JP2019531090A - 改変されたvsv−gおよびそのワクチン - Google Patents
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Abstract
本発明は、少なくとも1つのペプチド、好ましくは抗原またはそのフラグメントを含む改変された水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)、それをコードする核酸配列、および前記核酸配列を含むベクターに関する。また本発明は、疾患または状態、特に癌または感染性疾患の治療のためのワクチンおよび方法にも関する。【選択図】なし
Description
本発明は、1つ以上の疾患の治療のためのワクチン、たとえば核酸ベースのワクチンの調製および投与のための方法および関連の組成物の分野に関する。
癌は、依然として現代世界における主な死因のうちの1つである。外科手術、放射線照射、および化学療法を含む、現在臨床で実施されている標準治療は、限定的な成功を示す。これら治療は、通常、初期の限局性の腫瘍に対してのみ有効であり、後期のステージの転移性悪性腫瘍に対してはほとんど効果がなく、頻繁に再発をもたらしている。さらに、放射線照射および化学療法で使用されている様々な作用物質は、正常な組織にダメージを与えており、顕著な副作用を引き起こす場合がある。
数十年の間、感染した細胞および癌に対してT細胞を活性化させる免疫系の力を利用する治療戦略として、ワクチンが使用されてきた。たとえば、DNAワクチンは、インフルエンザおよびHIV−1を含む様々な疾患に対して開発されている(Ulmer et al., 1993. Science. 259:1745−1749; Wang et al., 1993. PNAS. 90:4156−4160)。これら知見は、癌抗原の発見および同定と共に、癌に対するDNAワクチンの研究および開発を推進させてきた(Wang et al., 1999. Immunol. Rev. 170:85−100)。
DNAワクチンは、組み換えタンパク質、腫瘍細胞、またはウイルスベクターなどの他のワクチンと比較して、費用対効果が良い。腫瘍抗原の同定の増加と共に、近年の分子生物学および組み換え技術の進歩により、プラスミド遺伝子の操作のためのツールが提供されている。DNAワクチンにおける遺伝子は、結果としての免疫応答を操作するために異なる抗原および様々な他の免疫調節分子をコードするように設計されている。
全ての利点をもってしても、DNAワクチンは、不十分な免疫原性のため、大部分の癌に対して治療効果をもたらすことに関して限られた成功しか収めていない。DNAワクチンの潜在力を高めるために様々な戦略が研究されている。抗原をコードするプラスミドは、抗原の発現および提示を促進するように設計されている。
細菌またはウイルス由来のいくつかの成分は、免疫系と相互作用し、アジュバントとして作用できる。たとえば、コレラまたはクロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)の毒素は、粘膜抗原の免疫原性を高めることが示されている(Mohan et al., 2013. Indian. J. Med. Res. 138(5):779−795)。細菌DNAに存在する非メチル化CpGモチーフは、免疫系に対して強力な刺激性の影響を有し、DNAワクチンの免疫原性を調節するために使用することができる(Klinman et al., 1997. J. Immunol. 158(8):3635−9)。さらに最近では、癌DNAワクチンの有効性は、HIV−1 Gagウイルスカプシドタンパク質をコードするプラスミドの同時投与により、改善した(Lambricht et al., 2016. Mol. Ther. 24(9):1686−96)。水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)もまた、DNAワクチンの有効性を高めるためのアジュバントとして使用されている(Marsac et al., 2002. J. Virol. 76(15):7544−7553; Mao et al., 2010. J. Virol. 84(5):2331−2339)。さらに、VSV−Gは、腫瘍の成長の制御および癌細胞殺滅の媒介に寄与する膜融合特性を有することが示されている(Bateman et al., 2000. Cancer Res. 60(6):1492−1497; Bateman et al., 2002. Cancer Res. 62(22):6566−6578)。
DNAワクチンの不十分な免疫原性により、免疫に関して興味深い特性を有する別の核酸ベースの技術である、mRNAワクチンへのシフトが促進された(Schlake et al., 2012. RNA Biol. 9(11): 1319−1330; Sahin et al., 2014. Nat Rev Drug Discov. 13(10):759−80; McNamara et al., 2015. J Immunol Res. 2015:794528)。RNAワクチンは、DNAワクチンと同じ好ましい特徴を保持しているが、いくつかのさらなる利点をも提供するため、魅力的である。DNAとは異なり、RNAは、細胞にトランスフェクトするために、翻訳が起こる細胞質への流入点の獲得のみを必要とする。さらに、RNAは、ゲノムに組み込むことができず、よって、発がんの可能性を有していない。
VSV−Gエンベロープを有するウイルスは広範囲に及ぶ細胞型を形質導入することができるため、VSV−Gはシュードタイピングのために頻繁に使用されている。ウイルスベクターの指向性を変更するため、腫瘍標的化リガンドを挿入することにより、VSV−G変異体が構築されている(Guibinga et al., 2004. Mol. Ther. 9(1):76−84; Ammayappan et al., 2013. J. Virol. 87(24):13543−13555)。改変されたVSV−Gはまた、中和抗体の産生を促進することが意図されているHIV−1由来の中和エピトープを有するウイルスベースのワクチンを構築するために得られた(Grigera et al., 1996. J. Virol. 70(12):8492−8501; Schlehuber and Rose, 2004. J. Virol. 78(10):5079−5087)。最終的に、抗原をコードするプラスミドとVSV−Gをコードするプラスミドの同時投与により、癌の進行が遅延し、生存を延長することが示されている(Mao et al., 2010. J Virol. 84(5): 2331−2339)。
ここで、本出願人は、驚くべきことに、特定の部位に挿入したエピトープを含むVSV−Gタンパク質が、その免疫原性の特性を保持することを例証している。一貫して、本出願人は、そのようなVSV−Gタンパク質をコードする核酸の投与により、これらのエピトープに対する強力な免疫応答が生成されることを示している。特に、腫瘍性エピトープを含むVSV−G配列によるDNAの免疫は、腫瘍の成長に有意な効果をもたらす。
よって、本発明は、少なくとも1つの異種性ペプチド、たとえば抗原またはそのフラグメントを含む水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質をコードする核酸、ならびに免疫のためのその使用に関する。
本発明は、少なくとも1つの腫瘍抗原またはそのフラグメントを含む改変された水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)をコードする単離された核酸配列に関する。
一実施形態では、少なくとも1つの腫瘍抗原またはそのフラグメントは、少なくとも1つのエピトープを含む。一実施形態では、少なくとも1つの腫瘍抗原またはそのフラグメントはネオアンチゲンを含む。
一実施形態では、少なくとも1つの抗原またはそのフラグメントは、18位、51位、55位、191位、196位、217位、368位、およびC末端、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸位置でVSV−Gに挿入されており、位置の番号付けは、水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)糖タンパク質のアミノ酸配列(配列番号1)に関するものである。
さらに本発明は、本発明の核酸配列を含むベクターに関する。
さらに本発明は、本発明の核酸または本発明のベクターによりトランスフェクトされた樹状細胞集団に関する。
さらに本発明は、本発明の単離された核酸配列によりコードされる、改変された水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)に関する。
さらに本発明は、本発明の単離された核酸配列、本発明のベクター、本発明の樹状細胞、または本発明の改変されたVSV−Gを含む組成物に関する。
さらに本発明は、本発明の単離された核酸配列、本発明のベクター、本発明の樹状細胞、または本発明の改変されたVSV−Gと、任意選択で少なくとも1つのアジュバントとを含むワクチンに関する。
さらに本発明は、その必要がある対象の疾患または症状の予防および/または治療に使用するための、本発明の改変されたVSV−G、それをコードする核酸配列、それをコードする核酸配列を含むベクター、それをコードする核酸配列によりトランスフェクトされた樹状細胞集団、または前記改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、もしくは樹状細胞集団と、任意選択で少なくとも1つのアジュバントとを含むワクチンに関する。
一実施形態では、本発明で使用するためのワクチンは、ポリヌクレオチドワクチンである。一実施形態では、本発明で使用するためのワクチンは、タンパク質ワクチンである。
一実施形態では、疾患または症状は、癌または感染性疾患である。
一実施形態では、本発明で使用するための、本発明の改変されたVSV−G、それをコードする核酸配列、それをコードする核酸配列を含むベクター、それをコードする核酸配列によりトランスフェクトされた樹状細胞集団、または前記改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、もしくは樹状細胞集団を含むワクチンは、筋肉内注射、皮内注射、腫瘍内注射、腫瘍周囲注射、遺伝子銃、エレクトロポレーション、またはソノポレーションにより対象に投与される。
一実施形態では、本発明で使用するための、本発明の改変されたVSV−G、それをコードする核酸配列、それをコードする核酸配列を含むベクター、それをコードする核酸配列によりトランスフェクトされた樹状細胞集団、または前記改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、もしくは樹状細胞集団を含むワクチンは、1つ以上のチェックポイント阻害抗体の前、同時、または後に投与される。
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
「ペプチド」は、ペプチド結合により共に結合している50個未満のアミノ酸の直鎖状ポリマーを表す;「ポリペプチド」は、ペプチド結合により共に結合している、少なくとも50個のアミノ酸の直鎖状のポリマーを表す;「タンパク質」は、具体的には、1つ以上のペプチドまたはポリペプチドと、任意選択で非ポリペプチドの補因子とから形成される機能的な実体を表す。
「シグナルペプチド」は、シグナル配列、標的化シグナル、局在化シグナル、局在化配列、輸送ペプチド、リーダー配列、またはリーダーペプチドとも呼ばれており、タンパク質のN末端またはC末端に存在しており、特定の細胞区画、たとえば核、小胞体、ゴルジ体などにタンパク質を向けるために使用されているペプチドを表す。一実施形態では、本発明のシグナルペプチドは、4〜35個のアミノ酸を含む。
「抗原」は、対象の細胞性免疫応答/液性免疫応答を開始し、Bリンパ球および/またはTリンパ球の刺激をもたらすことのできるいずれかの分子を表す。一実施形態では、抗原は、抗体またはT細胞受容体に結合することができる。生物学的応答を生じる抗原の構造的な態様、たとえば3次元コンフォメーションまたは修飾(たとえばリン酸化など)を、本明細書中では「エピトープ」、「抗原決定基」、または「抗原エピトープのフラグメント」と呼ぶ。
「ネオアンチゲン」または「ネオアンチゲンの」は、ゲノムコードされたタンパク質のアミノ酸配列を変更する1つまたはいくつかの腫瘍特異的変異から生じる、あるクラスの腫瘍抗原を表す。
用語「エピトープ」、「抗原決定基」、および「抗原エピトープのフラグメント」は、互換可能に使用することができる。これらは、免疫系、具体的には抗体、B細胞、またはT細胞により認識される抗原の一部を表している。エピトープは、連続するアミノ酸、またはタンパク質の三次元フォールディングにより近接する連続していないアミノ酸(よって、「コンフォメーションエピトープ」と呼ばれている)の両方から形成することができる。連続するアミノ酸から形成されるエピトープは、通常、変性溶媒に曝露した後も保持されており、一方コンフォメーションエピトープは、通常、変性溶媒での処理により失われる。これらは、抗体、B細胞、またはT細胞に関する最小結合部位を定義し、よって、抗体、B細胞、またはT細胞の特異的な標的を表す。
「T細胞エピトープ」は、ペプチドを提示するMHC分子またはMHC複合体の形態のクラスIまたはIIのMHC分子が結合することができ、次に、この形態で、ナイーブT細胞、細胞傷害性CD8T細胞、またはTヘルパーCD4細胞が認識および結合することができるエピトープを表す。T細胞エピトープは、CD8T細胞に認識される場合はMHCクラスIにより提示され(よってCD8T細胞エピトープと呼ばれる)、CD4T細胞に認識される場合はMHCクラスIIにより提示され(よってCD4T細胞エピトープまたはヘルパーT細胞エピトープと呼ばれる)、またはその両方により提示され得る。
「薬学的に許容される賦形剤」は、動物、好ましくはヒトに投与する場合に、有害な反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応をもたらさない賦形剤を表す。これは、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。ヒトへの投与では、調製物は、たとえばFDA局またはEMAなどの規制局が要求する滅菌性、発熱性、一般的な安全性、および純度の基準を満たすべきである。
「免疫原性組成物」は、対象への組成物の投与が、対象において、目的の抗原性分子に対する液性および/または細胞性の免疫応答の発達をもたらす抗原性分子を含む組成物である。一実施形態では、免疫原性組成物は、たとえば注射、吸入、経口投与、鼻腔内投与、および粘膜投与により、レシピエントの対象に直接導入され得る。
「ワクチン」は、対象の免疫系を、細菌もしくはウイルスなどの病原体、または腫瘍に応答させることを意味する物質または物質のグループを含むいずれかの調製物を表す。予防用ワクチンは、対象が特定の疾患を有さないよう予防するため、または単に疾患を軽症にするために使用する。このような予防用ワクチンは、疾患の原因となる病原体を、通常、生きた弱毒化もしくは死滅した状態で、または精製もしくは組み換えであるその成分として含む。治療用ワクチンは、対象の特定の疾患、特に癌を治療することを意図している。このような治療用の抗癌ワクチンは、腫瘍細胞に対する免疫応答を誘発する、1つの腫瘍抗原または複数の腫瘍抗原を含む。
「アジュバント」は、予測される応答を得るために、抗原に対する免疫応答を刺激しおよび/または免疫応答を調節する分子を表す。特に、ワクチン製剤におけるアジュバントの添加は、ワクチン製剤に含まれている抗原(複数可)に対する特定の免疫応答を改善、加速、シフト、および/または延長させることを目的としている。アジュバントの利点として、抗原の免疫原性の亢進、免疫応答の性質の変化、有効な免疫を誘導するために必要とされる抗原(複数可)の量の低減、追加免疫の頻度の低減、ならびに高齢者および免疫不全者における免疫応答の亢進が挙げられる。
「遺伝子アジュバント」は、任意の生物学的に活性な因子、たとえばサイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、リガンド、および任意にそれらの組み合わせを表し、ベクターにより発現し、抗原をコードするDNAワクチンと共に投与されると、抗原特異的な免疫応答を高める。望ましい遺伝子アジュバントとして、限定するものではないが、GM−CSF、インターフェロン(IFN)(たとえば、IFN−α、IFN−βおよびIFN−γ)、インターロイキン(IL)(たとえば、IL−lβ、IL−2、IL−10、IL−12、IL−13)、TNF−α、ならびにそれらの組み合わせをコードするDNA配列が挙げられる。遺伝子アジュバントはまた、パラポックスウイルス由来の免疫刺激性ポリペプチド、たとえばパラポックスウイルス株D1701もしくはNZ2のポリペプチド、またはパラポックス免疫刺激性ポリペプチドB2WLもしくはPP30であり得る。他のこのような、抗原特異的な免疫応答を高めるさらなる生物学的に活性の因子は、当業者によって容易に選択することができ、公知の技術(たとえばDNAワクチンのための遺伝子アジュバントのレビューに関しては、Calarota & Weiner, 2004. Expert Rev. Vaccines. 3:S135−49; Calarota & Weiner, 2004. Immunol. Rev. 199:84−99; Kutzler & Weiner, 2004. J. Clin. Invest. 14(9):1241−4を参照)により構築された同じ因子を含む適切なプラスミドベクターであり得る。
一実施形態では、遺伝子アジュバントは、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチドまたはベクターによりコードされていない。別の実施形態では、遺伝子アジュバントは、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチドまたはベクターによりコードされている。この実施形態では、遺伝子アジュバントは、それ自身のプロモーターの制御下とすることができ;または遺伝子アジュバントは、配列内リボソーム進入部位(IRES)によりそれから隔てられた、本発明に係る改変されたVSV−Gと同じプロモーターの制御下であり得る。
「樹状細胞」は、特定の発達段階で樹状突起と呼ばれる細胞質内の分岐した突起を提示する免疫系の抗原提示細胞を表す。樹状細胞は、抗原に応答して誘導される適応免疫応答の誘因となる特定の機能を有する。
「対象」は、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトを表す。
一実施形態では、対象は、哺乳類であり得る。哺乳類として、限定するものではないが、すべての霊長類(ヒトおよび非ヒト)、ウシ(畜牛)(乳牛を含む)、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、および医療の受診を待機している、または医療を受けている、または医療の対象であった/対象である/対象となるであろう、他のいずれかの哺乳類、または疾患の発症に関してモニタリングされている哺乳類が、挙げられる。
一実施形態では、対象は、「患者」、すなわち医療の受診を待機している、または医療を受けている、または医療の対象であったことがある/現在対象である/将来対象となり得る、または疾患の発症に関してモニタリングされている温血動物、より好ましくはヒトであり得る。一実施形態では、対象は、成年(たとえば18歳超の対象)である。別の実施形態では、対象は、小児(たとえば、18歳未満の対象)である。一実施形態では、対象は雄性である。別の実施形態では、対象は雌性である。
「treating(治療している)」または「treatment(治療)」または「alleviation(緩和)」は、治療用の処置および予防用(prophylactic)または予防上(preventative)の手段の両方を表し、この目的は、たとえば癌または感染症などの標的とする病態または障害を予防または進行を遅らせる(弱める)ことである。治療の必要がある対象は、すでに障害を有する対象、および障害を有する傾向のある対象、または障害を予防すべき対象を含む。本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、組成物、またはワクチンの治療量を投与した後に、患者が、以下:病原性細胞の数の低減;病原性である総細胞のパーセントの低減;および/または特定の疾患もしくは症状に関連する症状のうちの1つ以上のある程度の軽減;罹患率および死亡率の低下、ならびにクオリティオブライフの問題の改善のうちの1つ以上の、観察可能なおよび/または測定可能な低減、または非存在を示す場合、対象または哺乳類は、たとえば癌または感染症などの特定の疾患または症状に関する「治療」が成功している。治療の成功および疾患の改善に関する上記のパラメータは、医師に周知の通例の手段により、容易に測定可能である。
ある値の前にある「約」は、上記値の±10%を意味する。
詳細な説明
1.改変されたVSV−G
本発明は、少なくとも1つの異種性ペプチドを含む水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV−G)をコードする核酸に関する。「異種性ペプチド」は、VSV−Gタンパク質、好ましくはVSV−Gの野生型タンパク質に対して内因性ではないかまたはネイティブでないペプチドを意味する。よって、一実施形態では、本発明は、少なくとも1つの異種性ペプチドを含む改変された水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)をコードする核酸に関する。一実施形態では、異種性ペプチドの核酸は、VSV−Gの核酸に挿入されている。
1.改変されたVSV−G
本発明は、少なくとも1つの異種性ペプチドを含む水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV−G)をコードする核酸に関する。「異種性ペプチド」は、VSV−Gタンパク質、好ましくはVSV−Gの野生型タンパク質に対して内因性ではないかまたはネイティブでないペプチドを意味する。よって、一実施形態では、本発明は、少なくとも1つの異種性ペプチドを含む改変された水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)をコードする核酸に関する。一実施形態では、異種性ペプチドの核酸は、VSV−Gの核酸に挿入されている。
本発明の意味において、用語「改変されたVSV−G」は、同様の用語「キメラVSV−G」および「変異体VSV−G」を意味する。すべての用語は本明細書を通して互換可能に使用されている。一実施形態では、キメラVSV−Gは、少なくとも1つの異種性ペプチドを含むVSV−Gである。一実施形態では、変異体VSV−Gは、少なくとも1つの異種性ペプチドがVSV−Gに挿入されている挿入変異体である。一実施形態では、用語「改変された」、「キメラ」、および「変異体」は、VSV−Gの野生型タンパク質を参照して使用されている。
一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gをコードする核酸は、単離された核酸である。
さらに本発明は、少なくとも1つの異種性ペプチドを含む改変された水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)に関する。
一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、組み換え型の改変されたVSV−Gである。
一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、単離された改変されたVSV−Gである。
1.1.VSV−G
水疱性口内炎ウイルスは、ラブドウイルス科のベジクロウイルス属の構成メンバーである。このゲノムは、5つの主要なタンパク質:糖タンパク質(G)、ポリメラーゼまたは大タンパク質(L)、リン酸化タンパク質(P)、マトリックスタンパク質(M)、および核タンパク質(N)をコードする、マイナス鎖RNAの単一の分子を説明する。水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV−G)は、野生型ウイルス粒子の表面コーティングとして機能する膜貫通型タンパク質である。
水疱性口内炎ウイルスは、ラブドウイルス科のベジクロウイルス属の構成メンバーである。このゲノムは、5つの主要なタンパク質:糖タンパク質(G)、ポリメラーゼまたは大タンパク質(L)、リン酸化タンパク質(P)、マトリックスタンパク質(M)、および核タンパク質(N)をコードする、マイナス鎖RNAの単一の分子を説明する。水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV−G)は、野生型ウイルス粒子の表面コーティングとして機能する膜貫通型タンパク質である。
現在、9つの水疱性口内炎ウイルス(VSV)株が、ベジクロウイルス属に分類されている:水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)、水疱性口内炎アラゴウイルス(VSAV)、カラジャス(Carajas)ウイルス(CJSV)、チャンディプラウイルス(CHPV)、球菌ウイルス(COCV)、イスファハン(Isfahan)ウイルス(ISFV)、マラバ(Maraba)ウイルス(MARAV)、水疱性口内炎ニュージャージーウイルス(VSNJV)、およびピリ(Piry)ウイルス(PIRYV)。さらに、他のウイルス株が、暫定的にベジクロウイルス属に分類されている:ソウギョのラブドウイルス、BeAn 157575ウイルス(BeAn 157575)、ボテケ(Boteke)ウイルス(BTKV)、カルチャキ(Calchaqui)ウイルス(CQIV)、ウナギウイルスアメリカン(Eel virus American)(EVA)、グレーロッジ(Gray Lodge)ウイルス(GLOV)、ユロナ(Jurona)ウイルス(JURV)、クラマス(Klamath)ウイルス(KLAV)、クワッタ(Kwatta)ウイルス(KWAV)、ラホイヤ(La Joya)ウイルス(LJV)、マルパイススプリングウイルス(MSPV)、マウントエルゴンコウモリウイルス(MEBV)、ペリネト(Perinet)ウイルス(PERV)、パイクフライラブドウイルス(PFRV)、ポートン(Porton)ウイルス(PORV)、ラジ(Radi)ウイルス(RADIV)、コイ春季ウイルス血症ウイルス(SVCV)、ツパイ(Tupaia)ウイルス(TUPV)、潰瘍性疾患ラブドウイルス(UDRV)、およびヤグボグダノバク(Yug Bogdanovac)ウイルス(YBV)。
これらウイルス株の中で、プロテインGの遺伝子は配列類似性を示している。VSV−Gタンパク質は、N末端エクトドメイン、膜貫通領域、およびC末端の細胞質側末端を提示している。これは、トランスゴルジネットワーク(小胞体およびゴルジ体)を介して細胞表面に輸送される。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV−G)は、VSIV由来のVSV−G(VSIV−G)である。一実施形態では、VSIV由来のVSV−Gは、配列番号1を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号1の多様体である。一実施形態では、配列番号1の多様体は、配列番号1と、少なくとも30%、好ましくは少なくとも、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。
用語「同一性」または「同一の」は、2つ以上のポリペプチドの配列間の関係に使用する場合、2つ以上のアミノ酸残基の鎖間のマッチ数により決定される、ポリペプチド間の配列の関係性の度合いを表す。「同一性」は、特定の数学モデルまたはコンピュータプログラム(すなわち「アルゴリズム」)により対処されるギャップアライメント(存在する場合)を用いて、2つ以上の配列のうちの小さい配列に合わせた配列間で同一のマッチのパーセントを測定する。関連するポリペプチドの同一性は、公知の方法により容易に計算することができる。このような方法として、限定するものではないが、Arthur M. Lesk, Computational Molecular Biology: Sources and Methods for Sequence Analysis (New−York: Oxford University Press, 1988);Douglas W. Smith, Biocomputing:Informatics and Genome Projects (New−York: Academic Press, 1993);Hugh G. Griffin and Annette M. Griffin, Computer Analysis of Sequence Data, Part 1 (New Jersey: Humana Press, 1994);Gunnar von Heinje, Sequence Analysis in Molecular Biology:Treasure Trove or Trivial Pursuit (Academic Press, 1987);Michael Gribskov and John Devereux, Sequence Analysis Primer (New York: M. Stockton Press, 1991);およびCarillo et al., 1988. SIAM J. Appl. Math. 48(5):1073−1082に記載されるものが挙げられる。同一性を決定するための好ましい方法は、試験する配列間で最大のマッチを提供するように設計されている。同一性を決定する方法は、公開されているコンピュータプログラムにおいて記載されている。2つの配列間の同一性を決定するための好ましいコンピュータプログラムの方法として、GAP(Devereux et al., 1984. Nucl. Acid. Res. 12(1 Pt 1):387−395; Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, Madison, WI)、BLASTP、BLASTN、TBLASTN、およびFASTA(Altschul et al., 1990. J. Mol. Biol. 215(3):403−410)を含む、GCGプログラムパッケージが挙げられる。BLASTXプログラムは、National Center for Biotechnology Information (NCBI)および他のソース(BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., 1990. J. Mol. Biol. 215(3):403−410)から公開されている。また、周知のSmith WatermanWindowsアルゴリズムを、同一性を決定するために使用してもよい。
別の実施形態では、配列番号1の多様体は、配列番号1と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
本明細書中で使用される場合、用語「保存的アミノ酸置換」は、本明細書中で、以下の5つの群:
I.小さな、脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基:Ala、Ser、Thr、Pro、Gly;
II.極性の、負に荷電した残基およびそれらのアミド:Asp、Asn、Glu、Gln;
III.極性の、正に荷電した残基:His、Arg、Lys;
IV.大きな、脂肪族の、非極性の残基:Met、Leu、Ile、Val、Cys;
V.大きな、芳香族の残基:Phe、Tyr、Trp
のうちの1つの中でのアミノ酸の交換と定義されている。
I.小さな、脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基:Ala、Ser、Thr、Pro、Gly;
II.極性の、負に荷電した残基およびそれらのアミド:Asp、Asn、Glu、Gln;
III.極性の、正に荷電した残基:His、Arg、Lys;
IV.大きな、脂肪族の、非極性の残基:Met、Leu、Ile、Val、Cys;
V.大きな、芳香族の残基:Phe、Tyr、Trp
のうちの1つの中でのアミノ酸の交換と定義されている。
