JP2019531344A5

JP2019531344A5 -

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Publication number: JP2019531344A5
Application number: JP2019535993A
Authority: JP
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2020-11-05

Description

当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または慣用的な実験のみを用いて確認し得るであろう。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇという濃度の水中の結晶の懸濁物上で２５℃で動的光散乱により測定して、３０〜２０００ｎｍという強度平均、平均流体力学的直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有するある量の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を含む組成物。
（態様２）
前記ＭＨＤが約３０〜約１２００ｎｍ、好ましくは約１００〜約６００ｎｍ、より好ましくは約１５０〜約４５０ｎｍである、態様１に記載のある量の結晶を含む組成物。
（態様３）
前記結晶の多分散性指数（ＰｄＩ）が、ＰｄＩ＝（σ／ｄ） ^２として定義され、ここでσが標準偏差であり、かつｄが、結晶の平均流体力学的直径（Ｚ平均）であり、約０．１０〜約０．６０、好ましくは約０．１〜約０．４５、より好ましくは約０．１〜約０．３５である、態様１または２に記載のある量の結晶を含む組成物。
（態様４）
２０℃の水中での結晶の溶解度が、約３．５〜約８μｇ／ｍｌ、好ましくは約４．５〜約７μｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約６．５μｇ／ｍｌである、態様１〜３のいずれかに１項に記載の結晶の量を含む組成物。
（態様５）
先行態様のいずれか１項に記載の結晶及び安定化剤を含む組成物であって、好ましくは前記安定化剤が以下：
ｉ）アクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４ＰＮＦなどのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）タイプのポリマー）、ポリビニルピロリジン（例えば、ＰＶＰＫ１５またはＫ３０）、カチオン性ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系ポリマー（例えば、ＰｏｌｙｍｅｒＪＲファミリー）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば、典型的には約８０ｋＤａの分子量を有するＨＰＣＥＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば水中２％で約３ｃＰの粘度を通常は有するＨＭＰＣＥ３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ＨＰＭＣＡＳ、コポビドン（例えば、ＰＶＰ−ＶＡ６４）、ポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマー（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）及びポリ（エチレンオキシド）コポリマー）、アクリルアミドポリマー、またはポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２（「ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ」）から選択されるポリマー安定剤；ならびに／あるいは
ｉｉ）イソステアリン酸ナトリウム、セチルアルコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、ステアレス−１０（Ｂｒｉｊ７６）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムなど）、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、ジメチコンコポリオール、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、リン酸ジセチル（リン酸ジヘキサデシル）、セテアレス−１０リン酸、塩化メチルベンゼトニウム、リン酸ジセチル、セテス−１０リン酸、セテス−２０、ＢｒｉｊＳ１０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、平均Ｍ _ｎ〜７１１）、ＰＥＧ−２０フィトステロール、ポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７などのポロキサマー（例えば、「プルロニックＦ−６８」）、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、及びポリエチレングリコールアルキルエーテル例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）界面活性剤）、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、またはオクチルグルコシド）、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル（例えば、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、Ｎｏｎｏｘｙｏｌ−９）、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（例えば、ポリソルベート）、ソルビタンアルキルエステル、コカミド、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、「Ｔｗｅｅｎ８０」としても公知））から選択される界面活性剤、
