KR20190054101A - 변형된 vsv-g 및 이의 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 적어도 하나의 펩타이드, 바람직하게는 항원 또는 이의 단편을 포함하는 변형된 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G), 이를 암호화하는 핵산 서열, 및 상기 핵산 서열을 함유하는 벡터에 관한 것이다. 본 발명은 또한 질환 또는 병태, 특히 암 또는 감염성 질환의 치료를 위한 백신 및 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하나 이상의 질환의 치료를 위한, 핵산-기반 백신과 같은 백신의 제조 및 투여를 위한 방법 및 관련 조성물의 분야에 관한 것이다.
암은 현대에서 사망의 주요 원인 중의 하나로 남아 있다. 수술, 방사선, 및 화학요법을 포함한, 현재 진료소에서 시행되고 있는 표준 치료법은 제한된 성공을 나타내었다. 이러한 치료법들은 대개 초기 국소성 종양에만 효과적이며, 후기 단계의 전이성 악성종양에는 거의 효과가 없어 잦은 재발로 이어진다. 게다가, 방사선 및 화학요법에서 사용되는 다양한 제제들은 정상 조직에 손상을 입혀, 이것이 두드러진 부작용을 야기할 수 있다.
수십 년 동안, 백신은 면역계의 힘을 이용해 감염된 세포와 암으로부터 T 세포를 활성화시키는 치료 전략으로 적용되어 왔다. 예를 들면, DNA 백신이 인플루엔자 및 HIV-1을 포함한 다양한 질환에 대해 개발되어 있다(Ulmer et al., 1993. Science. 259:1745-1749; Wang et al., 1993. PNAS. 90:4156-4160). 이러한 조사결과는, 암 항원의 발견 및 확인과 함께, 암에 대한 DNA 백신의 조사와 개발을 촉진시켰다(Wang et al., 1999. Immunol. Rev. 170:85-100).
DNA 백신은 재조합 단백질, 종양 세포, 또는 바이러스 벡터와 같은 다른 백신에 비해 보다 비용 효과적이다. 최근 종양 항원의 식별 증가와 함께 분자 생물학과 재조합 기술의 진보는 플라스미드 유전자 조작을 위한 도구를 제공한다. DNA 백신의 유전자는 다른 항원 뿐만 아니라 이에 따른 면역 반응을 조작하기 위한 다양한 다른 면역조절 분자를 암호화하도록 설계될 수 있다.
모든 장점에도 불구하고, DNA 백신은 불량한 면역원성으로 인해 대부분의 암에 대해 치료 효과를 내는데 제한적인 성공을 거두었다. DNA 백신의 효능을 증진시키기 위한 다양한 전략들이 조사되어 왔다. 항원을 암호화하는 플라스미드는 항원 발현과 제시를 촉진하도록 설계되었다.
박테리아 또는 바이러스로부터 유래하는 몇몇 성분들은 면역계와 상호작용할 수 있어, 아주반트(adjuvant)로서 작용한다. 예를 들면, 콜레라(cholera) 또는 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 독소는 점막 항원의 면역원성을 증진시키는 것으로 나타났다(Mohan et al., 2013. Indian. J. Med . Res. 138(5):779-795). 박테리아성 DNA 상에 존재하는 비메틸화 CpG 모티프는 면역계에 대해 강한 자극적인 영향을 가지며 DNA 백신의 면역원성을 조절하는데 사용될 수 있다(Klinman et al., 1997. J. Immunol. 158(8):3635-9). 보다 최근에, 암 DNA 백신의 효능이 HIV-1 Gag 바이러스 캡시드 단백질을 암호화하는 플라스미드의 공동투여에 의해 개선되었다(Lambricht et al., 2016. Mol . Ther. 24(9):1686-96). 수포성 구내염 바이러스 당단백질(vesicular stomatitis virus glycoprotein: VSV-G)이 또한 DNA 백신 효능을 증진시키기 위한 아주반트로서 사용되어 왔다(Marsac et al., 2002. J. Virol. 76(15):7544-7553; Mao et al., 2010. J. Virol. 84(5):2331-2339). 또한, VSV-G는 종양 성장을 조절하고 암 세포 사멸을 매개하는데 기여하는 융합생성 특성을 갖는 것으로 나타났다(Bateman et al., 2000. Cancer Res. 60(6):1492-1497; Bateman et al., 2002. Cancer Res. 62(22):6566-6578).
DNA 백신의 불량한 면역원성은 면역화를 위한 흥미로운 특성을 가진 또 다른 핵산-기반 기술인 mRNA 백신으로의 변화를 가져왔다(Schlake et al., 2012. RNA Biol. 9(11): 1319-1330; Sahin et al., 2014. Nat Rev Drug Discov. 13(10):759-80; McNamara et al., 2015. J Immunol Res. 2015:794528). RNA 백신은 DNA 백신과 동일한 흥미로운 특성을 보유할 뿐만 아니라 몇가지 추가의 이득을 제공하기 때문에 매력적이다. DNA와는 달리, RNA는 세포를 형질감염시키기 위해 번역이 일어나는 세포질에 진입하기만 하면 된다. 게다가, RNA는 게놈에 통합될 수 없으며 따라서 종양발생 가능성을 갖지 않는다.
VSV-G 외피(envelope)를 지닌 바이러스는 광범위한 세포 유형을 형질도입할 수 있기 때문에 VSV-G가 슈도타이핑(pseudotyping)에 자주 사용된다. 바이러스 벡터의 향성(tropism)을 변화시키기 위해, VSV-G 돌연변이체는 종양 표적화 리간드를 삽입함으로써 작제되었다(Guibinga et al., 2004. Mol . Ther. 9(1):76-84; Ammayappan et al., 2013. J. Virol. 87(24):13543-13555). 변형된 VSV-G는 또한 중화 항체의 생성을 촉진시키기 위한 HIV-1로부터의 중화 에피토프(epitope)를 지니는 바이러스-기반 백신을 작제하기 위해 수득되었다(Grigera et al., 1996. J. Virol. 70(12):8492-8501; Schlehuber and Rose, 2004. J. Virol. 78(10):5079-5087). 마지막으로, 항원을 암호화하는 플라스미드와 VSV-G를 암호화하는 플라스미드의 공동-투여는 암 진행을 늦추고 생존을 연장시키는 것으로 나타났다(Mao et al., 2010. J Virol. 84(5): 2331-2339).
여기서, 본 출원인은 놀랍게도, 특정 부위에 삽입된 에피토프를 포함하는 VSV-G 단백질이 이의 면역 특성을 보유한다는 것을 입증한다. 일관되게, 본 출원인은 이러한 VSV-G 단백질을 암호화하는 핵산의 투여가 이러한 에피토프에 대해 강한 면역 반응을 생성한다는 것으로 보여준다. 특히, 종양 에피토프를 포함하는 VSV-G 서열을 갖는 DNA 면역화는 종양 성장에 대해 상당한 효과를 야기한다.
따라서, 본 발명은 항원 또는 이의 단편과 같은 적어도 하나의 이종 펩타이드를 포함하는 수포성 구내염 바이러스 당단백질을 암호화하는 핵산, 및 면역화를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 단편을 포함한 변형된 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)을 암호화하는 단리된 핵산 서열에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 단편은 적어도 하나의 에피토프를 포함한다. 하나의 양태에서, 적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 단편은 신생항원(neoantigen)이다.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 항원 또는 이의 단편은 위치 18, 51, 55, 191, 196, 217, 368 및 C-말단, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 위치에서 VSV-G에 삽입되며, 여기서 위치 넘버링(position numbering)은 수포성 구내염 인디애나 바이러스(VSIV) 당단백질 아미노산 서열(서열 번호 1)을 기준으로 한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 핵산 서열을 포함하는 벡터에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 핵산에 의해 또는 본 발명의 벡터에 의해 형질감염된 수지상 세포 집단에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 단리된 핵산 서열에 암호화되는 변형된 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 단리된 핵산 서열, 본 발명의 벡터, 본 발명의 수지상 세포 또는 본 발명의 변형된 VSV-G를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 단리된 핵산 서열, 본 발명의 벡터, 본 발명의 수지상 세포 또는 본 발명의 변형된 VSV-G, 및 임의로 적어도 하나의 아주반트를 포함하는 백신에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 질환 또는 병태(condtion)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태는 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명의 변형된 VSV-G, 이를 암호화하는 핵산 서열, 이를 암호화하는 핵산 서열을 함유하는 벡터, 이를 암호화하는 핵산 서열에 의해 형질감염된 수지상 세포 집단, 또는 상기 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터 또는 수지상 세포 집단 및 임의로 적어도 하나의 아주반트를 포함하는 백신에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 백신은 폴리뉴클레오티드 백신이다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 백신은 단백질 백신이다.
하나의 양태에서, 질환 또는 병태는 암 또는 감염성 질환이다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한, 본 발명의 변형된 VSV-G, 이를 암호화하는 핵산 서열, 이를 암호화하는 핵산 서열을 함유하는 벡터, 이를 암호화하는 핵산 서열에 의해 형질감염된 수지상 세포 집단, 또는 상기 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터 또는 수지상 세포 집단을 포함하는 백신은 근육내 주사, 피내 주사, 종양내 주사, 종양부근 주사, 유전자 총(gene gun), 전기천공 또는 음파천공(sonoporation)에 의해 대상체에 투여된다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한, 본 발명의 변형된 VSV-G, 이를 암호화하는 핵산 서열, 이를 암호화하는 핵산 서열을 함유하는 벡터, 이를 암호화하는 핵산 서열에 의해 형질감염된 수지상 세포 집단, 또는 상기 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터 또는 수지상 세포 집단을 포함하는 백신은 하나 이상의 체크포인트 차단 항체 전, 동시에 또는 후에 투여된다.
정의
본 발명에서, 하기 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
- " 펩타이드 "는 펩타이드 결합에 의해 함께 연결된 50개 미만의 아미노산으로 이루어진 아미노산의 선형 중합체를 가리키고; "폴리펩타이드"는 펩타이드 결합에 의해 함께 연결된 적어도 50개 아미노산의 선형 중합체를 가리키며; "단백질"은 구체적으로 하나 이상의 펩타이드 또는 폴리펩타이드, 및 임의로 비-폴리펩타이드 보조인자로 형성된 기능적 실체를 가리킨다.
- "신호 펩타이드 "는, 신호 서열, 표적화 신호, 국재화 신호, 국재화 서열, 지향(transit) 펩타이드, 리더 서열 또는 리더 펩타이드라고도 불리며, 핵, 소포체, 골지 등과 같은 특정 세포 구획으로 보내는데 사용되는, 단백질의 N-말단 또는 C-말단에 존재하는 펩타이드를 가리킨다. 하나의 양태에서, 본 발명의 신호 펩타이드는 4 내지 35개의 아미노산을 포함한다.
- "항원"은 B 및/또는 T 림프구의 자극을 야기하는, 대상체에서 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 개시할 수 있는 임의의 분자를 가리킨다. 하나의 양태에서, 항원은 항체 또는 T 세포 수용체에 의해 결합될 수 있다. 생물학적 반응을 일으키는 항원의 구조적인 측면, 예컨대, 삼차원 형태 또는 변형(예를 들어, 예컨대, 인산화)을 본원에서는 " 에피토프 ", "항원 결정인자" 또는 "항원 에피토프성 단편"이라고 한다.
- "신생항원" 또는 "신생항원성"은 게놈 암호화된 단백질의 아미노산 서열을 변화시키는 하나 또는 수 개의 종양-특이 돌연변이(들)로부터 야기되는 종양 항원의 부류를 가리킨다.
- 용어 " 에피토프 ", "항원 결정인자" 및 "항원 에피토프성 단편"은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 이들은 면역계에 의해, 구체적으로 항원, B 세포 또는 T 세포에 의해 인지되는 항원의 부분을 가리킨다. 에피토프는 단백질의 3차 접힙에 의해 병치된 인접 아미노산 또는 비인접 아미노산 둘 다로부터 형성될 수 있다(따라서 "형태 에피토프"라고 함). 인접 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로 변성 용매에의 노출시 보유되는 반면, 형태 에피토프는 전형적으로 변성 용매로의 처리시 상실된다. 이들은 항체, B 세포 또는 T 세포에 대한 최소 결합 부위를 정의하며, 따라서 항체, B 세포 또는 T 세포의 특이성의 표적을 나타낸다.
- "T-세포 에피토프 "는 펩타이드-제시 MHC 분자 또는 MHC 복합체의 형태로 클래스 I 또는 II의 MHC 분자에 의해 결합될 수 있고 그후, 이러한 형태로, 미감작 T 세포, 세포독성 CD8 T 세포 또는 T 도움 CD4 세포에 의해 인지되고 결합될 수 있는 에피토프를 가리킨다. T 세포 에피토프는 CD8 T 세포 인지를 위해 MHC 클래스 I에 의해(따라서 CD8 T 세포 에피토프라고 함), CD4 T 세포 인지를 위해 MHC 클래스 II에 의해(따라서 CD4 T 세포 에피토프 또는 도움 T 세포 에피토프라고 함), 또는 둘 다에 의해 제시될 수 있다.
- "약제학적으로 허용되는 부형제"는 동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우 불리한, 알레르기성 또는 다른 원치않는 반응을 야기하지 않는 부형제를 가리킨다. 이것은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연 제제 등을 포함한다. 인간 투여를 위해, 제제는 예를 들면, FDA 사무소 또는 EMA와 같은 규제 기관에 의해 필요한 경우 멸균성, 발열원성, 일반 안전 및 순도 표준을 충족해야 한다.
- "면역성 조성물"은 대상체에의 조성물의 투여가 관심 항원 분자에 대한 체액성 및/또는 세포성 면역 반응의 대상체에서의 발달을 초래하는 항원 분자를 포함하는 조성물이다. 하나의 양태에서, 면역성 조성물은 주사, 흡입, 경구, 비내 및 점막 투여에 의해서와 같이 수용 대상체에게 직접 도입될 수 있다.
- "백신"은 대상체의 면역계가 박테리아 또는 바이러스와 같은 병원체에, 또는 종양에 반응하도록 의도된 물질 또는 물질의 그룹을 포함하는 임의의 제제를 가리킨다. 예방 백신은 대상체가 특정 질환을 갖는 것을 막거나 단지 경증의 질환을 갖도록 하는데 사용된다. 이러한 예방 백신은 통상적으로 살아있는 약독화된 또는 사멸된, 질환에 책임이 있는 병원체, 또는 정제된 또는 재조합된 이의 성분을 포함한다. 치료 백신은 대상체에서 특정 질환, 특히 암을 치료하기 위해 의도된다. 이러한 치료 항암 백신은 종양-항원 또는 종양-항원들을 포함하여, 종양 세포에 대해 지시된 면역 반응을 이끌어 낸다.
- " 아주반트 "는 항원에 대한 면역 반응을 자극하고/하거나 예상되는 반응을 수득하도록 면역 반응을 조절하는 분자를 가리킨다. 특히, 백신 제형에서 아주반트의 첨가는 백신 제형에 포함된 항원(들)에 대해 지시된 특정 면역 반응을 개선, 촉진, 이동 및/또는 연장시키는 것을 목적으로 한다. 아주반트의 이점은 항원의 면역원성 증진, 면역 반응의 본질 변화, 효과적인 면역화를 유도하는데 필요한 항원(들)의 양 감소, 추가 면역화의 빈도 감소, 및 노인 및 면역약화인에서 면역 반응 증진을 포함한다.
- "유전적 아주반트 "는 벡터에 의해 발현되고, 항원을 암호화하는 DNA 백신과 투여되는 경우, 항원-특이 면역 반응을 증진시키는, 시토킨, 인터류킨, 케모카인, 리간드, 및 이들의 최적의 조합과 같은 임의의 생물학적 활성 인자를 가리킨다. 바람직한 유전적 아주반트는 GM-CSF, 인터페론(IFN)(예를 들면, IFN-α, IFN-β 및 IFN-γ), 인터류킨(IL)(예를 들면, IL-lβ, IL-2, IL-10, IL-12, IL-13), TNF-α, 및 이들의 조합을 암호화하는 DNA 서열을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유전적 아주반트는 또한 파라폭스 바이러스(Parapox virus)로부터의 면역자극성 폴리펩타이드, 예를 들어 파라폭스 바이러스 균주 D1701 또는 NZ2의 폴리펩타이드 또는 파라폭스 면역자극성 폴리펩타이드 B2WL 또는 PP30일 수 있다. 항원-특이 면역 반응을 증진시키는 여전히 또 다른 이러한 생물학적 활성 인자는 당업계의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있으며, 동일한 인자를 함유하는 적합한 플라스미드 벡터는 공지된 기술에 의해 작제된다(DNA 백신을 위한 유전적 아주반트에 대한 검토를 위해, 문헌{Calarota & Weiner, 2004. Expert Rev. 백신s. 3:S135-49; Calarota & Weiner, 2004. Immunol . Rev. 199:84-99; Kutzler & Weiner, 2004. J. Clin. Invest. 14(9):1241-4]을 참조한다).
하나의 양태에서, 유전적 아주반트는 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터에 의해 암호화되지 않는다. 또 다른 양태에서, 유전적 아주반트는 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터에 의해 암호화된다. 이러한 양태에 따르면, 유전적 아주반트는 그 자체의 프로모터의 제어하에 있을 수 있거나; 유전적 아주반트는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)에 의해 분리된, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G와 동일한 프로모터의 제어하에 있을 수 있다.
- "수지상 세포"는 특정 발달 단계에서 수상돌기라고 불리는 세포질 분지된 돌출부를 제시하는 면역계의 항원-제시 세포를 가리킨다. 수지상 세포는 항원에 대한 반응으로 유도되는 적응 면역 반응을 촉발시키는 특정한 기능을 갖는다.
- " 대상체 "는 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 가리킨다.
하나의 양태에서, 대상체는 포유류일 수 있다. 포유류는 모든 영장류(인간 및 비-인간), (암소를 포함한) 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 및 진료를 받으려 기다리고 있거나 진료를 받고 있거나 의료 시술의 대상이 되었거나/되거나/될 것이거나, 질환의 발달에 대해 모니터링되는 임의의 다른 포유류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 대상체는 진료를 받으려 기다리고 있거나 진료를 받고 있거나 의료 시술의 대상이 되었거나/되거나/될 것이거나, 질환의 발달에 대해 모니터링되는 "환자", 즉, 온혈 동물, 보다 바람직하게는 인간일 수 있다. 하나의 양태에서, 대상체는 성인(예를 들면 18세 이상의 대상체)이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 어린이(예를 들면 18세 미만의 대상체)이다. 하나의 양태에서, 대상체는 남성이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 여성이다.
- "치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는 치료적 치료 및 예방적 또는 방어적 조치 둘 다를 가리키며; 여기서 목적은 예를 들면 암 또는 감염과 같은 표적화된 병리학적 상태를 막거나 늦추는(줄이는) 것이다. 치료를 필요로 하는 것들은 이미 장애를 갖는 것들 뿐만 아니라 장애에 걸리기 쉬운 것들 또는 장애를 막고자 하는 것들을 포함한다. 대상체 또는 포유류는, 치료학적 양의 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 조성물, 또는 백신을 제공받은 후, 환자가 다음 중의 하나 이상의 관찰 가능한 및/또는 측정 가능한 감소 또는 부재를 보인다면, 예를 들면 암 또는 감염과 같은 특정 질환 또는 병태에 대해 성공적으로 "치료"된다: 병원성 세포의 수의 감소; 병원성인 총 세포의 퍼센트의 감소; 및/또는 특정 질환 또는 병태와 관련된 증상들 중의 하나 이상의 어느 정도의 완화; 감소된 이병률 및 사망률, 및 삶의 질 문제의 개선. 질환의 성공적인 치료 및 개선을 평가하기 위한 상기 파라미터들은 의사에게 친숙한 일상적인 절차에 의해 쉽게 측정 가능하다.