本明細書中で使用する場合、「アミノ酸」は、当該分野で周知であるアミノ酸の正式名、アミノ酸の3文字表記、またはアミノ酸の1文字表記により表されている。ペプチド中のアミノ酸残基は、以下のように略されている:フェニルアラニンはPheまたはF;ロイシンはLeuまたはL;イソロイシンはIleまたはI;メチオニンはMetまたはM;バリンはValまたはV;セリンはSerまたはS;プロリンはProまたはP;スレオニンはThrまたはT;アラニンはAlaまたはA;チロシンはTyrまたはY;ヒスチジンはHisまたはH;グルタミンはGlnまたはQ;アスパラギンはAsnまたはN;リジンはLysまたはK;アスパラギン酸はAspまたはD;グルタミン酸はGluまたはE;システインはCysまたはC;トリプトファンはTrpまたはW;アルギニンはArgまたはR;グリシンはGlyまたはG。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ酸」は、天然のアミノ酸および合成のアミノ酸の両方、ならびにD−アミノ酸およびL−アミノ酸の両方を含む。「標準的なアミノ酸」または「天然に存在するアミノ酸」は、天然に存在するペプチドに一般に見いだされる20個の標準的なL−アミノ酸のいずれかを意味する。「非標準的なアミノ酸残基」は、合成的に調製されているか、または天然の供給源に由来しているかどうかに関わらず、標準的なアミノ酸以外のいずれかのアミノ酸を意味する。たとえば、ナフチル(naphtlyl)アラニンを、合成を促進するために、トリプトファンと置換することができる。他の置換できる合成アミノ酸として、限定するものではないが、L−ヒドロキシプロピル、L−3,4−ジヒドロキシフェニルアラニル、αアミノ酸、たとえばL−α−ヒドロキシリシルおよびD−α−メチルアラニル、L−α−メチルアラニル、βアミノ酸、ならびにイソキノリルが挙げられる。
本明細書中で使用する場合、「アミノ酸」は、限定するものではないが、塩、アミノ酸誘導体(アミドなど)、および置換を含む、化学的に修飾したアミノ酸をも包有する。本発明のポリペプチドの中に含まれているアミノ酸、特にカルボキシ末端またはアミノ末端に含まれているアミノ酸は、ポリペプチドの活性に有害な影響を与えることなくポリペプチドの循環半減期を変化させることができる、メチル化、アミド化、アセチル化、または他の化学基との置換により、修飾することができる。さらに、ジスルフィド結合が、本発明のポリペプチドに存在していてもよく、または存在していなくてもよい。
別の実施形態では、配列番号1の多様体は、配列番号1の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV−G)は、VSNJV由来のVSV−G(VSNJV−G)である。一実施形態では、VSNJV由来のVSV−Gは、配列番号2を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号2の多様体である。一実施形態では、配列番号2の多様体は、配列番号2と、少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号2の多様体は、配列番号2の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号2の多様体は、配列番号2の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV−G)は、CHPV由来のVSV−G(CHPV−G)である。一実施形態では、CHPV由来のVSV−Gは、配列番号3を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号3の多様体である。一実施形態では、配列番号3の多様体は、配列番号3と少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号3の多様体は、配列番号3の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号3の多様体は、配列番号3の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)は、COCV由来のVSV−G(COCV−G)である。一実施形態では、COCV由来のVSV−Gは、配列番号4を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号4の多様体である。一実施形態では、配列番号4の多様体は、配列番号4と少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号4の多様体は、配列番号4の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号4の多様体は、配列番号4の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)は、PIRYV由来のVSV−G(PIRYV−G)である。一実施形態では、PIRYV由来のVSV−Gは、配列番号5を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号5の多様体である。一実施形態では、配列番号5の多様体は、配列番号5と少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号5の多様体は、配列番号5の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号5の多様体は、配列番号5の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)は、ISFV由来のVSV−G(ISFV−G)である。一実施形態では、ISFV由来のVSV−Gは、配列番号6を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号6の多様体である。一実施形態では、配列番号6の多様体は、配列番号6と少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号6の多様体は、配列番号6の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号6の多様体は、配列番号6の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)は、SVCV由来のVSV−G(SVCV−G)である。一実施形態では、SVCV由来のVSV−G(SVCV−G)は、配列番号7を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号7の多様体である。一実施形態では、配列番号7の多様体は、配列番号7と少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号7の多様体は、配列番号7の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号7の多様体は、配列番号7の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)は、VSAV由来のVSV−G(VSAV−G)である。一実施形態では、VSAV由来のVSV−Gは、配列番号54を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号54の多様体である。一実施形態では、配列番号54の多様体は、配列番号54と少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号54の多様体は、配列番号54の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号54の多様体は、配列番号54の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)は、CJSV由来のVSV−Gである。一実施形態では、CJSV由来のVSV−Gは、配列番号55を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号55の多様体である。一実施形態では、配列番号55の多様体は、配列番号55と少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号55の多様体は、配列番号55の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号55の多様体は、配列番号55の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
一実施形態では、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)は、MARAV由来のVSV−G(MARAV−G)である。一実施形態では、MARAV由来のVSV−Gは、配列番号56を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、VSV−Gは、配列番号56の多様体である。一実施形態では、配列番号56の多様体は、配列番号56と少なくとも30%、好ましくは少なくとも35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、またはそれ以上の配列同一性を有するタンパク質である。別の実施形態では、配列番号56の多様体は、配列番号56の配列と比較して、保存的アミノ酸置換を含む。
別の実施形態では、配列番号56の多様体は、配列番号56の配列の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が存在していないかもしくはいずれかのアミノ酸により置換されているタンパク質、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、もしくは25個のアミノ酸(連続または非連続)が付加されているタンパク質である。
本発明の改変されたVSV−Gは、天然の標準的なアミノ酸または非標準的なアミノ酸を含み得る。ポリペプチドの模倣体は、以下の修飾を有するポリペプチドを含む:
i)ペプチジル−C(O)NR−結合のうちの1つ以上が、−CH2−カルバメート結合(−CH2OC(O)NR−)、ホスホネート結合、−CH2−スルホンアミド(−CH2−S(O)2NR−)結合、尿素(−NHC(O)NH−)結合、−CH2−二級アミン結合により、またはRがC1〜C4アルキルであるアルキル化ペプチジル結合(−C(O)NR−)などの非ペプチジル結合に置換されている、ポリペプチド;
ii)N末端が、−NRR1基、−NRC(O)R基、−NRC(O)OR基、−NRS(O)2R基、−NHC(O)NHR基に誘導体化されており、式中のRおよびR1が水素またはC1〜C4アルキルであり、但しRおよびR1の両方が水素ではない、ポリペプチド;
iii)C末端が、−C(O)R2に誘導体化されており、式中のR2が、C1〜C4アルコキシおよび−NR3R4からなる群から選択され、式中のR3およびR4が、独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される、ポリペプチド。
i)ペプチジル−C(O)NR−結合のうちの1つ以上が、−CH2−カルバメート結合(−CH2OC(O)NR−)、ホスホネート結合、−CH2−スルホンアミド(−CH2−S(O)2NR−)結合、尿素(−NHC(O)NH−)結合、−CH2−二級アミン結合により、またはRがC1〜C4アルキルであるアルキル化ペプチジル結合(−C(O)NR−)などの非ペプチジル結合に置換されている、ポリペプチド;
ii)N末端が、−NRR1基、−NRC(O)R基、−NRC(O)OR基、−NRS(O)2R基、−NHC(O)NHR基に誘導体化されており、式中のRおよびR1が水素またはC1〜C4アルキルであり、但しRおよびR1の両方が水素ではない、ポリペプチド;
iii)C末端が、−C(O)R2に誘導体化されており、式中のR2が、C1〜C4アルコキシおよび−NR3R4からなる群から選択され、式中のR3およびR4が、独立して、水素およびC1〜C4アルキルからなる群から選択される、ポリペプチド。
本発明の一実施形態では、本明細書中記載の改変されたVSV−Gは、当該分野で周知の手段、たとえばホスフェート、アセテート、脂質もしくは炭水化物基などの1つ以上の官能基の付加、および/または1つ以上の保護基の付加により、修飾されている。
たとえば、改変されたVSV−Gは、リン酸塩、酢酸塩、脂質、および炭水化物などの1つ以上の官能基の付加により、修飾することができる。本発明の改変されたVSV−Gはまた、タンパク質誘導体として存在することもできる。用語「タンパク質誘導体」は、アミノ基(−−NH−−)を有する化合物、より具体的にはペプチド結合を有する化合物を表す。改変されたVSV−Gは、置換アミドであると考えることができる。アミド基のように、ペプチド結合は、高い度合の共鳴安定化を示す。ペプチド結合におけるC−N単結合は、通常、約40%の二重結合特徴を有し、C=O二重結合は、約40%の単結合特徴を有する。「保護基」は、保護されていない官能基を含む望ましくない反応(タンパク質分解など)を防止する基である。アミノ保護基の具体的な例として、ホルミル;トリフルオロアセチル;ベンジルオキシカルボニル;置換したベンジルオキシカルボニル、たとえば(オルト−またはパラ−)クロロベンジルオキシカルボンニルおよび(オルト−またはパラ−)ブロモベンジルオキシカルボニル;ならびに脂肪族オキシカルボニル、たとえばt−ブトキシカルボニルおよびt−アミルオキシ(amiloxy)カルボニルが挙げられる。アミノ酸のカルボキシル基は、エステル基への変換を介して保護することができる。エステル基として、ベンジルエステル、置換ベンジルエステル、たとえばメトキシベンジルエステル;アルキルエステル、たとえばシクロヘキシルエステル、シクロヘプチルエステル、またはt−ブチルエステルが挙げられる。グアニジノ部分は、たとえそれが保護基を必要としていなくても、ニトロ;またはアリールスルホニル、たとえばトシル、メトキシベンゼンスルホニル、もしくはメシチレンスルホニルにより保護されてもよい。イミダゾールの保護基として、トシル(tosy)、ベンジル、ジニトロフェニルが挙げられる。トリプトファンのインドール基は、ホルミルにより保護されてもよく、または保護されていなくてもよい。
一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、前記改変されたVSV−GのN末端にシグナルペプチドを含む。一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、前記改変されたVSV−GのC末端にシグナルペプチドを含む。
一実施形態では、シグナルペプチドは、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、または35個のアミノ酸残基を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gのシグナルペプチドは、配列番号52(MKCLLYLAFLFIGVNC)を含む、またはこれからなる。
別の実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gのシグナルペプチドは、配列番号53(MGVKVLFALICIAVAEA)を有するガウシア プリンケプス(Gaussia princeps)ルシフェラーゼシグナルペプチドを含む、またはこれからなる。
別の実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gのシグナルペプチドは、Kober et al., 2013. Biotechnol. Bioeng. 110:1164−1173; Mori et al., 2015. J. Biosci. Bioeng. 120(5):518−525; Stern et al., 2007. Trends Cell Mol. Bio. 2:1−17; Wen et al., 2011. Acta Biochim Biophys Sin. 43:96−102に開示されているシグナルペプチドのいずれを含む、またはこれからなる。これらは、限定するものではないが、以下を含む:
配列番号57(MDMRAPAGIFGFLLVLFPGYRS)を含むまたはこれからなるハツカネズミ(Mus musculus)Igκの軽鎖前駆体(変異体A2)のシグナルペプチド;
配列番号58(MKWVTFISLLFLFSSAYS)を含むまたはこれからなるホモサピエンス血清アルブミンプレプロタンパク質のシグナルペプチド;
配列番号59(MDWTWRVFCLLAVTPGAHP)を含むまたはこれからなるホモサピエンスイムノグロブリン重鎖のシグナルペプチド;
配列番号60(MAWSPLFLTLITHCAGSWA)を含むまたはこれからなるホモサピエンスイムノグロブリン軽鎖のシグナルペプチド;
配列番号61(MTRLTVLALLAGLLASSRA)を含むまたはこれからなるホモサピエンスアズロシジンプレプロタンパク質のシグナルペプチド;
配列番号62(MARPLCTLLLLMATLAGALA)を含むまたはこれからなるホモサピエンスシスタチンS前駆体のシグナルペプチド;
配列番号63(MRSLVFVLLIGAAFA)を含むまたはこれからなるウィンターフラウンダー(Pseudopleuronectes americanus)トリプシノーゲン2の前駆体のシグナルペプチド;
配列番号64(MSRLFVFILIALFLSAIIDVMS)を含むまたはこれからなるキョクトウサソリ(Mesobuthus martensii)カリウムチャネル遮断剤のシグナルペプチド;
配列番号65(MGMRMMFIMFMLVVLATTVVS)を含むまたはこれからなるクロフモドキ(Conus leopardus)α−コノトキシンlp1.3のシグナルペプチド;
配列番号66(MRAFLFLTACISLPGVFG)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)αガラクトシダーゼ(変異体m3)のシグナルペプチド;
配列番号67(MKFQSTLLLAAAAGSALA)を含むまたはこれからなるアスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)セルラーゼのシグナルペプチド;
配列番号68(MASSLYSFLLALSIVYIFVAPTHS)を含むまたはこれからなるネペンテス・グラキリス(Nepenthes gracilis)アスパラギン酸プロテイナーゼ ネペンテシン1のシグナルペプチド;
配列番号69(MKTHYSSAILPILTLFVFLSINPSHG)を含むまたはこれからなるネペンテス・ラフレシアナ(Nepenthes rafflesiana)酸キチナーゼのシグナルペプチド;
配列番号70(MESVSSLFNIFSTIMVNYKSLVLALLSVSNLKYARG)を含むまたはこれからなるM28ウイルスK28プレプロトキシンのシグナルペプチド;
配列番号71(MKAAQILTASIVSLLPIYTSA)を含むまたはこれからなるチゴサッカロマイセス・バイリ(Zygosaccharomyces bailii)キラー毒素ジゴシン(zygocin)前駆体のシグナルペプチド;
配列番号72(MIKLKFGVFFTVLLSSAYA)を含むまたはこれからなるコレラ菌(Vibrio cholerae)O139のコレラ毒素のシグナルペプチド;
配列番号73(MQLLRCFSIFSVIASVLAQELTTICEQIPSPTLESTPYSLSTTTILANGK)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のα−アグルチニン接着サブユニットのシグナルペプチド;
配列番号74(MLSLKTLLCTLLTVSSVLATPVPARDPSSIQFVHEENKKRYYDYDHGSLGE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のエキソ−1,3−βグルカナーゼのシグナルペプチド;
配列番号75(MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVNTTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSNSTNN)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の接合フェロモンα因子のシグナルペプチド;
配列番号76(MKVLDLLTVLSASSLLSTFAAAESTATADSTTAASSTASCNPLKTTGCTPDTALATSFSEDFSSSSK)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のキチントランスグリコシラーゼのシグナルペプチド;
配列番号77(MKLQSLLVSAAVLTSLTENVNAWSPNNSYVPANVTCDDDINLVREASGLSDNETEWLKKRDAYTKE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のホスホリパーゼBのシグナルペプチド;
配列番号78(MKLSATTLTAASLIGYSTIVSALPYAADIDTGCTTTAHGSHQHKRAVAVTYVYETVTVDKNGQTVTPTSTEASSTVASTTTLISESSVTKSSSKVASSSE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のグルカナーゼに関連する細胞壁のタンパク質のシグナルペプチド;
配列番号79(MQLRNILQASSLISGLSLAADSSSTTGDGYAPSIIPCPSDDTSLVRNASGLSTAETDWLKKRDAYTKEALHSFLSRATSNFSDTSLLSTLFSSNSSN)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のホスホリパーゼBのシグナルペプチド;
配列番号80(MISPISFLSSLLCLTYLTSALPILPKREVVTRVHTASTTNVVTDFYSTTTE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のエキソ−1,3−βグルカナーゼのシグナルペプチド;
配列番号81(MLEFPISVLLGCLVAVKAQTTFPNFESDVLNEHNKFRALHVDTAPLTWSDTLATYAQNYADQYDCSGVLTHSDGPYGENLALGYTDTGAVDAWYGEISKY)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のアセチル化ステロールの輸送に関係する細胞壁関連タンパク質のシグナルペプチド;
配列番号82(MKLKTVRSAVLSSLFASQVLGKIIPAANKRDDDSNSKFVKLPFHKLYGDSLENVGSDKKPEVRLLKRADGYEEIIITNQQSFYSVDLE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のアスパラギン酸プロテアーゼのシグナルペプチド;
配列番号83(MVKLTSIAAGVAAIAATASATTTLAQSDERVNLVELGVYVSDIRAHLAQYYSFQVAHPTETY)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の細胞壁マンノプロテインのシグナルペプチド;
配列番号84(MVKLTSIVAGVAAIAAGVAAAPATTTLSPSDERVNLVELGVYVSDIRAHLAEYYMFQAAHPTETY)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の細胞壁マンノプロテインのシグナルペプチド;
配列番号85(MQPITTASTQATQKDKSSEKKDNYIIKGLFWDPACVIA)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の接合フェロモンα因子のシグナルペプチド;
配列番号86(MVSFRGLTTLTLLFTKLVNCNPVSTKNRDSIQFIYKEKDSIYSAINNQAINEK)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の胞子形成に特異的なエキソ−1,3−b−グルカナーゼのシグナルペプチド;
配列番号87(MAFLWLLSCWALLGTTFG)を含むまたはこれからなるホモサピエンスキモトリプシノーゲンのシグナルペプチド;
配列番号88(MQLLSCIALILALV)を含むまたはこれからなるホモサピエンスインターロイキン−2のシグナルペプチド;
配列番号89(MNLLLILTFVAAAVA)を含むまたはこれからなるホモサピエンストリプシノーゲン2のシグナルペプチド;
配列番号90(MDIKVVFTLVFSALVQA)を含むまたはこれからなるメトリディア・ロンガ(Metridia longa)のルシフェラーゼのシグナルペプチド;
配列番号91(MLLLSALLLGLAHGYS)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)1のシグナルペプチド;
配列番号92(MKLLASVLTIAAADYACC)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)2Aのシグナルペプチド;
配列番号93(MKISAGLLGVALGQNEGSAEA)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)3のシグナルペプチド;
配列番号94(MKLFAALSAFSASVEA)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)4Aのシグナルペプチド;
配列番号95(MKLLCSVLLGTVFG)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)5Aのシグナルペプチド;
配列番号96(MKISPLLVVTAVVG)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)6Aのシグナルペプチド;
配列番号97(MKIAATFAALASATEWQG)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)7Aのシグナルペプチド;
配列番号98(MKIIILSVILAYCVTDNC)を含むまたはこれからなるウミホタル(Vargula hilgendorfii)ルシフェラーゼのシグナルペプチド;
配列番号99(MAMSLKKIGAIAVGGAMVATALASGVAA)を含むまたはこれからなるメタノカルドコックス・ヤンナスキイ(Methanococcus jannaschii)Slmj1のシグナルペプチド;
配列番号100(MGCSFSIFLLALLSCLTTPASA)を含むまたはこれからなるC型肝炎ウイルス血清型1bE1タンパク質のシグナルペプチド;
配列番号101(MVGNWAKVLIVMLLFAGVDG)を含むまたはこれからなるC型肝炎ウイルス血清型1bE2タンパク質のシグナルペプチド;
配列番号102(MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVDSVTG)を含むまたはこれからなる組織プラスミノーゲンアクチベーターのシグナルペプチド;および
配列番号103(MDAMKVLLLVFVSPSQVTG)を含むまたはこれからなるシグナルペプチド。
配列番号57(MDMRAPAGIFGFLLVLFPGYRS)を含むまたはこれからなるハツカネズミ(Mus musculus)Igκの軽鎖前駆体(変異体A2)のシグナルペプチド;
配列番号58(MKWVTFISLLFLFSSAYS)を含むまたはこれからなるホモサピエンス血清アルブミンプレプロタンパク質のシグナルペプチド;
配列番号59(MDWTWRVFCLLAVTPGAHP)を含むまたはこれからなるホモサピエンスイムノグロブリン重鎖のシグナルペプチド;
配列番号60(MAWSPLFLTLITHCAGSWA)を含むまたはこれからなるホモサピエンスイムノグロブリン軽鎖のシグナルペプチド;
配列番号61(MTRLTVLALLAGLLASSRA)を含むまたはこれからなるホモサピエンスアズロシジンプレプロタンパク質のシグナルペプチド;
配列番号62(MARPLCTLLLLMATLAGALA)を含むまたはこれからなるホモサピエンスシスタチンS前駆体のシグナルペプチド;
配列番号63(MRSLVFVLLIGAAFA)を含むまたはこれからなるウィンターフラウンダー(Pseudopleuronectes americanus)トリプシノーゲン2の前駆体のシグナルペプチド;
配列番号64(MSRLFVFILIALFLSAIIDVMS)を含むまたはこれからなるキョクトウサソリ(Mesobuthus martensii)カリウムチャネル遮断剤のシグナルペプチド;
配列番号65(MGMRMMFIMFMLVVLATTVVS)を含むまたはこれからなるクロフモドキ(Conus leopardus)α−コノトキシンlp1.3のシグナルペプチド;
配列番号66(MRAFLFLTACISLPGVFG)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)αガラクトシダーゼ(変異体m3)のシグナルペプチド;
配列番号67(MKFQSTLLLAAAAGSALA)を含むまたはこれからなるアスペルギルス・ニゲル(Aspergillus niger)セルラーゼのシグナルペプチド;
配列番号68(MASSLYSFLLALSIVYIFVAPTHS)を含むまたはこれからなるネペンテス・グラキリス(Nepenthes gracilis)アスパラギン酸プロテイナーゼ ネペンテシン1のシグナルペプチド;
配列番号69(MKTHYSSAILPILTLFVFLSINPSHG)を含むまたはこれからなるネペンテス・ラフレシアナ(Nepenthes rafflesiana)酸キチナーゼのシグナルペプチド;
配列番号70(MESVSSLFNIFSTIMVNYKSLVLALLSVSNLKYARG)を含むまたはこれからなるM28ウイルスK28プレプロトキシンのシグナルペプチド;
配列番号71(MKAAQILTASIVSLLPIYTSA)を含むまたはこれからなるチゴサッカロマイセス・バイリ(Zygosaccharomyces bailii)キラー毒素ジゴシン(zygocin)前駆体のシグナルペプチド;
配列番号72(MIKLKFGVFFTVLLSSAYA)を含むまたはこれからなるコレラ菌(Vibrio cholerae)O139のコレラ毒素のシグナルペプチド;
配列番号73(MQLLRCFSIFSVIASVLAQELTTICEQIPSPTLESTPYSLSTTTILANGK)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のα−アグルチニン接着サブユニットのシグナルペプチド;
配列番号74(MLSLKTLLCTLLTVSSVLATPVPARDPSSIQFVHEENKKRYYDYDHGSLGE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のエキソ−1,3−βグルカナーゼのシグナルペプチド;
配列番号75(MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVNTTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSNSTNN)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の接合フェロモンα因子のシグナルペプチド;
配列番号76(MKVLDLLTVLSASSLLSTFAAAESTATADSTTAASSTASCNPLKTTGCTPDTALATSFSEDFSSSSK)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のキチントランスグリコシラーゼのシグナルペプチド;
配列番号77(MKLQSLLVSAAVLTSLTENVNAWSPNNSYVPANVTCDDDINLVREASGLSDNETEWLKKRDAYTKE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のホスホリパーゼBのシグナルペプチド;