を含む、前記組成物。
（態様６）
増量剤をさらに含み、好ましくは前記増量剤がポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰＫ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＥ３、トレハロース、及びデキストラン、例えば、デキストラン１０またはデキストラン４０から選択される、態様５に記載の組成物。
（態様７）
前記組成物が好ましくは水及び／または非水性溶媒を含む、液体形態である、態様５または６に記載の組成物。
（態様８）
乾燥形態であり、水及び任意の非水性溶媒を実質的に含まない、態様５または６に記載の組成物。
（態様９）
態様７に記載の液体組成物であって、前記組成物が増量剤を含まず、かつ：
ｉ）前記組成物が、液体組成物の重量に基づいて、約１〜約４０重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉ）前記組成物中の非溶媒成分が、典型的には約１〜約７０重量％のオルチプラズ結晶を含み；かつ
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）約５〜約４０重量％の１つ以上のアクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、例えば、ＰＶＰ−ＶＡ６４、及びポリメタクリレート系コポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、プルロニックＦ−６８及びポリソルベート８０を含む、
前記液体組成物。
（態様１０）
態様９に記載の液体組成物であって、ここで：
ｉ）前記組成物が、液体組成物の重量を基準にして、約７〜約１０重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約５５〜約５８重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマーか；及び／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％％（組成物中の固体成分の重量に基づいて）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含み；
ｉｖ）前記液体溶媒が水であり；そして
ｖ）前記組成物が、前記組成物中の前記非溶媒成分に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを必要に応じて含む、
前記液体組成物。
（態様１１）
増量剤を含む、態様７に記載の液体組成物であって：
ｉ）前記液体中のオルチプラズ結晶の濃度が、前記液体組成物の重量に基づいて約０．１〜約１０重量％であり；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約０．５〜約２５重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約５〜約４０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８及びポリソルベート８０を含み；ならびに
ｉｖ）前記組成物が、約１〜約４０重量％（組成物の全重量に基づいて）という、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰＫ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＥ３、トレハロース、デキストラン（デキストラン１０またはデキストラン４０など）、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣＥＦから選択される増量剤を含む、
前記液体組成物。
（態様１２）
態様１１に記載の液体組成物であって：
ｉ）前記液体中のオルチプラズ結晶の濃度が、液体組成物の重量を基準にして約２〜約５重量％であり；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約１０〜約１８重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づいて）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含み；
ｉｖ）前記組成物が、約１５〜約２５重量％（組成物の全重量に基づいて）のＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；
ｖ）前記液体溶媒が水であり；そして
ｖｉ）前記組成物が、前記組成物中の非溶媒成分に基づいて０．１〜１重量％のシメチコン（前記増量剤を除く）を必要に応じて含む、
前記液体組成物。
（態様１３）
態様８に記載の乾燥組成物であって、増量剤を含み、ここで：
ｉ）組成物中のオルチプラズのパーセンテージ（すなわち薬物負荷）が、約１２〜約２０重量％であり；
ｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約５〜約４０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８及びポリソルベート８０を含み；ならびに
ｉｉｉ）前記組成物が、約４０〜約９０重量％（前記組成物の全重量に基づいて）というポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰＫ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＥ３、トレハロース、デキストラン（デキストラン１０またはデキストラン４０など）、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣＥＦから選択される増量剤を含む、
前記乾燥組成物。
（態様１４）
態様１３に記載の乾燥組成物であって、ここで：
ｉ）前記組成物中のオルチプラズのパーセンテージ（すなわち薬物負荷）が、約１５〜約１７重量％であり；
ｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含み；ならびに