- 값 앞에 오는 "약"은 상기 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.
1. 변형된
VSV
-G
본 발명은 적어도 하나의 이종 펩타이드를 포함하는 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)을 암호화하는 핵산에 관한 것이다. "이종 펩타이드"란 VSV-G 단백질, 바람직하게는 VSV-G 야생형 단백질에 내인성이거나 고유하지 않은 펩타이드를 의미한다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 이종 펩타이드를 포함하는 변형된 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)을 암호화하는 핵산에 관한 것이다. 하나의 양태에서, 이종 펩타이드의 핵산은 VSV-G의 핵산에 삽입된다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "변형된 VSV-G"는 "키메라 VSV-G" 및 "돌연변이 VSV-G"와 동의어에 이른다. 모든 용어는 본 명세서 전반에 걸쳐 상호교환 가능하게 사용된다. 하나의 양태에서, 키메라 VSV-G는 적어도 하나의 이종 펩타이드를 포함하는 VSV-G이다. 하나의 양태에서, 돌연변이 VSV-G는 삽입 돌연변이체이며, 여기서 적어도 하나의 이종 펩타이드가 VSV-G에 삽입된다. 하나의 양태에서, 용어 "변형된", "키메라" 및 "돌연변이체"는 VSV-G 야생형 단백질과 관련하여 적용된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G를 암호화하는 핵산은 단리된 핵산이다.
본 발명은 추가로 적어도 하나의 이종 펩타이드를 포함하는 변형된 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 재조합형 변형된 VSV-G이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 단리된 변형된 VSV-G이다.
1.1.
VSV
-G
수포성 구내염 바이러스는 랍도비리다에(Rhabdoviridae) 과의 베시큘로바이러스(Vesiculovirus) 속의 구성 멤버이다. 이들의 게놈은 다섯 가지 주요 단백질을 암호화하는 음성-센스 RNA의 단일 분자를 차지한다: 당단백질 (G), 폴리머라제 또는 큰 단백질 (L), 인단백질 (P), 기질 단백질 (M) 및 핵단백질 (N). 수포성 구내염 바이러스의 당단백질(VSV-G)은 야생형 바이러스 입자의 표면 피막으로서 기능하는 막관통 단백질이다.
현재, 아홉개의 수포성 구내염 바이러스(VSV) 균주가 베시큘로바이러스(Vesiculovirus) 속으로 분류된다: 수포성 구내염 인디애나 바이러스(vesicular stomatitis Indiana virus; VSIV), 수포성 구내염 알라고아스 바이러스(vesicular stomatitis Alagoas virus; VSAV), 카라자스 바이러스(Carajas virus; CJSV), 찬디퓨라 바이러스(Chandipura virus; CHPV), 코칼 바이러스(Cocal virus; COCV), 이스파한 바이러스(Isfahan virus; ISFV), 마라바 바이러스(Maraba virus; MARAV), 수포성 구내염 뉴 저지 바이러스(vesicular stomatitis New Jersey virus; VSNJV) 및 피리 바이러스(Piry virus; PIRYV). 추가로, 또 다른 균주가 잠정적으로 베시큘로바이러스(Vesiculovirus) 속으로 분류된다: 초어 랍도바이러스(Grass carp rhabdovirus), BeAn 157575 바이러스(BeAn 157575), 보테케 바이러스(Boteke virus; BTKV), 칼차퀴 바이러스(Calchaqui virus; CQIV), 엘 바이러스 아메리칸(Eel virus American; EVA), 그레이 라지 바이러스(Gray Lodge virus; GLOV), 주로나 바이러스(Jurona virus; JURV), 클라마트 바이러스(Klamath virus; KLAV), 크와타 바이러스(Kwatta virus; KWAV), 라 호야 바이러스(La Joya virus; LJV), 말파이스 스프링 바이러스(Malpais Spring virus; MSPV), 마운트 엘곤 바트 바이러스(Mount Elgon bat virus; MEBV), 페리네트 바이러스(Perinet virus; PERV), 파이크 프라이 랍도바이러스(Pike fry rhabdovirus; PFRV), 포르톤 바이러스(Porton virus; PORV), 라디 바이러스(Radi virus; RADIV), 잉어 봄 바이러스병 바이러스(Spring viraemia of carp virus; SVCV), 투파이아 바이러스(Tupaia virus; TUPV), 궤양 질환 랍도바이러스(Ulcerative disease rhabdovirus; UDRV) 및 유그 보그다노박 바이러스(Yug Bogdanovac virus; YBV).
이들 균주 중에서, 단백질 G 유전자는 서열 유사성을 보인다. VSV-G 단백질은 N-말단 엑토도메인, 막관통 영역 및 C-말단 세포질 꼬리를 제시한다. 이것은 후기 골지망(소포체 및 골지체)를 통해 세포 표면으로 보내진다.
MUSCLE(Multiple Sequence Comparison by Log-Expectation)를 사용한 서열 정렬이 아래 표 1에 나타내어져 있다.
[표 1]
MUSCLE를 사용한 VSV-G 서열 정렬.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 VSIV로부터의 VSV-G(VSIV-G)이다. 하나의 양태에서, VSIV로부터의 VSV-G는 서열 번호 1을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 1의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 1의 변이체는 서열 번호 1과 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다.
용어 "동일성(identity)" 또는 "동일한(identical)"은, 둘 이상의 폴리펩타이드의 서열 간의 관계에서 사용되는 경우, 둘 이상의 아미노산 잔기의 스트링 간의 일치 수에 의해 결정되는 바와 같이 폴리펩타이드 간의 서열 관련성의 정도를 가리킨다. "동일성"은 특정 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 처리되는 갭 정렬(만약에 있다면)을 갖는 둘 이상의 서열 중의 더 작은 것 사이의 동일한 일치의 퍼센트를 측정한다. 관련 폴리펩타이드의 동일성은 공지된 방법에 의해 쉽게 계산될 수 있다. 이러한 방법은 문헌[Arthur M. Lesk, Computational Molecular Biology: Sources and Methods for Sequence Analysis (New-York: Oxford University Press, 1988); Douglas W. Smith, Biocomputing : Informatics and Genome Projects (New-York: Academic Press, 1993); Hugh G. Griffin and Annette M. Griffin, Computer Analysis of Sequence Data, Part 1 (New Jersey: Humana Press, 1994); Gunnar von Heinje, Sequence Analysis in Molecular Biology: Treasure Trove or Trivial Pursuit (Academic Press, 1987); Michael Gribskov and John Devereux, Sequence Analysis Primer (New York: M. Stockton Press, 1991); and Carillo et al., 1988. SIAM J. Appl . Math. 48(5):1073-1082]에 기술된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 동일성을 결정하기 위한 바람직한 방법은 시험된 서열들 간에 보다 큰 일치를 제공하도록 설계된다. 동일성을 결정하는 방법은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 프로그램에 기술되어 있다. 두 서열 간의 동일성을 결정하기 위한 바람직한 컴퓨터 프로그램 방법은 GAP(Devereux et al., 1984. Nucl . Acid. Res. 12(1 Pt 1):387-395; Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, Madison, WI), BLASTP, BLASTN, TBLASTN 및 FASTA(Altschul et al., 1990. J. Mol . Biol. 215(3):403-410)를 포함한 GCG 프로그램 패키지를 포함한다. BLASTX 프로그램은 국립 생물 정보 센터(NCBI) 및 다른 공급처(BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., 1990. J. Mol . Biol. 215(3):403-410)로부터 공개적으로 이용 가능하다. 널리 알려진 스미스 워터맨 알고리즘(Smith Waterman algorithm)이 또한 동일성을 결정하는데 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 1의 변이체는 서열 번호 1의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보존적 아미노산 치환"은 다음의 다섯 가지 그룹 중의 하나 내의 아미노산 교환으로서 본원에서 정의된다:
I. 작은 지방족, 비극성 또는 약간 극성인 잔기: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly;
II. 극성, 음으로 하전된 잔기 및 이들의 아미드: Asp, Asn, Glu, Gln;
III. 극성, 양으로 하전된 잔기: His, Arg, Lys;
IV. 큰, 지방족, 비극성 잔기: Met, Leu, Ile, Val, Cys;
V. 큰, 방향족 잔기: Phe, Tyr, Trp.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노산"은 당업계에 널리 공지된 바와 같이 이들의 전체 이름, 이들의 세 글자 코드 또는 이들의 한 글자 코드로 나타내어진다. 펩타이드 중의 아미노산 잔기는 다음과 같이 약칭된다: 페닐알라닌은 Phe 또는 F이고; 류신은 Leu 또는 L이고; 이소류신은 Ile 또는 I이고; 메티오닌은 Met 또는 M이고; 발린은 Val 또는 V이고; 세린은 Ser 또는 S이고; 프롤린은 Pro 또는 P이고; 트레오닌은 Thr 또는 T이고; 알라닌은 Ala 또는 A이고; 티로신은 Tyr 또는 Y이고; 히스티딘은 His 또는 H이고; 글루타민은 Gln 또는 Q이고; 아스파라긴은 Asn 또는 N이고; 리신은 Lys 또는 K이고; 아스파라트산은 Asp 또는 D이고; 글루탐산은 Glu 또는 E이고; 시스테인은 Cys 또는 C이고; 트립토판은 Trp 또는 W이고; 아르기닌은 Arg 또는 R이고; 글리신은 Gly 또는 G이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노산"은 천연 및 합성 아미노산 둘 다, 및 D 및 L 아미노산 둘 다를 포함한다. "표준 아미노산" 또는 "자연 발생적 아미노산"은 자연 발생적 펩타이드에서 흔히 발견되는 20개 표준 L-아미노산 중의 어느 것을 의미한다. "비표준 아미노산 잔기"는, 이것이 합성적으로 제조되든 천연 공급원으로부터 유도되든 간에 관계없이, 표준 아미노산 이외의 임의의 아미노산을 의미한다. 예를 들면, 합성을 촉진시키기 위해 나프틸알라닌은 트립토판으로 치환될 수 있다. 치환될 수 있는 또 다른 합성 아미노산은 L-하이드록시프로필, L-3,4-디하이드록시페닐알라닐, α-아미노산, 예를 들어 L-α-하이드록시리실 및 D-α-메틸알라닐, L-α-메틸알라닐, β-아미노산, 및 이소퀴놀릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아미노산"은 또한 염, 아미노산 유도체(예를 들어 아미드), 및 치환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함한다. 본 발명의 폴리펩타이드 내에, 특히 카복시- 또는 아미노-말단에 함유된 아미노산은 메틸화, 아미드화, 아세틸화 또는 이들의 활성에 불리한 영향을 미치지 않으면서 폴리펩타이드의 순환 반감기를 변화시킬 수 있는 다른 화학 그룹으로의 치환에 의해 변형될 수 있다. 추가로, 디설파이드 결합이 본 발명의 폴리펩타이드에 존재하거나 부재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 1의 변이체는 서열 번호 1의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 VSNJV로부터의 VSV-G(VSNJV-G)이다. 하나의 양태에서, VSNJV로부터의 VSV-G는 서열 번호 2를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 2의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 2의 변이체는 서열 번호 2와 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 2의 변이체는 서열 번호 2의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 2의 변이체는 서열 번호 2의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 CHPV로부터의 VSV-G(CHPV-G)이다. 하나의 양태에서, CHPV로부터의 VSV-G는 서열 번호 3을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 3의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 3의 변이체는 서열 번호 3과 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 3의 변이체는 서열 번호 3의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 3의 변이체는 서열 번호 3의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 COCV로부터의 VSV-G(COCV-G)이다. 하나의 양태에서, COCV로부터의 VSV-G는 서열 번호 4를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 4의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 4의 변이체는 서열 번호 4와 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 4의 변이체는 서열 번호 4의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 4의 변이체는 서열 번호 4의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 PIRYV로부터의 VSV-G(PIRYV-G)이다. 하나의 양태에서, PIRYV로부터의 VSV-G는 서열 번호 5를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 5의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 5의 변이체는 서열 번호 5와 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 5의 변이체는 서열 번호 5의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 5의 변이체는 서열 번호 5의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 ISFV로부터의 VSV-G(ISFV-G)이다. 하나의 양태에서, ISFV로부터의 VSV-G는 서열 번호 6을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 6의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 6의 변이체는 서열 번호 6과 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 6의 변이체는 서열 번호 6의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 6의 변이체는 서열 번호 6의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 SVCV로부터의 VSV-G(SVCV-G)이다. 하나의 양태에서, SVCV로부터의 VSV-G는 서열 번호 7을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 7의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 7의 변이체는 서열 번호 7과 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 7의 변이체는 서열 번호 7의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 7의 변이체는 서열 번호 7의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 VSAV로부터의 VSV-G(VSAV-G)이다. 하나의 양태에서, VSAV로부터의 VSV-G는 서열 번호 54를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 54의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 54의 변이체는 서열 번호 54와 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 54의 변이체는 서열 번호 54의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 54의 변이체는 서열 번호 54의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 CJSV로부터의 VSV-G(CJSV-G)이다. 하나의 양태에서, CJSV로부터의 VSV-G는 서열 번호 55를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 55의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 55의 변이체는 서열 번호 55와 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 55의 변이체는 서열 번호 55의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 55의 변이체는 서열 번호 55의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
하나의 양태에서, 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)은 MARAV로부터의 VSV-G(MARAV-G)이다. 하나의 양태에서, MARAV로부터의 VSV-G는 서열 번호 56을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, VSV-G는 서열 번호 56의 변이체이다. 하나의 양태에서, 서열 번호 56의 변이체는 서열 번호 56과 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 갖는 단백질이다. 또 다른 양태에서, 서열 번호 56의 변이체는 서열 번호 56의 서열에 비해 보존적 아미노산 치환을 포함한다.
또 다른 양태에서, 서열 번호 56의 변이체는 서열 번호 56의 서열로부터의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부재하거나, 임의의 아미노산으로 치환되거나, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개 아미노산(인접하거나 그렇지 않음)이 부가된 단백질이다.
본 발명의 변형된 VSV-G는 자연적 표준 아미노산 또는 비-표준 아미노산을 포함할 수 있다. 폴리펩타이드 모방체는 다음의 변형을 갖는 폴리펩타이드를 포함한다:
i) 펩티딜 -C(O)NR- 연결(결합) 중의 하나 이상이 -CH2-카바메이트 연결(-CH2OC(O)NR-), 포스포네이트 연결, -CH2-설폰아미드(-CH2-S(O)2NR-) 연결, 우레아(-NHC(O)NH-) 연결, -CH2-이차 아민 연결, 또는 알킬화 펩티딜 연결(-C(O)NR-)(여기서, R은 C1-C4 알킬이다)과 같은 비-펩티딜 연결에 의해 대체된 폴리펩타이드;
ii) N-말단이 -NRR1 그룹, -NRC(O)R 그룹, -NRC(O)OR 그룹, -NRS(O)2R 그룹, -NHC(O)NHR 그룹(여기서, R 및 R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이며, 단 R 및 R1이 둘 다 수소인 것은 아니다)으로 유도체화된 폴리펩타이드;
iii) C 말단이 -C(O)R2(여기서, R2는 C1-C4 알콕시 및 -NR3R4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4는 수소 및 C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로 유도체화된 폴리펩타이드.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 변형된 VSV-G는 당업계에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 포스페이트, 아세테이트, 지질 또는 탄수화물 그룹과 같은 하나 이상의 관능 그룹의 첨가에 의해, 및/또는 하나 이상의 보호 그룹의 첨가에 의해 변형된다.
예를 들면, 변형된 VSV-G는 포스페이트, 아세테이트, 또는 각종 지질 및 탄수화물과 같은 하나 이상의 관능 그룹의 첨가에 의해 변형될 수 있다. 본 발명의 변형된 VSV-G는 또한 단백질 유도체로서 존재할 수 있다. 용어 "단백질 유도체"는 아미노 그룹(--NH--), 및 보다 특히, 펩타이드 결합을 갖는 화합물을 가리킨다. 변형된 VSV-G는 치환된 아미드로서 간주될 수 있다. 아미드 그룹 같이, 펩타이드 결합은 고도의 공명 안정화를 보인다. 펩타이드 연결에서 C--N 단일 결합은 전형적으로 약 40 퍼센트 이중-결합 특성을 가지며 C=O 이중 결합은 약 40 퍼센트 단일-결합 특성을 갖는다. "보호 그룹"은 비보호된 관능 그룹을 수반한 바람직하지 않은 반응(예를 들어 단백질 가수분해)을 방지하는 그룹이다. 아미노 보호 그룹의 구체적인 예는 포밀; 트리플루오로아세틸; 벤질옥시카보닐; (오르토- 또는 파라-) 클로로벤질옥시카보닐 및 (오르토- 또는 파라-) 브로모벤질옥시카보닐과 같은 치환된 벤질옥시카보닐; 및 t-부톡시카보닐 및 t-아밀옥시카보닐과 같은 지방족 옥시카보닐을 포함한다. 아미노산의 카복실 그룹은 에스테르 그룹으로의 전환을 통해 보호될 수 있다. 에스테르 그룹은 벤질 에스테르, 메톡시벤질 에스테르와 같은 치환된 벤질 에스테르; 사이클로헥실 에스테르, 사이클로헵틸 에스테르 또는 t-부틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르를 포함한다. 구아니디노 모이어티는 보호 그룹을 필요로 하지 않지만, 니트로; 또는 토실, 메톡시벤젠설포닐 또는 메시틸렌설포닐과 같은 아릴 설포닐에 의해 보호될 수 있다. 이미다졸의 보호 그룹은 토시, 벤질 및 디니트로페닐을 포함한다. 트립토판의 인돌 그룹은 포밀에 의해 보호될 수 있거나 보호되지 않을 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 상기 변형된 VSV-G의 N-말단에 신호 펩타이드를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 상기 변형된 VSV-G의 C-말단에 신호 펩타이드를 포함한다.