配列番号78(MKLSATTLTAASLIGYSTIVSALPYAADIDTGCTTTAHGSHQHKRAVAVTYVYETVTVDKNGQTVTPTSTEASSTVASTTTLISESSVTKSSSKVASSSE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のグルカナーゼに関連する細胞壁のタンパク質のシグナルペプチド;
配列番号79(MQLRNILQASSLISGLSLAADSSSTTGDGYAPSIIPCPSDDTSLVRNASGLSTAETDWLKKRDAYTKEALHSFLSRATSNFSDTSLLSTLFSSNSSN)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のホスホリパーゼBのシグナルペプチド;
配列番号80(MISPISFLSSLLCLTYLTSALPILPKREVVTRVHTASTTNVVTDFYSTTTE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のエキソ−1,3−βグルカナーゼのシグナルペプチド;
配列番号81(MLEFPISVLLGCLVAVKAQTTFPNFESDVLNEHNKFRALHVDTAPLTWSDTLATYAQNYADQYDCSGVLTHSDGPYGENLALGYTDTGAVDAWYGEISKY)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のアセチル化ステロールの輸送に関係する細胞壁関連タンパク質のシグナルペプチド;
配列番号82(MKLKTVRSAVLSSLFASQVLGKIIPAANKRDDDSNSKFVKLPFHKLYGDSLENVGSDKKPEVRLLKRADGYEEIIITNQQSFYSVDLE)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来のアスパラギン酸プロテアーゼのシグナルペプチド;
配列番号83(MVKLTSIAAGVAAIAATASATTTLAQSDERVNLVELGVYVSDIRAHLAQYYSFQVAHPTETY)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の細胞壁マンノプロテインのシグナルペプチド;
配列番号84(MVKLTSIVAGVAAIAAGVAAAPATTTLSPSDERVNLVELGVYVSDIRAHLAEYYMFQAAHPTETY)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の細胞壁マンノプロテインのシグナルペプチド;
配列番号85(MQPITTASTQATQKDKSSEKKDNYIIKGLFWDPACVIA)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の接合フェロモンα因子のシグナルペプチド;
配列番号86(MVSFRGLTTLTLLFTKLVNCNPVSTKNRDSIQFIYKEKDSIYSAINNQAINEK)を含むまたはこれからなる出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)由来の胞子形成に特異的なエキソ−1,3−b−グルカナーゼのシグナルペプチド;
配列番号87(MAFLWLLSCWALLGTTFG)を含むまたはこれからなるホモサピエンスキモトリプシノーゲンのシグナルペプチド;
配列番号88(MQLLSCIALILALV)を含むまたはこれからなるホモサピエンスインターロイキン−2のシグナルペプチド;
配列番号89(MNLLLILTFVAAAVA)を含むまたはこれからなるホモサピエンストリプシノーゲン2のシグナルペプチド;
配列番号90(MDIKVVFTLVFSALVQA)を含むまたはこれからなるメトリディア・ロンガ(Metridia longa)のルシフェラーゼのシグナルペプチド;
配列番号91(MLLLSALLLGLAHGYS)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)1のシグナルペプチド;
配列番号92(MKLLASVLTIAAADYACC)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)2Aのシグナルペプチド;
配列番号93(MKISAGLLGVALGQNEGSAEA)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)3のシグナルペプチド;
配列番号94(MKLFAALSAFSASVEA)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)4Aのシグナルペプチド;
配列番号95(MKLLCSVLLGTVFG)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)5Aのシグナルペプチド;
配列番号96(MKISPLLVVTAVVG)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)6Aのシグナルペプチド;
配列番号97(MKIAATFAALASATEWQG)を含むまたはこれからなるワカレオタマボヤ(Oikopleura dioica)のオイコシン(Oikosin)7Aのシグナルペプチド;
配列番号98(MKIIILSVILAYCVTDNC)を含むまたはこれからなるウミホタル(Vargula hilgendorfii)ルシフェラーゼのシグナルペプチド;
配列番号99(MAMSLKKIGAIAVGGAMVATALASGVAA)を含むまたはこれからなるメタノカルドコックス・ヤンナスキイ(Methanococcus jannaschii)Slmj1のシグナルペプチド;
配列番号100(MGCSFSIFLLALLSCLTTPASA)を含むまたはこれからなるC型肝炎ウイルス血清型1bE1タンパク質のシグナルペプチド;
配列番号101(MVGNWAKVLIVMLLFAGVDG)を含むまたはこれからなるC型肝炎ウイルス血清型1bE2タンパク質のシグナルペプチド;
配列番号102(MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVDSVTG)を含むまたはこれからなる組織プラスミノーゲンアクチベーターのシグナルペプチド;および
配列番号103(MDAMKVLLLVFVSPSQVTG)を含むまたはこれからなるシグナルペプチド。
1.2.ペプチド
1.2.1.抗原
一実施形態では、本発明の少なくとも1つの異種性ペプチドは、抗原またはそのフラグメントである。一実施形態では、抗原のフラグメントはエピトープである。
1.2.1.抗原
一実施形態では、本発明の少なくとも1つの異種性ペプチドは、抗原またはそのフラグメントである。一実施形態では、抗原のフラグメントはエピトープである。
一実施形態では、本抗原は、非自己抗原であり、すなわち抗原は外来性の抗原である。別の実施形態では、本抗原は宿主のタンパク質であり、すなわち自己抗原である。
「非自己抗原」、「異種性抗原」、または「外来性の抗原」は、それに曝露される対象に対して内因性ではないまたはネイティブではない分子または複数の分子を意味する。外来性の抗原は、免疫応答、たとえば哺乳類における液性応答および/またはT細胞介在性の応答を誘発し得る。
外来性の抗原の例として、限定するものではないが、タンパク質(糖タンパク質、ムコタンパク質などの修飾されたタンパク質などを含む)、核酸、炭水化物、プロテオグリカン、脂質、ムチン分子、免疫原性治療剤(抗体、特に非ヒトアミノ酸残基を含む抗体、たとえばげっ歯類の抗体、キメラ抗体/ヒト化抗体、および霊長類化抗体などのタンパク質を含む)、毒素(任意選択で、免疫原性でもあり得る抗体などの標的分子に結合している)、遺伝子治療ウイルスベクター(レトロウイルスおよびアデノウイルスなど)、移植片(移植片レシピエントの心臓、肺、肝臓、膵臓、腎臓に移植される移植片の抗原性の成分、および神経移植片の成分を含む)、感染病原体(細菌およびウイルス、または他の生物、たとえば原生生物など)、同種抗原(すなわち、同じ種の一部のメンバーに存在するが、他のメンバーには存在しない抗原)、たとえば血液型の相違、ヒトリンパ球抗原(human lymphocyte antigens:HLA)、血小板抗原、移植した臓器で発現した抗原、血液成分、妊娠(Rh)の因子および血友病の因子(第VTfl因子および第IX因子)が挙げられる。
「自己抗原」は、通常体内で発現する抗原を意味する。一実施形態では、自己抗原は、自己免疫疾患の標的である臓器で発現する。一実施形態では、自己抗原は、膵臓、甲状腺、結合組織、腎臓、肺、消化系、または神経系で発現する。別の実施形態では、自己抗原は、膵臓のβ細胞で発現する。
自己抗原の例として、限定するものではないが、インスリンの抗原性ペプチド、インスリンβ、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD1)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ65(GAD 65)、HSP、サイログロブリン、核タンパク質、アセチルコリン受容体、コラーゲン、甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)、ICA512(IA−2)、およびIA−2β(phogrin)、カルボキシペプチダーゼH、ICA69、ICA12、甲状腺ペルオキシダーゼ、ネイティブDNA、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンプロテオリピドタンパク質、アセチルコリン受容体の成分、組織適合抗原、移植片拒絶および変化したペプチドリガンドに関係する抗原が挙げられる。
1.2.1.1.腫瘍抗原
一実施形態では、本抗原は、腫瘍抗原または腫瘍関連抗原である。
一実施形態では、本抗原は、腫瘍抗原または腫瘍関連抗原である。
一実施形態では、本抗原は腫瘍特異的抗原(TSA)である。別の実施形態では、本抗原は、腫瘍関連抗原(TAA)である。別の実施形態では、本抗原は、癌―生殖系列/癌 精巣抗原(CTA)である。
一実施形態では、そこから本抗原が単離または誘導される腫瘍は、限定するものではないが、メラノーマ、扁平上皮癌、乳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、脳癌、血管肉腫、血管肉腫(hemangiosarcoma)、マスト細胞腫瘍、原発性肝癌、肺癌、膵臓癌、胃腸癌、腎細胞癌、造血器新生物、およびそれらの転移性癌を含む、いずれかの腫瘍または癌である。
一実施形態では、本抗原は、当業者に公知である任意の腫瘍抗原であり得る。たとえば、本抗原は、腫瘍T細胞抗原データベースTANTIGEN(http://cvc.dfci.harvard.edu/tadb/index.html)から選択される。
腫瘍抗原の例として、Cheever et al., 2009. Clin Cancer Res. 15(17):5323−37の表3に記載されているものが挙げられ、限定するものではないが、WT1、MUC1、LMP2、HPV E6 E7、EGFRvIII、HER−2/neu、イディオタイプ、MAGE A3、p53非変異体、NY−ESO−1、PSMA、GD2、CEA、Melan−A/MART1、Ras変異体、gp100、p53変異体、プロテイナーゼ3(PR1)、bcr−abl、チロシナーゼ、サバイビン、PSA、hTERT、Sarcoma translocation breakpoint、EphA2、PAP、ML−IAP、AFP、EpCAM、ERG(TMPRSS2 ETS 融合遺伝子)、NA17、PAX3、ALK、アンドロゲン受容体、サイクリンB1、ポリシアル酸、MYCN、RhoC、TRP−2、GD3、フコシルGM1、メソテリン、PSCA、MAGE A1、sLe(a)、CYP1B1、PLAC1、GM3、BORIS、Tn、GloboH、ETV6−AML、NY−BR−1、RGS5、SART3、STn、炭酸脱水酵素IX、PAX5、OY−TES1、精子タンパク質(Sperm protein)17、LCK、HMWMAA、AKAP−4、SSX2、XAGE 1、B7H3、レグマイン、Tie 2、Page4、VEGFR2、MAD−CT−1、FAP、PDGFR−β、MAD−CT−2、およびFos−関連抗原1が、挙げられる。
腫瘍抗原のさらなる例として、限定するものではないが、707−AP(707 アラニン プロリン)、AFP(α−フェトプロテイン)、ART−4(T細胞により認識される腺癌抗原)、BAGE(B抗原、β−カテニン/m、βカテニン/変異型)、Bcr−abl(breakpoint clusterregion−Abelson)、CA−125(癌抗原125、細胞腫抗原125、または炭水化物抗原125、ムチン16またはMUC16としても知られている)、CAMEL(メラノーマ上のCTL認識抗原)、CAP−1(癌胎児性抗原ペプチド―1)、CASP−8(カスパーゼ8)、CDC27m(細胞分裂周期27変異型)、CDK4/m(サイクリン依存性キナーゼ4変異型)、CEA(癌胎児性抗原)、CT(癌/精巣(抗原))、Cyp−B(シクロフィリンB)、DAM(メラノーマ分化抗原(DAM−6およびDAM−10のエピトープは等価であるが、遺伝子配列は異なっている。DAM−6はMAGE−B2とも呼ばれ、DAM−10はMAGE−B1とも呼ばれている))、EGF−R、ELF2M(伸長因子2変異型)、ETA(上皮性腫瘍抗原)、ETV6−AML1(Etsバリアント遺伝子6/急性骨髄性白血病1遺伝子 ETS)、G250(糖タンパク質250)、GAGE(G抗原)、GnT−V(N−アセチルグルコサミルトランスフェラーゼV)、Gp100(糖タンパク質 100kD)、HAGE(ヘリカーゼ(helicose)抗原)、HER−2neu(ヒト上皮性受容体2/神経性)、HLA−A*0201−R170I(HLA−A2遺伝子におけるα2ドメインのαヘリックスの残基170でのアルギニン(R)のイソロイシン(I)への交換)、HPV−E6(ヒトパピローマウイルスE6)、HPV−E7(ヒトパピローマウイルスE7)、HSP70−2M(ヒートショックタンパク質70−2、変異型)、HST−2(ヒト印環腫瘍―2)、hTERTまたはhTRT(ヒトテロメラーゼ逆転写酵素)、iCE(腸管カルボキシエステラーゼ)、KIAA0205(データベースに記載されている遺伝子名)、LAGE(L抗原)、LDLR/FUT(低密度脂質の受容体/GDP−L−フコース:β−D−ガラクトシダーゼ 2−α−L−フコシルトランスフェラーゼ)、MAGE(メラノーマ抗原、限定するものではないが、MAGE3、MAGEA6、MAGEA10を含む)、MART−1/Melan−A(T細胞−1により認識されるメラノーマ抗原/メラノーマ抗原A)、MC1R(メラノコルチン1受容体)、ミオシン/m(ミオシン変異型)、MUC1(ムチン1)、MUM−1、2、3(melanomaubiquitous、変異型1、2、4)、NA88−A(患者M88のNA cDNAクローン)、NY−ESO−1(New York−esophageous1)、P1A、P15(タンパク質15)、p190 minor bcr−ab(l90KD bcr−ablのタンパク質)、Pml/RARα(前骨髄球性白血病/レチノイン酸受容体α)、PRAME(メラノーマの優先的発現抗原)、PSA(前立腺特異的抗原)、PSMA(前立腺特異的膜抗原)、RAGE(腎抗原)、RU1またはRU2(renal ubiquitous1または2)、SAGE(肉腫抗原)、SART−1またはSART−3(squamous antigenrejecting tumor1または3)、TEL/AML1(転座 Etsファミリー白血病/急性骨髄性白血病1)、TPI/m(トリオースリン酸イソメラーゼ 変異型)、チロシナーゼ、TRP−1(チロシナーゼ関連タンパク質1、またはgp75)、TRP−2(チロシナーゼ関連タンパク質2)、TRP−2/INT2(TRP−2/イントロン2)、WT1(Wilms腫瘍遺伝子)、ならびにp53の変異性発癌型(TP53)、p73、ras、BRAF、APC(大腸ポリポーシス)、myc、VHL(フォン・ヒッペル・リンドウタンパク質)、Rb−1(網膜芽細胞腫、Rb−2、BRCA1、BRCA2、AR(アンドロゲン受容体)、Smad4、MDR1、Flt−3が挙げられる。
好ましい実施形態では、本発明の抗原は、P1A、TRP−2、gp100、MART−1/Melan−A、チロシナーゼ、MAGE(限定するものではないが、MAGE3、MAGEA6、MAGEA10を含む)、NY−ESO−1、EGF−R、PSA、PSMA、CEA、HER2/neu、Muc−1、hTERT、TRP−1、BCR−abl、ならびにp53の発癌型変異体(TP53)、p73、ras、BRAF、APC(大腸ポリポーシス)、myc、VHL(フォン・ヒッペル・リンドウタンパク質)、Rb−1(網膜芽細胞腫)、Rb−2、BRCA1、BRCA2、AR(アンドロゲン受容体)、Smad4、MDR1、およびFlt−3からなる群から選択される。
本発明では、腫瘍抗原は、上述のいずれかの腫瘍抗原に加えて、癌を得るリスクもしくは癌を発症するリスクに関連している他のいずれかの抗原、またはそのような抗原に対する免疫応答が癌に対して治療上の利益を有し得る他のいずれかの抗原を含む。たとえば、癌抗原として、限定するものではないが、腫瘍抗原、1つ以上の変異したアミノ酸を有する哺乳類細胞分子、哺乳類細胞により出生前または新生児期に正常に発現したタンパク質、疫学的作用物質(たとえばウイルス)の挿入により発現が誘導されるタンパク質、遺伝子転位により発現が誘導されるタンパク質、および制御配列の変異により発現が誘導されるタンパク質が挙げられる。また、これら抗原の一部は、他の種類の疾患(たとえば自己免疫性疾患)の抗原としても作用し得る。
1.2.1.2.ネオアンチゲン
別の実施形態では、本発明の抗原は、ネオアンチゲンである。
別の実施形態では、本発明の抗原は、ネオアンチゲンである。
本明細書中で使用する場合、「ネオアンチゲン」は、過去に免疫系により認識されていなかった、新規に形成された抗原である。ネオアンチゲンおよび広義のネオアンチゲン性決定因子(またはネオエピトープ)は、タンパク質が、生化学経路においてグリコシル化、リン酸化、またはタンパク質分解などのさらなる修飾を受ける場合に形成され得る。
ネオアンチゲン、腫瘍特異的または「体細胞」変異は、腫瘍から単離したDNAを通常の供給源と比較することにより、同定され得る。
好ましくは、いずれかの適切な合成時解読(sequencing−by−synthesis)プラットフォームを使用して変異を同定することができる。4つの主な合成時解読プラットフォーム:Roche/454 Life Sciences製のGenome Sequencers、Illumina/Solexa製のHiSeq Analyzer、Applied BioSystems製のSOLiDシステム、およびHelicos Biosciences製のHeliscopeシステムが、現在入手可能である。合成時解読プラットフォームはまた、Pacific BiosciencesおよびVisiGen Biotechnologiesにより説明されている。これらプラットフォームの各々を、本発明の方法で使用することができる。
1.2.1.3.病原体の抗原
本発明の一態様では、本発明の抗原は、病原体(完全体の病原体を含む)由来の抗原である。特定の実施形態では、本抗原は、感染性疾患に関連する(たとえば感染性疾患を引き起こすまたは感染性疾患に寄与している)病原体由来である。
本発明の一態様では、本発明の抗原は、病原体(完全体の病原体を含む)由来の抗原である。特定の実施形態では、本抗原は、感染性疾患に関連する(たとえば感染性疾患を引き起こすまたは感染性疾患に寄与している)病原体由来である。
一実施形態では、本発明の抗原は、感染性疾患の抗原である。
一実施形態では、感染性疾患病原体由来の抗原として、T細胞により認識されるエピトープを有する抗原、B細胞により認識されるエピトープを有する抗原、病原体により独占的に発現される抗原、ならびに病原体および他の細胞により発現される抗原が挙げられる。
一実施形態では、病原体抗原は、完全体の細胞および病原体生物全体、ならびにそのライセート、抽出物、または他の画分を含む。一部の実施形態では、本抗原は、対象において通常病原性ではないと考えられ得るが、それに対する免疫が望ましい生物またはその一部を含む。
一実施形態では、抗原は、ワクチンを投与すべき感染性疾患病原体に存在する抗原の実質的に全てを表す1つ、2つ、または複数の抗原を含む。他の実施形態では、同じ病原体の2つ以上の異なる株または異なる病原体の抗原を使用して、ワクチンの治療有効性および/または効率を増大させることができる。
病原体抗原として、限定するものではないが、細菌、ウイルス、寄生生物、または真菌が発現する抗原が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の病原体抗原は、動物に慢性感染性疾患を引き起こす抗原を含む。一実施形態では、本発明の病原体抗原は、ウイルスの抗原を含む。
ウイルス抗原の例として、限定するものではないが、免疫不全ウイルスのenv、gag、rev、tar、tat、ヌクレオカプシドタンパク質、および逆転写酵素(たとえばHIV、FIV);HBV表面抗原およびコア抗原;HCV抗原;インフルエンザのヌクレオカプシドタンパク質;パラインフルエンザのヌクレオカプシドタンパク質;ヒト乳頭腫ウイルス16型のE6およびE7タンパク質;エプスタイン・バールウイルスLMP−1、LMP−2、およびEBNA−2;ヘルペスLAAおよび糖タンパク質D、ならびに他のウイルス由来の類似のタンパク質が挙げられる。本発明での使用に特に好ましい抗原として、限定するものではないが、HIV−1 gag、HIV−1 env、HIV−1 pol、HIV−1 tat、HIV−1 nef、HbsAG、HbcAg、C型肝炎のコア抗原、HPVのE6およびE7、HSVの糖タンパク質D、ならびに炭疽菌(Bacillus anthracis)保護抗原が挙げられる。
細菌性の抗原の例として、限定するものではないが、ボレリア・アフゼリ(Borrelia afzelii)抗原、ボレリア・ガリニ(Borrelia garinii)抗原、ブルセラ・アボルツス(Brucella abortus)抗原、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)抗原、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)抗原、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)抗原、レプトスピラ‐バイフレクサ(Leptospira biflexa)抗原、マイコプラズマ・ニューモニア(Mycoplasma pneumoniae)抗原、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)抗原、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)抗原、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)抗原、クラミジア・アボルタス(Chlamydia abortus)抗原、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)抗原、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)抗原、トキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)抗原、百日咳菌(Bordetella pertussis)繊維状赤血球凝集素(FHA)、および百日咳菌(Bordetella pertussis)毒素(Pertussis Toxin, PT)が挙げられる。
真菌および寄生生物の抗原の例として、限定するものではないが、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)の抗原およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)抗原が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の抗原は、望ましくないかまたは有害な免疫応答を抑制することができる。一実施形態では、免疫応答は、アレルゲン、自己免疫抗原、炎症性作用物質、GVHDに関与している抗原、特定の癌、肺血性ショックの抗原、および移植の拒絶に関与している抗原により引き起こされる。このような化合物として、限定するものではないが、抗ヒスタミン剤、シクロスポリン、副腎皮質ステロイド、FK506、有害な免疫応答の産生に関与しているT細胞受容体に対応するペプチド、Fasリガンド(すなわち、細胞のFas受容体の細胞外または細胞質基質のドメインに結合することにより、アポトーシスを誘導する化合物)、寛容化またはアネルギーに影響を与えるように提示される適切なMHC複合体、T細胞受容体、ならびに自己免疫抗原が挙げられ、これらは好ましくは、細胞性免疫/体液性免疫を高めるまたは抑制することができる生体応答調節剤と組み合わせられる。
本発明において有用な他の抗原および抗原の組み合わせは、当業者に明らかである。本発明は、上述の抗原の使用に限定されない。
1.2.2.エピトープ
一実施形態では、本発明の少なくとも1つの異種性ペプチドは、本明細書中上述の抗原に由来するエピトープである。よって、一実施形態では、本発明の抗原のフラグメントは、エピトープまたは「抗原エピトープフラグメント」を含む、またはこれからなる。一実施形態では、本発明の抗原のフラグメントは、1超、すなわち少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上のエピトープまたは「抗原エピトープフラグメント」を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、本発明の少なくとも1つの異種性ペプチドは、本明細書中上述の抗原に由来するエピトープである。よって、一実施形態では、本発明の抗原のフラグメントは、エピトープまたは「抗原エピトープフラグメント」を含む、またはこれからなる。一実施形態では、本発明の抗原のフラグメントは、1超、すなわち少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、またはそれ以上のエピトープまたは「抗原エピトープフラグメント」を含む、またはこれからなる。
一実施形態では、本エピトープは、当業者に公知のいずれかのエピトープであり得る。たとえば、本エピトープは、免疫エピトープデータベースおよび分析リソース(Vita et al., 2014. Nucleic Acids Res. 43(Database issue):D405−12;http://www.iedb.org)から選択される。
一実施形態では、本エピトープは、本明細書中上述の非自己抗原または外来性抗原に由来する。別の実施形態では、本エピトープは、宿主のタンパク質に由来する。すなわち本エピトープは、本明細書中上述の自己抗原に由来する。
別の実施形態では、本エピトープは、本明細書中上述のネオアンチゲンに由来する。すなわち本エピトープは、ネオアンチゲン決定因子である。
一実施形態では、本エピトープは、コンフォメーションエピトープであり、すなわち、抗原のアミノ酸配列の不連続な区分から構成されている。別の実施形態では、本エピトープは直線状のエピトープ、すなわち、抗原のアミノ酸配列の連続した区分から構成されている。
1.2.2.1.T細胞エピトープ
一実施形態では、本エピトープはT細胞エピトープである。
一実施形態では、本エピトープはT細胞エピトープである。
1.2.2.1.1.CD8T細胞エピトープ
一実施形態では、T細胞エピトープは、MHCクラスI分子により提示されるT細胞エピトープである。一実施形態では、エピトープは、CD8T細胞エピトープである。
一実施形態では、T細胞エピトープは、MHCクラスI分子により提示されるT細胞エピトープである。一実施形態では、エピトープは、CD8T細胞エピトープである。
CD8T細胞エピトープの例として、限定するものではないが、オボアルブミン由来のエピトープ(配列番号11を有する)、P1A由来のエピトープ(配列番号13を有する)、MART−1由来のエピトープ(配列番号14を有する)、gp100由来のエピトープ(配列番号15を有する)、チロシナーゼ由来のエピトープ(配列番号16を有する)、gp70由来のエピトープ(配列番号133を有する)、およびTRP2由来のエピトープ(配列番号134を有する)が挙げられる。
1.2.2.1.2.CD4T細胞エピトープ
一実施形態では、T細胞エピトープは、MHCクラスII分子により提示されるT細胞エピトープである。一実施形態では、このエピトープは、CD4T細胞エピトープ(またはヘルパーT細胞エピトープ)である。
一実施形態では、T細胞エピトープは、MHCクラスII分子により提示されるT細胞エピトープである。一実施形態では、このエピトープは、CD4T細胞エピトープ(またはヘルパーT細胞エピトープ)である。
CD4T細胞エピトープの例として、限定するものではないが、オボアルブミン由来のエピトープ(たとえば配列番号12を有する)、pan HLA DR−結合エピトープ(PADRE)由来のエピトープ(たとえば配列番号17を有する)、VIL1由来のエピトープ(たとえば配列番号18を有する)、破傷風トキソイドのエピトープ(TT)由来のエピトープ(たとえば配列番号19を有する)、gp100由来のエピトープ(たとえば配列番号20を有する)、HMGB1−由来の免疫刺激性ペプチド hp91由来のエピトープ(たとえば配列番号21を有する)、およびNY−ESO−1由来のエピトープ(たとえば配列番号143を有する)が挙げられる。
CD4T細胞エピトープのさらなる例として、Hiemstra et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Sep 16; 94(19): 10313−10318に開示されているエピトープが挙げられる。
特異的なCD4応答を標的とするための制限要因は、MHCクラスIIの遺伝子における多くの多型である。よって、一実施形態では、CD4T細胞エピトープは、ユニバーサルな抗原性CD4T細胞エピトープであり得る。本明細書中使用される場合、用語「ユニバーサルな抗原性CD4T細胞エピトープ」は、アミノ酸の配列が、少なくとも1つのユニバーサルな抗原性(またはユニバーサルな免疫原性または広範囲の)CD4T細胞エピトープ(免疫原性キャリアペプチドとも呼ばれている)に由来しているエピトープを表し、複数の主要組織適合遺伝子複合体(MHC)のハプロタイプにより提示されることにより、ヘルパーCD4T細胞を活性化させ、次に、B細胞の増殖および分化を刺激することができる。
ユニバーサルな抗原性CD4T細胞エピトープの例として、panHLA DR結合エピトープ(PADRE)(たとえば配列番号17を有する)、天然の破傷風の配列、破傷風トキソイド(TT)由来のエピトープ(たとえば配列番号19を有する)またはジフテリアトキソイド(DT)由来のエピトープ、VIL1(たとえば配列番号18を有する)、HMGB1−由来の免疫刺激性ペプチド hp91(たとえば配列番号21を有する)、NY−ESO−1(たとえば配列番号143を有する)、HIV−1由来のスーパーモチーフペプチド(Gag 171、Gag 294、Gag 298、Pol 303、Pol 335、Pol 596、Pol 711、Pol 712、Pol 758、Pol 915、Pol 956)、ならびにヘマグルニチンインフルエンザウイルスタンパク質由来のエピトープが挙げられる。
別の実施形態では、CD4T細胞エピトープは、外来性のCD4T細胞エピトープ、すなわちMHCクラスII分子に結合し、MHCクラスII分子に結合した抗原提示細胞(APC)の表面に提示することができる外来性のT細胞のエピトープであり得る。
1.2.2.1.3.腫瘍性エピトープ
一実施形態では、本エピトープは、腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導することができる。よって、一実施形態では、本エピトープは腫瘍性エピトープであり、好ましくは、本エピトープは、腫瘍性CD4T細胞エピトープまたは腫瘍性CD8T細胞エピトープである。一実施形態では、腫瘍性T細胞エピトープは、MHCクラスI分子により提示される腫瘍性T細胞エピトープである。別の実施形態では、腫瘍性T細胞エピトープは、MHCクラスII分子により提示される腫瘍性T細胞エピトープである。
