1つを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩:
(a)5.5°2−シータ、7.5°2−シータ、18.5°2−シータ、19.4°2−シータ、21.8°2−シータ、および23.5°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図9に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約153℃での吸熱を備えるDSCサーモグラム;または
(d)図10に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。 - 化合物1は、結晶質であり、5.5°2−シータ、7.5°2−シータ、18.5°2−シータ、19.4°2−シータ、21.8°2−シータ、および23.5°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、図9に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、約153℃での吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、図10に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラムを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、吸湿性の固体である、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、次の性質の少なくとも1つを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩:
(a)6.6°2−シータ、13.2°2−シータ、19.7°2−シータ、22.3°2−シータ、22.5°2−シータ、23.7°2−シータ、24.5°2−シータ、および26.4°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターン;
(b)図11に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターン;
(c)約43℃および約119℃での吸熱を備えるDSCサーモグラム;または
(d)図12に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラム。 - 化合物1は、結晶質であり、6.6°2−シータ、13.2°2−シータ、19.7°2−シータ、22.3°2−シータ、22.5°2−シータ、23.7°2−シータ、24.5°2−シータ、および26.4°2−シータでの特徴的なピークを備えたX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、図11に示されるものと実質的に同一のX線粉末回折(XRPD)パターンを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、約43℃および約119℃での吸熱を備えるDSCサーモグラムを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 化合物1は、結晶質であり、図12に示されるものと実質的に同一のDSCサーモグラムを有する、請求項30に記載の薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1乃至41のいずれか1項に記載の薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、経皮投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項42に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項42に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁液、または溶液の形態で、経口投与による哺乳動物への投与のために製剤される、請求項42に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、固体の医薬組成物の形態である、請求項45に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセル剤の形態である、請求項46に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、約1mgから約2000mgの(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンを含む、請求項42乃至47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、錠剤の形態であり、1錠当たり、約50mgまたは約250mgの(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンを含む、請求項46に記載の医薬組成物。
- (R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(化合物I)を提供するために、ニトリル還元条件下で以下の構造を有するニトリル化合物A−7を還元する工程を含む、(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(化合物I)の合成プロセス。
- ニトリル還元条件は、接触水素化条件を含む、請求項50に記載のプロセス。
- 接触水素化条件は、パラジウム触媒、白金触媒、鉄触媒、コバルト触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒、イリジウム触媒、またはオスミウム触媒、および水素を含む、請求項51に記載のプロセス。
- 接触水素化条件は、活性炭、Al2O3、TiO2、ZrO2あるいはSiO2に担持されるパラジウム触媒または白金触媒、および水素を含む、請求項51に記載のプロセス。
- 接触水素化条件は、
酢酸;
炭素上の水酸化パラジウム;および
水素を含む、請求項51に記載のプロセス。 - ニトリル化合物A−7は、カップリング条件下で、安息香酸化合物A−6と(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールをカップリングすることにより調製される、請求項50に記載のプロセス。
- カップリング条件は、
1)安息香酸化合物A−6を対応する安息香酸化合物A−6の塩化アシルに変換する工程;および
2)対応する安息香酸化合物A−6の塩化アシルと(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールをカップリングする工程とを含む、請求項55に記載のプロセス。 - 安息香酸化合物A−6の対応する安息香酸化合物A−6の塩化アシルへの変換は、塩化チオニル(SOCl2)、塩化オキサリル((COCl)2)、三塩化リン(PCl3)、オキシ塩化リン(POCl3)あるいは五塩化リン(PCl5)を用いて安息香酸化合物A−6を処理する工程を含む、請求項56に記載のプロセス。
- ニトリル化合物A−7を得るための、対応する安息香酸化合物A−6の塩化アシルと(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールをカップリングする工程は、非求核性三級アミン塩基の使用を含む、請求項56に記載のプロセス。
- 非求核性三級アミン塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン、1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン、N−メチルモルホリンまたはピリジンである、請求項58に記載のプロセス。