하나의 양태에서, 신호 펩타이드는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35개의 아미노산 잔기를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G의 신호 펩타이드는 서열 번호 52(MKCLLYLAFLFIGVNC)를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G의 신호 펩타이드는 서열 번호 53(MGVKVLFALICIAVAEA)을 갖는 가우시아 프린셉스 루시퍼라제(Gaussia princeps luciferase) 신호 펩타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G의 신호 펩타이드는 문헌[Kober et al., 2013. Biotechnol . Bioeng. 110:1164-1173; Mori et al., 2015. J. Biosci. Bioeng. 120(5):518-525; Stern et al., 2007. Trends Cell Mol . Bio. 2:1-17; Wen et al., 2011. Acta Biochim Biophys Sin. 43:96-102]에 개시된 신호 펩타이드 중의 어느 것을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 이들은 제한함이 없이 다음을 포함한다:
- 서열 번호 57 (MDMRAPAGIFGFLLVLFPGYRS)을 포함하거나 이것으로 이루어진 무스 무스쿨러스(Mus musculus ) Ig 카파 경쇄 전구체(돌연변이체 A2)의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 58 (MKWVTFISLLFLFSSAYS)을 포함하거나 이것으로 이루어진 호모 사피엔스(Homo sapiens) 혈청 알부민 프레프로단백질(preproprotein)의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 59 (MDWTWRVFCLLAVTPGAHP)를 포함하거나 이것으로 이루어진 호모 사피엔스 면역글로불린 중쇄의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 60 (MAWSPLFLTLITHCAGSWA)을 포함하거나 이것으로 이루어진 호모 사피엔스 면역글로불린 경쇄의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 61 (MTRLTVLALLAGLLASSRA)을 포함하거나 이것으로 이루어진 호모 사피엔스 아주로시딘(azurocidin) 프레프로단백질의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 62 (MARPLCTLLLLMATLAGALA)를 포함하거나 이것으로 이루어진 호모 사피엔스 시스타틴-S 전구체의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 63 (MRSLVFVLLIGAAFA)을 포함하거나 이것으로 이루어진 슈도플레우로넥테스 아메리카누스(Pseudopleuronectes americanus) 트립시노겐 2 전구체의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 64 (MSRLFVFILIALFLSAIIDVMS)를 포함하거나 이것으로 이루어진 메소부투스 마르텐시(Mesobuthus martensii) 칼륨 채널 차단제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 65 (MGMRMMFIMFMLVVLATTVVS)를 포함하거나 이것으로 이루어진 코누스 레오파르두스(Conus leopardus) α-코노톡신 lp1.3의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 66 (MRAFLFLTACISLPGVFG)을 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae) α-갈락토시다제(돌연변이체 m3)의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 67 (MKFQSTLLLAAAAGSALA)을 포함하거나 이것으로 이루어진 아스퍼길러스 니거(Aspergillus niger) 셀룰라제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 68 (MASSLYSFLLALSIVYIFVAPTHS)을 포함하거나 이것으로 이루어진 네펜테스 그라실리스(Nepenthes gracilis) 아스파르트산 프로테이나제 네페테신-1의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 69 (MKTHYSSAILPILTLFVFLSINPSHG)를 포함하거나 이것으로 이루어진 네펜테스 라플레시아나(Nepenthes rafflesiana) 산 키티나제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 70 (MESVSSLFNIFSTIMVNYKSLVLALLSVSNLKYARG)을 포함하거나 이것으로 이루어진 M28 바이러스 K28 프레프로-톡신의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 71 (MKAAQILTASIVSLLPIYTSA)을 포함하거나 이것으로 이루어진 지고사카로마이세스 바일리(Zygosaccharomyces bailii) 살상 독소 지고신 전구체의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 72 (MIKLKFGVFFTVLLSSAYA)를 포함하거나 이것으로 이루어진 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae) O139 콜레라 독소의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 73 (MQLLRCFSIFSVIASVLAQELTTICEQIPSPTLESTPYSLSTTTILANGK)을 포함하거나 이것으로 이루어진 α-응집소의 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae)-유래 접착 아단위의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 74 (MLSLKTLLCTLLTVSSVLATPVPARDPSSIQFVHEENKKRYYDYDHGSLGE)를 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 엑소-1,3-β 글루카나제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 75 (MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVNTTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSNSTNN)를 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 접합 페로몬 α-인자의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 76 (MKVLDLLTVLSASSLLSTFAAAESTATADSTTAASSTASCNPLKTTGCTPDTALATSFSEDFSSSSK)을 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 키틴 트랜스-글리코실라제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 77 (MKLQSLLVSAAVLTSLTENVNAWSPNNSYVPANVTCDDDINLVREASGLSDNETEWLKKRDAYTKE)을 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 포스포리파제 B의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 78 (MKLSATTLTAASLIGYSTIVSALPYAADIDTGCTTTAHGSHQHKRAVAVTYVYETVTVDKNGQTVTPTSTEASSTVASTTTLISESSVTKSSSKVASSSE)을 포함하거나 이것으로 이루어진 글루카나제와 관련된 사카로마이세스 세레비시에-유래 세포 벽 단백질의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 79 (MQLRNILQASSLISGLSLAADSSSTTGDGYAPSIIPCPSDDTSLVRNASGLSTAETDWLKKRDAYTKEALHSFLSRATSNFSDTSLLSTLFSSNSSN)를 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 포스포리파제 B의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 80 (MISPISFLSSLLCLTYLTSALPILPKREVVTRVHTASTTNVVTDFYSTTTE)을 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 엑소-1,3-β 글루카나제의 신호 펩타이드;
-
서열 번호 81 (MLEFPISVLLGCLVAVKAQTTFPNFESDVLNEHNKFRALHVDTAPLTWSDTLATYAQNYADQYDCSGVLTHSDGPYGENLALGYTDTGAVDAWYGEISKY)을 포함하거나 이것으로 이루어진 아세틸화 스테롤의 전달(export)에 관여하는 사카로마이세스 세레비시에-유래 세포 벽-연관 단백질의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 82 (MKLKTVRSAVLSSLFASQVLGKIIPAANKRDDDSNSKFVKLPFHKLYGDSLENVGSDKKPEVRLLKRADGYEEIIITNQQSFYSVDLE)를 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 아스파르트산 프로테아제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 83 (MVKLTSIAAGVAAIAATASATTTLAQSDERVNLVELGVYVSDIRAHLAQYYSFQVAHPTETY)을 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 세포 벽 만노단백질의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 84 (MVKLTSIVAGVAAIAAGVAAAPATTTLSPSDERVNLVELGVYVSDIRAHLAEYYMFQAAHPTETY)를 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 세포 벽 만노단백질의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 85 (MQPITTASTQATQKDKSSEKKDNYIIKGLFWDPACVIA)를 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 접합 페로몬 α-인자의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 86 (MVSFRGLTTLTLLFTKLVNCNPVSTKNRDSIQFIYKEKDSIYSAINNQAINEK)을 포함하거나 이것으로 이루어진 사카로마이세스 세레비시에-유래 포자형성-특이 엑소-1,3-b-글루카나제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 87 (MAFLWLLSCWALLGTTFG)을 포함하거나 이것으로 이루어진 호모 사피엔스 키모트립시노겐의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 88 (MQLLSCIALILALV)을 포함하거나 이것으로 이루어진 호모 사피엔스 인터류킨-2의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 89 (MNLLLILTFVAAAVA)를 포함하거나 이것으로 이루어진 호모 사피엔스 트립시노겐-2의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 90 (MDIKVVFTLVFSALVQA)을 포함하거나 이것으로 이루어진 메트리디아 론가(Metridia longa) 루시퍼라제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 91 (MLLLSALLLGLAHGYS)을 포함하거나 이것으로 이루어진 오이코플레우라 디오이카(Oikopleura dioica) 오이코신 1의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 92 (MKLLASVLTIAAADYACC)를 포함하거나 이것으로 이루어진 오이코플레우라 디오이카 오이코신 2A의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 93 (MKISAGLLGVALGQNEGSAEA)을 포함하거나 이것으로 이루어진 오이코플레우라 디오이카 오이코신 3의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 94 (MKLFAALSAFSASVEA)를 포함하거나 이것으로 이루어진 오이코플레우라 디오이카 오이코신 4A의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 95 (MKLLCSVLLGTVFG)를 포함하거나 이것으로 이루어진 오이코플레우라 디오이카 오이코신 5A의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 96 (MKISPLLVVTAVVG)을 포함하거나 이것으로 이루어진 오이코플레우라 디오이카 오이코신 6A의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 97 (MKIAATFAALASATEWQG)을 포함하거나 이것으로 이루어진 오이코플레우라 디오이카 오이코신 7A의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 98 (MKIIILSVILAYCVTDNC)을 포함하거나 이것으로 이루어진 바굴라 힐겐도르피(Vargula hilgendorfii) 루시퍼라제의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 99 (MAMSLKKIGAIAVGGAMVATALASGVAA)를 포함하거나 이것으로 이루어진 메타노코커스 잔나쉬이(Methanococcus jannaschii) Slmj1의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 100 (MGCSFSIFLLALLSCLTTPASA)을 포함하거나 이것으로 이루어진 C형 간염 바이러스 혈청형 1b E1 단백질의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 101 (MVGNWAKVLIVMLLFAGVDG)을 포함하거나 이것으로 이루어진 C형 간염 바이러스 혈청형 1b E2 단백질의 신호 펩타이드;
- 서열 번호 102 (MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVDSVTG)를 포함하거나 이것으로 이루어진 조직 플라스미노겐 활성화인자의 신호 펩타이드; 및
- 서열 번호 103 (MDAMKVLLLVFVSPSQVTG)을 포함하거나 이것으로 이루어진 신호 펩타이드.
1.2. 펩타이드
1.2.1. 항원
하나의 양태에서, 본 발명의 적어도 하나의 이종 펩타이드는 항원 또는 이의 단편이다. 하나의 양태에서, 항원의 단편은 에피토프이다.
하나의 양태에서, 항원은 비-자기 항원이며, 즉, 항원은 외래 항원이다. 또 다른 양태에서, 항원은 숙주의 단백질이며, 즉, 자기-항원이다.
"비-자기 항원", "이종 항원" 또는 "외래 항원"이란 이에 노출되는 대상체에 내인성이거나 고유하지 않은 분자 또는 분자들을 의미한다. 외래 항원은 포유동물에서 면역 반응, 예컨대, 체액성 및/또는 T 세포 매개된 반응을 유도할 수 있다.
외래 항원의 예는 단백질(당단백질, 점액단백질 등과 같은 변형된 단백질을 포함함), 핵산, 탄수화물, 프로테오글리칸, 지질, 뮤신 분자, 면역성 치료제(항체, 특히 비-인간 아미노산 잔기를 포함한 항체, 예컨대, 설치류, 키메라/인간화, 및 영장류화 항체와 같은 단백질을 포함함), 독소(항체와 같은 표적화 분자에 임의로 접합됨, 여기서 표적화 분자 또한 면역성일 수 있음), 유전자 요법 바이러스 벡터(예를 들어 레트로바이러스 및 아데노바이러스), 이식편(이식편 수용자의 심장, 폐, 간, 췌장, 신장으로 이식하고자 하는 이식편의 항원 성분 및 신경 이식 성분을 포함함), 감염원(예를 들어 박테리아 및 바이러스 또는 다른 유기체, 예컨대, 원생생물), 동종항원(즉, 동일 종의 일부 구성원에서는 발생하지만 다른 구성원에서는 발생하지 않는 항원), 예를 들어 혈액형의 차이, 인간 림프구 항원(HLA), 혈소판 항원, 이식된 장기 상에서 발현된 항원, 혈액 성분, 임신(Rh), 및 혈우병 인자(예컨대, VTfl 인자 및 IX 인자)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"자기-항원"이란 신체에서 정상적으로 발현되는 항원을 의미한다. 하나의 양태에서, 자기-항원은 자가면역 질환의 표적인 장기에서 발현된다. 하나의 양태에서, 자기-항원은 췌장, 갑상선, 결합 조직, 신장, 폐, 소화계 또는 신경계에서 발현된다. 또 다른 양태에서, 자기-항원은 췌장 β 세포 상에서 발현된다.
자기-항원의 예는 인슐린의 항원성 펩타이드, 인슐린 β, 글루탐산 데카복실라제 1 (GAD1), 글루탐산 데카복실라제 65 (GAD 65), HSP, 티로글로불린, 핵 단백질, 아세틸콜린 수용체, 콜라겐, 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSHR), ICA512(IA-2) 및 IA-2β(포그린), 카복시펩티다제 H, ICA69, ICA12, 갑상선 퍼옥시다제, 네이티브 DNA, 수초 염기성 단백질, 수초 프로테오리피드 단백질, 아세틸콜린 수용체 성분, 조직적합성 항원, 이식편 거부에 관여된 항원 및 변형된 펩타이드 리간드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
1.2.1.1. 종양 항원
하나의 양태에서, 항원은 종양 항원, 또는 종양-관련 항원이다.
하나의 양태에서, 항원은 종양-특이 항원(TSA)이다. 또 다른 양태에서, 항원은 종양-관련 항원(TAA)이다. 또 다른 양태에서, 항원은 암-생식계열/암 고환 항원(CTA)이다.
하나의 양태에서, 항원이 단리되거나 유도되는 종양은 흑색종, 편평상피 세포 암종, 유방암, 두경부 암종, 갑상선 암종, 연조직 육종, 골 육종, 고환암, 전립선암, 난소암, 방광암, 피부암, 뇌암, 맥관육종, 혈관육종, 비만 세포 종양, 원발성 간암, 폐암, 췌장암, 위장암, 신세포 암종, 조혈 종양형성 및 이의 전이성 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 종양 또는 암이다.
하나의 양태에서, 항원은 당업계의 숙련가로부터 공지된 임의의 종양 항원일 수 있다. 예를 들면, 항원은 종양 T 세포 항원 데이터베이스 TANTIGEN (http://cvc.dfci.harvard.edu/tadb/index.html)로부터 선택된다.
종양 항원의 예는 WT1, MUC1, LMP2, HPV E6 E7, EGFRvIII, HER-2/neu, 이디오타입, MAGE A3, p53 비돌연변이체, NY-ESO-1, PSMA, GD2, CEA, 멜란-A/MART1, Ras 돌연변이체, gp100, p53 돌연변이체, 프로테이나제3 (PR1), bcr-abl, 티로시나제, 서비빈, PSA, hTERT, 육종 전좌 중단점, EphA2, PAP, ML-IAP, AFP, EpCAM, ERG (TMPRSS2 ETS 융합 유전자), NA17, PAX3, ALK, 안드로겐 수용체, 사이클린 B1, 폴리시알산, MYCN, RhoC, TRP-2, GD3, 푸코실 GM1, 메소텔린, PSCA, MAGE A1, sLe(a), CYP1B1, PLAC1, GM3, BORIS, Tn, GloboH, ETV6-AML, NY-BR-1, RGS5, SART3, STn, 탄산 탈수효소 IX, PAX5, OY-TES1, 정자 단백질 17, LCK, HMWMAA, AKAP-4, SSX2, XAGE 1, B7H3, 레구마인, Tie 2, Page4, VEGFR2, MAD-CT-1, FAP, PDGFR-β, MAD-CT-2 및 Fos-관련 항원 1을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 문헌[Cheever et al., 2009. Clin Cancer Res. 15(17):5323-37]의 표 3에 기술된 것들을 포함한다.
종양 항원의 추가의 예는 707-AP (707 알라닌 프롤린), AFP (α-태아단백질), ART-4 (T 세포에 의해 인지되는 선암종 항원), BAGE (B 항원, β-카테닌/m, β-카테닌/돌연변이됨), Bcr-abl (중단점 군영역-아벨슨), CA-125 (암 항원 125, 암종 항원 125, 또는 탄수화물 항원 125, 뮤신 16 또는 MUC16으로도 알려짐), CAMEL (흑색종 상의 CTL-인지된 항원), CAP-1 (암배아 항원 펩타이드-1), CASP-8 (카스파제-8), CDC27m (돌연변이된 세포-분열-주기 27), CDK4/m (돌연변이된 사이클린-의존적 키나제 4), CEA (암배아 항원), CT (암/고환 (항원)), Cyp-B (사이클로필린 B), DAM (분화 항원 흑색종 (DAM-6 및 DAM-10의 에피토프는 동일하지만, 유전자 서열은 상이하다. DAM-6은 MAGE-B2라고도 불리며 DAM-10은 MAGE-B1이라고도 불린다)), EGF-R, ELF2M (돌연변이된 신장 인자 2), ETA (상피성 종양 항원), ETV6-AML1 (Ets 변이체 유전자 6/급성 골수성 백혈병 1 유전자 ETS), G250 (당단백질 250), GAGE (G 항원), GnT-V (N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 V), Gp100 (당단백질 100kD), HAGE (헬리코스 항원), HER-2/neu (인간 표피 수용체-2/신경학적), HLA-A*0201-R170I (HLA-A2 유전자에서 α2-도메인의 α-나선의 잔기 170에서의 아르기닌 (R)에서 이소류신 (I)으로의 교환), HPV-E6 (인유두종 바이러스 E6), HPV-E7 (인유두종 바이러스 E7), HSP70-2M (돌연변이된 열 충격 단백질 70-2), HST-2 (인간 반지 종양-2), hTERT 또는 hTRT (인간 텔로머라제 역전사 효소), iCE (장내 카복실에스테라제), KIAA0205 (데이터베이스에서 볼 수 있는 바와 같은 유전자의 명칭), LAGE (L 항원), LDLR/FUT (저밀도 지질 수용체/GDP-L-푸코스: β-D-갈라토시다제 2-α-L-푸코실트랜스퍼라제), MAGE (MAGE3, MAGEA6, MAGEA10을 포함하지만 이에 제한되지 않는 흑색종 항원), MART-1/멜란-A (T 세포-1에 의해 인지되는 흑색종 항원/흑색종 항원 A), MC1R (멜라노코르틴 1 수용체), Myosin/m (돌연변이된 미오신), MUC1 (뮤신 1), MUM-1, -2, -3 (돌연변이된 흑색종 유비퀴토스 1, 2, 3), NA88-A (환자 M88의 NA cDNA 클론), NY-ESO-1 (뉴욕 - 식도성 1), P1A, P15 (단백질 15), p190 마이너 bcr-abl (190KD bcr-abl의 단백질), Pml/RARα (전골수성 백혈병/레티노산 수용체 α), PRAME (흑색종의 우선적으로 발현된 항원), PSA (전립선-특이 항원), PSMA (전립선-특이 멤버 항원), RAGE (신장 항원), RU1 또는 RU2 (신장 유비퀴토스 1 또는 2), SAGE (육종 항원), SART-1 또는 SART-3 (편평상피 항원거부 종양 1 또는 3), TEL/AML1 (전좌 Ets-계열 백혈병/급성 골수성 백혈병 1), TPI/m (돌연변이된 트리오세포스페이트 이소머라제), 티로시나제, TRP-1 (티로시나제 관련 단백질 1, 또는 gp75), TRP-2 (티로시나제 관련 단백질 2), TRP-2/INT2 (TRP-2/인트론2), WT1 (빌름스 종양 유전자), 및 p53의 돌연변이체 종양원성 형태 (TP53), p73, ras, BRAF, APC (선종성 결장 폴립증), myc, VHL (폰 힙펠의 린도우 단백질), Rb-1 (망막모세포종), Rb-2, BRCA1, BRCA2, AR (안드로겐 수용체), Smad4, MDR1, Flt-3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 항원은 P1A, TRP-2, gp100, MART-1/Melan-A, 티로시나제, MAGE (MAGE3, MAGEA6, MAGEA10을 포함하지만 이에 제한되지 않음), NY-ESO-1, EGF-R, PSA, PSMA, CEA, HER2/neu, Muc-1, hTERT, TRP-1, BCR-abl, 및 p53의 돌연변이체 종양원성 형태 (TP53), p73, ras, BRAF, APC (선종성 결장 폴립증), myc, VHL (폰 힙펠의 린도우 단백질), Rb-1 (망막모세포종), Rb-2, BRCA1, BRCA2, AR (안드로겐 수용체), Smad4, MDR1 및 Flt-3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 종양 항원은 암을 획득 또는 발병할 위험과 관련되고 이러한 항원에 대한 면역 반응이 암에 대해 치료학적 이득을 가질 수 있는 임의의 다른 항원 이외에 상기한 바와 같은 임의의 종양 항원을 포함한다. 예를 들면, 암 항원은 종양 항원, 하나 이상의 돌연변이된 아미노산을 지닌 포유류 세포 분자, 포유류 세포에 의해 출생전 또는 신생아에서 정상적으로 발현되는 단백질, 발현이 감염성 질환원(예컨대, 바이러스)의 삽입에 의해 유도되는 단백질, 발현이 유전자 전좌에 의해 유도되는 단백질, 및 발현이 조절 서열의 돌연변이에 의해 유도되는 단백질을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 항원들 중의 일부는 다른 타입의 질환(예컨대, 자가면역 질환)에서도 항원으로서 작용할 수 있다.