一実施形態では、本エピトープは、腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導することができる。よって、一実施形態では、本エピトープは腫瘍性エピトープであり、好ましくは、本エピトープは、腫瘍性CD4T細胞エピトープまたは腫瘍性CD8T細胞エピトープである。一実施形態では、腫瘍性T細胞エピトープは、MHCクラスI分子により提示される腫瘍性T細胞エピトープである。別の実施形態では、腫瘍性T細胞エピトープは、MHCクラスII分子により提示される腫瘍性T細胞エピトープである。
腫瘍性T細胞エピトープの例として、Vigneron et al., 2013. Cancer Immun. 13:15に記載されるものが挙げられる。これは、限定するものではないが、以下の表2に記載のエピトープを含む。
1.2.2.1.4.病原性エピトープ
一実施形態では、本エピトープは、病原性抗原に対する免疫応答を誘導することができる。一実施形態では、本エピトープは、病原性エピトープであり;好ましくは、本エピトープは、病原性T細胞エピトープであり;より好ましくは、本エピトープは、CD4T細胞エピトープまたは病原性CD8T細胞エピトープである。
一実施形態では、本エピトープは、病原性抗原に対する免疫応答を誘導することができる。一実施形態では、本エピトープは、病原性エピトープであり;好ましくは、本エピトープは、病原性T細胞エピトープであり;より好ましくは、本エピトープは、CD4T細胞エピトープまたは病原性CD8T細胞エピトープである。
一実施形態では、病原性T細胞エピトープは、MHCクラスI分子により提示される病原体性T細胞エピトープである。別の実施形態では、病原性T細胞エピトープは、MHCクラスII分子により提示される病原性T細胞エピトープである。一実施形態では、本エピトープは、細菌のT細胞エピトープ、ウイルスのT細胞エピトープ、寄生生物のT細胞エピトープ、または真菌のT細胞エピトープである。
病原体のT細胞エピトープの例として、限定するものではないが、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)のリステリオリジン Oのタンパク質(たとえば配列番号144を有する)、インフルエンザウイルス核タンパク質(たとえば配列番号145を有する)、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)糖タンパク質(GP)(たとえば配列番号146または147を有する)、ならびに免疫優性アデノ随伴ウイルス2(AAV2)(たとえば配列番号148を有する)が、挙げられる。
一実施形態では、病原性T細胞エピトープは、HIVのT細胞エピトープである。HIVのT細胞エピトープの例として、限定するものではないが、Hiv.lanl.gov. (2017). HIV Molecular Immunology Database. [online] Available at: https://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/index.htmlおよびYusim K, Korber BTM, Brander C, Barouch D, De Boer R, Haynes BF, Koup R, Moore JP, Walker BD and Watkins DI (Eds.). (2017). HIV Molecular Immunology 2016. Los Alamos, New Mexico: Los Alamos National Laboratory, Theoretical Biology and Biophysicsに開示されるものが挙げられる。
一実施形態では、病原性T細胞エピトープは、限定するものではないが、A型肝炎ウイルス(HAV)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス(HDV)、E型肝炎ウイルス(HEV)、F型肝炎ウイルス(HFV)、またはG型肝炎ウイルス(HGV)を含む、肝炎ウイルスのT細胞エピトープである。
1.2.2.1.長鎖CD4/CD8エピトープ
一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、少なくとも2つのエピトープを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、少なくとも2つのエピトープを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、少なくとも2つのT細胞エピトープを含み、この両方がMHCクラスI分子により提示される。一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、少なくとも2つのCD8T細胞エピトープを含む。
一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、少なくとも2つのT細胞エピトープを含み、この両方がMHCクラスII分子により提示される。一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、少なくとも2つのCD4T細胞エピトープを含む。
好ましい実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、少なくとも2つのT細胞エピトープを含み、このうちの少なくとも1つがMHCクラスI分子により提示され、このうちの少なくとも1つがMHCクラスII分子により提示される。一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、少なくとも2つのT細胞エピトープを含み、このうちの少なくとも1つがCD4T細胞エピトープであり、このうちの少なくとも1つがCD8T細胞エピトープである。
少なくとも2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントの例として、限定するものではないが、gp100(配列番号22を有する)およびP1A(配列番号23を有する)が挙げられる。
一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、2超のエピトープを含む。一実施形態では、本発明に係る抗原のフラグメントは、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれ以上のエピトープを含む。
1.2.2.2.2つ以上のエピトープ/VSV−G
一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、1超の異種性ペプチドを含む。特定の実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、2、3、4、またはそれ以上の異種性ペプチドを含む。一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、異種性ペプチドの組み合わせを含む。
一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、1超の異種性ペプチドを含む。特定の実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、2、3、4、またはそれ以上の異種性ペプチドを含む。一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、異種性ペプチドの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも2つの異種性ペプチドを含む。好ましい実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも2つの抗原のフラグメントを含む。好ましい実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも2つのエピトープを含む。一実施形態では、少なくとも2つの異種性ペプチド、好ましくは少なくとも2つの抗原のフラグメントまたは少なくとも2つのエピトープは同一であり、すなわち、同じアミノ酸配列を共有している。別の実施形態では、少なくとも2つの異種性ペプチド、好ましくは少なくとも2つの抗原のフラグメントまたは少なくとも2つのエピトープは異なっており、すなわち、同じアミノ酸配列を共有していない。
より好ましい実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも1つのCD8T細胞のエピトープと少なくとも別のエピトープとを含む。より好ましい実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも1つのCD4T細胞エピトープと少なくとも別のエピトープとを含む。さらにより好ましい実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも1つのCD8T細胞エピトープおよび少なくとも1つのCD4T細胞エピトープを含む。さらにより好ましい実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも2つのCD4T細胞エピトープを含み、これは、本明細書中上に定義されるように同一であってもよく、または異なっていてもよい。さらにより好ましい実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも2つのCD8T細胞エピトープを含み、これは、本明細書中上に定義されるように同一であってもよく、または異なっていてもよい。
一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも1つの抗原またはそのエピトープ性のフラグメント、好ましくはエピトープ、および少なくとも1つのCD4T細胞エピトープを含む。好ましい実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、少なくとも1つのエピトープ、好ましくはT細胞エピトープ、および少なくとも1つのCD4T細胞エピトープ、好ましくはユニバーサルな抗原性CD4T細胞エピトープを含む。
1.2.3.長さ
1.2.3.1.全体
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、4〜50個のアミノ酸長、好ましくは5〜25個のアミノ酸長、より好ましくは6〜20個のアミノ酸長、さらにより好ましくは8〜18個のアミノ酸長を有する。
1.2.3.1.全体
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、4〜50個のアミノ酸長、好ましくは5〜25個のアミノ酸長、より好ましくは6〜20個のアミノ酸長、さらにより好ましくは8〜18個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、4〜10個のアミノ酸長、4〜15個のアミノ酸長、4〜20個のアミノ酸長、4〜25個のアミノ酸長、または4〜30個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、5〜10個のアミノ酸長、5〜15個のアミノ酸長、5〜20個のアミノ酸長、5〜25個のアミノ酸長、または5〜30個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、6〜10個のアミノ酸長、6〜15個のアミノ酸長、6〜20個のアミノ酸長、6〜25個のアミノ酸長、または6〜30個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、7〜10個のアミノ酸長、7〜15個のアミノ酸長、7〜20個のアミノ酸長、7〜25個のアミノ酸長、または7〜30個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、8〜10個のアミノ酸長、8〜15個のアミノ酸長、8〜20個のアミノ酸長、8〜25個のアミノ酸長、または8〜30個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個のアミノ酸長を有する。
1.2.3.2.CD4エピトープの長さ
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、5〜25個のアミノ酸長、好ましくは8〜22個のアミノ酸長、より好ましくは10〜20個のアミノ酸長、さらにより好ましくは12〜18個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、5〜25個のアミノ酸長、好ましくは8〜22個のアミノ酸長、より好ましくは10〜20個のアミノ酸長、さらにより好ましくは12〜18個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、5〜10個のアミノ酸長、5〜15個のアミノ酸長、5〜18個のアミノ酸長、5〜20個のアミノ酸長、または5〜25個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、6〜10個のアミノ酸長、6〜15個のアミノ酸長、6〜18個のアミノ酸長、6〜20個のアミノ酸長、または6〜25個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、7〜10個のアミノ酸長、7〜15個のアミノ酸長、7〜18個のアミノ酸長、7〜20個のアミノ酸長、または7〜25個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、8〜10個のアミノ酸長、8〜15個のアミノ酸長、8〜18個のアミノ酸長、8〜20個のアミノ酸長、または8〜25個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、9〜10個のアミノ酸長、9〜15個のアミノ酸長、9〜18個のアミノ酸長、9〜20個のアミノ酸長、または9〜25個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、10〜15個のアミノ酸長、10〜18個のアミノ酸長、10〜20個のアミノ酸長、または10〜25個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、11〜15個のアミノ酸長、11〜18個のアミノ酸長、11〜20個のアミノ酸長、または11〜25個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD4T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、12〜15個のアミノ酸長、12〜18個のアミノ酸長、12〜20個のアミノ酸長、または12〜25個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個のアミノ酸長を有する。
1.2.3.3.CD8エピトープの長さ
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD8T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、3〜20個のアミノ酸長、好ましくは3〜15個のアミノ酸長、より好ましくは5〜13個のアミノ酸長、さらにより好ましくは7〜11個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD8T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、3〜20個のアミノ酸長、好ましくは3〜15個のアミノ酸長、より好ましくは5〜13個のアミノ酸長、さらにより好ましくは7〜11個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD8T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、3〜9個のアミノ酸長、3〜11個のアミノ酸長、3〜15個のアミノ酸長、3〜18個のアミノ酸長、または3〜20個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD8T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、4〜9個のアミノ酸長、4〜11個のアミノ酸長、4〜15個のアミノ酸長、4〜18個のアミノ酸長、または4〜20個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD8T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、5〜9個のアミノ酸長、5〜11個のアミノ酸長、5〜15個のアミノ酸長、5〜18個のアミノ酸長、または5〜20個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD8T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、6〜9個のアミノ酸長、6〜11個のアミノ酸長、6〜15個のアミノ酸長、6〜18個のアミノ酸長、または6〜20個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD8T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、7〜9個のアミノ酸長、7〜11個のアミノ酸長、7〜15個のアミノ酸長、7〜18個のアミノ酸長、または7〜20個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントがCD8T細胞エピトープである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個のアミノ酸長を有する。
1.2.3.4.長鎖CD4/CD8エピトープ
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、20〜100個のアミノ酸長、好ましくは25〜80個のアミノ酸長、より好ましくは30〜60個のアミノ酸長、さらにより好ましくは30〜45個のアミノ酸長、さらにより好ましくは35〜40個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、20〜100個のアミノ酸長、好ましくは25〜80個のアミノ酸長、より好ましくは30〜60個のアミノ酸長、さらにより好ましくは30〜45個のアミノ酸長、さらにより好ましくは35〜40個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細のエピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、20〜35個のアミノ酸長、20〜40個のアミノ酸長、20〜45個のアミノ酸長、20〜50個のアミノ酸長、または20〜60個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、25〜35個のアミノ酸長、25〜40個のアミノ酸長、25〜45個のアミノ酸長、25〜50個のアミノ酸長、または25〜60個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、30〜35個のアミノ酸長、30〜40個のアミノ酸長、30〜45個のアミノ酸長、30〜50個のアミノ酸長、または30〜60個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、31〜35個のアミノ酸長、31〜40個のアミノ酸長、31〜45個のアミノ酸長、31〜50個のアミノ酸長、または31〜60個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、32〜35個のアミノ酸長、32〜40個のアミノ酸長、32〜45個のアミノ酸長、32〜50個のアミノ酸長、または32〜60個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、33〜35個のアミノ酸長、33〜40個のアミノ酸長、33〜45個のアミノ酸長、33〜50個のアミノ酸長、または33〜60個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、34〜35個のアミノ酸長、34〜40個のアミノ酸長、34〜45個のアミノ酸長、34〜50個のアミノ酸長、または34〜60個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、35〜40個のアミノ酸長、35〜45個のアミノ酸長、35〜50個のアミノ酸長、または35〜60個のアミノ酸長を有する。
別の実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つのT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55個のアミノ酸長を有する。
一実施形態では、異種性ペプチドまたはそのフラグメントが2つ以上のT細胞エピトープを含む抗原のフラグメントである場合、上記2つ以上のT細胞エピトープは、本明細書中で「スペーサー」と呼ばれている小さなアミノ酸配列により分離されている。
一実施形態では、スペーサーは、0〜50個のアミノ酸、好ましくは2〜25個のアミノ酸、より好ましくは5〜20個のアミノ酸、より好ましくは7〜15個のアミノ酸を含む。
一実施形態では、スペーサーは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50個のアミノ酸を含む。
1.3.挿入方法
一実施形態では、本発明のペプチドは、組み換えDNA法によりVSV−Gの中に挿入されている。本発明の核酸は、当該分野で公知の技術を使用して、当業者によって容易に調製することができる(たとえば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. New−York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989; Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology. New−York: John Wiley and Sons, 1992を参照されたい)。たとえば、改変されたVSV−Gの配列は、人為的な遺伝子合成により得られる。このことにより、配列がより良好に発現されるようにコドン利用を適応させることが可能となる(Angov et al., 2011. Biotechnol. J. 6(6):650−659)。次に最適化した配列を、発現ベクターにサブクローニングする。別の例では、VSV−Gに挿入されるペプチドをコードする核酸配列を含む合成の核酸配列またはベクターは、具体的には、VSV−Gをコードするエンドヌクレアーゼで切断される特定の核酸配列、またはVSV−G配列にあらかじめ付加された明記されたエンドヌクレアーゼ切断核酸配列に適合する制限エンドヌクレアーゼ部位を含むように設計されている。望ましいVSV−G挿入部位が1つの固有の制限エンドヌクレアーゼ部位を含む場合、ペプチドの核酸配列は、好ましくは、配列の両端に適合させた制限部位を含むように操作されている。このようにして、いかなるVSV−Gコードヌクレオチドも除去することなく、ペプチドをコードする配列をVSV−G配列に挿入する。目的のコードされるペプチドを伴うコードされるVSV−Gの正常な発現が達成されるように、挿入されるペプチドをコードする核酸配列を、VSV−G配列のリーディングフレームと適合させるように注意する。改変されたVSV−Gはまた、フラグメントの長さまたは末端の適合性に関わらず、複数のDNAフラグメントをアセンブルすることができるギブソンアセンブリクローニングからもたらされ得る。
一実施形態では、本発明のペプチドは、組み換えDNA法によりVSV−Gの中に挿入されている。本発明の核酸は、当該分野で公知の技術を使用して、当業者によって容易に調製することができる(たとえば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. New−York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989; Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology. New−York: John Wiley and Sons, 1992を参照されたい)。たとえば、改変されたVSV−Gの配列は、人為的な遺伝子合成により得られる。このことにより、配列がより良好に発現されるようにコドン利用を適応させることが可能となる(Angov et al., 2011. Biotechnol. J. 6(6):650−659)。次に最適化した配列を、発現ベクターにサブクローニングする。別の例では、VSV−Gに挿入されるペプチドをコードする核酸配列を含む合成の核酸配列またはベクターは、具体的には、VSV−Gをコードするエンドヌクレアーゼで切断される特定の核酸配列、またはVSV−G配列にあらかじめ付加された明記されたエンドヌクレアーゼ切断核酸配列に適合する制限エンドヌクレアーゼ部位を含むように設計されている。望ましいVSV−G挿入部位が1つの固有の制限エンドヌクレアーゼ部位を含む場合、ペプチドの核酸配列は、好ましくは、配列の両端に適合させた制限部位を含むように操作されている。このようにして、いかなるVSV−Gコードヌクレオチドも除去することなく、ペプチドをコードする配列をVSV−G配列に挿入する。目的のコードされるペプチドを伴うコードされるVSV−Gの正常な発現が達成されるように、挿入されるペプチドをコードする核酸配列を、VSV−G配列のリーディングフレームと適合させるように注意する。改変されたVSV−Gはまた、フラグメントの長さまたは末端の適合性に関わらず、複数のDNAフラグメントをアセンブルすることができるギブソンアセンブリクローニングからもたらされ得る。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたは抗原フラグメントは、いずれかのVSV−G許容性挿入部位、好ましくはVSV−G許容性エピトープ挿入部位で、VSV−Gに挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、高度可変領域で、VSV−Gに挿入されている。一実施形態では、前記高度可変領域は、様々な株由来のVSV−Gの配列アライメントに基づき定義されている。これらの高度可変領域は、タンパク質の安定性および/または機能に影響を与えることなく、配列の修飾を受けることができる。一実施形態では、前記高度可変領域は、タンパク質の表面に露出する領域である。一実施形態では、前記高度可変領域は、αターン、βターン、γターン、δターン、πターン、ωターンを含む露出したターン、ループ、および/またはヘアピンを構成する領域である。少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントの挿入に適した領域は、たとえばタンパク質の構造予測ソフトウェアおよび/またはループモデリングソフトウェアを使用して、当業者に公知の方法により決定することができる。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、C末端の末端、すなわちその配列の最後のアミノ酸残基の後で、VSV−Gに挿入されている
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号1のアミノ酸残基1〜19;
領域2:配列番号1のアミノ酸残基42〜61;
領域3:配列番号1のアミノ酸残基184〜233;
領域4:配列番号1のアミノ酸残基253〜268;
領域5:配列番号1のアミノ酸残基270〜289;
領域6:配列番号1のアミノ酸残基362〜372;および
領域7:配列番号1のアミノ酸残基511の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)由来のVSV−G(配列番号1)に挿入されている。
領域1:配列番号1のアミノ酸残基1〜19;
領域2:配列番号1のアミノ酸残基42〜61;
領域3:配列番号1のアミノ酸残基184〜233;
領域4:配列番号1のアミノ酸残基253〜268;
領域5:配列番号1のアミノ酸残基270〜289;
領域6:配列番号1のアミノ酸残基362〜372;および
領域7:配列番号1のアミノ酸残基511の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)由来のVSV−G(配列番号1)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号2のアミノ酸残基1〜19;
領域2:配列番号2のアミノ酸残基42〜61;
領域3:配列番号2のアミノ酸残基184〜233;
領域4:配列番号2のアミノ酸残基253〜272;
領域5:配列番号2のアミノ酸残基274〜293;
領域6:配列番号2のアミノ酸残基366〜376;および
領域7:配列番号2のアミノ酸残基517の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、水疱性口内炎ニュージャージーウイルス(VSNJV)由来のVSV−G(配列番号2)に挿入されている。
領域1:配列番号2のアミノ酸残基1〜19;
領域2:配列番号2のアミノ酸残基42〜61;
領域3:配列番号2のアミノ酸残基184〜233;
領域4:配列番号2のアミノ酸残基253〜272;
領域5:配列番号2のアミノ酸残基274〜293;
領域6:配列番号2のアミノ酸残基366〜376;および
領域7:配列番号2のアミノ酸残基517の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、水疱性口内炎ニュージャージーウイルス(VSNJV)由来のVSV−G(配列番号2)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号3のアミノ酸残基1〜24;
領域2:配列番号3のアミノ酸残基47〜66;
領域3:配列番号3のアミノ酸残基189〜237;
領域4:配列番号3のアミノ酸残基257〜276;
領域5:配列番号3のアミノ酸残基278〜297;
領域6:配列番号3のアミノ酸残基370〜381;および
領域7:配列番号3のアミノ酸残基530の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、チャンディプラウイルス(CHPV)由来のVSV−G(配列番号3)に挿入されている。
領域1:配列番号3のアミノ酸残基1〜24;
領域2:配列番号3のアミノ酸残基47〜66;
領域3:配列番号3のアミノ酸残基189〜237;
領域4:配列番号3のアミノ酸残基257〜276;
領域5:配列番号3のアミノ酸残基278〜297;
領域6:配列番号3のアミノ酸残基370〜381;および
領域7:配列番号3のアミノ酸残基530の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、チャンディプラウイルス(CHPV)由来のVSV−G(配列番号3)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号4のアミノ酸残基1〜20;
領域2:配列番号4のアミノ酸残基43〜62;
領域3:配列番号4のアミノ酸残基185〜234;
領域4:配列番号4のアミノ酸残基254〜269;
領域5:配列番号4のアミノ酸残基271〜290;
領域6:配列番号4のアミノ酸残基363〜373;および
領域7:配列番号4のアミノ酸残基512の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、水疱性口内炎球菌ウイルス(COCV)由来のVSV−G(配列番号4)に挿入されている。
領域1:配列番号4のアミノ酸残基1〜20;
領域2:配列番号4のアミノ酸残基43〜62;
領域3:配列番号4のアミノ酸残基185〜234;
領域4:配列番号4のアミノ酸残基254〜269;
領域5:配列番号4のアミノ酸残基271〜290;
領域6:配列番号4のアミノ酸残基363〜373;および