ｉｉｉ）前記組成物が、約７０〜約７８重量％（前記組成物の全重量に基づいて）という、ＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；かつ
ｉｖ）前記組成物が、前記組成物中の増量剤を除いて前記固体成分の重量に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを必要に応じて含む、前記乾燥組成物。
（態様１５）
前記結晶または組成物対溶液の比が、１：１０〜１：２００である、水溶液中の、態様１〜４のいずれか１項に記載の結晶の懸濁物、または態様５、６、８、１３もしくは１４のいずれか１項に記載の乾燥組成物。
（態様１６）
態様１〜４のいずれか１項に記載の結晶の組成物、態様５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または態様１５に記載の懸濁物を含む薬学的組成物であって、好ましくは：
ｉ）前記組成物が液体剤形であり、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、アジュバント；懸濁剤及び／もしくは担体を含むか；または
ｉｉ）前記組成物が乾燥剤形であり、かつ少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、潤滑剤、賦形剤または希釈剤を含む、前記組成物。
（態様１７）
経口投与、局所投与、直腸投与、もしくは結腸投与用、または吸入投与用である、態様１６に記載の薬学的組成物。
（態様１８）
医薬または薬剤における使用のための、態様１〜４のいずれか１項に記載のある量の結晶、態様５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または態様１５に記載の懸濁物、または態様１６もしくは１７に記載の薬学的組成物を含む組成物。
（態様１９）
それを必要とする患者における粘膜炎の処置における使用のためであり、好ましくは上記患者が放射線療法を受けている、態様１〜４のいずれかに１項に記載のある量の結晶、または態様５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または態様１５に記載の懸濁物、または態様１６もしくは１７に記載の薬学的組成物を含む組成物。
（態様２０）
以下を備えるキット：
ｉ）態様１〜４のいずれか１項に記載のある量の結晶、態様５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、態様１５に記載の懸濁物、態様１６もしくは態様１７に記載の薬学的組成物、態様１８〜１９のいずれか１項に記載の使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物；と
ｉｉ）（Ａ）結晶、組成物、懸濁物、薬学的組成物の経口投与のためのデバイス、または使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物；あるいは（Ｂ）結晶、組成物、懸濁物、薬学的組成物の投与のための吸入デバイス、または吸入による使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物のいずれかと、を備える、前記キット。
（態様２１）
態様１〜４のいずれか１項に記載のある量の結晶、または態様５〜１４のいずれか１項に記載の組成物を含む組成物を製造するためのプロセスであって：
ｉ）液体及び４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンを含む組成物を湿式粉砕して、水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇの濃度で水中の結晶の懸濁物に対して、２５℃で動的光散乱により測定して、３０〜２０００ｎｍという強度平均の、平均流体力学直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有する結晶を含む液体組成物を生成すること、
を包含する、前記プロセス。
（態様２２）
前記組成物が態様５に記載の安定剤を含み、必要に応じて前記プロセスがさらに：
ｉｉ）態様６に記載の増量剤を、ステップ（ｉ）で生成された結晶を含む液体組成物に添加すること、
を包含する、態様２１に記載のプロセス。
（態様２３）
態様２１または態様２２に記載のプロセスであって：
ｉｉｉ）結晶を含む液体組成物から液体を除去して乾燥組成物を形成し、好ましくは前記液体組成物から液体を除去することは、前記液体組成物を噴霧乾燥または凍結乾燥するステップを包含する、前記プロセス。

Claims

水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇという濃度の水中の結晶の懸濁物を用い、１７３°後方散乱検出器を備えたＭａｌｖｅｒｎＺｅｔａｓｉｚｅｒＮａｎｏ−ＺＳＰ又は同等の装置上で、２５℃で動的光散乱により測定して、１００〜８００ｎｍという強度平均の、平均流体力学的直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有する４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を含む組成物。
前記ＭＨＤが約１００〜約６００ｎｍである、請求項１に記載の組成物。
前記結晶の多分散性指数（ＰｄＩ）が、ＰｄＩ＝（σ／ｄ）^２として定義され、ここでσが標準偏差であり、かつｄが、該結晶の平均流体力学的直径（Ｚ平均）であり、約０．１０〜約０．６０である、請求項１または２に記載の組成物。
２０℃の水中での前記結晶の溶解度が、約３．５〜約８．０μｇ／ｍｌである、請求項１〜３のいずれかに１項に記載の組成物。
請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物であって、さらに安定化剤を含み、該安定化剤が、
ｉ）アクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー、ポリビニルピロリジン、セルロース系ポリマー、コポビドン、ポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマー及びポリ（エチレンオキシド）コポリマー、アクリルアミドポリマー、またはポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２）から選択されるポリマー安定化剤；ならびに／あるいは