1.2.1.2. 신생항원
또 다른 양태에서, 본 발명의 항원은 신생항원이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신생항원"은 면역계에 의해 이전에는 인지되지 않았던 새로 형성된 항원이다. 신생항원 및, 더 나아가, 신생항원성 결정인자(또는 네오에피토프)은, 단백질이 당화, 인산화 또는 단백질가수분해와 같은 생화학적 경로 내의 추가의 변형을 겪을 때 형성될 수 있다.
신생항원, 종양-특이 또는 "체세포" 돌연변이는 정상 공급원에 비해 종양으로부터 단리된 DNA를 비교함으로써 확인될 수 있다.
바람직하게는, 임의의 적합한 합성에 의한 서열분석(sequencing-by-synthesis) 플랫폼이 돌연변이를 확인하는데 사용될 수 있다. 네 가지 주요 합성에 의한 서열분석 플랫폼이 현재 이용 가능하다: Roche/454 Life Sciences로부터의 Genome 서열분석기, Illumina/Solexa로부터의 HiSeq 분석기, Applied BioSystems으로부터의 SOLiD 시스템, 및 Helicos Biosciences로부터의 Heliscope 시스템. 합성에 의한 서열분석 플랫폼은 또한 Pacific 생명과학 및 VisiGen 생명공학에 의해 기술된 바 있다. 이러한 플랫폼 각각은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
1.2.1.3. 병원체 항원
본 발명의 하나의 측면에서, 본 발명의 항원은 (완전 병원체를 포함한) 병원체로부터의 항원이다. 특정 양태에서, 항원은 감염성 질환과 관련된 (예컨대, 야기하는 또는 기여하는) 병원체로부터의 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항원은 감염성 질환 항원이다.
하나의 양태에서, 감염성 질환 병원체로부터의 항원은 T 세포에 의해 인지되는 에피토프를 갖는 항원, B 세포에 의해 인지되는 에피토프를 갖는 항원, 병원체에 의해 독점적으로 발현되는 항원, 및 병원체 및 다른 세포에 의해 발현되는 항원을 포함한다.
하나의 양태에서, 병원체 항원은 전 세포 및 전체 병원균 유기체, 뿐만 아니라 이의 용해물, 추출물 또는 기타 분획을 포함한다. 몇몇 양태에서, 항원은 원래는 대상체에서 병원성인 것으로 간주되지 않을 수 있지만, 그렇더라도 면역화가 요구되는 유기체 또는 이의 일부를 포함한다.
하나의 양태에서, 항원은 백신이 투여되어야 하는 감염성 질환 병원체에 존재하는 실질적으로 모든 항원을 대표하는 한 개, 두 개 또는 다수 개의 항원을 포함한다. 또 다른 양태에서, 동일한 병원체의 둘 이상의 상이한 균주로부터 또는 상이한 병원체로부터의 항원이 백신의 치료 효능 및/또는 효율을 증가시키는데 사용될 수 있다.
병원체 항원은 박테리아, 바이러스, 기생충 또는 균류에 의해 발현되는 항원을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 병원체 항원은 동물에서 만성 감염성 질환을 유발하는 항원을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 병원체 항원은 바이러스로부터의 항원을 포함한다.
바이러스 항원의 예는 면역결핍 바이러스(예컨대, HIV, FIV)로부터의 env, gag, rev, tar, tat, 뉴클레오캡시드 단백질 및 역전사 효소; HBV 표면 항원 및 핵심 항원; HCV 항원; 인플루엔자 뉴클레오캡시드 단백질; 파라인플루엔자 뉴클레오캡시드 단백질; 인유두종 타입 16 E6 및 E7 단백질; 엡스타인-바 바이러스 LMP-1, LMP-2 및 EBNA-2; 헤르페스 LAA 및 당단백질 D; 뿐만 아니라 다른 바이러스로부터의 유사한 단백질을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 항원은 HIV-1 gag, HIV-1 env, HIV-1 pol, HIV-1 tat, HIV-1 nef, HbsAG, HbcAg, c형 간염 핵심 항원, HPV E6 및 E7, HSV 당단백질 D, 및 탄저균(Bacillus anthracis) 방어 항원을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
박테리아 항원의 예는 보렐리아 아프젤리(Borrelia afzelii) 항원, 보렐리아 가리니(Borrelia garinii) 항원, 브루셀라 아보르투스(Brucella abortus) 항원, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni) 항원, 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 항원, 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) 항원, 렙토스피라 비플렉사(Leptospira biflexa) 항원, 미코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae) 항원, 에르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica) 항원, 클라미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae) 항원, 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 항원, 클라미디아 아보르투스(Chlamydia abortus) 항원, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile) 항원, 나이세리아 고노로에(Neisseria gonorrhoeae) 항원, 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 항원, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 섬모 적혈구응집소(FHA), 및 보르데텔라 페르투시스 독소(Pertussis Toxin, PT)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
균류 및 기생충 항원의 예는 아스퍼길러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 항원 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 항원을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항원은 바람직하지 않거나 유해한 면역 반응을 억제할 수 있다. 하나의 양태에서, 면역 반응은 알레르겐, 자가면역 항원, 염증성 물질, GVHD에 관여하는 항원, 특정 암, 패혈 쇼크 항원, 및 이식 거부에 관여하는 항원에 의해 야기된다. 이러한 화합물은 항히스타민제, 사이클로스포린, 코르티코스테로이드, FK506, 유해한 면역 반응의 생산에 관여하는 T 세포 수용체에 상응하는 펩타이드, Fas 리간드(즉, 세포성 Fas 수용체의 세포외 또는 세포질 도메인에 결합하여 세포자멸을 유도하는 화합물), 면역관용(tolerization) 또는 면역성결여(anergy)를 수행하도록 하는 방식으로 제시되는 적합한 MHC 복합체, T 세포 수용체, 및 자가면역 항원을, 바람직하게는 세포성 및/또는 체액성 면역을 증진 또는 억제할 수 있는 생물학적 반응 조절제와 함께 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 유용한 다른 항원 및 항원의 조합은 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다. 본 발명은 상기한 바와 같은 항원의 사용에 제한되지 않는다.
1.2.2. 에피토프
하나의 양태에서, 본 발명의 적어도 하나의 이종 펩타이드는 상기한 바와 같은 항원으로부터 유도되는 에피토프이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 항원의 단편은 에피토프 또는 "항원 에피토프성 단편"을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 하나의 양태에서, 본 발명의 항원의 단편은 하나 이상, 즉, 적어도 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개 또는 그 이상의 에피토프 또는 "항원 에피토프성 단편"을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
하나의 양태에서, 에피토프는 당업계의 숙련가로부터 공지된 임의의 에피토프일 수 있다. 예를 들면, 에피토프는 면역 에피토프 데이터베이스 및 분석 자원으로부터 선택된다(Vita et al., 2014. Nucleric Acids Res. 43(Database issue):D405-12; http://www.iedb.org).
하나의 양태에서, 에피토프는 상기 본원에 기술된 바와 같은 비-자기 항원 또는 외래 항원으로부터 유도된다. 또 다른 양태에서, 에피토프는 숙주의 단백질로부터 유도되며, 즉, 에피토프는 상기 본원에 기술된 바와 같은 자기-항원으로부터 유도된다.
또 다른 양태에서, 에피토프는 상기 본원에 기술된 바와 같은 신생항원으로부터 유도되며, 즉, 에피토프는 신생항원성 결정인자이다.
하나의 양태에서, 에피토프는 형태 에피토프이며, 즉, 항원의 아미노산 서열의 비연속 구획으로 이루어진다. 또 다른 양태에서, 에피토프는 선형 에피토프이며, 즉, 항원의 아미노산 서열의 연속 구획으로 이루어진다.
1.2.2.1. T 세포 에피토프
하나의 양태에서, 에피토프는 T 세포 에피토프이다.
1.2.2.1.1. CD8 T 세포 에피토프
하나의 양태에서, T 세포 에피토프는 MHC 클래스 I 분자에 의해 제시되는 T 세포 에피토프이다. 하나의 양태에서, 에피토프는 CD8 T 세포 에피토프이다.
CD8 T 세포 에피토프의 예는 난백알부민 (서열 번호 11을 가짐), P1A (서열 번호 13을 가짐), MART-1 (서열 번호 14를 가짐), gp100 (서열 번호 15를 가짐), 티로시나제 (서열 번호 16을 가짐), gp70 (서열 번호 133을 가짐) 및 TRP2 (서열 번호 134를 가짐)로부터의 에피토프를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
1.2.2.1.2. CD4 T 세포 에피토프
하나의 양태에서, T 세포 에피토프는 MHC 클래스 II 분자에 의해 제시되는 T 세포 에피토프이다. 하나의 양태에서, 에피토프는 CD4 T 세포 에피토프 (또는 도움 T 세포 에피토프)이다.
CD4 T 세포 에피토프의 예는 난백알부민(예컨대, 서열 번호 12를 가짐), pan HLA DR-결합 에피토프 (PADRE) (예컨대, 서열 번호 17을 가짐), VIL1 (예컨대, 서열 번호 18을 가짐), 파상풍 변독소 에피토프 (TT) (예컨대, 서열 번호 19를 가짐), gp100 (예컨대, 서열 번호 20을 가짐), HMGB1-유래 면역자극성 펩타이드 hp91 (예컨대, 서열 번호 21을 가짐) 및 NY-ESO-1 (예컨대, 서열 번호 143을 가짐)로부터의 에피토프를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
CD4 T 세포 에피토프의 추가의 예는 문헌(Hiemstra et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Sep 16; 94(19): 10313-10318)에 개시된 것들을 포함한다.
특이 CD4 반응을 표적화하기 위한 제한 인자는 MHC 클래스 II 유전자의 다수의 다형태이다. 따라서, 하나의 양태에서, CD4 T 세포 에피토프는 보편적인 항원성 CD4 T 세포 에피토프일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보편적인 항원성 CD4 T 세포 에피토프"는 다수의 주요 조직적합성 복합체(MHC) 일배체형에 의해 제시되어 도움 CD4 T 세포를 활성화시킬 수 있고, 이것이 결국 B 세포 성장 및 분화를 자극하는, 아미노산 서열이 적어도 하나의 보편적인 항원성 (또는 보편적인 면역성 또는 광범위한) CD4 T 세포 에피토프 (면역성 운반 펩타이드라고도 불림)로부터 유도되는 에피토프를 가리킨다.
보편적인 항원성 CD4 T 세포 에피토프의 예는 pan HLA DR-결합 에피토프 (PADRE) (예컨대, 서열 번호 17을 가짐), 자연 파상풍 서열, 파상풍 변독소(TT) 또는 디프테리아 변독소(DT)로부터 유도된 에피토프 (예컨대, 서열 번호 19를 가짐), VIL1 (예컨대, 서열 번호 18을 가짐), HMGB1-유래 면역자극성 펩타이드 hp91 (예컨대, 서열 번호 21을 가짐), NY-ESO-1 (예컨대, 서열 번호 143을 가짐), HIV-1로부터의 수퍼모티프 펩타이드(Gag 171, Gag 294, Gag 298, Pol 303, Pol 335, Pol 596, Pol 711, Pol 712, Pol 758, Pol 915, Pol 956), 및 적혈구응집소 인플루엔자 바이러스 단백질로부터의 에피토프를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, CD4 T 세포 에피토프는 외래 CD4 T 세포 에피토프, 즉, MHC 클래스 II 분자와 결합하고 MHC 클래스 II 분자에 결합된 항원 제시 세포(APC)의 표면 상에 제시될 수 있는 외래 T 세포 에피토프일 수 있다.
1.2.2.1.3.
종양성
에피토프
하나의 양태에서, 에피토프는 종양 항원에 대해 면역 반응을 유도할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 에피토프는 종양성 에피토프이고, 바람직하게는, 에피토프는 종양성 CD4 T 세포 에피토프 또는 종양성 CD8 T 세포 에피토프이다. 하나의 양태에서, 종양성 T 세포 에피토프는 MHC 클래스 I 분자에 의해 제시된 종양성 T 세포 에피토프이다. 또 다른 양태에서, 종양성 T 세포 에피토프는 MHC 클래스 II 분자에 의해 제시되는 종양성 T 세포 에피토프이다.
종양성 T 세포 에피토프의 예는 아래 표 2에 언급된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 문헌[Vigneron et al., 2013. Cancer Immun. 13:15]에 기술된 것들을 포함한다:
[표 2]
종양성 T 세포 에피토프의 예.
1.2.2.1.4. 병원성
에피토프
하나의 양태에서, 에피토프는 병원성 항원에 대해 면역 반응을 유도할 수 있다. 하나의 양태에서, 에피토프는 병원성 에피토프이며; 바람직하게는, 에피토프는 병원성 T 세포 에피토프이고; 보다 바람직하게는, 에피토프는 CD4 T 세포 에피토프 또는 병원성 CD8 T 세포 에피토프이다.
하나의 양태에서, 병원성 T 세포 에피토프는 MHC 클래스 I 분자에 의해 제시되는 병원성 T 세포 에피토프이다. 또 다른 양태에서, 병원성 T 세포 에피토프는 MHC 클래스 II 분자에 의해 제시되는 병원성 T 세포 에피토프이다. 하나의 양태에서, 에피토프는 박테리아 T 세포 에피토프, 바이러스 T 세포 에피토프, 기생충 T 세포 에피토프 또는 균류 T 세포 에피토프이다.
병원성 T 세포 에피토프의 예는 리스테리아 모노시토게네스(Listeria monocytogenes)의 리스테리오리신 O 단백질 (예컨대, 서열 번호 144를 가짐), 인플루엔자 바이러스 핵단백질 (예컨대, 서열 번호 145를 가짐), 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV) 당단백질(GP) (예컨대, 서열 번호 146 또는 147을 가짐) 및 면역우세 아세노-관련 바이러스 2 (AAV2) (예컨대, 서열 번호 148을 가짐)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 병원성 T 세포 에피토프는 HIV T 세포 에피토프이다. HIV T 세포 에피토프의 예는, 제한함이 없이, 문헌[Hiv.lanl.gov. (2017). HIV Molecular Immunology Database. [online] Available at: https://www.hiv.lanl.gov/content/immunology/index.html and in Yusim K, Korber BTM, Brander C, Barouch D, De Boer R, Haynes BF, Koup R, Moore JP, Walker BD and Watkins DI (Eds.). (2017). HIV Molecular Immunology 2016. Los Alamos, New Mexico: Los Alamos National Laboratory, Theoretical Biology and Biophysics]에 개시된 것들을 포함한다.
하나의 양태에서, 병원성 T 세포 에피토프는 제한함이 없이, A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), D형 간염 바이러스(HDV), E형 간염 바이러스(HEV), F형 간염 바이러스(HFV) 또는 G형 간염 바이러스(HGV)를 포함하는 간염 바이러스 T 세포 에피토프이다.
1.2.2.1. 긴 CD4/CD8
에피토프
하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 적어도 두 개의 에피토프를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 둘 다가 MHC 클래스 I 분자에 의해 제시되는 적어도 두 개의 T 세포 에피토프를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 적어도 두 개의 CD8 T 세포 에피토프를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 둘 다가 MHC 클래스 II 분자에 의해 제시되는 적어도 두 개의 T 세포 에피토프를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 적어도 두 개의 CD4 T 세포 에피토프를 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 적어도 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하며, 이것 중의 적어도 하나는 MHC 클래스 I 분자에 의해 제시되고 이것 중의 적어도 하나는 MHC 클래스 II 분자에 의해 제시된다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 적어도 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하며, 이것 중의 적어도 하나는 CD4 T 세포 에피토프이고 이것 중의 적어도 하나는 CD8 T 세포 에피토프이다.
적어도 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편의 예는 gp100 (서열 번호 22를 가짐) 및 P1A (서열 번호 23을 가짐)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 둘 이상의 에피토프를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 항원의 단편은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 에피토프를 포함한다.
1.2.2.2. 둘 이상의
에피토프
/
VSV
-G
하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 하나 이상의 이종 펩타이드를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 2, 3, 4개 또는 그 이상의 이종 펩타이드를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 이종 펩타이드의 조합을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 두 개의 이종 펩타이드를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 두 개의 항원의 단편을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 두 개의 에피토프를 포함한다. 하나의 양태에서, 적어도 두 개의 이종 펩타이드, 바람직하게는 적어도 두 개의 항원의 단편 또는 적어도 두 개의 에피토프는 동일하며, 즉, 동일한 아미노산 서열을 공유한다. 또 다른 양태에서, 적어도 두 개의 이종 펩타이드, 바람직하게는 적어도 두 개의 항원의 단편 또는 적어도 두 개의 에피토프는 상이하며, 즉, 이들은 동일한 아미노산 서열을 공유하지 않는다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 하나의 CD8 T 세포 에피토프 및 적어도 또 다른 에피토프를 포함한다. 보다 바람직한 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 하나의 CD4 T 세포 에피토프 및 적어도 또 다른 에피토프를 포함한다. 훨씬 더 바람직한 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 하나의 CD8 T 세포 에피토프 및 적어도 하나의 CD4 T 세포 에피토프를 포함한다. 훨씬 더 바람직한 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 두 개의 CD4 T 세포 에피토프를 포함하며, 이들은 상기 본원에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있다. 훨씬 더 바람직한 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 두 개의 CD8 T 세포 에피토프를 포함하며, 이들은 상기 본원에 정의된 바와 같이 동일하거나 상이할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 하나의 항원 또는 이의 에피토프 단편, 바람직하게는 에피토프, 및 적어도 하나의 CD4 T 세포 에피토프를 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 적어도 하나의 에피토프, 바람직하게는 T 세포 에피토프, 및 적어도 하나의 CD4 T 세포 에피토프, 바람직하게는 보편적인 항원성 CD4 T 세포 에피토프를 포함한다.
1.2.3. 길이
1.2.3.1. 전체
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 4 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 5 내지 25개 아미노산, 보다 바람직하게는 6 내지 20개 아미노산, 보다 더 바람직하게는 8 내지 18개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 4 내지 10개 아미노산, 4 내지 15개 아미노산, 4 내지 20개 아미노산, 4 내지 25개 아미노산 또는 4 내지 30개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 5 내지 10개 아미노산, 5 내지 15개 아미노산, 5 내지 20개 아미노산, 5 내지 25개 아미노산 또는 5 내지 30개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 6 내지 10개 아미노산, 6 내지 15개 아미노산, 6 내지 20개 아미노산, 6 내지 25개 아미노산 또는 6 내지 30개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 7 내지 10개 아미노산, 7 내지 15개 아미노산, 7 내지 20개 아미노산, 7 내지 25개 아미노산 또는 7 내지 30개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 8 내지 10개 아미노산, 8 내지 15개 아미노산, 8 내지 20개 아미노산, 8 내지 25개 아미노산 또는 8 내지 30개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
1.2.3.2. 길이 CD4
에피토프
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 5 내지 25개 아미노산, 바람직하게는 8 내지 22개 아미노산, 보다 바람직하게는 10 내지 20개 아미노산, 보다 더 바람직하게는 12 내지 18개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 5 내지 10개 아미노산, 5 내지 15개 아미노산, 5 내지 18개 아미노산, 5 내지 20개 아미노산 또는 5 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 6 내지 10개 아미노산, 6 내지 15개 아미노산, 6 내지 18개 아미노산, 6 내지 20개 아미노산 또는 6 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 7 내지 10개 아미노산, 7 내지 15개 아미노산, 7 내지 18개 아미노산, 7 내지 20개 아미노산 또는 7 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 8 내지 10개 아미노산, 8 내지 15개 아미노산, 8 내지 18개 아미노산, 8 내지 20개 아미노산 또는 8 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 9 내지 10개 아미노산, 9 내지 15개 아미노산, 9 내지 18개 아미노산, 9 내지 20개 아미노산 또는 9 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 10 내지 15개 아미노산, 10 내지 18개 아미노산, 10 내지 20개 아미노산 또는 10 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 11 내지 15개 아미노산, 11 내지 18개 아미노산, 11 내지 20개 아미노산 또는 11 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD4 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 12 내지 15개 아미노산, 12 내지 18개 아미노산, 12 내지 20개 아미노산 또는 12 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
1.2.3.3. 길이 CD8
에피토프
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD8 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 3 내지 20개 아미노산, 바람직하게는 3 내지 15개 아미노산, 보다 바람직하게는 5 내지 13개 아미노산, 보다 더 바람직하게는 7 내지 11개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD8 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 3 내지 9개 아미노산, 3 내지 11개 아미노산, 3 내지 15개 아미노산, 3 내지 18개 아미노산 또는 3 내지 20개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD8 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 4 내지 9개 아미노산, 4 내지 11개 아미노산, 4 내지 15개 아미노산, 4 내지 18개 아미노산 또는 4 내지 20개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD8 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 5 내지 9개 아미노산, 5 내지 11개 아미노산, 5 내지 15개 아미노산, 5 내지 18개 아미노산 또는 5 내지 20개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD8 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 6 내지 9개 아미노산, 6 내지 11개 아미노산, 6 내지 15개 아미노산, 6 내지 18개 아미노산 또는 6 내지 20개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD8 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 7 내지 9개 아미노산, 7 내지 11개 아미노산, 7 내지 15개 아미노산, 7 내지 18개 아미노산 또는 7 내지 20개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 CD8 T 세포 에피토프인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 아미노산의 길이를 갖는다.