領域7:配列番号4のアミノ酸残基512の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、水疱性口内炎球菌ウイルス(COCV)由来のVSV−G(配列番号4)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号5のアミノ酸残基1〜21;
領域2:配列番号5のアミノ酸残基44〜63;
領域3:配列番号5のアミノ酸残基186〜233;
領域4:配列番号5のアミノ酸残基253〜272;
領域5:配列番号5のアミノ酸残基274〜293;
領域6:配列番号5のアミノ酸残基366〜377;および
領域7:配列番号5のアミノ酸残基529の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、ピリ(Piry)ウイルス(PIRYV)由来のVSV−G(配列番号5)に挿入されている。
領域1:配列番号5のアミノ酸残基1〜21;
領域2:配列番号5のアミノ酸残基44〜63;
領域3:配列番号5のアミノ酸残基186〜233;
領域4:配列番号5のアミノ酸残基253〜272;
領域5:配列番号5のアミノ酸残基274〜293;
領域6:配列番号5のアミノ酸残基366〜377;および
領域7:配列番号5のアミノ酸残基529の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、ピリ(Piry)ウイルス(PIRYV)由来のVSV−G(配列番号5)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号6のアミノ酸残基1〜23;
領域2:配列番号6のアミノ酸残基46〜65;
領域3:配列番号6のアミノ酸残基188〜236;
領域4:配列番号6のアミノ酸残基256〜275;
領域5:配列番号6のアミノ酸残基277〜296;
領域6:配列番号6のアミノ酸残基369〜380;および
領域7:配列番号6のアミノ酸残基523の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、イスファハン(Isfahan)ウイルス(ISFV)由来のVSV−G(配列番号6)に挿入されている。
領域1:配列番号6のアミノ酸残基1〜23;
領域2:配列番号6のアミノ酸残基46〜65;
領域3:配列番号6のアミノ酸残基188〜236;
領域4:配列番号6のアミノ酸残基256〜275;
領域5:配列番号6のアミノ酸残基277〜296;
領域6:配列番号6のアミノ酸残基369〜380;および
領域7:配列番号6のアミノ酸残基523の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、イスファハン(Isfahan)ウイルス(ISFV)由来のVSV−G(配列番号6)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号7のアミノ酸残基1〜20;
領域2:配列番号7のアミノ酸残基44〜63;
領域3:配列番号7のアミノ酸残基186〜235;
領域4:配列番号7のアミノ酸残基254〜270;
領域5:配列番号7のアミノ酸残基272〜291;
領域6:配列番号7のアミノ酸残基364〜374;および
領域7:配列番号7のアミノ酸残基509の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、コイ春季ウイルス血症ウイルス(SVCV)由来のVSV−G(配列番号7)に挿入されている。
領域1:配列番号7のアミノ酸残基1〜20;
領域2:配列番号7のアミノ酸残基44〜63;
領域3:配列番号7のアミノ酸残基186〜235;
領域4:配列番号7のアミノ酸残基254〜270;
領域5:配列番号7のアミノ酸残基272〜291;
領域6:配列番号7のアミノ酸残基364〜374;および
領域7:配列番号7のアミノ酸残基509の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、コイ春季ウイルス血症ウイルス(SVCV)由来のVSV−G(配列番号7)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号54のアミノ酸残基1〜20;
領域2:配列番号54のアミノ酸残基43〜62;
領域3:配列番号54のアミノ酸残基185〜234;
領域4:配列番号54のアミノ酸残基254〜269;
領域5:配列番号54のアミノ酸残基271〜290;
領域6:配列番号54のアミノ酸残基363〜373;および
領域7:配列番号54のアミノ酸残基511の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、アラゴウイルス(VSAV)由来のVSV−G(配列番号54)に挿入されている。
領域1:配列番号54のアミノ酸残基1〜20;
領域2:配列番号54のアミノ酸残基43〜62;
領域3:配列番号54のアミノ酸残基185〜234;
領域4:配列番号54のアミノ酸残基254〜269;
領域5:配列番号54のアミノ酸残基271〜290;
領域6:配列番号54のアミノ酸残基363〜373;および
領域7:配列番号54のアミノ酸残基511の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、アラゴウイルス(VSAV)由来のVSV−G(配列番号54)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号55のアミノ酸残基1〜24;
領域2:配列番号55のアミノ酸残基47〜66;
領域3:配列番号55のアミノ酸残基189〜238;
領域4:配列番号55のアミノ酸残基258〜277;
領域5:配列番号55のアミノ酸残基279〜298;
領域6:配列番号55のアミノ酸残基371〜381;および
領域7:配列番号55のアミノ酸残基523の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、カラジャス(Carajas)ウイルス(CJSV)由来のVSV−G(配列番号55)に挿入されている。
領域1:配列番号55のアミノ酸残基1〜24;
領域2:配列番号55のアミノ酸残基47〜66;
領域3:配列番号55のアミノ酸残基189〜238;
領域4:配列番号55のアミノ酸残基258〜277;
領域5:配列番号55のアミノ酸残基279〜298;
領域6:配列番号55のアミノ酸残基371〜381;および
領域7:配列番号55のアミノ酸残基523の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、カラジャス(Carajas)ウイルス(CJSV)由来のVSV−G(配列番号55)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、
領域1:配列番号56のアミノ酸残基1〜19;
領域2:配列番号56のアミノ酸残基42〜61;
領域3:配列番号56のアミノ酸残基184〜233;
領域4:配列番号56のアミノ酸残基253〜268;
領域5:配列番号56のアミノ酸残基270〜289;
領域6:配列番号56のアミノ酸残基362〜372;および
領域7:配列番号56のアミノ酸残基512の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、マラバ(Maraba)ウイルス(MARAV)由来のVSV−G(配列番号56)に挿入されている。
領域1:配列番号56のアミノ酸残基1〜19;
領域2:配列番号56のアミノ酸残基42〜61;
領域3:配列番号56のアミノ酸残基184〜233;
領域4:配列番号56のアミノ酸残基253〜268;
領域5:配列番号56のアミノ酸残基270〜289;
領域6:配列番号56のアミノ酸残基362〜372;および
領域7:配列番号56のアミノ酸残基512の後、すなわちC末端の末端
からなる群から選択される領域内で、マラバ(Maraba)ウイルス(MARAV)由来のVSV−G(配列番号56)に挿入されている。
別の実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、チャンディプラウイルス(CHPV)、Cocalウイルス(COCV)、インディアナウイルス(VSIV)、イスファハン(Isfahan)ウイルス(ISFV)、ニュージャージーウイルス(VSNJV)、ピリ(Piry)ウイルス(PIRYV)、ソウギョのラブドウイルス、BeAn 157575ウイルス(BeAn 157575)、ボテケ(Boteke)ウイルス(BTKV)、カルチャキ(Calchaqui)ウイルス(CQIV)、ウナギウイルスアメリカン(Eel virus American)(EVA)、グレーロッジ(Gray Lodge)ウイルス(GLOV)、ユロナ(Jurona)ウイルス(JURV)、クラマス(Klamath)ウイルス(KLAV)、クワッタ(Kwatta)ウイルス(KWAV)、ラホイヤ(La Joya)ウイルス(LJV)、マルパイススプリング(Malpais Spring)ウイルス(MSPV)、マウントエルゴンコウモリウイルス(MEBV)、ペリネト(Perinet)ウイルス(PERV)、パイクフライのラブドウイルス(PFRV)、ポートン(Porton)ウイルス(PORV)、ラジ(Radi)ウイルス(RADIV)、コイ春季ウイルス血症ウイルス(SVCV)、ツパイ(Tupaia)ウイルス(TUPV)、潰瘍性疾患のラブドウイルス(UDRV)、およびヤグボグダノバク(Yug Bogdanovac)ウイルス(YBV)などのベジクロウイルス属に分類されたまたは暫定的に分類されたウイルス株由来のVSV−Gに挿入されている。少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、当業者により容易に選択される位置に挿入されている。
本明細書中以下で使用する場合、または他の意味を表さない限り、異種性ペプチドが挿入される位置は、挿入部位の直後のアミノ酸残基により定義されている。言い換えると、挿入位置18は、アミノ酸残基17と18との間の領域に対応している。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、13位、14位、15位、16位、17位、18位、19位、20位、21位、22位、23位、46位、47位、48位、49位、50位、51位、52位、53位、54位、55位、56位、57位、58位、59位、60位、186位、187位、188位、189位、190位、191位、192位、193位、194位、195位、196位、197位、198位、199位、200位、201位、202位、212位、213位、214位、215位、216位、217位、218位、219位、220位、221位、222位、363位、364位、365位、366位、367位、368位、369位、370位、371位、372位、373位、およびC末端の末端、ならびにそれらの組み合わせを含むまたはこれからなる群から選択されるVSV−Gのアミノ酸位置で、水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)由来のVSV−G(配列番号1)に挿入されている。
一実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、18位、51位、55位、191位、196位、217位、368位、およびC末端の末端、ならびにそれらの組み合わせを含むまたはこれからなる群から選択されるVSV−Gのアミノ酸位置で、水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)由来のVSV−G(配列番号1)に挿入されている。
好ましい実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の18位および/または191位で、VSV−Gに挿入されている。言い換えると、好ましい実施形態では、異種性ペプチドをコードする核酸配列は、発現し、改変されたVSV−Gが、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の18位および/または191位で挿入された異種性ペプチドを含むようにVSV−Gをコードする核酸配列に挿入されている。
別の好ましい実施形態では、少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントは、VSV−GのC末端の末端で、VSV−Gに挿入されている。
特定の実施形態では、1超の異種性ペプチドまたはそのフラグメントが、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の18位で、VSV−Gに挿入されている。特定の実施形態では、1超の異種性ペプチドまたはそのフラグメントが、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の51位で、VSV−Gに挿入されている。特定の実施形態では、1超の異種性ペプチドまたはそのフラグメントが、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の55位で、VSV−Gに挿入されている。特定の実施形態では、1超の異種性ペプチドまたはそのフラグメントが、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の191位で、VSV−Gに挿入されている。特定の実施形態では、1超の異種性ペプチドまたはそのフラグメントが、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の196位で、VSV−Gに挿入されている。特定の実施形態では、1超の異種性ペプチドまたはそのフラグメントが、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の217位で、VSV−Gに挿入されている。特定の実施形態では、1超の異種性ペプチドまたはそのフラグメントが、配列番号1に関してVSV−Gのアミノ酸の368位で、VSV−Gに挿入されている。特定の実施形態では、1超の異種性ペプチドまたはそのフラグメントが、VSV−GのC末端の末端で、VSV−Gに挿入されている。
少なくとも1つの異種性ペプチドまたはそのフラグメントを挿入できる水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)由来のVSV−G(配列番号1)以外のVSV−Gにおけるアミノ酸の位置を決定するための技術は、当該分野で周知である。
一実施形態では、複数の異種性ペプチドが、たとえばVSV−Gにおいて1超の部位で、好ましくは2以上の部位で、VSV−Gに挿入されていてもよい。一実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、同じ異種性ペプチドの複数のコピーを含む。別の実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、異なる異種性ペプチドの1つのコピーを含む。さらなる別の実施形態では、本発明の改変されたVSV−Gは、異なる異種性ペプチドの1つ以上のコピーを含む。
2.ポリヌクレオチド
本発明の第2の態様は、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチド、または核酸配列に関する。
本発明の第2の態様は、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチド、または核酸配列に関する。
「コード配列」または改変されたVSV−Gを「コードする」配列は、発現する際に改変されたVSV−Gの産生をもたらすヌクレオチド配列であり、すなわちヌクレオチド配列は、改変されたVSV−Gのアミノ酸配列をコードしている。一実施形態では、コード配列は、開始コドン(通常ATG)および終止コドンを含む。
一実施形態では、ポリヌクレオチドまたは核酸配列は、単離されたポリヌクレオチドまたは単離された核酸配列である。
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドまたは核酸は、当業者に周知である従来の方法によって得ることができる。通常、上記ポリヌクレオチドまたは核酸は、DNAまたはRNA分子であり、プラスミド、コスミド、エピソーム、人工染色体、ファージ、またはウイルスベクターなどの適切なベクターに含まれていてもよい。
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドまたは核酸は、DNA分子である。別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドまたは核酸は、RNA分子である。特定の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドまたは核酸は、mRNA分子である。
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドまたは核酸のコドン使用頻度のバイアスを最適化する。本明細書中使用する場合、用語「コドン使用頻度のバイアス」は、所定の生物、組織、または細胞内のアミノ酸をコードする特定のコドンが高頻度で優先的に使用されること(他の同義のコドンとは対照的)を表す。コドン使用頻度のバイアスは、たとえば同じアミノ酸をコードする他のコドンと比較した、特定の生物、組織、または細胞のゲノムで特定のコドンが使用される比率の定量的測定値として表され得る。コドン使用頻度のバイアスを決定するための様々な方法は、当業者に公知である。一部の実施形態では、コドン使用頻度のバイアスは、CAI(Codon Adaptation Index)法により決定することができ、この方法は、基本的に、既定の組の高度に発現される遺伝子のコドン使用頻度に対する遺伝子のコドン使用頻度の距離の測定である(Sharp and Li, 1987. Nucleic Acids Res. 15:1281−95)。コドン使用バイアスを決定するための代替方法として、MILC(長さおよび組成の影響を受けない測定)(Supek and Vlahovicek, 2005. BMC Bioinformatics. 6:182)および相対的同義コドン使用頻度(RSCU)(観察された特定のコドンの使用頻度を、そのアミノ酸に関してすべての同義コドンが等しく使用される場合に予想される頻度で除算したもの)(Sharp et al., 1986. Nucleic Acids Res. 14:5125−43)が挙げられる。1に近いRSCU値は、特定のコドンに関するバイアスがないことを表しており、1.0から逸脱した値は、コドン利用のバイアスを反映している。
一実施形態では、1つ以上の選択した異種性ペプチド、好ましくは抗原が樹状細胞の表面に有効量で提示されるように、1つ以上のポリペプチドを、樹状細胞にex vivoで挿入する。「有効量」は、提示が、樹状細胞に免疫応答を誘発することができるために十分であることを意味する。
核酸の操作に関する技術は周知である。このような技術を適用するために有用な試薬、たとえば制限酵素などは、当該分野で広く公知であり、多くのベンダーから市販されている。
樹状細胞での提示に望ましい異種性ペプチド、好ましくは抗原をコードするポリヌクレオチドは、好ましくは、高レベルの発現が起こり得る組み換え発現ベクターである。
一実施形態では、ベクターはまた、選択されたクラスIおよびクラスIIのMHC分子、共刺激分子および他の免疫調節性分子、TAP1およびTAP2タンパク質を含むABCトランスポータータンパク質をコードするポリヌクレオチド配列も含み得る。一実施形態では、ベクターはまた、挿入した核酸を有する樹状細胞の選択を可能にする少なくとも1つの正のマーカーを含み得る。
樹状細胞へのトランスフェクション後の目的のポリヌクレオチドの発現は、イムノアッセイまたは生物学アッセイにより確認され得る。たとえば、細胞に導入したポリヌクレオチドの発現は、FACS(蛍光活性化セルソーティング)もしくはELISA(酵素結合免疫吸着法)などの当該分野で周知のアッセイを使用して、目的の抗原に特異的な標識抗体の細胞への結合を検出することにより、または単純に染色(たとえばβ−galを用いる)および細胞数を決定することにより、確認され得る。
T細胞の活性化は、T細胞の増殖の変化の測定、標的細胞の殺滅、四量体染色、リンホカインなどの特定の制御因子の分泌、特定の免疫調節性分子のmRNAの発現、またはこれらの組み合わせを含む様々な既知の方法により、検出され得る。
3.ベクター
よって、本発明のさらなる目的は、本発明のポリヌクレオチドが、転写の制御に適切な要素(特にプロモーター、エンハンサー、および任意選択でターミネーター)、ならびに任意選択で翻訳の制御に適切な要素に会合しているベクターまたはプラスミドに関する。
よって、本発明のさらなる目的は、本発明のポリヌクレオチドが、転写の制御に適切な要素(特にプロモーター、エンハンサー、および任意選択でターミネーター)、ならびに任意選択で翻訳の制御に適切な要素に会合しているベクターまたはプラスミドに関する。
本発明はまた、本発明に係るポリヌクレオチドが挿入されている組み換えベクターに関する。これら組み換えベクターは、たとえば、クローニングベクターまたは発現ベクターであり得る。
用語「ベクター」、「クローニングベクター」、および「発現ベクター」は、宿主を形質転換させ、本発明のポリヌクレオチドの発現(たとえば転写および翻訳)を促進させるために、本発明のポリヌクレオチドを宿主細胞に導入できる媒体を意味する。
本発明の改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチドを挿入および発現できる限り、動物細胞に関するいずれの発現ベクターを使用してもよい。適切なベクターの例として、限定するものではないが、pVAX2、pAGE107、pAGE103、pHSG274、pKCR、pSG1 β d2−4などが挙げられる。
プラスミドの他の例として、複製開始点を含む複製プラスミドまたは組み込みプラスミド、たとえばpUC、pcDNA、pBRなどが挙げられる。
一実施形態では、本ベクターは、抗生物質耐性遺伝子を欠いている。たとえば、栄養要求株の補完、毒素−抗毒素システム、オペレーター−リプレッサータイトレーション、RNAマーカー、または増殖に必須の遺伝子の過剰発現のいずれかに基づき、選択を行う。また、当初のベクターからの抗生物質耐性遺伝子の除去を可能にするミニサークルまたは他のいずれかの方法を使用することができる(Vandermeulen et al., 2011. Mol. Ther. 19(11):1942−49)。
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドワクチン投与に特に最適化されている発現ベクターの中にライゲートされている。エレメントとして、限定するものではないが、転写プロモーター、免疫原性エピトープ、免疫促進性または免疫調節性遺伝子(ユビキチンなど)をコードする追加的なシストロン、それら自身のプロモーター、転写ターミネーター、細菌の複製起源、抗生物質耐性遺伝子または別の選択マーカー、および自然免疫を刺激するCpG配列が挙げられ、これらすべては当業者に周知である。任意に、本ベクターは、配列内リボソーム進入部位(IRES)を含んでもよい。
一実施形態では、ベクターは、ポリヌクレオチドの発現を特定の組織の種類に限定するために組織特異的なプロモーターまたはエンハーサーを含む。
たとえば、筋クレアチンキナーゼ(MCK)エンハンサーエレメントは、本ポリヌクレオチドの発現を特定の組織の種類に限定するために、望ましいであろう。筋細胞は、分裂しない最終分化細胞である。染色体に外来性DNAを組み込むためには、細胞分裂およびタンパク質の合成の両方を必要とすると思われる。よって、筋細胞などの非分裂細胞にタンパク質発現を限定することが、好ましいであろう。
さらなる例として、ケラチノサイト特異的プロモーター、メラノサイト特異的プロモーター、および真皮乳頭に特異的なプロモーター、たとえばケラチン(皮膚基底層のケラチン5(K5)およびケラチン14(K14)プロモーター;皮膚基底上層のケラチン1(K1)およびケラチン10(K10)プロモーターを含む)、ロリクリン、インボルクリン、トランスグルタミナーゼI、E−カドヘリン、エラスチン、フィラグリン、α1 コラーゲン、コーニフィンβ、mCC10、またはメラノコルチン1受容体(MCR1)プロモーターが、挙げられる。
一実施形態では、組織または細胞に特異的なプロモーターを使用して、改変されたVSV−Gの発現を抗原提示細胞に標的化してもよい。
他の真核生物転写プロモーターの例として、限定するものではないが、ラウス肉腫ウイルス(RSV)プロモーター、シミアンウイルス40(SV40)プロモーター、ヒト伸長因子1α(EF−1α)プロモーター、およびユビキチンC(UbC)プロモーターが挙げられる。
適切なベクターとして、真核生物のプロモーターと作動可能に結合している、本発明のポリヌクレオチドをコードするいずれかのプラスミドDNAコンストラクトが挙げられる。このようなベクターの例として、Stratagene(La Jolla, Calif.)から市販されているpCMVシリーズの発現ベクター;またはInvitrogen Corporation(Carlsbad, Calif.)によるpcDNAもしくはpREPシリーズの発現ベクターが挙げられる。
別の実施形態では、ベクターはウイルスベクターである。一実施形態では、ウイルスベクターとして、アデノウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、およびAAVウイルスのベクターが挙げられる。このような組み換えウイルスは、当該分野で公知の技術により、たとえばパッケージング細胞をトランスフェクトすることにより、またはヘルパープラスミドもしくはウイルスを用いた一時的なトランスフェクションにより、産生させることが可能である。典型的なウイルスパッケージング細胞の例として、PA317細胞、PsiCRIP細胞、GPenv+細胞、293細胞などが挙げられる。このような複製欠損組み換えウイルスの産生に関する詳細なプロトコルは、たとえば国際特許公開公報第1995014785号、国際特許公開公報第1996022378号、米国特許第5,882,877号、米国特許第6,013,516号、米国特許第4,861,719号、米国特許第5,278,056号、および国際特許公開公報第1994019478号で見出すことができる。
4.宿主細胞/樹状細胞
また、本発明の別の目的は、本発明に係る少なくとも1つのポリヌクレオチドによって遺伝的に形質転換された原核生物または真核生物の宿主細胞である。
また、本発明の別の目的は、本発明に係る少なくとも1つのポリヌクレオチドによって遺伝的に形質転換された原核生物または真核生物の宿主細胞である。
用語「形質転換」は、宿主細胞が導入された遺伝子または配列を発現して、所望の物質、典型的に導入された遺伝子または配列によってコードされるタンパク質を産生するように、宿主細胞に対する「外来性の」(すなわち外的または細胞外の)遺伝子、DNA、またはRNA配列(プラスミド、およびウイルスベクターを含む)の導入を意味する。導入したDNAまたはRNAを受け取っておよび発現する宿主細胞は、「形質転換されている」。
好ましくは、タンパク質、特には本発明に係る改変されたVSV−Gを発現および産生させるために、真核生物細胞、特に哺乳類細胞、より具体的にはヒト細胞が、選択される。
誘導体の正しい翻訳後修飾を処理する能力のため、通常、CHO、BHK−21、COS−7、C127、PER.C6、またはHEK293などの細胞株が使用され得る。
本発明に係る発現ベクターの構築、および宿主細胞の形質転換は、従来の分子生物学の技術を使用して実行することができる。本発明の改変されたVSV−Gは、たとえば、本発明に係る遺伝的に形質転換した細胞を培養し、上記細胞により発現した誘導体を、培養物から回収することにより、得ることができる。次に、これらを必要に応じて、それ自体が当業者に公知である従来の手法により、たとえば分画沈殿、特に硫酸アンモニウム沈殿、電気泳動、ゲルろ過、アフィニティークロマトグラフィーなどにより精製してもよい。
特に、組み換えタンパク質を調製および精製するための従来の方法を、本発明に係る改変されたVSV−Gを産生させるために使用してもよい。
さらに本発明は、本発明のポリヌクレオチドをトランスフェクトした樹状細胞、すなわち本発明に係る1つ以上のポリヌクレオチドが挿入されている樹状細胞に関する。
本発明の別の目的は、本発明に係る核酸配列またはベクターをトランスフェクトした樹状細胞集団である。
5.組成物
また本発明は、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞を含む、これから本質的になる、またはこれからなる組成物に関する。
また本発明は、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞を含む、これから本質的になる、またはこれからなる組成物に関する。
本明細書中使用する場合、「から本質的になる」との表現は、それが指す組成物が、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞以外の他のいずれかの活性成分、すなわち生理的または治療上の応答の原因となる成分を全く含まないことを意味する。
さらに本発明は、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、またはこれから本質的になる、またはこれからなる医薬組成物に関する。本明細書中使用する場合、用語「医薬組成物」は、獣医学用の組成物を含む。
また本発明は、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、または細胞を含む、またはこれから本質的になる、またはこれからなる免疫原性組成物に関する。
6.ワクチン
また本発明は、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードする核酸配列、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードする核酸配列を含むベクター、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードする核酸配列をコードする核酸配列によって遺伝的に形質転換した宿主細胞、または本発明に係る改変されたVSV−Gを含むワクチンに関する。
また本発明は、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードする核酸配列、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードする核酸配列を含むベクター、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードする核酸配列をコードする核酸配列によって遺伝的に形質転換した宿主細胞、または本発明に係る改変されたVSV−Gを含むワクチンに関する。
一実施形態では、本発明のワクチンは、予防ワクチンである。
「予防ワクチン」とは、ワクチンが、疾患の決定的な臨床兆候、診断、または同定の前に投与されることを意味する。この実施形態によれば、ワクチンは、疾患を予防するために投与される。
ワクチンが有効ではあるが免疫応答が短期間であると思われる場合、予防ワクチンをまた、ブースターワクチンとして使用するように設計してもよい。このようなブースターワクチンは、保護期間を延長することを意図して、過去にワクチン接種を受けている個体に提供される。
別の実施形態では、本ワクチンは、治療用ワクチンであり、すなわち、疾患の最初の臨床兆候、診断、または同定の後に投与される。この実施形態によれば、ワクチンは、疾患を治療するために投与される。
6.1.ポリヌクレオチドワクチン
一実施形態では、ワクチンはポリヌクレオチドワクチンである。
一実施形態では、ワクチンはポリヌクレオチドワクチンである。
ポリヌクレオチドによる免疫は、「遺伝的免疫」、「RNA免疫」、または「DNA免疫」とも呼ばれる。
よって、一実施形態では、本発明のワクチンは、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチド、または本発明に係る改変されたVSV−Gをコードする核酸配列を含む。
一実施形態では、本発明のワクチンは、DNAベースのワクチンである。よって一実施形態では、本発明のワクチンは、本発明に係る改変されたVSV−GをコードするDNA分子を含む。
別の実施形態では、本発明のワクチンは、RNAベースのワクチンである。よって一実施形態では、本発明のワクチンは、本発明に係る改変されたVSV−GをコードするRNA分子、好ましくはmRNA分子を含む。