- ニトリル化合物A−7を得るための、対応する安息香酸化合物A−6の塩化アシルと(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールをカップリングする工程は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド・HCl(EDC HCl)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(BOP)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyBrOP)、7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyAOP)、エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセタート−O2)−トリ−(1−ピロリジニル)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyOxim)、3−(ジエトキシ−ホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ[d]トリアジン−4(3H)−オン(DEPBT)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロホウ酸/ヘキサフルオロリン酸(TBTU(BF4−))、2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸(HCTU)、N−[(5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−ジメチルアミノ−モルホリノ]−ウロニウムヘキサフルオロリン酸N−オキシド(HDMC)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸(HATU)、1−[1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ]−ウロニウムヘキサフルオロリン酸(COMU)、2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロホウ酸(TOTT)、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸(TFFH)、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、2−プロパンホスホン酸無水物(T3P)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩(DMTMM)、ビス−トリクロロメチルカルボナート(BTC)、または1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の使用を含む、請求項55に記載のプロセス。
- カップリングする工程は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−6−スルホンアミドメチルレジン・HCl(HOBt−6−スルホンアミドメチルレジン・HCl)、ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシ−7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール(HOAt)、エチル2−シアノ−2−(ニトロソ)酢酸塩、および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)からなる群から選択される1以上の添加剤の使用をさらに含む、請求項60に記載のプロセス。
- 安息香酸化合物A−6は、安息香酸化合物A−6を提供するために適切な反応条件下で、2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)イソニコチノニトリルと3−ヒドロキシ安息香酸のカップリングにより調製される、請求項55に記載のプロセス。
- カップリングする工程は、芳香族求核置換(SNAr)反応条件を含む、請求項62に記載のプロセス。
- 適切な反応条件は、適切な溶媒中の有機または無機の塩基を含む、請求項62または63に記載のプロセス。
- 無機の塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カリウムからなる群から選択され、ならびに溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、テトラフルオロピランおよびジオキサンからなる群から選択される、請求項64に記載のプロセス。
- 化合物2を提供するための適切な溶媒中でメタンスルホン酸を用いて化合物Cを処理する工程を含む、(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンのメタンスルホン酸塩(化合物2)を合成するためのプロセス。
- 適切な溶媒は、ジクロロメタンである、請求項66に記載のプロセス。
- 化合物Cは、適切なカップリング条件下において、安息香酸化合物Aと(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールをカップリングすることにより調製される、請求項66に記載のプロセス。
- 適切なカップリング条件は、
1)安息香酸化合物Aを対応する塩化アシルに変換する工程;および
2)化合物Cを提供するために、対応する安息香酸化合物Aの塩化アシルと(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールの塩酸塩とをカップリングする工程を含む、請求項68に記載のプロセス。 - 安息香酸化合物Aを対応する安息香酸化合物Aの塩化アシルに変換する工程は、塩化チオニル(SOCl2)、塩化オキサリル((COCl)2)、三塩化リン(PCl3)、オキシ塩化リン(POCl3)あるいは五塩化リン(PCl5)を用いて安息香酸化合物Aを処理する工程を含む、請求項69に記載のプロセス。
- 対応する安息香酸化合物Aの塩化アシルと(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールの塩酸塩とをカップリングする工程は、非求核性三級アミン塩基の使用を含む、請求項69に記載のプロセス。
- 非求核性三級アミン塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、8−ジアザビシクロウンデカ−7−エン、1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン、N−メチルモルホリンまたはピリジンである、請求項71に記載のプロセス。