1.2.3.4. 긴 CD4/CD8
에피토프
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 20 내지 100개 아미노산, 바람직하게는 25 내지 80개 아미노산, 보다 바람직하게는 30 내지 60개 아미노산, 보다 더 바람직하게는 30 내지 45개 아미노산, 보다 더 바람직하게는 35 내지 40개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 20 내지 35개 아미노산, 20 내지 40개 아미노산, 20 내지 45개 아미노산, 20 내지 50개 아미노산 또는 20 내지 60개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 25 내지 35개 아미노산, 25 내지 40개 아미노산, 25 내지 45개 아미노산, 25 내지 50개 아미노산 또는 25 내지 60개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 30 내지 35개 아미노산, 30 내지 40개 아미노산, 30 내지 45개 아미노산, 30 내지 50개 아미노산 또는 30 내지 60개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 31 내지 35개 아미노산, 31 내지 40개 아미노산, 31 내지 45개 아미노산, 31 내지 50개 아미노산 또는 31 내지 60개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 32 내지 35개 아미노산, 32 내지 40개 아미노산, 32 내지 45개 아미노산, 32 내지 50개 아미노산 또는 32 내지 60개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 33 내지 35개 아미노산, 33 내지 40개 아미노산, 33 내지 45개 아미노산, 33 내지 50개 아미노산 또는 33 내지 60개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 34 내지 35개 아미노산, 34 내지 40개 아미노산, 34 내지 45개 아미노산, 34 내지 50개 아미노산 또는 34 내지 60개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 35 내지 40개 아미노산, 35 내지 45개 아미노산, 35 내지 50개 아미노산 또는 35 내지 60개 아미노산의 길이를 갖는다.
또 다른 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 두 개의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55개 아미노산의 길이를 갖는다.
하나의 양태에서, 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 둘 이상의 T 세포 에피토프를 포함하는 항원의 단편인 경우, 상기 둘 이상의 T 세포 에피토프는 본원에서 "스페이서"라고 하는 작은 아미노산 서열에 의해 분리된다.
하나의 양태에서, 스페이서는 0 내지 50개 아미노산, 바람직하게는 2 내지 25개 아미노산, 보다 바람직하게는 5 내지 20개 아미노산, 보다 바람직하게는 7 내지 15개 아미노산을 포함한다.
하나의 양태에서, 스페이서는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50개 아미노산을 포함한다.
1.3. 삽입 방법
하나의 양태에서, 본 발명의 펩타이드는 재조합 DNA 방법에 의해 VSV-G에 삽입된다. 본 발명의 핵산은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 숙련가에 의해 용이하게 제조될 수 있다(예를 들면, 문헌 참조; Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. New-York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989; Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology. New-York: John Wiley and Sons, 1992). 예를 들면, VSV-G의 변형된 서열은 인공 유전자 합성에 의해 수득된다. 이것은 서열의 보다 양호한 발현을 위한 코돈 사용빈도(codon usage)의 적응을 가능하게 한다(Angov et al., 2011. Biotechnol. J. 6(6):650-659). 그후 최적화된 서열은 발현 벡터로 서브클로닝된다. 또 다른 예에서, 합성 핵산 서열 또는 VSV-G에 삽입시키고자 하는 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 함유하는 벡터는 VSV-G를 암호화하는 명시된 엔도뉴클레아제-절단 핵산 서열에 또는 VSV-G 서열에 이전에 부가된 명시된 엔도뉴클레아제-절단 핵산 서열에 매칭된 제한 엔도뉴클레아제 부위를 포함하도록 특이적으로 설계된다. 바람직한 VSV-G 삽입 부위가 단일의 독특한 제한 엔도뉴클레아제 부위를 함유하는 경우, 펩타이드의 핵산 서열은 바람직하게는 서열의 양 말단에 매칭된 제한 부위를 포함하도록 조작된다. 이러한 방식으로, 펩타이드를 암호화하는 서열이 임의의 VSV-G-암호화 뉴클레오티드의 제거 없이 VSV-G 서열에 삽입된다. 암호화된 관심 펩타이드를 갖는 암호화된 VSV-G의 정상적인 발현이 달성되도록 삽입시키고자 하는 펩타이드-암호화 핵산 서열을 VSV-G 서열의 해독틀과 매칭시키는데 주의를 기울인다. 변형된 VSV-G는 또한 단편 길이 또는 말단 적합성에 관계없이 다중 DNA 단편이 조립될 수 있는 Gibson 조립 클로닝으로부터 야기될 수 있다.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 항원 단편은 임의의 VSV-G 허용 삽입 부위에서, 바람직하게는 VSV-G 허용 에피토프 삽입 부위에서 VSV-G에 삽입된다.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 초가변 영역에서 VSV-G에 삽입된다. 하나의 양태에서, 상기 초가변 영역은 다양한 균주로부터의 VSV-G의 서열 정렬에 기초하여 정의된다. 이러한 초가변 영역은 단백질의 안정성 및/또는 기능에 영향을 미치지 않으면서 서열 변형을 겪을 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 초가변 영역은 단백질의 표면에서 노출되는 영역이다. 하나의 양태에서, 상기 초가변 영역은 α-턴, β-턴, γ-턴, δ-턴, π-턴, ω-턴, 루프 및/또는 헤어핀을 포함한, 노출된 턴에 포함된 영역이다. 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편을 삽입하기 위한 적합한 영역은 예를 들면 단백질 구조 예측 소프트웨어 및/또는 루프 모델링 소프트웨어를 사용하여, 숙련가로부터 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 이의 C-말단 극단에서, 즉, 이의 서열의 마지막 아미노산 잔기 뒤에서 VSV-G에 삽입된다.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 수포성 구내염 인디애나 바이러스(VSIV)로부터의 VSV-G(서열 번호 1)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 1의 아미노산 잔기 1 내지 19;
- 영역 2: 서열 번호 1의 아미노산 잔기 42 내지 61;
- 영역 3: 서열 번호 1의 아미노산 잔기 184 내지 233;
- 영역 4: 서열 번호 1의 아미노산 잔기 253 내지 268;
- 영역 5: 서열 번호 1의 아미노산 잔기 270 내지 289;
- 영역 6: 서열 번호 1의 아미노산 잔기 362 내지 372; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 511 뒤, 즉, 서열 번호 1의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 수포성 구내염 뉴 저지 바이러스(VSNJV)로부터의 VSV-G(서열 번호 2)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 2의 아미노산 잔기 1 내지 19;
- 영역 2: 서열 번호 2의 아미노산 잔기 42 내지 61;
- 영역 3: 서열 번호 2의 아미노산 잔기 184 내지 233;
- 영역 4: 서열 번호 2의 아미노산 잔기 253 내지 272;
- 영역 5: 서열 번호 2의 아미노산 잔기 274 내지 293;
- 영역 6: 서열 번호 2의 아미노산 잔기 366 내지 376; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 517 뒤, 즉, 서열 번호 2의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 찬디퓨라 바이러스(CHPV)로부터의 VSV-G(서열 번호 3)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 3의 아미노산 잔기 1 내지 24;
- 영역 2: 서열 번호 3의 아미노산 잔기 47 내지 66;
- 영역 3: 서열 번호 3의 아미노산 잔기 189 내지 237;
- 영역 4: 서열 번호 3의 아미노산 잔기 257 내지 276;
- 영역 5: 서열 번호 3의 아미노산 잔기 278 내지 297;
- 영역 6: 서열 번호 3의 아미노산 잔기 370 내지 381; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 530 뒤, 즉, 서열 번호 3의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 코칼 바이러스(COCV)로부터의 VSV-G(서열 번호 4)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 4의 아미노산 잔기 1 내지 20;
- 영역 2: 서열 번호 4의 아미노산 잔기 43 내지 62;
- 영역 3: 서열 번호 4의 아미노산 잔기 185 내지 234;
- 영역 4: 서열 번호 4의 아미노산 잔기 254 내지 269;
- 영역 5: 서열 번호 4의 아미노산 잔기 271 내지 290;
- 영역 6: 서열 번호 4의 아미노산 잔기 363 내지 373; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 512 뒤, 즉, 서열 번호 4의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 피리 바이러스(PIRYV)로부터의 VSV-G(서열 번호 5)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 5의 아미노산 잔기 1 내지 21;
- 영역 2: 서열 번호 5의 아미노산 잔기 44 내지 63;
- 영역 3: 서열 번호 5의 아미노산 잔기 186 내지 233;
- 영역 4: 서열 번호 5의 아미노산 잔기 253 내지 272;
- 영역 5: 서열 번호 5의 아미노산 잔기 274 내지 293;
- 영역 6: 서열 번호 5의 아미노산 잔기 366 내지 377; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 529 뒤, 즉, 서열 번호 5의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 이스파한 바이러스(ISFV)로부터의 VSV-G(서열 번호 6)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 6의 아미노산 잔기 1 내지 23;
- 영역 2: 서열 번호 6의 아미노산 잔기 46 내지 65;
- 영역 3: 서열 번호 6의 아미노산 잔기 188 내지 236;
- 영역 4: 서열 번호 6의 아미노산 잔기 256 내지 275;
- 영역 5: 서열 번호 6의 아미노산 잔기 277 내지 296;
- 영역 6: 서열 번호 6의 아미노산 잔기 369 내지 380; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 523 뒤, 즉, 서열 번호 6의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 잉어 봄 바이러스병 바이러스(SVCV)로부터의 VSV-G(서열 번호 7)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 7의 아미노산 잔기 1 내지 20;
- 영역 2: 서열 번호 7의 아미노산 잔기 44 내지 63;
- 영역 3: 서열 번호 7의 아미노산 잔기 186 내지 235;
- 영역 4: 서열 번호 7의 아미노산 잔기 254 내지 270;
- 영역 5: 서열 번호 7의 아미노산 잔기 272 내지 291;
- 영역 6: 서열 번호 7의 아미노산 잔기 364 내지 374; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 509 뒤, 즉, 서열 번호 7의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 알라고아스 바이러스(VSAV)로부터의 VSV-G(서열 번호 54)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 54의 아미노산 잔기 1 내지 20;
- 영역 2: 서열 번호 54의 아미노산 잔기 43 내지 62;
- 영역 3: 서열 번호 54의 아미노산 잔기 185 내지 234;
- 영역 4: 서열 번호 54의 아미노산 잔기 254 내지 269;
- 영역 5: 서열 번호 54의 아미노산 잔기 271 내지 290;
- 영역 6: 서열 번호 54의 아미노산 잔기 363 내지 373; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 511 뒤, 즉, 서열 번호 54의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 카라자스 바이러스(CJSV)로부터의 VSV-G(서열 번호 55)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 55의 아미노산 잔기 1 내지 24;
- 영역 2: 서열 번호 55의 아미노산 잔기 47 내지 66;
- 영역 3: 서열 번호 55의 아미노산 잔기 189 내지 238;
- 영역 4: 서열 번호 55의 아미노산 잔기 258 내지 277;
- 영역 5: 서열 번호 55의 아미노산 잔기 279 내지 298;
- 영역 6: 서열 번호 55의 아미노산 잔기 371 내지 381; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 523 뒤, 즉, 서열 번호 55의 C-말단 극단에서.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 영역(들) 내에 마라바 바이러스(MARAV)로부터의 VSV-G(서열 번호 56)에 삽입된다:
- 영역 1: 서열 번호 56의 아미노산 잔기 1 내지 19;
- 영역 2: 서열 번호 56의 아미노산 잔기 42 내지 61;
- 영역 3: 서열 번호 56의 아미노산 잔기 184 내지 233;
- 영역 4: 서열 번호 56의 아미노산 잔기 253 내지 268;
- 영역 5: 서열 번호 56의 아미노산 잔기 270 내지 289;
- 영역 6: 서열 번호 56의 아미노산 잔기 362 내지 372; 및
- 영역 7: 아미노산 잔기 512 뒤, 즉, 서열 번호 56의 C-말단 극단에서.
또 다른 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 찬디퓨라 바이러스(CHPV), 코칼 바이러스(COCV), 인디애나 바이러스(VSIV), 이스파한 바이러스(ISFV), 뉴 저지 바이러스(VSNJV), 피리 바이러스(PIRYV), 초어 랍도바이러스, BeAn 157575 바이러스(BeAn 157575), 보테케 바이러스(BTKV), 칼차퀴 바이러스(CQIV), 엘 바이러스 아메리칸(EVA), 그레이 라지 바이러스(GLOV), 주로나 바이러스(JURV), 클라마트 바이러스(KLAV), 크와타 바이러스(KWAV), 라 호야 바이러스(LJV), 말파이스 스프링 바이러스(MSPV), 마운트 엘곤 바트 바이러스(MEBV), 페리네트 바이러스(PERV), 파이크 프라이 랍도바이러스(PFRV), 포르톤 바이러스(PORV), 라디 바이러스(RADIV), 잉어 봄 바이러스병 바이러스(SVCV), 투파이아 바이러스(TUPV), 궤양 질환 랍도바이러스(UDRV) 및 유그 보그다노박 바이러스(YBV)와 같은 베시큘로바이러스 속으로 분류되거나 잠정적으로 분류되는 바이러스 균쥬로부터의 VSV-G에 삽입된다. 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 당업계의 숙련가에 의해 쉽게 선택되는 위치에 삽입된다.
이하에서 사용되는 바와 같이, 및 달리 나타내지 않는 한, 이종 펩타이드(들)가 삽입되는 위치는 삽입 위치 직후의 아미노산 잔기에 의해 정의된다. 즉, 삽입 위치 18은 아미노산 잔기 17 및 18 사이의 영역에 상응한다.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 위치 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 46 ,47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373 및 C-말단 극단, 및 이들의 조합을 포함하거나 이것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VSV-G 아미노산 위치에서 수포성 구내염 인디애나 바이러스(VSIV)로부터의 VSV-G(서열 번호 1)에 삽입된다.
하나의 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 위치 18, 51, 55, 191, 196, 217, 368 및 C-말단 극단, 및 이들의 조합을 포함하거나 이것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 VSV-G 아미노산 위치에서 수포성 구내염 인디애나 바이러스(VSIV)로부터의 VSV-G(서열 번호 1)에 삽입된다.
바람직한 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 18 및/또는 191에서 VSV-G에 삽입된다. 즉, 바람직한 양태에서, 이종 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열은 발현된 변형된 VSV-G가 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 18 및/또는 191에서 삽입된 이종 펩타이드를 포함하도록 VSV-G를 암호화하는 핵산 서열에 삽입된다.
또 다른 바람직한 양태에서, 적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 VSV-G의 C-말단 극단에서 VSV-G에 삽입된다.
특정 양태에서, 하나 이상의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 18에서 VSV-G에 삽입된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 51에서 VSV-G에 삽입된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 55에서 VSV-G에 삽입된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 191에서 VSV-G에 삽입된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 196에서 VSV-G에 삽입된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 217에서 VSV-G에 삽입된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 서열 번호 1에 대해 VSV-G 아미노산 위치 368에서 VSV-G에 삽입된다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이종 펩타이드 또는 이의 단편은 VSV-G C-말단 극단에서 VSV-G에 삽입된다.
적어도 하나의 이종 펩타이드 또는 이의 단편이 삽입될 수 있는 수포성 구내염 인디애나 바이러스(VSIV)로부터의 VSV-G (서열 번호 1) 이외의 VSV-G에서 아미노산 위치를 결정하는 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다.
하나의 양태에서, 다중 이종 펩타이드가 VSV-G에, 예컨대, VSV-G의 하나 이상의 부위에서, 바람직하게는 둘 이상의 부위에서 삽입될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 동일한 이종 펩타이드의 다중 카피를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 상이한 이종 펩타이드의 하나의 카피를 포함한다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G는 상이한 이종 펩타이드의 하나 이상의 카피를 포함한다.
2. 폴리뉴클레오티드
본 발명의 두 번째 측면은 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 핵산 서열에 관한 것이다.
"암호화 서열" 또는 변형된 VSV-G를 "암호화하는" 서열은, 발현되는 경우, 그 변형된 VSV-G의 생산을 야기하는 뉴클레오티드 서열이며, 즉, 뉴클레오티드 서열은 그 변형된 VSV-G에 대한 아미노산 서열을 암호화한다. 하나의 양태에서, 암호화 서열은 개시 코돈(통상적으로 ATG) 및 종결 코돈을 포함한다.
하나의 양태에서, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산 서열은 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 단리된 핵산 서열이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 당업계의 숙련가들에게 널리 공지된 통상의 방법으로 수득될 수 있다. 전형적으로, 상기 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 DNA 또는 RNA 분자이며, 이것은 플라스미드, 코스미드, 에피솜, 인공 염색체, 파지 또는 바이러스 벡터와 같은 적합한 벡터에 포함될 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 DNA 분자이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 RNA 분자이다. 특정 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 mRNA 분자이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 또는 핵산의 코돈 사용빈도 편향은 최적화된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "코돈 사용빈도 편향"은 주어진 유기체, 조직 또는 세포 내의 아미노산을 암호화하는 특정 코돈(다른, 동의 코돈과는 대조적으로)의 고-빈도 우선적 사용을 가리킨다. 코돈 사용빈도 편향은, 예를 들면, 동일한 아미노산을 암호화하는 다른 코돈과 비교할 때, 특정 코돈이 특정 유기체, 조직 또는 세포의 게놈에서 사용되는 속도의 정량적 측정치로서 표현될 수 있다. 코돈 사용빈도 편향을 결정하기 위한 다양한 방법들이 당업계의 숙련가들에게 공지되어 있다. 몇몇 양태에서, 코돈 사용빈도 편향은 코돈 적응 지수(CAI) 방법에 의해 결정될 수 있으며, 이것은 필수적으로 유전자의 코돈 사용빈도에서 고도로-발현된 유전자의 예비결정된 세트의 코돈 사용빈도 간의 거리의 측정치이다(Sharp and Li, 1987. Nucleic Acids Res. 15:1281-95). 코돈 사용빈도 편향을 결정하기 위한 대안적인 방법은 MILC (Measure Independent of Length and Composition)(Supek and Vlahovicek, 2005. BMC Bioinformatics. 6:182) 및 특정 코돈의 관찰 빈도를 그 아미노산에 대한 모든 동의 코돈의 동일 사용빈도로부터 예상되는 빈도로 나눈 것인 상대적 동의 코돈 사용빈도(relative synonymous codon usage; RSCU)(Sharp et al., 1986. Nucleic Acids Res. 14:5125-43)를 포함한다. 1.0에 가까운 RSCU 값은 특정 코돈에 대한 편향의 부족을 나타내는 반면, 1.0으로부터의 벗어남은 코돈 사용빈도 편향을 반영한다.