一実施形態では、本発明のワクチンは、1超の改変されたVSV−Gを発現する。よって一実施形態では、本発明のワクチンは、2つ以上の改変されたVSV−Gを発現する。特定の実施形態では、本発明のワクチンは、異なる2つ以上の改変されたVSV−Gを発現する。
この実施形態によれば、本発明のポリヌクレオチドワクチンは、2つの異なる改変されたVSV−Gをコードする2つのポリヌクレオチドまたは2つの核酸配列を含んでもよい。さらにこの実施形態では、本発明のタンパク質ワクチンは、2つの異なる改変されたVSV−Gを含んでもよい。
好ましい実施形態では、本発明のワクチンは、第1の改変されたVSV−Gおよび第2の改変されたVSV−Gを発現し、第1の改変されたVSV−Gは、CD8T細胞のエピトープを含み、第2の改変されたVSV−Gは、CD4T細胞のエピトープを含む。
本発明はさらに、
(a)第1の異種性ペプチドもしくは1超の異種性ペプチドの第1の組み合わせ、またはそれらの核酸配列を含む、第1の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンと、
(b)第2の異種性ペプチドもしくは1超の異種性ペプチドの第2の組み合わせ、またはそれらの核酸配列を含む、第2の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンと
の組み合わせであって、前記第1の異種性ペプチドもしくは1超の異種性ペプチドの組み合わせ、またはそれらの核酸配列と、前記第2の異種性ペプチドもしくは1超の異種性ペプチドの組み合わせ、またはそれらの核酸配列が、異なっている、
組合せに関する。
(a)第1の異種性ペプチドもしくは1超の異種性ペプチドの第1の組み合わせ、またはそれらの核酸配列を含む、第1の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンと、
(b)第2の異種性ペプチドもしくは1超の異種性ペプチドの第2の組み合わせ、またはそれらの核酸配列を含む、第2の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンと
の組み合わせであって、前記第1の異種性ペプチドもしくは1超の異種性ペプチドの組み合わせ、またはそれらの核酸配列と、前記第2の異種性ペプチドもしくは1超の異種性ペプチドの組み合わせ、またはそれらの核酸配列が、異なっている、
組合せに関する。
一実施形態では、前記第1の異種性ペプチドまたはその核酸配列はCD8T細胞エピトープであり、前記第2の異種性ペプチドまたはその核酸配列はCD4T細胞エピトープである。
一実施形態では、前記第1および/または第2の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンは、ユニバーサルな抗原性CD4T細胞エピトープまたはその核酸配列をさらに含み得る。
6.2.タンパク質ワクチン
別の実施形態では、本発明のワクチンはタンパク質ワクチンである。よって一実施形態では、本発明のワクチンは、本発明に係る改変されたVSV−Gを含む。別の実施形態では、本発明のワクチンは、2つ以上の改変されたVSV−Gを含む。特定の実施形態では、本発明のワクチンは、異なる2つ以上の改変されたVSV−Gを含む。
別の実施形態では、本発明のワクチンはタンパク質ワクチンである。よって一実施形態では、本発明のワクチンは、本発明に係る改変されたVSV−Gを含む。別の実施形態では、本発明のワクチンは、2つ以上の改変されたVSV−Gを含む。特定の実施形態では、本発明のワクチンは、異なる2つ以上の改変されたVSV−Gを含む。
好ましい実施形態では、本発明のワクチンは、第1の改変されたVSV−Gおよび第2の改変されたVSV−Gを含み、第1の改変されたVSV−Gは、CD8T細胞エピトープを含み、第2の改変されたVSV−Gは、CD4T細胞エピトープを含む。
一実施形態では、本発明のワクチンは、本ペプチドに対する強力かつ長期間持続する免疫応答を誘導するために、プライムブースト戦略で使用する。同じ抗原性構築物の繰り返し注射に基づくプライミングおよびブースティングワクチン接種プロトコルは、周知であり、強力なCTL反応をもたらす。一般的に、第1の用量は、保護免疫を生じなくてもよく、免疫系を単に「プライミング」する。保護免疫応答は、第2または第3の用量の後に発達する。
一実施形態では、本発明のワクチンは、同じワクチンを対象に複数回用量で投与する、従来のプライムブースト戦略で使用する。好ましい実施形態では、本ワクチンを、1回以上の接種に使用する。これらのブーストは、従来の技術に従って行われ、投与スケジュール、投与経路、アジュバントの選択、用量、および別のワクチン、治療、または同種のワクチンと共に投与する場合の可能性がある順序の観点から、経験的にさらに最適化することができる。
別の実施形態では、本発明のワクチンは、異種抗原および自己抗原もしくはそのフラグメントを含む改変されたVSV−G、または異種抗原および自己抗原もしくはそのフラグメントを含む改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチドの代替の投与を使用するプライムブースト法に使用する。具体的には、本発明では、最初に、対象を、外来起源の抗原またはそのフラグメント(「異種抗原」)をコードするワクチンによって処置するか、またはプライミングする。その後、次に、対象を、異種抗原に対応しているが、自己起源である抗原またはそのフラグメント(「自己抗原」)をコードする別のワクチンによって処置する。このように、抗原に対する免疫応答がブーストされる。ブースティングステップを、1回以上繰り返してもよい。
6.3.賦形剤
一実施形態では、本発明のワクチンは、薬学的に許容される担体または賦形剤、たとえば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびそれらの組み合わせなどと共に製剤化されている。一実施形態では、ワクチンはまた、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、アジュバントなどの補助物質を含んでもよい。
一実施形態では、本発明のワクチンは、薬学的に許容される担体または賦形剤、たとえば水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなど、およびそれらの組み合わせなどと共に製剤化されている。一実施形態では、ワクチンはまた、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、アジュバントなどの補助物質を含んでもよい。
別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドワクチンに使用するための賦形剤は、陽イオン性ポリマーまたは非イオン性ポリマーなどのポリマー(限定するものではないが、ポリオキシエチレン(POE)、ポリオキシプロピレン(POP)、ポリエチレングリコール(PEG)、直鎖状または分枝状のポリエチレンイミン(PEI)を含む)である。別の実施形態では、ポリマーは、ブロックコポリマー、たとえばPOE−POP−POEブロックコポリマーを形成することができる。本明細書中で使用する場合、用語「ポリプレックス」は、ポリマー−ポリヌクレオチド、またはコポリマー−ポリヌクレオチド複合体を表す。
別の実施形態では、ポリヌクレオチドワクチンは、陽イオン性脂質と共に製剤化されている。任意選択で、脂質を、マンノシル化(mannolysate)することができる。本明細書で使用する場合、用語「リポプレックス」は、脂質−ポリヌクレオチドまたはリポソーム−ポリヌクレオチドの複合体を表す。
一実施形態では、リポプレックスは、ポリマーまたはコポリマーとさらに複合体を形成して三次複合体を形成する。これらの三次複合体は、目的の細胞に対するポリヌクレオチドのin vivoでの送達およびトランスフェクションを増強し、これにより免疫応答を促進する。
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドワクチンに使用するための担体は、ナノ粒子である。これらは、限定するものではないが、ナノエマルジョン、デンドリマー、ナノゴールド、脂質ベースのナノ粒子、リポソーム、薬物−担体コンジュゲート、抗体−薬物複合体、および磁性ナノ粒子を含む。
6.4.アジュバント
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドワクチンは、本発明のポリヌクレオチドワクチンの免疫原性を増大させ得る少なくとも1つのアジュバントと共に製剤化されている。アジュバントを含まないポリヌクレオチドワクチンの投与と比較して、本発明のポリヌクレオチドワクチンの免疫応答を増大し得る入手可能なアジュバントを利用することは、当業者の範囲内にある。
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドワクチンは、本発明のポリヌクレオチドワクチンの免疫原性を増大させ得る少なくとも1つのアジュバントと共に製剤化されている。アジュバントを含まないポリヌクレオチドワクチンの投与と比較して、本発明のポリヌクレオチドワクチンの免疫応答を増大し得る入手可能なアジュバントを利用することは、当業者の範囲内にある。
一部の実施形態では、アジュバントは、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、血小板由来増殖因子(PDGF)、TNF−α、TNF−β、GM−CSF、上皮増殖因子(EGF)、HIV−1のgag、皮膚T細胞誘引性のケモカイン(CTACK)、胸腺上皮で発現するケモカイン(TECK)、粘膜関連上皮ケモカイン(MEC)、IL−2、IL−12、IL−15、IL−28、MHC、CD80、CD86からなり、シグナル配列を欠失させ、任意にIgE由来のシグナルペプチドを含むIL−15を含む群から選択される。有用なアジュバントであり得る他の遺伝子として、限定するものではないが、MCP−I、MIP−loc、MIP−I p、IL−8、RANTES、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、CD34、GlyCAM−1、MadCAM−1、LFA−I、VLA−I、Mac−1、pl50.9、PECAM、ICAM−I、ICAM−2、ICAM−3、CD2、LFA−3、M−CSF、G−CSF、IL−4、IL−18の変異型、CD40、CD40L、血管増殖因子、線維芽細胞増殖因子、IL−7、神経成長因子、血管内皮増殖因子、Fas、TNF受容体、Fit、Apo−1、p55、WSL−I、DR3、TRAMP、Apo−3、AIR、LARD、NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL−R2、TRICK2、DR6、カスパーゼ ICE、Fos、c−jun、Sp−I、Ap−I、Ap−2、p38、p65Rel、MyD88、IRAK、TRAF6、IkB、不活性NIK、SAP K、SAP−I、JNK、インターフェロン応答遺伝子、NFkB、Bax、TRAIL、TRAILrec、TRAILrecDRC5、TRAIL−R3、TRAIL−R4、RANK、RANKのリガンド、Ox40、Ox40のリガンド、NKG2D、MICA、MICB、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2E、NKG2F、TAP1、TAP2、それらの機能的なフラグメントおよび組み合わせをコードする遺伝子が挙げられる。
一部の好ましい実施形態では、アジュバントは、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、IL−2、IL−8、IL−12、IL−15、IL−18、IL−28、MCP−I、MIP−Ia、MIP−Ip、RANTES、RANK、RANKのリガンド、Ox40、Ox40のリガンド、CTACK、TECK、MEC、それらの機能的なフラグメントおよび組み合わせからなる群から選択される。
一部の好ましい実施形態では、アジュバントは、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、IL−2、IL−12、それらの機能的なフラグメントおよび組み合わせからなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明のポリヌクレオチドワクチンに使用するためのアジュバントは、たとえばリン酸アルミニウムベースのアジュバントのうちの1つ以上の形態、またはリン酸カルシウムのうちの1つ以上の形態などの、無機質ベースの化合物である。
別の実施形態では、アジュバントは、サポニン、モノホスホリルリピドA、またはポリヌクレオチドワクチンの免疫原性を増大させるために使用できる他の化合物である。
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドワクチンは、本発明のポリヌクレオチドワクチンの免疫原性を増大させ得る少なくとも1つの遺伝子アジュバントと共に製剤化されている。アジュバントを含まないポリヌクレオチドワクチンの投与と比較して、本発明のポリヌクレオチドワクチンの免疫応答を増大し得る入手可能な遺伝子アジュバントを利用することは、当業者の範囲内にある。
本明細書中で使用する場合、遺伝子アジュバントは、プラスミドベクターによりコードされる免疫調節分子を表す。これらは自然免疫系を刺激して、適切な樹状細胞の成熟を引き起こし、これにより、強力で特異的な長期間持続する適応免疫応答をもたらす。免疫調節分子として、サイトカイン、ケモカイン、または免疫刺激分子、たとえば、Toll様受容体アゴニストまたはインターフェロン制御因子を含む。
一実施形態では、遺伝子アジュバントは、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチドまたはベクターによりコードされていない。別の実施形態では、遺伝子アジュバントは、本発明に係る改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチドまたはベクターによりコードされている。この実施形態によれば、遺伝子アジュバントは、自身のプロモーターの制御下であり得るか、または遺伝子アジュバントは、配列内リボソーム進入部位(IRES)によりそれから隔てられた本発明に係る改変されたVSV−Gと同じプロモーターの制御下であり得る。
一部の実施形態では、遺伝子アジュバントは、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、血小板由来増殖因子(PDGF)、TNF−α、TNF−β、GM−CSF、上皮増殖因子(EGF)、HIV−1 gag、皮膚T細胞誘引性のケモカイン(CTACK)、胸腺上皮で発現するケモカイン(TECK)、粘膜関連上皮ケモカイン(MEC)、IL−2、IL−12、IL−15、IL−28、MHC、CD80、CD86からなり、シグナル配列を欠失させ、任意にIgE由来のシグナルペプチドを含むIL−15を含む群から選択される。有用なアジュバントであり得る他の遺伝子として、限定するものではないが、MCP−I、MIP−loc、MIP−I p、IL−8、RANTES、L−セレクチン、P−セレクチン、E−セレクチン、CD34、GlyCAM−1、MadCAM−1、LFA−I、VLA−I、Mac−1、pl50.9、PECAM、ICAM−I、ICAM−2、ICAM−3、CD2、LFA−3、M−CSF、G−CSF、IL−4、IL−18の変異型、CD40、CD40L、血管増殖因子、線維芽細胞増殖因子、IL−7、神経成長因子、血管内皮増殖因子、Fas、TNF受容体、Fit、Apo−1、p55、WSL−I、DR3、TRAMP、Apo−3、AIR、LARD、NGRF、DR4、DR5、KILLER、TRAIL−R2、TRICK2、DR6、カスパーゼ ICE、Fos、c−jun、Sp−I、Ap−I、Ap−2、p38、p65Rel、MyD88、IRAK、TRAF6、IkB、不活性NIK、SAP K、SAP−I、JNK、インターフェロン応答遺伝子、NFkB、Bax、TRAIL、TRAILrec、TRAILrecDRC5、TRAIL−R3、TRAIL−R4、RANK、RANKのリガンド、Ox40、Ox40のリガンド、NKG2D、MICA、MICB、NKG2A、NKG2B、NKG2C、NKG2E、NKG2F、TAP1、TAP2、それらの機能的なフラグメントおよび組み合わせをコードする遺伝子が挙げられる。
一部の好ましい実施形態では、遺伝子アジュバントは、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、IL−2、IL−8、IL−12、IL−15、IL−18、IL−28、MCP−I、MIP−Ia、MIP−Ip、RANTES、RANK、RANKのリガンド、Ox40、Ox40のリガンド、CTACK、TECK、MEC、それらの機能的なフラグメントおよび組み合わせからなる群から選択される。
一部の好ましい実施形態では、遺伝子アジュバントは、α−インターフェロン、γ−インターフェロン、IL−2、IL−8、IL−12、それらの機能的なフラグメントおよび組み合わせからなる群から選択される。
他のアジュバントの例として、限定するものではないが、DNAでコーティングまたはRNAでコーティングした金のビーズを使用したパーティクルガン法;サイトカイン、ケモカイン、または共刺激分子を発現するプラスミドDNAとポリヌクレオチドワクチンの同時投与が挙げられる。
7.使用
本発明のさらなる目的は、疾患もしくは症状の予防もしくは治療に使用するため、または疾患もしくは症状を予防もしくは治療することに使用するための、本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンに関する。
本発明のさらなる目的は、疾患もしくは症状の予防もしくは治療に使用するため、または疾患もしくは症状を予防もしくは治療することに使用するための、本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンに関する。
一実施形態では、本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンは、癌もしくは感染性疾患の予防もしくは治療に使用するため、または癌もしくは感染性疾患を予防もしくは治療することにするためである。
特定の実施形態では、本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンは、対象における腫瘍の成長の長期間の阻害を提供するために、使用される。
本発明の一実施形態によれば、本発明のポリヌクレオチドをトランスフェクトした樹状細胞を使用して、in vitroでT細胞を活性化する。T細胞またはT細胞のサブセットは、様々なリンパ組織から入手することができる。このような組織の例として、限定するものではないが、脾臓、リンパ節、および末梢血が挙げられる。
細胞は、混合T細胞集団としてまたは精製T細胞のサブセットとして、トランスフェクトした樹状細胞と共培養することができる。たとえば、CD4+T細胞を早期に除去すると、CD8+T細胞およびCD4+T細胞の両方の混合培養におけるCD4+細胞の過剰増殖を防止し得るため、精製CD8+T細胞を、抗原をトランスフェクトした樹状細胞と共に培養することが望ましいであろう。T細胞の精製は、限定するものではないが、CD2、CD3、CD4、CD5、およびCD8に対する抗体の使用を含む、正の選択または負の選択により達成され得る。他方で、細胞傷害性免疫応答およびTh免疫応答の両方を包含する特異的応答を誘発する場合には、CD4+T細胞およびCD8+T細胞の混合集団を使用することが望ましいであろう。
一実施形態では、in vitroで活性化した後、T細胞は本発明の樹状細胞により発現される選択された抗原に対する免疫応答を誘導または増強するために十分な用量で投与されてもよい。
8.投与/用量
一実施形態では、本発明の組成物またはワクチンは、ex vivoまたはin vivoで投与される。
一実施形態では、本発明の組成物またはワクチンは、ex vivoまたはin vivoで投与される。
Ex vivoでの投与は、対象の体外で調節ステップの一部を行うこと、たとえば改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、またはワクチンが細胞に負荷される条件下で、対象から採取した細胞、好ましくは樹状細胞集団に本発明の組成物を投与し、細胞を対象に戻すことを表す。
一実施形態では、本発明の組成物またはワクチンは、任意の適切な投与形式により、対象に投与されてもよく、または対象に戻されてもよい。
一実施形態では、投与は、全身性、粘膜性、および/または標的部位の位置の近位(たとえば腫瘍近く)で行われる。
好ましい投与経路は、予防もしくは治療すべき症状の種類、使用する抗原、および/または標的の細胞集団もしくは組織に応じて、当業者に明らかである。
好ましい投与方法として、限定するものではないが、エレクトロポレーションまたはソノポレーションが挙げられる。エレクトロポレーションによる投与は、細胞に永続的な損傷をもたらすことなく、細胞膜に一時的な孔を作製するためにパルス電場の適用を含む。ソノポレーションによる投与は、細胞に永続的な損傷をもたらすことなく、細胞膜に一時的な孔を作製するためにパルス超音波周波数の適用を含む。これにより、外来の分子の導入が可能となる。電気パルスおよび/超音波周波数を調節することにより、核酸分子は、このプロセスの間に作製された細胞内の通路または孔を通ることができる。
他の好ましい投与方法として、限定するものではないが、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、節内(intranodal)投与、冠血管内投与、動脈内投与(たとえば頸動脈内への投与)、皮下投与、皮内投与、経皮送達、腫瘍内投与、腫瘍周囲投与、気管内投与、皮下投与、関節内投与、脳室内投与、吸入(たとえばエアロゾル)、頭蓋内、脊髄内、眼内、耳、鼻腔内、経口、肺投与、カテーテルの含浸、および組織内への直接注射が挙げられる。一部の実施形態では、投与は、様々な投与経路のうちの2つ以上の組み合わせであってもよい。
特に好ましい投与経路として、限定するものではないが、エレクトロポレーション、ソノポレーション、静脈内、腹腔内、皮下、腫瘍内、腫瘍周囲、皮内、節内、筋肉内、経皮、吸入(inhaled)、鼻腔内、経口、眼内、関節内、頭蓋内、および脊髄内が挙げられる。
非経口送達として、限定するものではないが、エレクトロポレーション、ソノポレーション、腫瘍内、腫瘍周囲、皮内、筋肉内、腹腔内、胸膜内、肺内、静脈内、皮下、心房(atrial)カテーテル、および静脈(venal)カテーテルの経路が挙げられる。
耳への送達として、限定するものではないが、点耳薬が挙げられ、鼻腔内送達として、点鼻薬または鼻腔内注射を挙げることができ、眼内送達として、点眼薬を挙げることができる。
エアロゾル(吸入)はまた、当該分野で標準的な方法を使用して行うことができる(たとえば、Stribling et al., 1992. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 189:11277−11281参照)。たとえば、一実施形態では、本発明の組成物またはワクチンは、適切な吸入装置またはネブライザーを使用する噴霧送達に適した組成物へと製剤化することができる。
経口送達として、限定するものではないが、口を介して摂取することができる固体および液体が挙げられ、酵母媒体を含む組成物は、たとえば錠剤またはカプセルとして経口送達用に容易に調製でき、食品および飲料の中に入れることができることから、これは、粘膜免疫の発達に有用である。
粘膜免疫を調節する他の投与経路は、ウイルス性感染症、上皮癌、免疫抑制性障害、および上皮領域に影響を与える他の疾患の治療に有用である。このような経路として、気管支、皮内、筋肉内、鼻腔内、他の吸入(inhalatory)、直腸、皮下、局所、経皮、膣、および尿道経路が挙げられる。
一実施形態では、本組成物またはワクチンは、筋肉内注射、皮内注射、遺伝子銃、エレクトロポレーション、またはbiojectorにより対象に投与されてもよい。より好ましい実施形態では、本組成物またはワクチンを、エレクトロポレーション、好ましくは筋肉内または皮内へのエレクトロポレーションにより投与する。
エレクトロポレーションは、パルス電流を使用して細胞膜に孔をあけ(透過処理と呼ばれるプロセス)、注入したポリヌクレオチドを、組織に存在する細胞および免疫細胞により取り込ませる。
一実施形態では、本ポリヌクレオチドは、リポプレックス(陽イオン性リポソーム−DNA複合体)、ポリプレックス(陽イオン性ポリマー−DNA複合体)、またはタンパク質−DNA複合体として製剤化されている。
一実施形態では、本発明の組成物またはワクチンは、症状が現れる前に投与され、すなわち、本発明の組成物またはワクチンは、予防のために投与する。
一実施形態では、本発明の組成物またはワクチンは、症状が現れた後に投与され、すなわち本発明の組成物またはワクチンは、治療のために投与する。
本発明によれば、有効な投与プロトコル(すなわち有効な方法での組成物またはワクチンの投与)は、疾患もしくは症状を有する対象または疾患もしくは症状を罹患するリスクのある対象において免疫応答の誘発をもたらし、好ましくはこれにより対象が当該疾患から保護される、適切な用量パラメータおよび投与形式を含む。
有効な用量パラメータは、特定の疾患に関する分野で標準的な方法を使用して、決定することができる。このような方法として、限定するものではないが、生存率、副作用(すなわち毒性)、および疾患の進行または退行の決定が挙げられる。
特に、癌を治療する場合の本発明の治療用組成物の用量パラメータの有効性は、奏効率を評価することにより決定することができる。このような奏効率は、部分的または完全な寛解を伴い応答する、患者集団における治療した患者のパーセンテージを表す。寛解は、たとえば、腫瘍の大きさを測定し、または組織試料中の癌細胞の存在に関して顕微鏡によって調べることにより決定することができる。
本発明によれば、適切な単回用量の大きさは、適切な期間にわたり1回以上投与する場合に、対象に抗原特異的な免疫応答を誘発することができる用量である。用量は、治療する疾患または症状に応じて変化し得る。癌の治療では、たとえば、治療上有効量は、治療する癌が原発性腫瘍であるか、または転移型の癌であるかに応じて変化し得る。当業者は、対象の体格および投与経路に基づき、投与のための予防上または治療上の有効量を容易に決定することができる。
一実施形態では、本発明の組成物またはワクチンの予防上または治療上有効量は、本組成物またはワクチンを投与する対象の体重1kgあたり約0.5pg〜約5mgである。好ましい実施形態では、本発明の組成物またはワクチンの予防上または治療上有効量は、約0.1μg〜約1mg/対象の体重1kg、好ましくは約1μg〜約100μg/対象の体重1kg、好ましくは約10μg〜約75μg/対象の体重1kg、好ましくは約50μg/対象の体重1kgである。
対象にT細胞または樹状細胞を投与する場合、これらの細胞を、非経口的に(たとえば静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮内投与、および皮下投与を含む)(アジュバントを伴いまたは伴わずに)投与してもよい。あるいはこれらの細胞を、腫瘍または感染した組織への直接注射により、局所的に投与してもよい。
アジュバントは、いずれかの公知の薬学的に許容される担体を含む。薬学的な担体として使用するための非経口のビヒクルとして、限定するものではないが、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース、および塩化ナトリウム、および乳酸加リンガー溶液が挙げられる。必要に応じて、抗菌剤などの他の補助剤を添加してもよい。
例として、T細胞は、約108〜109個の細胞/体表面積1m2の用量で、静脈内注入により投与され得る(たとえばRidell et al., 1992. Science. 257:238−241参照)。注入は、所望の間隔で、たとえば毎月繰り返すことができる。レシピエントを、T細胞の注入の間および注入の後に、何らかの有害作用のエビデンスに関してモニタリングする。
好ましい実施形態では、T細胞は、樹状細胞を得た対象と同じ対象から得る。
別の実施形態では、T細胞は、対象から得て、T細胞を刺激するために使用される樹状細胞は、HLAの一致する健常なドナー(たとえば兄弟姉妹)から得る、またこの逆もあり得る。
さらなる別の実施形態では、T細胞および樹状細胞の両方を、HLAが一致する健常なドナーから得る。この実施形態は、たとえば対象が、放射線照射および/または化学療法剤ですでに治療されており、十分なまたは有効な樹状細胞またはT細胞を提供できない可能性のある後期の癌患者である場合に、特に好適である。
本発明の別の実施形態では、対象から単離した樹状細胞を、in vitroで培養し、トランスフェクトし、T細胞の活性化を含む免疫応答を刺激するために対象に戻すように投与する。よって、樹状細胞は、ワクチンおよび/または免疫治療剤を構成している。
例として、抗原を提示する樹状細胞を、静脈内注入を介して、たとえば約105〜108個の細胞の用量で投与する。一実施形態では、抗原を提示する樹状細胞は、投与あたり約0.5×106〜約40×107個の樹状細胞、好ましくは投与あたり約1×106〜約20×107個の細胞、より好ましくは投与あたり約10×106〜約1×107個の樹状細胞の用量で投与する。
一実施形態では、注入は、対象の免疫応答に基づき望ましい間隔で繰り返すことができる。
本発明のワクチンを、プライムブースト戦略で使用する場合、ワクチンの「ブースター」は、好ましくは、本ペプチド、好ましくは抗原に対する免疫応答が弱まった場合に投与されるか、または特定のペプチド、好ましくは抗原に対する免疫応答を提供するため、もしくは特定のペプチド、好ましくは抗原に対するメモリー応答を誘導するために必要に応じて投与される。ブースターは、最初の投与から約1週間〜数年後に投与することができる。一実施形態では、投与スケジュールは、対象の体重1kgあたり約0.5pg〜約5mgのワクチンを、約1ケ月〜約6ケ月の期間にわたり、約1回から約4回投与するスケジュールである。
対象に投与される投与の数は、疾患の度合いおよび上記対象の治療に対する応答に応じて変化することは、当業者に明らかである。たとえば、大きな腫瘍は、それより小さな腫瘍よりも多くの用量を必要とし得て、慢性疾患は、急性疾患よりも多くの用量を必要とし得る。しかしながら、場合によって、大きな腫瘍を有する対象がそれより小さな腫瘍を有する対象よりも本組成物またはワクチンに対して好ましく応答する場合、大きな腫瘍を有する対象は、それより小さな腫瘍を有する患者よりも少ない用量を必要とし得る。よって、適切な投与の数が、所定の疾患を治療するために必要とされる任意の数を含むことは、当業者の範囲内である。
9.疾患
9.1.癌
一実施形態では、本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンによって予防または治療され得る疾患または症状は、癌である。
9.1.癌
一実施形態では、本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンによって予防または治療され得る疾患または症状は、癌である。
本明細書中で使用する場合、用語「癌」は、限定するものではないが、固形腫瘍および血液由来の腫瘍を含む。用語癌は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を含む。
一実施形態では、癌は、原発癌である。別の実施形態では、癌は転移癌である。転移癌は、身体の癌の原発性の起点から別の部分に拡散した癌であり、「後期の癌」または「進行期の癌」とも呼ばれている。一部の実施形態では、進行期の癌は、ステージ3および4の癌を含む。癌は、癌の成長の度合いおよび全身への広がりの度合いに応じたステージにランク付けされており;ステージは重症度に対応している。所定の癌のステージを決定することは、医師が治療推奨を作製し、患者に何が起こり得るか(進行)についての可能性のあるアウトカムのシナリオを形成し、他の医師と有効にコミュニケーションを行うために役立つ。
癌の例として、限定するものではないが、メラノーマ、扁平上皮癌、乳癌、頭頸部癌、甲状腺癌、軟部組織肉腫、骨肉腫、精巣癌、前立腺癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、脳癌、血管肉腫、血管肉腫(hemangiosarcomas)、マスト細胞腫瘍、肝癌、肺癌、膵臓癌、胃腸癌、腎細胞癌、造血器新生物、およびそれらの転移癌が、挙げられる。