- カップリングする工程は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド・HCl(EDC HCl)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(BOP)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyBOP)、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyBrOP)、7−アザ−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyAOP)、エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセタート−O2)−トリ−(1−ピロリジニル)−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(PyOxim)、3−(ジエトキシ−ホスホリルオキシ)−1,2,3−ベンゾ[d]トリアジン−4(3H)−オン(DEPBT)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロホウ酸/ヘキサフルオロリン酸(TBTU(BF4−))、2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸(HCTU)、N−[(5−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−ジメチルアミノ−モルホリノ]−ウロニウムヘキサフルオロリン酸N−オキシド(HDMC)、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロリン酸(HATU)、1−[1−(シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)−ジメチルアミノ−モルホリノ]−ウロニウムヘキサフルオロリン酸(COMU)、2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロホウ酸(TOTT)、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸(TFFH)、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、2−プロパンホスホン酸無水物(T3P)、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウム塩(DMTMM)、ビス−トリクロロメチルカルボナート(BTC)、または1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)の使用を含む、請求項68に記載のプロセス。
- カップリングする工程は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−6−スルホンアミドメチルレジン・HCl(HOBt−6−スルホンアミドメチルレジン・HCl)、ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン(HOOBt)、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1−ヒドロキシ−7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール(HOAt)、エチル2−シアノ−2−(ニトロソ)酢酸塩、および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)からなる群から選択される1以上の添加剤の使用をさらに含む、請求項73に記載のプロセス。
- アセトニトリル中において0.92等量のメタンスルホン酸で(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン(化合物1)を処理する工程、濾過により化合物2を単離する工程、真空下において乾燥させる工程を含む、(R,R)−トランス−(3−((4−(アミノメチル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)(3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノンのメタンスルホン酸塩(化合物2)を合成するためのプロセス。
- アセトニトリル中のメタンスルホン酸で化合物Iを処理する工程は、溶液を周囲温度で撹拌し、続いて溶液を還流する工程をさらに含む、請求項75に記載のプロセス。
- a)((3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(フェニル)メタノンを提供するために、ラセミ−(トランス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(フェニル)メタノンを酵素バイオ触媒にさらす工程;および
b)(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールの塩酸塩を提供するために、((3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(フェニル)メタノンのアミド結合を切断する工程を含む、(3R,4R)−4−フルオロピロリジン−3−オールの塩酸塩を合成するためのプロセス。 - 酵素バイオ触媒は、適切なリパーゼの使用を含む、請求項77に記載のプロセス。
- 適切なリパーゼは、第2級アルコールのリパーゼ触媒エステル交換反応が可能である、請求項78に記載のプロセス。
- 適切なリパーゼは、真菌のリパーゼあるいは細菌のリパーゼである、請求項79に記載のプロセス。
- 真菌のリパーゼは、カンジダ・ルゴース(CRL)、カンジダ・アンタルクチカA(CAL−A)、カンジダ・アンタルクチカB(CAL−B)、サーモミセス・ラヌギノサス(TL IL)、またはリゾムコール・ミエヘイ(RL IM)に由来する、請求項80に記載のプロセス。
- 細菌のリパーゼは、シュードモナス・フルオレッセンス(AK、PFL)、バークホリデリア・セパシア(PS)あるいはクロモバクテリウム・ビスコサム(CVL)に由来する、請求項80に記載のプロセス。
- 適切なリパーゼは、Novozyme 435、Novocor AD LまたはLipozyme CALB Lである、請求項78乃至81のいずれか1項に記載のプロセス。
- リパーゼ触媒エステル交換反応は、アシルドナーの存在下において実施される、請求項79に記載のプロセス。
- アシルドナーは、不可逆的なアシルドナーである、請求項84に記載のプロセス。
- アシルドナーは、エノールエステルまたは無水物である、請求項84または85に記載のプロセス。
- エノールエステルは、ビニルエステル、イソプレニルエステルまたはエトキシビニルエステルである、請求項86に記載のプロセス。
- エノールエステルは、酢酸ビニルエステル、ピバリン酸ビニルエステル、4−ペンテン酸ビニルエステル、クロトン酸ビニルエステル、メタクリル酸ビニルエステル、安息香酸ビニルエステル、桂皮酸ビニルエステル、N−Bocグリシン酸ビニルエステル、およびフェニル(チオ)酢酸ビニルエステルからなる群から選択されるビニルエステルである、請求項87に記載のプロセス。
- 酵素バイオ触媒は、有機溶媒中で実施される、請求項77乃至88のいずれか1項に記載のプロセス。
- 有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、ブタノール、ジエチルエーテル、TBME、DIPE、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンまたはヘプタンである、請求項89に記載のプロセス。
- 有機溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−アミルアルコール、DIPEまたはトルエンである、請求項89に記載のプロセス。
- 工程b)は、適切な溶媒中の酸で((3R,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピロリジン−1−イル)(フェニル)メタノンを処理する工程を含む、請求項77に記載のプロセス。
- 酸は、塩酸である、請求項92に記載のプロセス。
- 適切な溶媒は、有機溶媒である、請求項92または93に記載のプロセス。
- 有機溶媒は、エーテル溶媒である、請求項94に記載のプロセス。
- エーテル溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエタンまたはジエチルエーテルである、請求項95に記載のプロセス。
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