하나의 양태에서, 하나 이상의 폴리뉴클레오티드는, 하나 이상의 선택된 이종 펩타이드, 바람직하게는 항원이 수지상 세포의 표면 상에 유효량으로 제시되도록, 생체외에서 수지상 세포에 삽입된다. "유효량"이란 제시가 수지상 세포로 하여금 면역 반응을 유발하도록 하기에 충분함을 의미한다.
핵산 조작을 위한 기술은 널리 공지되어 있다. 제한 효소 등과 같은, 이러한 기술을 적용하는데 유용한 시약들이 당업계에 널리 공지되어 있으며 다수의 판매자로부터 상업적으로 이용 가능하다.
수지상 세포에서의 제시를 위해 목적하는 이종 펩타이드, 바람직하게는 항원을 암호화하는 폴리뉴클레오티드는 바람직하게는 높은 수준의 발현이 일어날 수 있는 재조합 발현 벡터이다.
하나의 양태에서, 벡터는 또한 선택된 클래스 I 및 클래스 II MHC 분자, 공동자극 및 다른 면역조절 분자, TAP1 및 TAP2 단백질을 포함한 ABC 운반체 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 벡터는 또한 삽입된 핵산을 지니는 수지상 세포의 선택을 가능하게 하는 적어도 하나의 양성 마커를 함유할 수 있다.
수지상 세포로의 형질감염 후 관심 폴리뉴클레오티드의 발현은 면역검정 또는 생물학적 검정에 의해 확인될 수 있다. 예를 들면, 세포로의 도입된 폴리뉴클레오티드의 발현은 FACS (형광 활성화 세포 분류) 또는 ELISA (효소-결합 면역흡착 검정)와 같은 당업계에 널리 공지된 검정을 사용하여 관심 항원에 대해 특이적인 표지된 항체의 세포에의 결합을 검출함으로써 또는 단순히 (예컨대, β-gal로) 염색하여 세포 수를 측정함으로써 확인될 수 있다.
T 세포 활성화는 T 세포의 증식, 표적 세포의 사멸, 사량체 염색, 및 림포카인과 같은 특정 조절 인자의 분비, 특정 면역조절 분자의 mRNA의 발현, 또는 이들의 조합에 있어서의 변화를 측정함을 포함하는 다양한 공지된 방법들에 의해 검출될 수 있다.
3. 벡터
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 폴리뉴클레오티드가 전사(특히 프로모터, 인핸서 및, 임의로, 종결인자) 및, 임의로 번역을 조절하기 위한 적합한 요소와 결합되어 있는 벡터 또는 플라스미드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 폴리뉴클레오티드가 삽입된 재조합 벡터에 관한 것이다. 이러한 재조합 벡터는, 예를 들면, 클로닝 벡터, 또는 발현 벡터일 수 있다.
용어 "벡터", "클로닝 벡터" 및 "발현 벡터"는 숙주를 형질전환시키고 폴리뉴클레오티드의 발현(예컨대, 전사 및 번역)을 촉진시키도록 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포에 도입시킬 수 있는 비히클을 의미한다.
본 발명의 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 삽입 및 발현될 수 있는 한 동물 세포에 대한 어떠한 발현 벡터라도 사용될 수 있다. 적합한 벡터의 예는 pVAX2, pAGE107, pAGE103, pHSG274, pKCR, pSG1 β d2-4 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다,
플라스미드의 또 다른 예는 복제 기점을 포함하는 복제 플라스미드, 또는 예를 들어 pUC, pcDNA, pBR 등과 같은 편입형 플라스미드를 포함한다.
하나의 양태에서, 벡터는 항생제 내성 유전자가 없다. 예를 들면, 선택은 영양요구성 균주, 독소-항독소 시스템, 작동자-억제자 적정, RNA 마커의 상보성에, 또는 성장 필수 유전자의 과발현에 기초한다. 미니써클 또는 초기 벡터로부터 항생제 내성 유전자의 제거를 가능하게 하는 임의의 다른 방법들이 또한 사용될 수 있다(Vandermeulen et al., 2011. Mol . Ther. 19(11):1942-49).
하나의 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드 백신화를 위해 특이적으로 최적화된 발현 벡터에 결찰된다. 요소는 전사 촉진자, 면역성 에피토프, 자체 프로모터를 갖는 면역강화 또는 면역조절 유전자(예를 들어 유비퀴틴)를 암호화하는 추가의 시스트론, 전사 종결인자, 박테리아성 복제 기점, 항생제 내성 유전자 또는 다른 선택 마커, 및 선천 면역을 자극하는 CpG 서열을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 이들 모두는 당업계의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 임의로, 벡터는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함할 수 있다.
하나의 양태에서, 벡터는 특정 조직 타입으로의 폴리뉴클레오티드의 발현을 제한하기 위해 조직-특이 프로모터 또는 인핸서를 포함한다.
예를 들면, 근육 크레아틴 키나제(MCK) 인핸서 요소는 특정 조직 타입으로의 폴리뉴클레오티드의 발현을 제한하기 위해 바람직할 수 있다. 근세포는 분열하지 않는 말단 분화된 세포이다. 염색체로의 외래 DNA의 편입은 세포 분열 및 단백질 합성 둘 다를 필요로 하는 것으로 보인다. 따라서, 단백질 발현을 근세포와 같은 비-분열 세포에 제한하는 것이 바람직할 수 있다.
추가의 예는 각질세포-특이 프로모터, 멜라닌세포-특이 프로모터 및 진피 유두-특이 프로모터, 예를 들어: 케라틴(피부의 기저층을 위한 케라틴 5 (K5) 및 케라틴 14 (K14) 프로모터; 피부의 초기저층을 위한 케라틴 1 (K1) 및 케라틴 10 (K10) 프로모터를 포함함), 로리크린, 인볼루크린, 트랜스글루타미나제 I, E-카데린, 엘라스틴, 필라그린, α1 콜라겐, 코르니핀 β, mCC10 또는 멜라노코르틴 1 수용체 (MCR1) 프로모터를 포함한다.
하나의 양태에서, 조직- 또는 세포-특이 프로모터는 항원-제시 세포에 변형된 VSV-G의 발현을 표적화하는데 사용될 수 있다.
다른 진핵 전사 프로모터의 예는 라우스 육종 바이러스(RSV) 프로모터, 시미안 바이러스 40(SV40) 프로모터, 인간 신장 인자-1α(EF-1α) 프로모터 및 인간 유비퀴틴 C(UbC) 프로모터를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 벡터는 진핵 프로모터에 작동적으로 연결된 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 암호화하는 임의의 플라스미드 DNA 작제물을 포함한다. 이러한 벡터의 예는 Stratagene (La Jolla, Calif.)로부터 상업적으로 이용 가능한 pCMV 시리즈의 발현 벡터; 또는 Invitrogen Corporation (Carlsbad, Calif.)에 의한 pcDNA 또는 pREP 시리즈의 발현 벡터를 포함한다.
또 다른 양태에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 하나의 양태에서, 바이러스 벡터는 아데노바이러스, 레트로바이러스, 헤르페스 바이러스 및 AAV 벡터를 포함한다. 이러한 재조합 바이러스는 패키징 세포를 형질감염시킴으로써 또는 도움 플라스미드 또는 바이러스로의 일시적 형질감염에 의해서와 같은 당업계에 공지된 기술에 의해 생산될 수 있다. 바이러스 패키징 세포의 전형적인 예는 PA317 세포, PsiCRIP 세포, GPenv+ 세포, 293 세포 등을 포함한다. 이러한 복제-결손 재조합 바이러스를 생산하기 위한 상세한 프로토콜은 예를 들어 제WO1995014785호, 제WO1996022378호, 제US5,882,877호, 제US6,013,516호, 제US4,861,719호, 제US5,278,056호 및 제WO1994019478호에서 찾아볼 수 있다.
4. 숙주 세포 / 수지상 세포
본 발명의 또 다른 목적은 또한 본 발명에 따르는 적어도 하나의 폴리뉴클레오티드로 유전적으로 형질전환된 원핵 또는 진핵 숙주 세포이다.
용어 "형질전환"은 숙주 세포가 도입된 유전자 또는 서열을 발현하여 목적하는 물질, 전형적으로 도입된 유전자 또는 서열에 의해 암호화되는 단백질을 생산하도록, 숙주 세포로의 "외래" (즉, 외인성 또는 세포외) 유전자, DNA 또는 RNA 서열(플라스미드 및 바이러스 벡터를 포함함)의 도입을 의미한다. 도입된 DNA 또는 RNA를 제공받아 발현하는 숙주 세포는 "형질전환"되었다.
바람직하게는, 단백질, 및 특히 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 발현 및 생산하기 위해, 진핵 세포, 특히 포유류 세포, 및 보다 특히 인간 세포가 선택될 것이다.
전형적으로, CHO, BHK-21, COS-7, C127, PER.C6 또는 HEK293과 같은 세포주가, 유도체의 적당한 번역후 변형으로 프로세싱될 수 있는 이들의 능력을 위해, 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 발현 벡터의 작제, 및 숙주 세포의 형질전환은 통상의 분자 생물학 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 변형된 VSV-G는, 예를 들면, 본 발명에 따르는 유전적으로 형질전환된 세포를 배양하고 배양물로부터 상기 세포에 의해 발현된 유도체를 회수함으로써 수득될 수 있다. 이들은, 그후, 필요에 따라, 당업계의 숙련가에게 자제 공지된 통상의 절차에 의해, 예를 들면 분별 침전, 특히 황산암모늄 침전, 전기영동, 겔 여과, 친화도 크로마토그래피 등에 의해 정제될 수 있다.
특히, 재조합 단백질을 제조 및 정제하기 위한 통상의 방법들이 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 생산하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 폴리뉴클레오티드(들)에 의해 형질감염된 수지상 세포, 즉, 본 발명에 따르는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드가 삽입된 수지상 세포에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따르는 핵산 서열 또는 벡터에 의해 형질감염된 수지상 세포 집단이다.
5. 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 세포를 포함하거나, 필수적으로 이루어지거나, 이루어진 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "필수적으로 이루어진"은 이것이 언급하는 조성물이 임의의 다른 활성 성분, 즉, 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 세포 이외의 생리적 또는 치료적 반응을 책임지는 성분을 포함하지 않음을 의미한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 세포 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하거나, 필수적으로 이루어지거나, 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 수의과 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터 또는 세포를 포함하거나, 필수적으로 이루어지거나, 이루어진 면역성 조성물에 관한 것이다.
6. 백신
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 백신, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 핵산 서열로 유전적으로 형질전환된 숙주 세포 또는 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 예방 백신이다.
"예방 백신"이란 백신이 질환의 명확한 임상 증상, 진단 또는 확인 전 투여되는 것을 의미한다. 이러한 양태에 따르면, 백신은 질환을 방지하기 위해 투여된다.
백신이 효과적이지만, 오래가지 못하는 면역 반응을 유도하는 것으로 보인다면, 예방 백신은 또한 추가접종 백신으로서 사용되도록 설계될 수 있다. 이러한 추가접종 백신은 방어 기간을 연장시킬 의도로, 이전에 백신접종을 제공받았던 개인에게 제공된다.
또 다른 양태에서, 백신은 치료 백신이며, 즉, 질환의 일차 임상 증상, 진단 또는 확인 후 투여된다. 이러한 양태에 따르면, 백신은 질환을 치료하기 위해 투여된다.
6.1. 폴리뉴클레오티드 백신
하나의 양태에서, 백신은 폴리뉴클레오티드 백신이다.
폴리뉴클레오티드로의 면역화를 또한 "유전적 면역화", "RNA 면역화" 또는 "DNA 면역화"라고 한다.
따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 핵산 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 DNA-기반 백신이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 DNA 분자를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 백신은 RNA-기반 백신이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 RNA 분자, 바람직하게는 mRNA 분자를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 하나 이상의 변형된 VSV-G를 발현한다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 두 개 이상의 변형된 VSV-G를 발현한다. 특정 양태에서, 본 발명의 백신은 두 개 이상의 변형된 VSV-G를 발현하며, 여기서 상기 변형된 VSV-G는 상이하다.
이러한 양태에 따르면, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신은 두 개의 상이한 변형된 VSV-G를 암호화하는 두 개의 폴리뉴클레오티드, 또는 두 개의 상이한 변형된 VSV-G를 암호화하는 두 개의 핵산 서열을 포함할 수 있다. 여전히 이러한 양태에 따르면, 본 발명의 단백질 백신은 두 개의 상이한 변형된 VSV-G를 포함할 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 백신은 제1 변형된 VSV-G 및 제2 변형된 VSV-G를 발현하며, 여기서 제1 변형된 VSV-G는 CD8 T 세포 에피토프를 포함하고 제2 변형된 VSV-G는 CD4 T 세포 에피토프를 포함한다.
본 발명은 추가로 다음의 조합물에 관한 것이다:
(a) 제1 이종 펩타이드 또는 하나 이상의 이종 펩타이드의 제1 조합물 또는 이의 핵산 서열을 포함하는 제1 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신; 및
(b) 제2 이종 펩타이드 또는 하나 이상의 이종 펩타이드의 제2 조합물 또는 이의 핵산 서열을 포함하는 제2 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신;
여기서 상기 제1 이종 펩타이드 또는 하나 이상의 이종 펩타이드의 조합물 또는 이의 핵산 서열 및 상기 제2 이종 펩타이드 또는 하나 이상의 이종 펩타이드의 조합물 또는 이의 핵산 서열은 상이하다.
하나의 양태에서, 상기 제1 이종 펩타이드 또는 이의 핵산 서열은 CD8 T 세포 에피토프이고 상기 제2 이종 펩타이드 또는 이의 핵산 서열은 CD4 T 세포 에피토프이다.
하나의 양태에서, 상기 제1 및/또는 제2 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신은 보편적인 항원성 CD4 T 세포 에피토프 또는 이의 핵산 서열을 추가로 포함할 수 있다.
6.2. 단백질 백신
또 다른 양태에서, 본 발명의 백신은 단백질 백신이다. 따라서, 하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 백신은 두 개 이상의 변형된 VSV-G를 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 백신은 두 개 이상의 변형된 VSV-G를 포함하며, 여기서 상기 변형된 VSV-G는 상이하다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 백신은 제1 변형된 VSV-G 및 제2 변형된 VSV-G를 포함하며, 여기서 제1 변형된 VSV-G는 CD8 T 세포 에피토프를 포함하고 제2 변형된 VSV G는 CD4 T 세포 에피토프를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 펩타이드에 대한 강력하고 오래 지속되는 면역 반응을 유도하기 위한 프라임-부스트(prime-boost) 전략에서 사용된다. 동일한 항원성 작제물의 반복된 주사에 기초하는 프라이밍 및 부스팅 백신화 프로토콜은 널리 공지되어 있으며 강한 CTL 반응을 초래한다. 일반적으로, 1차 용량은 방어 면역을 생성하지 않고, 단지 면역계를 "프라이밍"할 수 있다. 방어 면역 반응은 2차 또는 3차 용량 후 생긴다.
하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 종래의 프라임-부스트 전략에서 사용되며, 여기서는 동일한 백신이 다중 용량으로 대상체에 투여된다. 바람직한 양태에서, 백신은 하나 이상의 접종에서 사용된다. 이러한 부스트는 종래의 기술에 따라 실시되며, 투여의 스케줄, 투여 경로, 아주반트의 선택, 용량, 및 다른 백신, 치료법 또는 상동성 백신과 함께 투여되는 경우 잠재적인 시퀀스의 측면에서 경험적으로 추가로 최적화될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 백신은 이종항원 및 자기항원 또는 이의 단편을 포함하는 변형된 VSV-G, 또는 이종항원 및 자기항원 또는 이의 단편을 포함하는 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드의 대체 투여를 사용한 프라임-부스트 전략에서 사용된다. 구체적으로, 본 발명에 따르면, 대상체를 외래 기원의 항원 또는 이의 단편("이종항원")을 암호화하는 백신으로 먼저 치료, 또는 "프라이밍"한다. 후속적으로, 대상체를 그후 이종항원에 상응하지만 자기-기원인("자기항원")인 항원 또는 이의 단편을 암호화하는 또 다른 백신으로 치료한다. 이러한 방식으로, 항원에 대한 면역 반응이 증폭된다. 부스팅 단계는 1회 이상으로 반복될 수 있다.
6.3. 부형제
하나의 양태에서, 본 발명의 백신은 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤 등 뿐만 아니라 이들의 조합과 같은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제로 제형화된다. 하나의 양태에서, 백신은 또한 습윤화제, 유화제, 완충제, 아주반트 등과 같은 보조 물질을 함유할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신에서 사용하기 위한 부형제는 양이온성 중합체 또는 비이온성 중합체(폴리옥시에틸렌 (POE), 폴리옥시프로필렌 (POP), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 직쇄 또는 측쇄 폴리에틸렌이민 (PEI)을 포함하지만 이에 제한되지 않음)와 같은 중합체이다. 또 다른 양태에서, 중합체는 블럭 공중합체, 예를 들어, POE-POP-POE 블럭 공중합체를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리플렉스(polyplex)"는 중합체-폴리뉴클레오티드 또는 공중합체-폴리뉴클레오티드 복합체를 가리킨다.
또 다른 양태에서, 폴리뉴클레오티드 백신은 양이온성 지질로 제형화된다. 임의로, 지질은 만노실화될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "리포플렉스(lipoplex)"는 지질-폴리뉴클레오티드 또는 리포솜-폴리뉴클레오티드 복합체를 가리킨다.
하나의 양태에서, 리포플렉스는 추가로 중합체 또는 공중합체와 착화되어 삼중 복합체를 형성한다. 이러한 삼중 복합체는 표적화된 세포에 대한 폴리뉴클레오티드의 강화된 생체내 전달 및 형질감염 능력을 가지며, 이에 의해, 강화된 면역 반응을 촉진시킨다.
하나의 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신에서 사용하기 위한 담체는 나노입자이다. 이들은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 나노-에멀젼, 덴드리머, 나노-금, 지질-기반 나노입자, 리포솜, 약물-담체 접합체, 항체-약물 복합체, 및 자기 나노입자.
6.4.
아주반트
하나의 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신의 면역원성을 증가시킬 수 있는 적어도 하나의 아주반트로 제형화된다. 비-아주반트화 폴리뉴클레오티드 백신의 투여에 비해 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신의 면역 반응을 증가시킬 수 있는 이용 가능한 아주반트를 사용하는 것은 숙련가의 권한내에 있다.