特定の実施形態では、癌は、メラノーマ、前立腺癌、卵巣癌、脳癌、肺癌、およびその他を含む、またはこれからなる群から選択される。
好ましくは、癌を有する対象、すなわち動物またはヒトの組織における腫瘍抗原の発現は、癌の軽減、癌に関連する腫瘍の低減、癌に関連する腫瘍の排除、転移性癌の予防、癌の予防、および癌に対するエフェクター細胞の免疫の刺激の群から選択される結果をもたらす。
9.2.感染性疾患
一実施形態では、本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンで予防または治療され得る疾患または症状は、感染性疾患である。
一実施形態では、本発明に係る改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンで予防または治療され得る疾患または症状は、感染性疾患である。
一実施形態では、感染性疾患は、ウイルス性感染症、細菌感染症、真菌感染症、および寄生生物感染症からなる群から選択される。
感染性ウイルスの例として、限定するものではないが、レトロウイルス科(たとえば、HIV−1などのヒト免疫不全ウイルス、HTLV−III、LAV、またはHTLV−III/LAV、またはHIV−IIIとも呼ばれている;および他の単離物、たとえばHIV−LP);ピコルナウイルス科(たとえばポリオウイルス、A型肝炎ウイルス;エンテロウイルス、ヒトのコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス);カリシウイルス科(Calciviridae)(たとえば、胃腸炎を引き起こす菌株);トガウイルス科(たとえば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス);フラビウイルス科(Flaviridae)(たとえばデング熱ウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス);コロナウイルス科(たとえばコロナウイルス);ラブドウイルス科(たとえば水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス);フィロウイルス科(たとえばエボラウイルス);パラミクソウイルス科(たとえばパラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、RSウイルス);オルトミクソウイルス科(たとえばインフルエンザウイルス);ブニヤウイルス科(Bungaviridae)(たとえばハンタンウイルス、ブニヤ(bunga)ウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス);アレナウイルス科(出血熱ウイルス);レオウイルス科(たとえばレオウイルス、オルビウイルス、およびロタウイルス);ビルナウイルス科;ヘパドナウイルス科(B型肝炎ウイルス);パルボウイルス科(パルボウイルス);パポバウイルス科(パピローマウイルス、ポリオーマウイルス);アデノウイルス科(大部分のアデノウイルス);ヘルペスウイルス科(Herperviridae)(単純ヘルペスウイルス(HSV)1および2、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス);ポックスウイルス科(痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス);およびイリドウイルス科(たとえばアフリカ豚コレラウイルス);ならびに分類されていないウイルス(たとえば、海綿状脳症の病原体、デルタ肝炎の作用物質(B型肝炎ウイルスの欠損型のサテライトと考えられている)、非A非B型肝炎の作用物質(クラス1−内部で伝染する;クラス2−非経口的に伝染する(すなわちC型肝炎);ノーウォークウイルスおよび関連のウイルス、およびアストロウイルス)が挙げられる。
感染性細菌の例として、限定するものではないが、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Boreliai burgdorferi)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophilia)、マイコバクテリウム属(たとえば結核菌(M.tuberculosis)、トリ型結核菌(M. avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M.Intracellulare)、マイコバクテリウム・カンサシ(M.kansaii)、マイコバクテリウム・ゴルドネ(M.gordonae))、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)(A群レンサ球菌)、ストレプトコッカス・アガラクチア(Streptococcus agalactiae)(B群連鎖球菌)、レンサ球菌(緑色群)、ストレプトコッカス・フェカリス(Streptococcus faecalis)、ウシレンサ球菌(Streptococcus bovis)、レンサ球菌(嫌気性種)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)、病原性カンピロバクター属菌、エンテロコッカス属菌、インフルエンザ菌(Haemophilus influenza)、炭疽菌(Bacillus antracis)、ジフテリア菌(corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム属菌、エリジペロスリックス・ルジオパシエ(Erysipelothrix rhusiopathiae)、ウエルシュ菌(Clostridium perfringers)、クロストリジウム・テタニ(Clostridium tetani)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter erogenes)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneuomiae)、パスツレラ・ムルトシダ(Pasturella multicoda)、バクテロイデス種、フソバクテリウム・ヌクレアタム(Fusobacterium nucleatum)、ストレプトバチルス・モニリホルム(Sreptobacillus moniliformis)、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidium)、トレポネーマ・ペルテニュ(Treponema pertenue)、レプトスピラ、およびアクチノマイセス・イスラエリー(Actinomeyces israelli)が、挙げられる。
感染性真菌の例として、限定するものではないが、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)、ブラストミセス・デルマチチジス(Blastomyces dermatitidis)、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)が挙げられる。他の感染性生物(すなわち原性生物)として、限定するものではないが、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)およびトキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)が挙げられる。
10.対象
一実施形態では、対象は、疾患または症状、好ましくは癌または感染性疾患を罹患しやすい、または罹患する疑いがある。
一実施形態では、対象は、疾患または症状、好ましくは癌または感染性疾患を罹患しやすい、または罹患する疑いがある。
一実施形態では、対象は、疾患または症状、好ましくは癌または感染性疾患を発症するリスクがある。
癌を発症するリスクの例として、限定するものではないが、年齢、アルコール、癌を引き起こす物質への曝露、慢性炎症、食事、ホルモン、家族性癌の素因、遺伝性癌の素因、免疫抑制、感染病原体、肥満、放射線への曝露、太陽光への曝露、タバコなどが、挙げられる。
感染性疾患を発症するリスクの例として、限定するものではないが、細菌、ウイルス、真菌、および寄生生物への曝露(たとえば間接的な接触、昆虫刺咬、または食物汚染による);特定の種類の癌またはHIVの罹患;ステロイドの摂取;埋め込まれた医療装置;栄養障害;極端な年齢などが挙げられる。
別の実施形態では、対象は、疾患または症状、好ましくは癌または感染性疾患に罹患している。
一実施形態では、対象は、当該疾患または症状に関して過去に別の治療を受けていない。
別の実施形態では、対象は、当該疾患または症状に関する1つ、2つ、またはそれ以上の他の治療を過去に受けている。一実施形態では、対象は、当該疾患または症状に関する1つ以上の他の治療を過去に受けているが、これら治療に対して応答していないかまたは適切に応答しておらず、このことは、これら治療により誘導される治療効果がないかまたは当該治療効果が非常に低いことを意味している。
一実施形態では、対象は、動物、好ましくはヒトである。
さらなる実施形態では、上記哺乳類は、飼育動物である。本明細書中で使用する場合、用語「飼育動物」は、飼いならされた(野生とは反対の)状態で生きて繁殖するように飼育されている任意の様々な動物を表す。飼育動物として、限定するものではないが、畜牛(乳牛を含む)、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、および医療の受診を待機している、または医療を受診している、または医療の対象であった/医療の対象である/医療の対象となるであろう他のいずれかの哺乳類、または疾患の発症に関してモニタリングされている他のいずれかの哺乳類が、挙げられる。
別の実施形態では、上記哺乳類は、霊長類である。本明細書中で使用する場合、用語「霊長類」は、キツネザル、ブッシュベイビー、ロリス、メガネザル、サル、類人猿などの非ヒトの霊長類;およびヒトの霊長類、すなわちヒトを含む。
一実施形態では、本発明の対象は若年である。本明細書中で使用する場合、用語「若年の」は、対象がヒトである場合、対象が、最大20歳、最大15歳、または最大10歳であることを意味し、または対象が非ヒトの動物である場合には種に準じた同等の年齢を有することを意味する。
一実施形態では、対象は小児である。本明細書中使用する場合、用語「小児」は、出生から思春期の期間の間のヒト(人間)を表す。「思春期」は、ホルモンの変化により性的特徴および身体的特徴が人間を成熟させる期間を意味する。特定の実施形態では、本発明の小児は、最大14歳(これを含む)の人間とみなされている
一実施形態では、対象は雄性である。別の実施形態では、対象は雌性である。一実施形態では、対象は男性である。別の実施形態では、対象は女性である。
11.方法
本発明の別の目的は、疾患または症状を予防および/または治療するための方法であって、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンをその必要のある対象に投与することを含む、方法である。
本発明の別の目的は、疾患または症状を予防および/または治療するための方法であって、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンをその必要のある対象に投与することを含む、方法である。
特定の実施形態では、本発明の方法は、その必要がある対象の癌を予防および/または治療するための方法であって、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンを上記対象に投与することを含む、方法である。
別の実施形態では、本発明の方法は、その必要がある対象の感染性疾患を予防および/または治療するための方法であって、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンを上記対象に投与することを含む、方法である。
一実施形態では、本方法は、症状が現れる前に、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンを投与することを含む。この実施形態によれば、本方法は予防のための方法であり得る。
別の実施形態では、本方法は、最初の症状が現れた後に、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンを投与することを含む。この実施形態によれば、本方法は治療のための方法であり得る。
一実施形態では、本発明の方法は、本方法の有効性を高めるために他の予防上および/または治療上の手法と組み合わせられている。たとえば、癌の治療では、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンを、対象から腫瘍を外科的に切除した後に、投与してもよい。
別の実施形態では、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンを、別の治療用分子、たとえば化学療法剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害抗体、もしくは免疫抑制を低減する他の分子と組み合わせて投与してもよく、または別の抗腫瘍治療、たとえば放射線療法、ホルモン療法、標的化治療、もしくは免疫治療と組み合わせて投与してもよい。
特定の実施形態では、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンを、抗体と組み合わせて投与する。同時投与され得る抗体の例として、限定するものではないが、抗PD−1抗体(たとえばニボルマブ、ピディリズマブ、およびMK−3475)、抗PD−L1抗体(MS−936559、MEDI4736、およびMPDL33280A)、抗CTLA4抗体(たとえばイピリムマブおよびトレメリムマブ)、抗OX40抗体、抗4−1BB抗体、抗CD47抗体、抗KIR抗体、抗CD40抗体、抗LAG−3抗体、およびそれらの組み合わせが、挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンを、刺激因子と組み合わせて投与する。同時投与され得る刺激因子の例として、限定するものではないが、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)(たとえばサルグラモスチムまたはモルグラモスチム)が挙げられる。
本発明の別の目的は、保護免疫応答を対象に誘導するための方法であって、本発明の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、細胞、またはワクチンをその必要がある対象に投与することを含む、方法である。
一実施形態では、本発明の方法は、癌に対する保護免疫応答を対象に誘導するための方法である。別の実施形態では、本発明の方法は、病原体に対する保護免疫応答を対象に誘導するための方法である。
11.1.個別化治療
また本発明は、その必要がある対象(すなわちヒトまたは非ヒトの動物)の疾患または症状、好ましくは癌を治療するための個別化治療であって、本明細書中上述の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、組成物、またはワクチンを投与することを含む、個別化方法に関する。
また本発明は、その必要がある対象(すなわちヒトまたは非ヒトの動物)の疾患または症状、好ましくは癌を治療するための個別化治療であって、本明細書中上述の改変されたVSV−G、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、組成物、またはワクチンを投与することを含む、個別化方法に関する。
一実施形態では、その必要がある対象の癌を治療するための個別化治療は、
a)対象由来の腫瘍の試料を準備するステップと、
b)少なくとも1つのネオアンチゲンを同定するステップと、
c)VSV−Gに挿入された少なくとも1つのネオアンチゲンを含む組成物を調製するステップと、
d)組成物を対象に投与するステップと
を含む。
a)対象由来の腫瘍の試料を準備するステップと、
b)少なくとも1つのネオアンチゲンを同定するステップと、
c)VSV−Gに挿入された少なくとも1つのネオアンチゲンを含む組成物を調製するステップと、
d)組成物を対象に投与するステップと
を含む。
一実施形態では、その必要がある対象の癌を治療するための個別化治療は、
a)対象由来の腫瘍の試料を準備するステップと、
b)少なくとも1つのネオアンチゲンを同定するステップと、
c)少なくとも1つのネオアンチゲンをコードするポリヌクレオチドが挿入されている改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を調製するステップと、
d)上記組成物を対象に投与するステップと
を含む。
a)対象由来の腫瘍の試料を準備するステップと、
b)少なくとも1つのネオアンチゲンを同定するステップと、
c)少なくとも1つのネオアンチゲンをコードするポリヌクレオチドが挿入されている改変されたVSV−Gをコードするポリヌクレオチドを含む組成物を調製するステップと、
d)上記組成物を対象に投与するステップと
を含む。
すべての細胞種または組織を利用して、本明細書中記載のシークエンシング法に使用するための核酸試料を得てもよい。好ましい実施形態では、DNAまたはRNAの試料は、対象に由来する腫瘍、または体液、たとえば既知の技術(たとえば静脈穿刺)により得られた血液、唾液、汗、尿、糞便、嘔吐物(vomit)、母乳、および精液の試料から得る。あるいは、乾燥試料(たとえば毛髪または皮膚)について核酸試験を行うことができる。
ネオアンチゲンを同定するための方法は、当業者に周知である。
たとえば、対象由来の腫瘍の試料および正常な組織を、全エクソーム解析およびRNA−Seqに供して、発現した非同義の体細胞性変異を同定してもよい。これら変異を、候補抗原のリストに優先順位をつけるためにエピトープ予測アルゴリズム(たとえばIEDB、EpiBot、EpiToolKitなど)に送ってもよく、および/または、同じ対象の血液または腫瘍から単離した変異体のネオアンチゲン特異的自己T細胞の同定および拡大のために使用するミニ遺伝子として発現させてもよい。
好ましくは、いずれかの適切な合成時解読プラットフォームを使用して変異を同定することができる。4つの主な合成時解読プラットフォーム:Roche/454 Life Sciences製のGenome Sequencers、Illumina/Solexa製のHiSeq Analyzer、Applied BioSystems製のSOLiDシステム、およびHelicos Biosciences製のHeliscopeシステムが、現在入手可能である。合成時解読プラットフォームはまた、Pacific Biosciences and VisiGen Biotechnologiesにより説明されている。これらのプラットフォームの各々を、本発明の方法で使用することができる。
個体のDNAまたはRNAの特定の変異またはアレルの存在を検出するための様々な方法が、利用可能である。
このような方法の例として、限定するものではないが、動的なアレルに特異的なハイブリダイゼーション(DASH)、マイクロプレートアレイ対角線ゲル電気泳動(MADGE)、パイロシークエンシング、オリゴヌクレオチド特異的ライゲーション、TaqManシステム、および様々なDNA「チップ」技術、たとえばAffymetrix SNPチップが、挙げられる。これらの方法は、通常PCRによる標的遺伝的領域の増幅を必要とする。
PCRを必要としない例は、侵襲性の切断後の質量分析、または固定した鋳型プローブ、およびローリングサークル増幅法による小さなシグナル分子の作製に基づく方法を含む。
あるいは、MHCクラスIエピトープ結合性のアルゴリズムによりネオアンチゲンを形成すると予測される発現した変異を確認し、ネオアンチゲンワクチンを作製するために使用してもよい。
腫瘍特異的なネオアンチゲンをまた、MHC多量体を使用して同定し、ネオアンチゲン特異的T細胞応答を同定してもよい。たとえば、患者の試料におけるネオアンチゲン特異的T細胞応答のハイスループット解析を、MHC四量体ベースのスクリーニング技術を使用して行ってもよい。
実施例
本発明を、以下の実施例によりさらに例示する。
本発明を、以下の実施例によりさらに例示する。
材料および方法
材料
プラスミド
VSV−G(pTOP)、VSV−G−OVA_CD8(pTOP−OVA_CD8)、およびVSV−G−RS(制限部位、pTOP1を有する)のコドン最適化遺伝子配列を、GeneOptimizerを使用して設計し、GeneArt(登録商標)(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, US)の標準的な遺伝子合成を使用して得た。これらの配列を、付着末端クローニングを使用してpVAX2ベクターにサブクローニングした。pVAX2ベクターは、プロモーターがpCMVβプラスミドプロモーター(Clontech, Palo Alto, CA)に置換されたpVAX1プラスミド(Invitrogen, Carlsbad, CA)からなる。プラスミドを、EndoFree Plasmid Giga Kit(Qiagen, Venlo, Netherlands)を製造元のプロトコルに従って使用して調製した。プラスミドの希釈を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(1×)(PBS)(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)で行った。精製したプラスミドの質を吸光度の比率(260nm/280nm)、および0.5%アガロースゲル電気泳動により評価した。DNAの濃度を、260nmでの吸光度により決定した。プラスミドを、−20℃で保存した。
材料
プラスミド
VSV−G(pTOP)、VSV−G−OVA_CD8(pTOP−OVA_CD8)、およびVSV−G−RS(制限部位、pTOP1を有する)のコドン最適化遺伝子配列を、GeneOptimizerを使用して設計し、GeneArt(登録商標)(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, US)の標準的な遺伝子合成を使用して得た。これらの配列を、付着末端クローニングを使用してpVAX2ベクターにサブクローニングした。pVAX2ベクターは、プロモーターがpCMVβプラスミドプロモーター(Clontech, Palo Alto, CA)に置換されたpVAX1プラスミド(Invitrogen, Carlsbad, CA)からなる。プラスミドを、EndoFree Plasmid Giga Kit(Qiagen, Venlo, Netherlands)を製造元のプロトコルに従って使用して調製した。プラスミドの希釈を、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(1×)(PBS)(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)で行った。精製したプラスミドの質を吸光度の比率(260nm/280nm)、および0.5%アガロースゲル電気泳動により評価した。DNAの濃度を、260nmでの吸光度により決定した。プラスミドを、−20℃で保存した。
pVAX2にクローニングしたVSV−G配列
水疱性口内炎インディアナウイルスの糖タンパク質G(VSV−G)(配列番号1、配列番号10によりコードされる)。
プラスミドの命名:pVAX2−VSVG(pTOP)
MKCLLYLAFLFIGVNCKFTIVFPHNQKGNWKNVPSNYHYCPSSSDLNWHNDLIGTAIQVKMPKSHKAIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITQSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLISMDITFFSEDGELSSLGKEGTGFRSNYFAYETGGKACKMQYCKHWGVRLPSGVWFEMADKDLFAAARFPECPEGSSISAPSQTSVDVSLIQDVERILDYSLCQETWSKIRAGLPISPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRVDIAAPILSRMVGMISGTTTERELWDDWAPYEDVEIGPNGVLRTSSGYKFPLYMIGHGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK
水疱性口内炎インディアナウイルスの糖タンパク質G(VSV−G)(配列番号1、配列番号10によりコードされる)。
プラスミドの命名:pVAX2−VSVG(pTOP)
MKCLLYLAFLFIGVNCKFTIVFPHNQKGNWKNVPSNYHYCPSSSDLNWHNDLIGTAIQVKMPKSHKAIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITQSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLISMDITFFSEDGELSSLGKEGTGFRSNYFAYETGGKACKMQYCKHWGVRLPSGVWFEMADKDLFAAARFPECPEGSSISAPSQTSVDVSLIQDVERILDYSLCQETWSKIRAGLPISPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRVDIAAPILSRMVGMISGTTTERELWDDWAPYEDVEIGPNGVLRTSSGYKFPLYMIGHGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK
191位でSIINFEKL配列(OVA_CD8、配列番号11)を含むVSV−G(配列番号1)(配列番号8)
プラスミドの命名:pVAX2−VSVG−OVA_CD8(pTOP−OVA_CD8)
(太字の下線は、OVA_CD8配列、配列番号11である)
プラスミドの命名:pVAX2−VSVG−OVA_CD8(pTOP−OVA_CD8)
pTOP1におけるペプチドの挿入
VSV−G(配列番号1)の191位でのエピトープをpTOP1ベクターに挿入するために、付着末端クローニングを使用した。pVAX2−VSVG−RSを、SpeIおよびEcoRIを使用して開環し、2つの相補的で重複するリン酸化オリゴヌクレオチドを組み込んだ。Eurogentec(Seraing, Belgium)またはIDT−DNA(Leuven, Belgium)から注文したオリゴヌクレオチドの配列を変えることにより、複数のプラスミドを得た。pTOP1の18位におけるペプチド挿入に関して、gBlocks遺伝子フラグメントと共にGibson Assembly Cloning Kit(New England BioLabs Inc.)を、製造元の指示に従って使用した。HindIII制限部位を、18位でのペプチドの修飾を容易にするために付加した。次にプラスミドを精製し、特徴づけ、本明細書の上記で説明するように保存した。
コンストラクトのリスト
VSV−G(配列番号1)の191位でのエピトープをpTOP1ベクターに挿入するために、付着末端クローニングを使用した。pVAX2−VSVG−RSを、SpeIおよびEcoRIを使用して開環し、2つの相補的で重複するリン酸化オリゴヌクレオチドを組み込んだ。Eurogentec(Seraing, Belgium)またはIDT−DNA(Leuven, Belgium)から注文したオリゴヌクレオチドの配列を変えることにより、複数のプラスミドを得た。pTOP1の18位におけるペプチド挿入に関して、gBlocks遺伝子フラグメントと共にGibson Assembly Cloning Kit(New England BioLabs Inc.)を、製造元の指示に従って使用した。HindIII制限部位を、18位でのペプチドの修飾を容易にするために付加した。次にプラスミドを精製し、特徴づけ、本明細書の上記で説明するように保存した。
細胞培養
B16F10−OVA、オボアルブミンを安定して発現するC57BL/6マウス由来のメラノーマ細胞株を、10%のFBS、100μg/mlのストレプトマイシン、および100U/mlのペニシリンを含むGlutaMAXを補充したMEM培地(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)で培養した。
B16F10−OVA、オボアルブミンを安定して発現するC57BL/6マウス由来のメラノーマ細胞株を、10%のFBS、100μg/mlのストレプトマイシン、および100U/mlのペニシリンを含むGlutaMAXを補充したMEM培地(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)で培養した。
B16F10、C57BL/6マウス由来のメラノーマ細胞株を、10%のFBS、100μg/mlのストレプトマイシン、および100U/mlのペニシリンを含むGlutaMAXを補充したMEM培地(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)培地で培養した。
CT26、BALB/Cマウス由来の結腸癌細胞株を、10%のFBS、100μg/mlのストレプトマイシン、および100U/mlのペニシリンを含み、L−グルタミン酸塩およびピルビン酸塩を補充したDMEM(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)で培養した。
P815、DBA/2マウス由来のマスト細胞腫細胞株を、10%のFBS、100μg/mlのストレプトマイシン、および100U/mlのペニシリンを含むDMEM(Life Technologies, Carlsbad, CA, US)で培養した。
動物
6〜8週齢のC57BL/6マウス、BALB/Cマウス、およびDBA/2雌性マウスを、Janvier Labs(Le Genest Saint Isle, FR)から得て、最小限の疾患研究用施設に収容し、食餌および水を自由に与えた。
6〜8週齢のC57BL/6マウス、BALB/Cマウス、およびDBA/2雌性マウスを、Janvier Labs(Le Genest Saint Isle, FR)から得て、最小限の疾患研究用施設に収容し、食餌および水を自由に与えた。
腫瘍の移植およびエレクトロポレーションのため、マウスに、10mg/mlのケタミンおよび1mg/mlのキシラジン溶液150μlを腹腔内(ip)注射することにより麻酔をかけた。本出願人らの実験プロトコルは、ルーヴァン・カトリック大学の医療部門の動物のケアおよび使用に関する倫理委員会により承認された(UCL/MD/2011/007およびUCL/MD/2016/001)。
方法
免疫
げっ歯類用のシェーバー(AgnTho’s, Lidingo, Sweden)を使用して体毛を除去した後に、PBS30μLで希釈した、1μgまたは50μgのプラスミドを、左脚の頭側の脛骨筋(tibial cranial muscle)に注射した。注射の直後に、この脚を、4mm間隔のプレート電極(BTX Caliper Electrodes)の間に置き、8つの矩形波の電気パルス(80V、20ms、2Hz)を、Gemini System generator(BTX; both from VWR International, Leuven, Belgium)により送達した。皮膚との電気的接触を確保するために、伝導性のゲルを使用した(Aquasonic 100; Parker Laboratories, Inc., Fairfield, NJ, USA)。
免疫
げっ歯類用のシェーバー(AgnTho’s, Lidingo, Sweden)を使用して体毛を除去した後に、PBS30μLで希釈した、1μgまたは50μgのプラスミドを、左脚の頭側の脛骨筋(tibial cranial muscle)に注射した。注射の直後に、この脚を、4mm間隔のプレート電極(BTX Caliper Electrodes)の間に置き、8つの矩形波の電気パルス(80V、20ms、2Hz)を、Gemini System generator(BTX; both from VWR International, Leuven, Belgium)により送達した。皮膚との電気的接触を確保するために、伝導性のゲルを使用した(Aquasonic 100; Parker Laboratories, Inc., Fairfield, NJ, USA)。