ｉｉ）イソステアリン酸ナトリウム、セチルアルコール、ポリソルベート、ステアレス−１０、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、胆汁酸塩、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、ジメチコンコポリオール、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、リン酸ジセチル（リン酸ジヘキサデシル）、セテアレス−１０リン酸、塩化メチルベンゼトニウム、リン酸ジセチル、セテス−１０リン酸、セテス−２０、ＢｒｉｊＳ１０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、平均Ｍ_ｎ〜７１１）、ＰＥＧ−２０フィトステロール、ポロキサマー、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル、コカミド、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートから選択される界面活性剤、
を含む、前記組成物。
増量剤をさらに含み、該増量剤がポリビニルピロリドン、及びセルロース系ポリマーから選択される、請求項５に記載の組成物。
乾燥形態であり、水及び／又は任意の非水性溶媒を実質的に含まない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
請求項７に記載の組成物であって、ここで：
ｉ）該組成物中のオルチプラズのパーセンテージが、約１５〜約１７重量％であり；
ｉｉ）該組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（該組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のコポビドン、及びポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％（該組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）を含み；
ｉｉｉ）該組成物が、約７０〜約７８重量％（該組成物の全重量に基づいて）のＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；かつ
ｉｖ）該組成物が、該組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを任意に含む、前記組成物。
水溶性液中に請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物を含む水性懸濁物であって、該組成物対該水性溶液の比が、１：１０〜１：２００である、前記水性懸濁物。
請求項９に記載の水性懸濁物であって：
ｉ）前記組成物が液体剤形であり、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、アジュバント；懸濁剤及び／もしくは担体を含むか；または
ｉｉ）前記組成物が乾燥剤形であり、かつ少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、潤滑剤、賦形剤もしくは希釈剤を含む、前記水性懸濁物。
経口投与、局所投与、直腸投与、もしくは結腸投与用、または吸入投与用である、請求項９又は１０に記載の水性懸濁物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物、又は請求項９〜１１のいずれか１項に記載の水性懸濁物を含む薬学的組成物。
それを必要とする患者における粘膜炎の治療に使用する、請求項１２に記載の薬学的組成物であって、該患者が放射線療法を受けていてもよい、前記薬学的組成物。
以下を備えるキット：
ｉ）請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物、請求項９〜１１のいずれかに１項に記載の水性懸濁物、又は、請求項１２又は請求項１３に記載の薬学的組成物；と
ｉｉ）（Ａ）該組成物、該水性懸濁物、もしくは該薬学的組成物の経口投与のためのデバイス又は（Ｂ）該組成物、該水性懸濁物、もしくは該薬学的組成物の吸入投与のための吸入デバイスのいずれか、を備える、前記キット。
請求項１〜８のいずれか１項に記載のある量の結晶を含む組成物の製造方法であって：
ｉ）液体及び４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンを含む組成物を少なくとも１の安定化剤の存在下において、湿式粉砕して、水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇの濃度で水中の結晶の懸濁物を用い、２５℃で動的光散乱により測定して、１００〜８００ｎｍ又は１５０〜６００ｎｍという強度平均の、平均流体力学直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有する結晶を含む液体組成物を生成すること、
ｉｉ）請求項６に記載の増量剤を、ステップ（ｉ）で生成された結晶を含む該液体組成物に任意に添加すること、及び／又は
ｉｉｉ）結晶を含む該液体組成物から液体を任意に除去して乾燥組成物を形成し、好ましくは前記液体組成物からの液体の除去は、該液体組成物の噴霧乾燥または凍結乾燥ステップを含むこと、を含む前記製造方法。
医薬の製造における、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物の使用。
水性液状の薬学的組成物を提供するための薬学的に許容し得る容器であって、乾燥した薬学的組成物と、該乾燥薬学的組成物と混合して該水性液状の薬学的組成物を形成するのに十分な量の水を含む、一定量の液体との双方を保持するのに十分なサイズのキャビティを有し、該乾燥した薬学的組成物が、請求項１〜８のいずれか１項に記載され、かつ、実質的に水及び非水性溶媒を含まない組成物である、前記容器。