몇몇 양태에서, 아주반트는 α-인터페론, γ-인터페론, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), TNF-α, TNF-β, GM-CSF, 표피 성장 인자 (EGF), HIV-1 gag, 피부 T 세포-유인 케모카인 (CTACK), 상피 흉선-발현된 케모카인 (TECK), 점막-관련 상피 케모카인 (MEC), IL-2, IL-12, IL-15, IL-28, MHC, CD80, 신호 서열이 결실되고 임의로 IgE로부터의 신호 펩타이드를 포함하는 IL-15를 포함하는 CD86으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 유용한 아주반트일 수 있는 다른 유전자는 다음을 암호화하는 것들을 포함한다: MCP-I, MIP-loc, MIP-I p, IL-8, RANTES, L-셀렉틴, P-셀렉틴, E-셀렉틴, CD34, GIyCAM- 1, MadCAM-1, LFA- I, VLA-I, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-I, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-4, IL-18의 돌연변이체 형태, CD40, CD40L, 혈관 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, IL-7, 신경 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, Fas, TNF 수용체, Fit, Apo-1, p55, WSL-I, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, 카스파제 ICE, Fos, c-jun, Sp-I, Ap-I, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, 불활성 NIK, SAP K, SAP-I, JNK, 인터페론 반응 유전자, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LlGAND, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAP1, TAP2, 기능성 단편 및 이들의 조합.
몇몇 바람직한 양태에서, 아주반트는 α-인터페론, γ-인터페론, IL-2, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, IL-28, MCP-I, MIP-Ia, MIP-Ip, RANTES, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LIGAND, CTACK, TECK, MEC, 기능성 단편 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 바람직한 양태에서, 아주반트는 α-인터페론, γ-인터페론, IL-2, IL-12, 기능성 단편 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신에서 사용하기 위한 아주반트는 인산알루미늄-기반 아주반트의 하나 이상의 형태, 또는 인산칼슘의 하나 이상의 형태와 같은 광물-기반 화합물이다.
또 다른 양태에서, 아주반트는 사포닌, 모노포스포릴 지질 A 또는 폴리뉴클레오티드 백신의 면역원성을 증가시키는데 사용될 수 있는 또 다른 화합물이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신은 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신의 면역원성을 증가시킬 수 있는 적어도 하나의 유전적 아주반트로 제형화된다. 비-아주반트화 폴리뉴클레오티드 백신의 투여에 비해 본 발명의 폴리뉴클레오티드 백신의 면역 반응을 증가시킬 수 있는 이용 가능한 유전적 아주반트를 이용하는 것은 숙련가의 권한내에 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 유전적 아주반트는 플라스미드 벡터에 의해 암호화된 면역조절 분자를 가리킨다. 이들은 선천 면역계를 자극하여 적절한 수지상 세포 성숙을 촉발시키고 이에 의해 강력하고, 특이적이며, 오래 지속되는 적응 면역 반응을 일으킨다. 면역조절 분자는 시토킨, 케모카인, 또는 면역 자극 분자, 예를 들어 톨(toll)-유사 수용체 효능제 또는 인터페론 조절 인자를 포함한다.
하나의 양태에서, 유전적 아주반트는 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터에 의해 암호화되지 않는다. 또 다른 양태에서, 유전적 아주반트는 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터에 의해 암호화된다. 이러한 양태에 따르면, 유전적 아주반트는 자체의 프로모터의 조절하에 있을 수 있거나; 유전적 아주반트는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)에 의해 이로부터 분리된, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G와 동일한 프로모터의 조절하에 있을 수 있다.
몇몇 양태에서, 유전적 아주반트는 α-인터페론, γ-인터페론, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), TNF-α, TNF-β, GM-CSF, 표피 성장 인자 (EGF), HIV-1 gag, 피부 T 세포-유인 케모카인 (CTACK), 상피 흉선-발현된 케모카인 (TECK), 점막-관련 상피 케모카인 (MEC), IL-2, IL-12, IL-15, IL-28, MHC, CD80, 신호 서열이 결실되고 임의로 IgE로부터의 신호 펩타이드를 포함하는 IL-15를 포함하는 CD86으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 유용한 아주반트일 수 있는 다른 유전자는 다음을 암호화하는 것들을 포함한다: MCP-I, MIP-loc, MIP-I p, IL-8, RANTES, L-셀렉틴, P-셀렉틴, E-셀렉틴, CD34, GIyCAM- 1, MadCAM-1, LFA- I, VLA-I, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-I, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-4, IL-18의 돌연변이체 형태, CD40, CD40L, 혈관 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, IL-7, 신경 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, Fas, TNF 수용체, Fit, Apo-1, p55, WSL-I, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, 카스파제 ICE, Fos, c-jun, Sp-I, Ap-I, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IkB, 불활성 NIK, SAP K, SAP-I, JNK, 인터페론 반응 유전자, NFkB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LlGAND, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAP1, TAP2, 기능성 단편 및 이들의 조합.
몇몇 바람직한 양태에서, 유전적 아주반트는 α-인터페론, γ-인터페론, IL-2, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, IL-28, MCP-I, MIP-Ia, MIP-Ip, RANTES, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LIGAND, CTACK, TECK, MEC, 기능성 단편 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
몇몇 바람직한 양태에서, 유전적 아주반트는 α-인터페론, γ-인터페론, IL-2, IL-12, 기능성 단편 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 아주반트의 예는 DNA-피복된 또는 RNA-피복된 금 비드를 사용한 입자 충격; 폴리뉴클레오티드 백신과 시토킨, 케모카인, 또는 공동자극 분자를 발현하는 플라스미드 DNA의 공동-투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
7. 용도
본 발명의 추가의 목적은 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한, 또는 질환 또는 병태를 예방하거나 치료하는데 사용하기 위한, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신은 암 또는 감염성 질환의 예방 또는 치료에서 사용, 또는 암 또는 감염성 질환을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것이다.
특정 양태에서, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신은 대상체에서 종양 성장의 장기간 억제를 제공하기 위해 사용된다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 형질감염된 수지상 세포는 시험관내 T 세포를 활성화하는데 사용된다. T 세포 또는 T 세포의 하위세트는 다양한 림프양 조직으로부터 수득될 수 있다. 이러한 조직의 예는 비장, 림프절 및 말초 혈액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
세포는 혼합된 T 세포 집단으로서 또는 정제된 T 세포 하위세트로서 형질감염된 수지상 세포와 공동-배양될 수 있다. 예를 들어, CD4+ T 세포의 조기 제거는 CD8+ 및 CD4+ T 세포 둘 다의 혼합 배양물 중에서 CD4+ 세포의 과도성장을 방지할 수 있기 때문에 정제된 CD8+ T 세포를 항원 형질감염된 수지상 세포와 배양하는 것이 바람직할 수 있다. T 세포 정제는 CD2, CD3, CD4, CD5, 및 CD8에 대해 지시된 항체의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 양성 또는 음성 선택에 의해 달성될 수 있다. 다른 한편으로, 세포독성 및 Th 면역 반응 둘 다를 포함하는 특이 반응을 유도하기 위해 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 혼합 집단을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
하나의 양태에서, 시험관내 활성화 후, T 세포는 본 발명의 수지상 세포에 의해 발현되는 선택된 항원에 대한 면역 반응을 유도하거나 강화시키기에 충분한 용량으로 대상체에 투여될 수 있다.
8. 투여 / 용량
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 생체외 또는 생체내 투여된다.
생체외 투여는 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드 또는 백신이 세포에 부하되도록 하는 조건하에 대상체로부터 제거된 세포, 바람직하게는 수지상 세포의 집단에 본 발명의 조성물을 투여함, 및 세포를 대상체에 반환함과 같은, 대상체의 외부에서 조절 단계의 일부를 수행함을 가리킨다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 임의의 적합한 투여 모드에 의해 대상체에 투여되거나, 대상체에 반환될 수 있다.
하나의 양태에서, 투여는 전신, 점막 및/또는 표적 부위의 위치의 근위(예컨대, 종양 부근)이다.
바람직한 투여 경로는, 예방하거나 치료하고자 하는 병태의 유형, 사용되는 항원 및/또는 표적 세포 집단 또는 조직에 따라, 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다.
바람직한 투여 방법은 전기천공 또는 음파천공을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전기천공에 의해 투여는 세포에 영구 손상을 유발하지 않으면서 세포 막에 일시적인 구멍을 생성하기 위한 펄스 전기장의 인가를 수반한다. 음파천공에 의한 투여는 세포에 영구 손상을 유발하지 않으면서 세포 막에 일시적인 구멍을 생성하기 위한 펄스 초음파 주파수의 적용을 수반한다. 그렇게 함으로써, 이것은 외인성 분자의 도입을 가능하게 한다. 전기 펄스 및/또는 초음파 주파수를 조정함으로써, 핵산 분자는 과정 동안 생성되는 세포에서의 통로 또는 구멍을 통해 이동할 수 있다.
또 다른 바람직한 투여 방법은 정맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 결절내 투여, 관상동맥내 투여, 동맥내 투여 (예컨대, 경동맥으로), 피하 투여, 피내 투여, 경피 전달, 종양내 투여, 종양부근 투여, 기관내 투여, 피하 투여, 관절내 투여, 심실내 투여, 흡입 (예컨대, 에어로졸), 두개내, 척수내, 안내, 귀, 비내, 경구, 폐 투여, 카테터의 투침, 및 조직에의 직접 주사를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 투여는 다양한 투여 경로 중의 둘 이상의 조합일 수 있다.
특히 바람직한 투여 경로는 전기천공, 음파천공, 정맥내, 복강내, 피하, 종양내, 종양부근, 피내, 결절내, 근육내, 경피, 흡입, 비내, 경구, 안내, 관절내, 두개내 및 척수내를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
비경구 전달은, 제한함이 없이, 전기천공, 음파천공, 종양내, 종양부근, 피내, 근육내, 복강내, 흉막내, 폐내, 정맥내, 피하, 심방 카테터 및 정맥 카테터 경로를 포함한다.
귀 전달은, 제한함이 없이, 점이제를 포함하고, 비내 전달은 점비제 또는 비내 주사를 포함할 수 있고, 안내 전달은 점안제를 포함할 수 있다.
에어로졸 (흡입) 전달이 또한 당업계의 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들면, 문헌 참조; Stribling et al., 1992. Proc . Natl . Acad . Sci . USA. 189:11277-11281). 예를 들면, 하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 적합한 흡입 장치 또는 분무기(nebulizer)를 사용한 분무화된 전달에 적합한 조성물로 제형화될 수 있다.
경구 전달은, 제한함이 없이, 입을 통해 섭취될 수 있는 고체 및 액체를 포함하고, 점막 면역의 발달에 유용하며, 효모 비히클을 포함하는 조성물은, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로서의 경구 전달용으로 용이하게 제조될 수 있을 뿐만 아니라 식품 및 음료 제품으로 제형화될 수 있다.
점막 면역을 조절하는 또 다른 투여 경로는 바이러스 감염, 상피 암, 면역억제 장애 및 상피 영역에 영향을 미치는 기타의 질환의 치료에 유용하다. 이러한 경로는 기관지, 피내, 근육내, 비내, 기타 흡입, 직장, 피하, 국소, 경피, 질 및 요도 경로를 포함한다.
하나의 양태에서, 조성물 또는 백신은 근육내 주사, 피내 주사, 유전자 총, 전기천공 또는 바이오젝터(biojector)에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 보다 바람직한 양태에서, 조성물 또는 백신은 전기천공에 의해, 바람직하게는 근육내 또는 피내 전기천공에 의해 투여된다.
전기천공은 세포 막에서 구멍을 열기 위해 펄스 전류를 사용하며(투과화라고 불리는 과정) 주사된 폴리뉴클레오티드가 세포 및 조직에 남아있는 면역 세포에 의해 흡수될 수 있게 한다.
하나의 양태에서, 폴리뉴클레오티드는 리포플렉스(양이온성 리포솜-DNA 복합체), 폴리플렉스(양이온성 중합체-DNA 복합체), 또는 단백질-DNA 복합체로서 제형화된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 백신은 증상이 나타나기 전에 투여되며, 즉, 본 발명의 조성물 또는 백신은 예방적으로 투여된다.
하나의 양태에서, 발명의 조성물 또는 백신은 증상이 나타난 후에 투여되며, 즉, 본 발명의 조성물 또는 백신은 치료적으로 투여된다.
본 발명에 따르면, 효과적인 투여 프로토콜(즉, 효과적인 방식으로 조성물 또는 백신을 투여함)은 바람직하게는 대상체가 질환으로부터 보호되도록, 질환 또는 병태를 갖거나, 질환 또는 병태를 체결할 위험이 있는 대상체에서 면역 반응의 유발을 초래하는 적합한 용량 파라미터 및 투여 모드를 포함한다.
유효 용량 파라미터는 특정 질환에 대한 당업계의 표준 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 방법은 생존율, 부작용(즉, 독성) 및 질환의 진행 또는 퇴행의 결정을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특히, 암을 치료할 때 본 발명의 치료학적 조성물의 용량 파라미터의 유효성은 반응율을 평가함으로써 결정될 수 있다. 이러한 반응율은 부분적인 또는 완전한 차도에 반응하는 환자의 집단 중의 치료된 환자의 백분율을 나타낸다. 차도(remission)는, 예를 들면, 종양 크기 측정 또는 조직 샘플에서의 암 세포의 존재에 대한 현미경 검사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따르면, 적합한 단일 용량 크기는 적당한 기간에 걸쳐 1회 이상 투여되는 경우 대상체에서 항원-특이 면역 반응을 유도할 수 있는 용량이다. 용량은 치료되는 질환 또는 병태에 따라 달라질 수 있다. 암의 치료에 있어서, 예를 들면, 치료학적 유효량은 치료되는 암이 원발성 종양 또는 암의 전이 형태인지에 따라 좌우될 수 있다. 당업계의 숙련가는 대상체의 크기 및 투여 경로에 따라 투여를 위한 예방적 또는 치료적 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 백신의 예방적 또는 치료적 유효량은 조성물 또는 백신을 투여받는 대상체의 체중 킬로그램당 약 0.5 pg 내지 약 5 mg이다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물 또는 백신의 예방적 또는 치료적 유효량은 대상체의 체중 킬로그램당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg, 바람직하게는 대상체의 체중 킬로그램당 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 바람직하게는 대상체의 체중 킬로그램당 약 10 ㎍ 내지 약 75 ㎍, 바람직하게는 대상체의 체중 킬로그램당 약 50 ㎍이다.
T 세포 또는 수지상 세포가 대상체에게 투여되는 경우, 세포는 (예를 들면, 정맥내, 복강내, 근육내, 피내, 및 피하 투여를 포함하여) 비경구적으로 (아주반트의 존재 또는 부재하에) 투여될 수 있다. 대안적으로, 세포는 종양 또는 감염된 조직에의 직접 주사에 의해 국소 투여될 수 있다.
아주반트는 임의의 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 약제학적 담체로서 사용하기 위한 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 및 락테이트화 링거액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 항미생물제와 같은 다른 아주반트가 경우에 따라 첨가될 수 있다.
한 예로서, T 세포는 약 108 내지 109개 세포/체 표면적 m2의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다(예를 들어 문헌 참조; Ridell et al., 1992. Science. 257:238-241). 주입은 목적하는 간격으로, 예를 들면, 매월 반복될 수 있다. 수용자는 부작용의 임의의 증거에 대해 T 세포 주입 동안 및 후에 모니터링된다.
바람직한 양태에 따르면, T 세포는 수지상 세포가 수득되는 동일한 대상체로부터 수득된다.
또 다른 양태에 따르면, T 세포는 대상체로부터 수득되고, T 세포를 자극하는데 사용되는 수지상 세포는 HLA-일치된 건강한 기증자(예컨대, 형제자매)로부터 수득되거나, 그 반대이다.
또 다른 양태에 따르면, T 세포 및 수지상 세포 둘 다는 HLA-일치된 건강한 기증자로부터 수득된다. 이러한 양태는, 예를 들면, 대상체가 방사선 및/또는 화학요법제로 치료받았고 충분한 또는 효율적인 수지상 또는 T 세포를 제공하지 못할 수 있는 말기 암 환자인 경우에 특히 유리할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 대상체로부터 단리된 수지상 세포는 배양되고, 시험관내 형질감염되고 대상체에 다시 투여되어 T 세포 활성화를 포함한 면역 반응을 자극한다. 이와 같이, 수지상 세포가 백신 및/또는 면역요법제를 구성한다.
한 예로서, 항원을 제시하는 수지상 세포는 정맥내 주입을 통해, 예를 들면, 약 105 내지 108개 세포의 용량으로 투여된다. 양태에 따르면, 항원을 제시하는 수지상 세포는 투여당 약 0.5 x 106 내지 약 40Х107개 수지상 세포, 바람직하게는 투여당 약 1Х106 내지 약 20Х107개 수지상 세포, 보다 바람직하게는 투여당 약 10Х106 내지 약 1Х107개 수지상 세포의 용량으로 투여된다.
하나의 양태에서, 주입은 대상체의 면역 반응에 기초하여 목적하는 간격으로 반복될 수 있다.
본 발명의 백신이 프라임-부스트 전략으로 사용되는 경우, 백신의 "부스터"는 바람직하게는 펩타이드, 바람직하게는 항원에 대한 면역 반응이 수그러들 때 또는 필요에 따라 면역 반응을 제공하거나 특정 펩타이드, 바람직하게는 항원에 대한 기억 반응을 유도하기 위해 투여된다. 부스터는 원래의 투여 후 약 1주 내지 수 년 후 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 투여 스케줄은 대상체의 체중 킬로그램당 약 0.5 pg 내지 약 5 mg의 백신이 약 1개월 내지 약 6개월의 기간에 걸쳐 약 1회 내지 약 4회 투여되는 스케줄이다.
대상체에게 투여되는 용량의 횟수가 질환의 정도 및 치료에 대한 상기 대상체의 반응에 따라 좌우된다는 것은 당업계의 숙련가에게 자명할 것이다. 예를 들면, 큰 종양은 보다 작은 종양보다 더 많은 용량을 필요로 할 수 있고, 만성 질환은 급성 질환보다 더 많은 용량을 필요로 할 수 있다. 그러나, 몇몇 경우에, 큰 종양을 갖는 대상체가 더 작은 종양을 갖는 대상체보다 조성물 또는 백신에 더 유리하게 반응한다면 큰 종양을 갖는 대상체가 더 작은 종양을 갖는 환자보다 더 적은 용량을 필요로 할 수 있다. 따라서, 용량의 적합한 횟수는 주어진 질환을 치료하는데 필요한 임의의 횟수를 포함한다는 것은 본 발명의 범위내에 있다.
9. 질환
9.1. 암
하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신으로 예방되거나 치료될 수 있는 질환 또는 병태는 암이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 고형 종양 및 혈액 매개 종양을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 암은 피부, 조직, 장기, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함한다.
하나의 양태에서, 암은 원발 암이다. 또 다른 양태에서, 암은 전이성 암이다. 전이성 암은 "말기 암" 또는 "진행 단계 암"이라고도 하는, 이의 일차 기원으로부터 신체의 다른 부분으로 퍼지는 암이다. 몇몇 양태에서, 진행 단계 암은 3기 및 4기 암을 포함한다. 암은 이들의 성장 및 신체를 통한 확산의 정도에 따라 단계별로 분류된다; 단계는 중증도와 일치한다. 주어진 암의 단계를 결정하는 것은 의사들이 치료를 권고하고, 환자에게 일어날 예상 결과 시나리오(예후)를 형성하고, 다른 의사들과 효과적으로 의사소통하는 것을 돕는다.
암의 예는 흑색종, 편평상피 세포 암종, 유방암, 두경부 암종, 갑상선 암종, 연조직 육종, 골 육종, 고환암, 전립선암, 난소암, 방광암, 피부암, 뇌암, 맥관육종, 혈관육종, 비만 세포 종양, 간암, 폐암, 췌장암, 위장암, 신세포 암종, 조혈 종양형성 및 이의 전이성 암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 암은 흑색종, 전립선암, 난소암, 뇌암, 폐암 등을 포함하거나 이것으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 암을 갖는 대상체, 즉, 동물 또는 인간의 조직에서의 종양 항원의 발현은 암의 완화, 암과 관련된 종양의 감소, 암과 관련된 종양의 제거, 전이성 암의 예방, 암의 예방 및 암에 대한 효과기 세포 면역의 자극의 그룹으로부터 선택된 결과를 산출한다.