予防用ワクチン接種の実験に関して、2回のブースト(すなわち第2および第3のワクチン投与)を、プライミングから2週間後および4週間後に、同様に行った。
治療用ワクチン接種の実験に関して、治療を、腫瘍細胞の注射から2日後に開始し、2回のブーストを、毎週送達した。
あるいは、腫瘍の大きさが30〜50mm3の大きさに達した際に、プラスミドを腫瘍に注入し、エレクトロポレーションを行った。次に、この処置を2日後に繰り返した。
OT−IおよびOT−IIの増殖試験では、プラスミドを、耳に注射し、2mm間隔の電極を適用し、10個の矩形波の電気パルス(100V、20ms、1Hz)を送達した。
腫瘍の移植
100μLのPBSで希釈した1×105個のB16F10−OVA細胞またはB16F10細胞を、各C57BL/6の右側腹部に皮下注射した。
100μLのPBSで希釈した1×105個のB16F10−OVA細胞またはB16F10細胞を、各C57BL/6の右側腹部に皮下注射した。
100μLのPBSで希釈した1×106個のCT26細胞を、各BALB/Cの右側腹部に皮下注射した。
100μLのPBSで希釈した1×106個のP815細胞を、各DBA/2の右側腹部に皮下注射した。
腫瘍細胞は、治療用および予防用のDNA免疫試験に関してそれぞれ、最初のプラスミド投与の2日前、または最後の投与から2週間後に移植した。腫瘍の大きさを、電子工学的なデジタルノギスを用いて1週間に3回測定した。腫瘍の体積を、長さ×幅×高さとして計算した(mm3)。腫瘍の体積が1500mm3に達した際、またはマウスの状態が不良で、まもなく死亡すると予測される場合に、マウスを屠殺した。
免疫チェックポイント阻害(ICB)抗体の投与
ICBの投与のために、B16F10−OVA細胞の移植後3日目、6日目、および9日目に、PBS200μl中の、100μgのInVivoMAb抗マウス CTLA−4(CD152)クローン9D9および100μgのInVivoMAb 抗マウス PD−1(CD279)クローン29F.1A12(両方ともBioXcell(CT, US)製)を腹腔内注射によりマウスに投与した。
ICBの投与のために、B16F10−OVA細胞の移植後3日目、6日目、および9日目に、PBS200μl中の、100μgのInVivoMAb抗マウス CTLA−4(CD152)クローン9D9および100μgのInVivoMAb 抗マウス PD−1(CD279)クローン29F.1A12(両方ともBioXcell(CT, US)製)を腹腔内注射によりマウスに投与した。
OT−IおよびOT−IIの増殖
T細胞を、CD8+およびCD4+ T細胞単離キットIIマウス用(Miltenyi Biotec, The Netherlands)を使用して、トランスジェニックOTIマウスおよびOTIIマウスの脾臓およびリンパ節から単離した。その後、T細胞を、CFSE(カルボキシフルオレセインジアセタートスクシンイミジルエステル;Molecular probes)を用いて、50×106個の細胞/mlを、5μMのCFSEと37℃で7分間インキュベートすることにより、標識した。この反応を、氷冷PBS(Lonza, Belgium)+10%の血清を添加することによりブロックした。2×106個のOT−1細胞またはOT−II細胞を、C57BL/6マウスの尾静脈に注射した。これらを、プラスミド注射およびエレクトロポレーションにより2日後に処置した。マウスを4日後に屠殺して、単細胞浮遊液調製のため排液リンパ節を収集した。フローサイトメトリーによる測定を、aqua live dead(Invitrogen, Belgium)、CD19 APC−Cy7、CD8 PerCP(すべてBD Biosciences)、dextramer SIINFEKL H−2kb PE(Immudex, Denmark)での染色後に行った。
T細胞を、CD8+およびCD4+ T細胞単離キットIIマウス用(Miltenyi Biotec, The Netherlands)を使用して、トランスジェニックOTIマウスおよびOTIIマウスの脾臓およびリンパ節から単離した。その後、T細胞を、CFSE(カルボキシフルオレセインジアセタートスクシンイミジルエステル;Molecular probes)を用いて、50×106個の細胞/mlを、5μMのCFSEと37℃で7分間インキュベートすることにより、標識した。この反応を、氷冷PBS(Lonza, Belgium)+10%の血清を添加することによりブロックした。2×106個のOT−1細胞またはOT−II細胞を、C57BL/6マウスの尾静脈に注射した。これらを、プラスミド注射およびエレクトロポレーションにより2日後に処置した。マウスを4日後に屠殺して、単細胞浮遊液調製のため排液リンパ節を収集した。フローサイトメトリーによる測定を、aqua live dead(Invitrogen, Belgium)、CD19 APC−Cy7、CD8 PerCP(すべてBD Biosciences)、dextramer SIINFEKL H−2kb PE(Immudex, Denmark)での染色後に行った。
In vivoでの殺滅アッセイ
未処置のマウスの脾細胞に、SIINFEKLペプチドまたは無関係のペプチド(40mLのPBS中40μg)を、37℃で1時間パルスした。その後、これらのパルスした脾細胞を洗浄し、高濃度(5μM、hi)または低濃度(0.5μM、low)のCFSEによってそれぞれ染色した。2つの脾細胞集団を、1:1の比で混合し、107個の脾細胞を、免疫したマウスに、最後のブースター免疫から2週間後に静脈内注射した。移入から2日後に、宿主のマウスの脾臓を単離し、自家蛍光マクロファージを排除するためにα−F4/80(BD Biosciences, San Diego, CA, USA)によって染色した後、フローサイトメトリーにより解析した。抗原特異的殺滅のパーセンテージを、以下の式を使用して決定した。
未処置のマウスの脾細胞に、SIINFEKLペプチドまたは無関係のペプチド(40mLのPBS中40μg)を、37℃で1時間パルスした。その後、これらのパルスした脾細胞を洗浄し、高濃度(5μM、hi)または低濃度(0.5μM、low)のCFSEによってそれぞれ染色した。2つの脾細胞集団を、1:1の比で混合し、107個の脾細胞を、免疫したマウスに、最後のブースター免疫から2週間後に静脈内注射した。移入から2日後に、宿主のマウスの脾臓を単離し、自家蛍光マクロファージを排除するためにα−F4/80(BD Biosciences, San Diego, CA, USA)によって染色した後、フローサイトメトリーにより解析した。抗原特異的殺滅のパーセンテージを、以下の式を使用して決定した。
実施例1:抗腫瘍活性に関するpTOP−OVA_CD8(191)の予防用の筋肉内免疫の効果
B16メラノーマは、C57BL/6マウス由来の自然発生的なメラノーマである。最も一般的に使用される多様体はB16F10であり、侵襲性が高く、静脈内(iv)注射を行うと、皮下原発部位から肺に転移すると共に肺に定着する。
B16メラノーマは、C57BL/6マウス由来の自然発生的なメラノーマである。最も一般的に使用される多様体はB16F10であり、侵襲性が高く、静脈内(iv)注射を行うと、皮下原発部位から肺に転移すると共に肺に定着する。
C57BL/6マウスを、pTOP−OVA_CD8(191)プラスミド(1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン接種から2週間後に、マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。このB16F10−OVA細胞株は、ニワトリのオボアルブミンを安定して発現するB16F10メラノーマ由来の安定したトランスフェクタントである。
腫瘍の成長およびマウスの生存を、3か月間にわたり評価した。
B16F10−OVA細胞の接種は、急速に増殖する腫瘍を誘導し、未処置のマウスを死亡させた。しかしながら、腫瘍モデルのCD8T細胞エピトープを含むVSV−Gをコードするプラスミドの筋肉内エレクトロポレーションによる予防用の免疫により、腫瘍の成長が遅延し、マウスの生存が改善した(図1)。
実施例2:抗腫瘍活性に関する、pTOP−OVA_CD8(191)の治療用の腫瘍内免疫の効果
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。腫瘍が30〜50mm3に達した際に、マウスを、pTOP−OVA_CD8(191)プラスミド、pTOP対照プラスミド(挿入ペプチドを有さない配列番号1のVSV−Gを発現)、または空のpVAX2(pEmpty)プラスミド(それぞれ50μg)を用いて、2日間隔で2回免疫した。
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。腫瘍が30〜50mm3に達した際に、マウスを、pTOP−OVA_CD8(191)プラスミド、pTOP対照プラスミド(挿入ペプチドを有さない配列番号1のVSV−Gを発現)、または空のpVAX2(pEmpty)プラスミド(それぞれ50μg)を用いて、2日間隔で2回免疫した。
腫瘍モデルのCD8T細胞エピトープを含むVSV−Gをコードするプラスミドの腫瘍内エレクトロポレーションによる治療用の免疫により、腫瘍の成長が遅延した(図2)。
実施例3:ワクチンの有効性に関する、挿入したエピトープ配列周辺での制限部位付加の効果
C57BL/6マウスを、pTOP−OVA_CD8(191)プラスミドまたはpTOP1−OVA_CD8(191)プラスミド(それぞれ1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン投与から2週間後に、マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。腫瘍の成長およびマウスの生存を評価した。
C57BL/6マウスを、pTOP−OVA_CD8(191)プラスミドまたはpTOP1−OVA_CD8(191)プラスミド(それぞれ1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン投与から2週間後に、マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。腫瘍の成長およびマウスの生存を評価した。
SpeIおよびEcoRIの制限部位の付加は、挿入したエピトープ周辺にアミノ酸TSおよびEFを導入する。この結果は、T細胞のエピトープ周辺にこれらアミノ酸を付加しても、ワクチンの有効性が変化しないことを示した(図3)。
実施例4:抗腫瘍活性に関する、pTOP1−OVA_CD8(191)およびpTOP1−OVA_CD4(191)の予防用の筋肉内免疫の効果
VSV−GにおけるCD8T細胞エピトープの挿入は、抗腫瘍の有効性を観察するために必要である。pTOPおよびpTOP1−OVA_CD4(191)の送達後では抗腫瘍効果は認められない。OVA_CD8細胞およびOVA_CD4T細胞エピトープをそれぞれ含む2つのpTOP1プラスミドの筋肉内エレクトロポレーションによる予防用の免疫により、pTOP1−OVA_CD8(191)単独と比較して、腫瘍チャレンジに対する保護が改善する。ヘルパーエピトープを、MHCクラスI拘束性エピトープと同時送達すると、腫瘍の成長が遅延し、マウスの生存が改善される(図4)。
VSV−GにおけるCD8T細胞エピトープの挿入は、抗腫瘍の有効性を観察するために必要である。pTOPおよびpTOP1−OVA_CD4(191)の送達後では抗腫瘍効果は認められない。OVA_CD8細胞およびOVA_CD4T細胞エピトープをそれぞれ含む2つのpTOP1プラスミドの筋肉内エレクトロポレーションによる予防用の免疫により、pTOP1−OVA_CD8(191)単独と比較して、腫瘍チャレンジに対する保護が改善する。ヘルパーエピトープを、MHCクラスI拘束性エピトープと同時送達すると、腫瘍の成長が遅延し、マウスの生存が改善される(図4)。
実施例5:抗腫瘍活性に関する、pTOP1−OVA_CD8(191)およびpTOP1−OVA_CD4(191)の治療用の筋肉内免疫の効果
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、1μgのpTOP1−OVA_CD8(191)単独、または1μgのpTOP1−OVA_CD4(191)と組み合わせた1μgのpTOP1−OVA_CD8(191)によって、1週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。腫瘍の成長およびマウスの生存を評価した。
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、1μgのpTOP1−OVA_CD8(191)単独、または1μgのpTOP1−OVA_CD4(191)と組み合わせた1μgのpTOP1−OVA_CD8(191)によって、1週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。腫瘍の成長およびマウスの生存を評価した。
CD8T細胞およびCD4T細胞エピトープをそれぞれ含む2つのpTOP1プラスミドの筋肉内エレクトロポレーションによる治療用の免疫により、腫瘍チャレンジに対する保護が改善する。2つの別々の実験を行った。第1に、pTOP1−OVA_CD8(191)による治療用の免疫は、チャレンジに対する保護を改善する傾向がある(しかしながら、この効果は有意ではない)ことが示された。第2に、pTOP1−OVA_CD4(191)およびpTOP1−OVA_CD8(191)を組み合わせると、マウスの生存および腫瘍の成長の遅延を顕著に改善した(図5)。
実施例6:細胞傷害性T細胞応答に関する、TOP−OVA_CD8(191)とpTOP1−OVA_CD4(191)の同時送達の効果
C57BL/6マウスを、1μgのpTOP1−OVA_CD8(191)プラスミドの単独、または1μgのpTOP1−OVA_CD4(191)プラスミドとの組み合わせによって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。抗原特異的殺滅のパーセンテージを、in vivoでの細胞傷害性アッセイにより分析した。免疫したマウスに、2つの標識脾細胞集団:MHC−I OVAペプチドパルス標的細胞およびMHC−Iとは無関係のペプチドパルス細胞集団を養子移入した。移植から2日後に、標的細胞の特異的殺滅を、2つの集団の相対的減少を比較することにより得た。
C57BL/6マウスを、1μgのpTOP1−OVA_CD8(191)プラスミドの単独、または1μgのpTOP1−OVA_CD4(191)プラスミドとの組み合わせによって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。抗原特異的殺滅のパーセンテージを、in vivoでの細胞傷害性アッセイにより分析した。免疫したマウスに、2つの標識脾細胞集団:MHC−I OVAペプチドパルス標的細胞およびMHC−Iとは無関係のペプチドパルス細胞集団を養子移入した。移植から2日後に、標的細胞の特異的殺滅を、2つの集団の相対的減少を比較することにより得た。
In vivoでの殺滅アッセイは、pTOP1−OVA_CD8(191)およびpTOP1−OVA_CD4(191)の同時送達が、pTOP1−OVA_CD8(191)単独の送達と比較して、ワクチン抗原に対する細胞傷害性T細胞応答を改善することを例証した(図6)。
実施例7:OT−IIの増殖アッセイ
CD4+T細胞応答に関する、pTOP1に挿入したMHCクラスII拘束性エピトープの免疫の効果を、OT−II細胞を使用して例証した。T細胞を、トランスジェニックOT−IIマウスの脾臓およびリンパ節から単離し、CFSEによって標識し、C57BL/6マウスに養子移入した。2日後に、マウスを、pTOP1−OVA_CD4(191)1μgまたはpTOP1−OVA_CD8(191)1μgによって免疫した。マウスを、4日後に屠殺し、標識したT細胞の増殖を評価した。
CD4+T細胞応答に関する、pTOP1に挿入したMHCクラスII拘束性エピトープの免疫の効果を、OT−II細胞を使用して例証した。T細胞を、トランスジェニックOT−IIマウスの脾臓およびリンパ節から単離し、CFSEによって標識し、C57BL/6マウスに養子移入した。2日後に、マウスを、pTOP1−OVA_CD4(191)1μgまたはpTOP1−OVA_CD8(191)1μgによって免疫した。マウスを、4日後に屠殺し、標識したT細胞の増殖を評価した。
VSV−GにおけるMHCクラスII拘束性エピトープの挿入は、CD4+T細胞応答を誘導したが、MHCクラスI拘束性エピトープは、ヘルパー応答を誘導できない(図7)。
実施例8:OT−I増殖アッセイ
CD8+T細胞応答に関する、pTOP1に挿入したMHCクラスI拘束性エピトープによる免疫の効果を、OT−I細胞を使用して例証した。T細胞を、トランスジェニックOT−Iマウスの脾臓およびリンパ節から単離し、CFSEによって標識し、レシピエントのC57BL/6マウスに養子移入した。2日後に、マウスを、TOP1−OVA_CD4(191)(1μg)またはpTOP1−OVA_CD8(191)(1μg)のエレクトロポレーションにより免疫した。4日後にマウスを屠殺し、標識したT細胞の増殖を評価した。
CD8+T細胞応答に関する、pTOP1に挿入したMHCクラスI拘束性エピトープによる免疫の効果を、OT−I細胞を使用して例証した。T細胞を、トランスジェニックOT−Iマウスの脾臓およびリンパ節から単離し、CFSEによって標識し、レシピエントのC57BL/6マウスに養子移入した。2日後に、マウスを、TOP1−OVA_CD4(191)(1μg)またはpTOP1−OVA_CD8(191)(1μg)のエレクトロポレーションにより免疫した。4日後にマウスを屠殺し、標識したT細胞の増殖を評価した。
VSV−GにおけるMHCクラスI拘束性エピトープの挿入は、CD8+T細胞応答を誘導したが、MHCクラスII拘束性エピトープは、CD8+T細胞の応答を誘導できない(図8)。
実施例9:免疫チェックポイント阻害(ICB)療法と併用したpTOP1免疫の効果
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、1週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。チャレンジ後3日目、6日目、および9日目に、ICB治療を行った。マウスに、
(1)pTOP1−OVA_CD8(191)(1μg)およびpTOP1−OVA_CD4(191)(1μg)プラスミドの両方
(2)抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体のカクテル[ICB群]、または
(3)2つのプラスミド(それぞれ1μg)および抗体カクテルの組み合わせ[併用の群]
のいずれかを投与した。
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、1週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。チャレンジ後3日目、6日目、および9日目に、ICB治療を行った。マウスに、
(1)pTOP1−OVA_CD8(191)(1μg)およびpTOP1−OVA_CD4(191)(1μg)プラスミドの両方
(2)抗PD−1抗体および抗CTLA−4抗体のカクテル[ICB群]、または
(3)2つのプラスミド(それぞれ1μg)および抗体カクテルの組み合わせ[併用の群]
のいずれかを投与した。
腫瘍の成長およびマウスの生存を、チャレンジ後に評価した。
pTOP1の有効性は、免疫チェックポイント阻害療法との組み合わせにより、さらに高められた。これらの結果は、併用治療が、治療単独と比較して相乗効果を有することを例証した。実際に、併用治療後に観察される生存、腫瘍の成長、および腫瘍体積は、別々の治療後に得た効果の合計よりも良好である(図9)。
実施例10:抗腫瘍活性に関する、pTOP1−OVA_CD4(18)_OVA_CD8(191)およびpTOP1−gp100_CD4(18)_TRP2_CD8(191)の治療用の筋肉内免疫の効果
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、1μgのpTOP1−OVA_CD4(18)_OVA_CD8(191)プラスミドまたは1μgのpTOP1−gp100_CD4(18)_TRP2_CD8(191)プラスミドによって、1週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。腫瘍の成長およびマウスの生存を評価した。
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、1μgのpTOP1−OVA_CD4(18)_OVA_CD8(191)プラスミドまたは1μgのpTOP1−gp100_CD4(18)_TRP2_CD8(191)プラスミドによって、1週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。腫瘍の成長およびマウスの生存を評価した。
pTOP1−OVA_CD4(18)_OVA_CD8(191)プラスミドまたはpTOP1−gp100_CD4(18)_TRP2_CD8(191)の筋肉内エレクトロポレーションによる治療用の免疫は、腫瘍の成長を有意に遅らせることができた。2つのワクチンの間に統計学的な差は存在しなかった(図10)。
実施例11:抗腫瘍活性に関するpTOP1−PADRE(18)_P1A_CD8(191)の予防用の筋肉内免疫の効果
DBA/2マウスを、pTOP1−PADRE(18)_P1A_CD8(191)プラスミド(1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン接種から2週間後に、マウスに、P815細胞をチャレンジした。腫瘍の成長およびマウスの生存を、2ケ月間評価した。
DBA/2マウスを、pTOP1−PADRE(18)_P1A_CD8(191)プラスミド(1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン接種から2週間後に、マウスに、P815細胞をチャレンジした。腫瘍の成長およびマウスの生存を、2ケ月間評価した。
P815細胞の接種は、急速に増殖する腫瘍を誘導し、未処置のマウスを死亡させた。しかしながら、腫瘍モデルのCD8T細胞エピトープおよびユニバーサルな抗原性CD4T細胞エピトープを含むVSV−Gをコードするプラスミドの筋肉内エレクトロポレーションによる予防用の免疫は、腫瘍の成長を遅らせ、マウスの生存を改善した(図11)。
実施例12:抗腫瘍活性に関する、pTOP1−PADRE(18)_P1A_CD8(191)の治療用の筋肉内免疫の効果
DBA/2マウスに、P815細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、pTOP1−PADRE(18)_P1A_CD8(191)プラスミド(1μg)の1週間後および2週間後に1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。マウスの生存を、2カ月間評価した。
DBA/2マウスに、P815細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、pTOP1−PADRE(18)_P1A_CD8(191)プラスミド(1μg)の1週間後および2週間後に1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。マウスの生存を、2カ月間評価した。
pTOP1−PADRE(18)_P1A_CD8(191)プラスミドの筋肉内エレクトロポレーションによる治療用の免疫は、腫瘍の成長を有意に遅らせることができた(図12)。
実施例13:抗腫瘍活性に関する、pTOP1−PADRE(18)_AH1A5_CD8(191)の予防用の筋肉内免疫の効果
BALB/Cマウスを、pTOP1−PADRE(18)_AH1A5_CD8(191)プラスミド(1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン接種から2週間後に、マウスにCT26細胞をチャレンジした。腫瘍の成長およびマウスの生存を、2週間評価した。
BALB/Cマウスを、pTOP1−PADRE(18)_AH1A5_CD8(191)プラスミド(1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン接種から2週間後に、マウスにCT26細胞をチャレンジした。腫瘍の成長およびマウスの生存を、2週間評価した。
CT26細胞の接種は、急速に増殖する腫瘍を誘導し、未処置のマウスを死亡させた。しかしながら、腫瘍モデルのCD8T細胞エピトープおよびユニバーサルな抗原性CD4T細胞エピトープを含むVSV−Gをコードするプラスミドの筋肉内エレクトロポレーションによる予防用の免疫は、腫瘍の成長を遅らせた(図13)。
実施例14:抗腫瘍活性に関する、pTOP1−PADRE(18)_TRP2_CD8(191)の予防用の筋肉内免疫の効果
BALB/Cマウスを、pTOP1−PADRE(18)_TRP2_CD8(191)プラスミド(1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン投与から2週間後に、マウスにB16F10細胞をチャレンジした。腫瘍の成長およびマウスの生存を、2カ月間評価した。
BALB/Cマウスを、pTOP1−PADRE(18)_TRP2_CD8(191)プラスミド(1μg)によって、2週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。最後のワクチン投与から2週間後に、マウスにB16F10細胞をチャレンジした。腫瘍の成長およびマウスの生存を、2カ月間評価した。
B16F10細胞の接種は、急速に増殖する腫瘍を誘導し、未処置のマウスを死亡させた。しかしながら、腫瘍モデルのCD8T細胞エピトープおよびユニバーサルな抗原性CD4T細胞エピトープを含むVSV−Gをコードするプラスミドの筋肉内エレクトロポレーションによる予防用の免疫は、腫瘍の成長を遅らせ、マウスの生存を改善した(図14)。
実施例15:抗腫瘍活性に関する、pTOP1−gp100_CD4(18)_OVA_CD8(191)およびpTOP1−gp100_LP(18)_OVA_CD8(191)の治療用の筋肉内免疫の効果
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、1μgのpTOP1−gp100_CD4(18)_OVA_CD8(191)プラスミドまたは1μgのpTOP1−gp100_LP(18)_OVA_CD8(191)プラスミドによって、1週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。腫瘍の成長およびマウスの生存を、評価した。
C57BL/6マウスに、B16F10−OVA細胞をチャレンジした。2日後に、マウスを、1μgのpTOP1−gp100_CD4(18)_OVA_CD8(191)プラスミドまたは1μgのpTOP1−gp100_LP(18)_OVA_CD8(191)プラスミドによって、1週間間隔での1回のプライムおよび2回のブーストのレジメンで免疫した。腫瘍の成長およびマウスの生存を、評価した。
pTOP1−gp100_CD4(18)_OVA_CD8(191)プラスミドまたはpTOP1−gp100_LP(18)_OVA_CD8(191)の筋肉内エレクトロポレーションによる治療用の免疫は、腫瘍の成長を有意に遅らせることができた。2つのワクチンの間に統計学的な差は存在しなかった(図15)。
Claims (15)
- 少なくとも1つの腫瘍抗原またはそのフラグメントを含む改変された水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)をコードする単離された核酸配列。
- 前記少なくとも1つの腫瘍抗原またはそのフラグメントが、少なくとも1つのエピトープを含む、請求項1に記載の改変されたVSV−Gをコードする単離された核酸配列。
- 前記少なくとも1つの腫瘍抗原またはそのフラグメントが、ネオアンチゲンである、請求項1または2に記載の改変されたVSV−Gをコードする単離された核酸配列。
- 前記少なくとも1つの抗原またはそのフラグメントが、18位、51位、55位、191位、196位、217位、368位、およびC末端、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択されるアミノ酸位置でVSV−Gに挿入されており、位置の番号付けが、水疱性口内炎インディアナウイルス(VSIV)糖タンパク質のアミノ酸配列に関するものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の改変されたVSV−Gをコードする単離された核酸配列。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸配列を含むベクター。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸配列または請求項5に記載のベクターをトランスフェクトされた樹状細胞集団。
- 少なくとも1つの腫瘍抗原またはそのフラグメントを含む請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離された核酸配列によりコードされる、改変された水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質(VSV−G)。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離された核酸配列、請求項5に記載のベクター、請求項6に記載の樹状細胞、または請求項7に記載の改変されたVSV−Gを含む、組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の単離された核酸配列、請求項5に記載のベクター、請求項6に記載の樹状細胞、または請求項7に記載の改変されたVSV−Gと、任意選択で少なくとも1つのアジュバントとを含むワクチン。
- その必要がある対象の疾患または症状の予防および/または治療に使用するための、少なくとも1つの抗原またはそのフラグメントを含む改変された水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質(VSV−G)、それをコードする核酸配列、それをコードする核酸配列を含むベクター、それをコードする核酸配列によりトランスフェクトした樹状細胞集団、または前記改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、もしくは樹状細胞集団と、任意選択で少なくとも1つのアジュバントとを含むワクチン。
- 前記ワクチンが、ポリヌクレオチドワクチンである、請求項10に記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンが、タンパク質ワクチンである、請求項10に記載の使用のためのワクチン。
- 前記疾患が、癌または感染性疾患である、請求項10〜12のいずれか1項に記載の使用のための改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、樹状細胞集団、またはワクチン。
- 前記改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、樹状細胞集団、またはワクチンが、筋肉内注射、皮内注射、腫瘍内注射、腫瘍周囲注射、遺伝子銃、エレクトロポレーション、またはソノポレーションにより、前記対象に投与される、請求項10〜13のいずれか1項に記載の使用のための改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、樹状細胞集団、またはワクチン。
- 前記改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、樹状細胞集団、またはワクチンが、1つ以上のチェックポイント阻害抗体の前、同時、または後に投与される、請求項10〜14のいずれか1項に記載の使用のための改変されたVSV−G、核酸配列、ベクター、樹状細胞集団、またはワクチン。
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