9.2. 감염성 질환
하나의 양태에서, 본 발명에 따르는 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신으로 예방 또는 치료될 수 있는 질환 또는 병태는 감염성 질환이다.
하나의 양태에서, 감염성 질환은 바이러스, 박테리아, 균류 및 기생충 감염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
감염성 바이러스의 예는 레트로바이러스과 (예컨대, HTLV-III, LAV 또는 HTLV-III/LAV, 또는 HIV-III이라고도 하는 HIV-1과 같은 인간 면역결핍 바이러스; 및 HIV-LP와 같은 다른 단리물); 피코르나바이러스과 (예컨대, 폴리오 바이러스, A형 간염 바이러스; 엔테로바이러스, 인간 콕사키 바이러스, 리노바이러스, 에코바이러스); 칼시바이러스과 (예컨대, 위장염을 유발하는 균주); 토가바이러스과 (예컨대, 말 뇌염 바이러스, 풍진 바이러스); 플라바이러스과 (예컨대, 뎅기열 바이러스, 뇌염 바이러스, 황열병 바이러스); 코로나바이러스과 (예컨대, 코로나바이러스); 랍도바이러스과 (예컨대, 수포성 구내염 바이러스, 광견병 바이러스); 필로바이러스과 (예컨대, 에볼라 바이러스); 파라믹소바이러스과 (예컨대, 파라인플루엔자 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스); 오르토믹소바이러스과 (예컨대, 인플루엔자 바이러스); 분가바이러스과 (예컨대, 한탄 바이러스, 분가 바이러스, 플레보바이러스 및 나이로 바이러스); 아레나 바이러스과 (출혈열 바이러스); 레오바이러스과 (예컨대, 레오바이러스, 오르비바이러스 및 로타바이러스); 버나바이러스과; 헤파드나바이러스과(B형 간염 바이러스); 파르보바이러스과 (파르보바이러스); 파포바바이러스과 (유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스); 아데노바이러스과 (대부분의 아데노바이러스); 헤르페르바이러스과 (단순 헤르페스 바이러스(HSV) 1 및 2, 수두 대상 포진 바이러스, 시토메갈로바이러스(CMV), 헤르페스 바이러스); 폭스바이러스과 (천연두 바이러스, 우두 바이러스, 수두 바이러스); 및 이리도바이러스과 (예컨대, 아프리카 돼지 열 바이러스); 및 미분류 바이러스 (예컨대, 해면형 뇌증의 병인체, 델타 간염원(agent of delta hepatitides) (B형 간염 바이러스의 결함 위성인 것으로 생각됨), 비-A, 비-B형 간염원 (클래스 1―내부적으로 전달; 클래스 2―비경구적으로 전달됨(즉, C형 간염); 노워크 및 관련 바이러스, 및 아스트로바이러스)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
감염성 박테리아의 예는 헬로코박터 필로리 , 보렐리아이 부르그도르페리 , 레지오넬라 뉴모필리아 , 미코박테리아 종(예컨대, M. 투베르쿨로시스 , M. 아비움 , M. 인트라셀룰라레, M. 칸사이 , M 고르도네), 스타필로코커스 아우레우스 , 나이세리아 고노로에, 나이세리아 메닌지티디스 , 리스테리아 모노시토게네스 , 스트렙토코커스 피오게네스(그룹 A 스트렙토코커스), 스트렙토코커스 아갈락티에(그룹 B 스트렙토코커스), 스트렙토코커스 (비리단스 그룹), 스트렙토코커스 파에칼리스 , 스트렙토코커스 보비스 , 스트렙토코커스 (혐기성 종), 스트렙토코커스 뉴모니에, 병원성 캄필로박터 sp., 엔테로코커스 sp., 헤모필러스 인플루엔자, 바실러스 안트라시스 , 코리네박테리움 디프테리아, 코리네박테리움 sp ., 에리시펠로트릭스 루시오파티에 , 클로스트리듐 페르프린거스 , 클로스트리듐 테타니 , 엔테로박터 에로게네스 , 클레브시엘라 뉴오니에 , 파스퇴렐라 물티코다 , 박테로이데스 sp., 푸소박테리움 뉴클레아툼 , 스렙토바실러스 모닐리포르미스 , 트레포네마 팔리다움 , 트레포네마 페르테누에 , 렙토스피라, 및 악티노마이세스 이스라엘리를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
감염성 균류의 예는 크립토코커스 네오포르만스 , 히스토플라스마 캅술라툼 , 콕시디오이데스 이미티스 , 블라스토마이세스 데르마티티디스 , 클라미디아 트라코마티스 , 칸디다 알비칸스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 감염성 유기체(즉, 원생생물)는 플라스모듐 팔시파룸 및 톡소플라스마 곤디이를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
10.
대상체
하나의 양태에서, 대상체는 질환 또는 병태, 바람직하게는 암 또는 감염성 질환에 걸리기 쉽거나 걸린 것으로 의심된다.
하나의 양태에서, 대상체는 질환 또는 병태, 바람직하게는 암 또는 감염성 질환을 발병할 위험이 있다.
암을 발병할 위험의 예는 나이, 알콜, 암-유발 물질에의 노출, 만성 염증, 식이, 호르몬, 가족성 암 소인, 유전적 암 소인, 면역억제, 감염원, 비만, 방사선에의 노출, 일광에의 노출, 담배 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
감염성 질환을 발병할 위험의 예는 (예를 들어 직접 접촉, 곤충 물림 또는 식품 오염에 의한) 박테리아, 바이러스, 균류, 및 기생충에의 노출; 특정 유형의 암 또는 HIV를 가짐; 스테로이드의 복용; 이식된 의료 기기; 영양실조; 과도한 나이 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 대상체는 질환 또는 병태, 바람직하게는 암 또는 감염성 질환을 앓고 있다.
하나의 양태에서, 대상체는 질환 또는 병태에 대한 다른 치료로 이전에 치료받지 않았다.
또 다른 양태에서, 대상체는 질환 또는 병태에 대한 하나, 둘 또는 그 이상의 다른 치료를 이전에 제공받았다. 하나의 양태에서, 대상체는 질환 또는 병태에 대한 하나 이상의 다른 치료를 이전에 제공받았지만, 이러한 치료들에 대해 무반응이었거나 적절하게 반응하지 않았으며, 이것은 이러한 치료에 의해 유도되는 치료상의 유익이 없었거나 너무 낮았음을 의미한다.
하나의 양태에서, 대상체는 동물, 바람직하게는 포유동물이다.
추가의 양태에서, 상기 포유동물은 가축이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "가축(domestic animal)"은 (야생과는 반대로) 길들어진 상태로 살아서 기르도록 사육되는 임의의 다양한 동물을 가리킨다. 가축은 소(암소 포함), 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이, 및 진료를 받으려 기다리고 있거나 진료를 받고 있거나 의료 시술의 대상이었거나/이거나/대상이 될 것이거나, 질환의 발달에 대해 모니터링되는 임의의 다른 포유동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 상기 포유동물은 영장류이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "영장류"는 여우원숭이, 갈라고, 늘보원숭이, 안경원숭이, 원숭이, 유인원과 같은 비-인간 영장류; 및 인간 영장류, 즉, 인간을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 대상체는 어리다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "어린(young)"은 대상체가 인간인 경우 대상체가 많아 봐야 20세, 많아 봐야 15세 또는 10세이거나; 대상체가 비-인간 동물인 경우 종에 따라 등가 연령을 가짐을 의미한다.
하나의 양태에서, 대상체는 어린이이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "어린이(child)"는 출생에서 사춘기 사이의 기간 동안의 인간(사람)을 가리킨다. "사춘기"란 호르몬 변화 때문에 성적 및 신체적 특징이 사람을 성숙시키는 시간을 의미한다. 특정 양태에서, 본 발명의 어린이는 14세(이를 포함함)까지의 사람으로 간주된다.
하나의 양태에서, 대상체는 수컷이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 암컷이다. 하나의 양태에서, 대상체는 남성이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 여성이다.
11. 방법
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여 질환 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법이다.
특정 양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신을 상기 대상체에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 것이다.
또 다른 특정 양태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신을 상기 대상체에게 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 감염성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 것이다.
하나의 양태에서, 방법은 증상이 나타나기 전에 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신을 투여함을 포함한다. 이러한 양태에 따르면, 방법은 예방적 방법일 수 있다.
또 다른 양태에서, 방법은 첫번째 증상이 나타난 후에 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신을 투여함을 포함한다. 이러한 양태에 따르면, 방법은 치료적 방법일 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 방법의 효능을 증진시키기 위해 다른 예방적 및/또는 치료적 접근법과 조합된다. 예를 들면, 암의 치료에 있어서, 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신은 대상체로부터 종양의 수술적 절제 후 투여될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신은 화학요법제, 항-혈관형성제, 체크포인트 차단 항체 또는 면역-억제를 감소시키는 기타의 분자와 같은 또 다른 치료적 분자와 조합하여; 또는 방사선 요법, 호르몬 요법, 표적화 요법 또는 면역요법과 같은 또 다른 항종양 치료와 조합하여 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신은 항체와 조합하여 투여된다. 공동-투여될 수 있는 항체의 예는 항체 항-PD-1 (예컨대, 니볼루마브, 피딜리주마브 및 MK-3475), 항체 항-PD-L1 (예컨대, BMS-936559, MEDI4736 및 MPDL33280A), 항체 항-CTLA4 (예컨대, 이필리무마브 및 트레멜리무마브), 항체 항-OX40, 항체 항-4-1BB, 항체 항-CD47, 항체 항-KIR, 항체 항-CD40, 항체 항-LAG-3 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신은 자극 인자와 조합하여 투여된다. 공동-투여될 수 있는 자극 인자의 예는 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF)(예컨대, 사그라모스팀 또는 몰그라모스팀)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 조성물, 세포 또는 백신을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 대상체에서 방어적 면역 반응을 유도하는 방법이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 암에 대한 방어적 면역 반응을 유도하기 위한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 병원체에 대한 방어적 면역 반응을 유도하기 위한 것이다.
11.1. 맞춤형 치료
본 발명은 또한 상기 본원에 기술된 바와 같은 변형된 VSV-G, 폴리뉴클레오티드, 벡터, 세포, 조성물 또는 백신을 투여함을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체(즉, 인간 또는 비-인간 동물)에서 질환 또는 병태, 바람직하게는 암을 치료하기 위한 맞춤형 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 맞춤형 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
a) 대상체로부터 종양의 샘플을 제공하는 단계;
b) 적어도 하나의 신생항원을 동정하는 단계;
c) VSV-G에 삽입된 적어도 하나의 신생항원을 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및
d) 조성물을 대상체에게 투여하는 단계.
하나의 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 맞춤형 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
a) 대상체로부터 종양의 샘플을 제공하는 단계;
b) 적어도 하나의 신생항원을 동정하는 단계;
c) 적어도 하나의 신생항원을 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 삽입된 변형된 VSV-G를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물을 제조하는 단계; 및
d) 조성물을 대상체에게 투여하는 단계.
임의의 세포 유형 또는 조직이 본원에 기술된 서열분석 방법에서 사용하기 위한 핵산 샘플을 수득하는데 이용될 수 있다. 바람직한 양태에서, DNA 또는 RNA 샘플은 대상체로부터의 종양 또는 체액, 예컨대, 공지된 기술(예컨대, 정맥천자)에 의해 수득된 혈액, 타액, 땀, 뇨, 변, 토사물, 모유 및 정액의 샘플로부터 수득된다. 대안적으로, 핵산 검사는 건조 샘플(예컨대, 모발 또는 피부)에 대해 수행될 수 있다.
신생항원을 동정하기 위한 방법은 당업계의 숙련가로부터 널리 공지되어 있다.
예를 들면, 대상체로부터의 종양 샘플 및 정상 조직을 전장-엑솜 서열분석 및 RNA-Seq에 적용하여 발현된 비동의적 체세포 돌연변이를 확인할 수 있다. 이러한 돌연변이를 에피토프 예측 알고리즘(예를 들면 IEDB, EpiBot, EpiToolKit)에 파이프라이닝하여 후보 항원의 목록에 우선순위를 정할 수 있고/있거나 동일한 대상체의 혈액 또는 종양으로부터 단리된 돌연변이 신생항원-특이 자가조직 T 세포의 확인 및 확장에 사용되는 꼬마유전자로서 발현시킬 수 있다. 그후, 생체외-확장된 T 세포를 암 환자에게 다시 주입할 수 있다.
바람직하게는, 임의의 적합한 합성에 의한 서열분석 플랫폼이 돌연변이를 확인하는데 사용될 수 있다. 네 가지 주요 합성에 의한 서열분석 플랫폼이 현재 이용 가능하다: Roche/454 Life Sciences로부터의 게놈 서열분석기, Illumina/Solexa로부터의 HiSeq 분석기, Applied BioSystems로부터의 SOLiD 시스템, 및 Helicos Biosciences로부터의 Heliscope 시스템. 합성에 의한 서열분석 플랫폼은 또한 Pacific 생명과학 및 VisiGen 생명공학에 의해 기술된 바 있다. 이들 플랫폼 각각이 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
다양한 방법들이 개인의 DNA 또는 RNA에서 특정 돌연변이 또는 대립유전자의 존재를 검출하기 위해 이용 가능하다.
이러한 방법의 예는 동적 대립유전자-특이 혼성화(DASH), 마이크로플레이트 어레이 대각 겔 전기영동(MADGE), 파이로시퀀싱, 올리고뉴클레오티드-특이 결찰, TaqMan 시스템 뿐만 아니라 다양한 DNA "칩" 기술, 예를 들어 Affymetrix SNP 칩을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 방법은 전형적으로 PCR에 의한 표적 유전자 영역의 증폭을 필요로 한다.
PCR에 대한 필요를 없애는 예는 침습성 절단에 이은 질량 분석법 또는 고정화된 패드락 프로브(padlock probe) 및 회전-환 증폭에 의한 작은 신호 분자의 생성에 기초한 방법을 포함한다.
대안적으로, MHC 클래스 I 에피토프-결합 알고리즘에 의해 신생항원을 형성하는 것으로 예측되는 발현된 돌연변이를 확인한 다음 신생항원 백신을 생성하는데 사용할 수 있다.
종양-특이 신생항원을 또한 MHC 다량체를 사용하여 확인하여 신생항원-특이 T 세포 반응을 확인할 수 있다. 예를 들면, 환자 샘플에서 신생항원-특이 T 세포 반응의 고속 처리 분석은 MHC 사량체-기반 스크리닝 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 항-종양 활성에 대한 pTOP-OVA_CD8 예방적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염(challenge) 후 후속 종양 성장. 종양 크기는 전자 디지털 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(**P<0.01)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 2는 항-종양 활성에 대한 pTOP-OVA_CD8 치료적 종양내 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염 후 후속 종양 성장. 종양 크기는 전자 디지털 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(***P<0.001)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 3은 예방적 근육내 면역화를 위한, 삽입된 에피토프 서열 주위의 제한 부위 부가의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염 후 후속 종양 성장. 종양 크기는 전자 디지털 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(**P<0.01)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 4는 항-종양 활성에 대한 pTOP1-OVA_CD8 및 pTOP1-OVA_CD4 예방적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염 후 후속 종양 성장. 종양 크기는 전자 디지털 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(***P<0.001)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 5는 항-종양 활성에 대한 pTOP1-OVA_CD8 및 pTOP1-OVA_CD4 치료적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 및 (C) 시험감염 후 후속 종양 성장. (B) 및 (D) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 생존률 곡선은 Mantel-Cox 검정으로 비교하였다. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(***P<0.001)(각각 n=10 및 n=6).
도 6은 세포독성 T 세포 반응에 대한 pTOP1-OVA_CD4와 pTOP1-OVA_CD8의 공동-전달의 효과를 보여주는 그래프이다. OVA 표적 세포 사멸의 백분율을 비교하였으며 별표는 유의적인 차이를 나타낸다(***P<0.001)(n=5)(스튜던츠 T-검정).
도 7은 OTII 증식 분석 및 pTOP1에 삽입된 MHC 클래스 II 제한된 에피토프로의 면역화의 효과를 보여주는 그래프이다. 세포 분열의 백분율을 스튜던츠 T-검정으로 비교하였다(***p<0.001)(n=5).
도 8은 OTI 증식 분석 및 pTOP1에 삽입된 MHC 클래스 I 제한된 에피토프로의 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. 그래프는 세포 분열의 백분율을 보여준다. 별표는 유의적인 차이를 나타낸다(***P<0.001)(n=5)(스튜던츠 T-검정).
도 9는 면역 체크포인트 차단(ICB) 요법과 조합된 pTOP1 근육내 치료적 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염 후 후속 종양 성장. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 곡선 간의 유의적인 차이를 나타낸다(*P<0.05; ***P<0.001)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 10은 항-종양 활성에 대한 pTOP1-OVA_CD4(18)_OVA_CD8(191) 및 pTOP1_gp100_CD4(18)_TRP2_CD8(191) 치료적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염 후 후속 종양 성장. 종양 크기는 전자 디지털 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(**P<0.01; ***P<0.001)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 11은 항-종양 활성에 대한 pTOP1-PADRE(18)_P1A_CD8(191) 예방적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염 후 후속 종양 성장. 종양 크기는 전자 디지털 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(**P<0.01)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 12는 항-종양 활성에 대한 pTOP1-PADRE(18)_P1A_CD8(191) 치료적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프이다. 이것은 시험감염 후 모니터링한 생존율을 나타낸다. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(*P<0.05)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 13은 항-종양 활성에 대한 pTOP1-PADRE(18)_AH1A5_CD8(191) 예방적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염 후 후속 종양 성장. 종양 크기는 전자 디지털 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(***P<0.001)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 14는 항-종양 활성에 대한 pTOP1-PADRE(18)_TRP2_CD8(191) 예방적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프 세트이다. (A) 시험감염 후 후속 종양 성장. 종양 크기는 전자 디지털 캘리퍼스로 1주에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산되었다. (B) 시험감염 후 모니터링한 생존율. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(***P<0.001)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
도 15는 항-종양 활성에 대한 pTOP1-gp100_CD4(18)_OVA_CD8(191) 및 pTOP1_gp100_LP (18)_OVA_CD8(191) 치료적 근육내 면역화의 효과를 보여주는 그래프이다. 이것은 시험감염 후 모니터링한 생존율을 나타낸다. 별표는 미감작 마우스와 비교하여 유의적인 차이를 나타낸다(*P<0.05; **P<0.01)(n=6)(생존율 곡선의 비교, Mantel-Cox 검정).
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
재료 및 방법
재료
플라스미드
VSV-G (pTOP), VSV-G-OVA_CD8 (pTOP-OVA_CD8) 및 VSV-G-RS (제한 부위, pTOP1을 가짐)의 코돈-최적화된 유전자 서열은 GeneOptimizer를 사용하여 설계하였으며 GeneArt®(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, US)로부터 표준 유전자 합성에 의해 수득하였다. 이러한 서열을 점착-말단 클로닝을 사용하여 pVAX2 벡터에서 서브클로닝하였다. pVAX2 벡터는 프로모터가 pCMVβ 플라스미드 프로모터(Clontech, Palo Alto, CA)로 대체된 pVAX1 플라스미드(Invitrogen, Carlsbad, CA)로 이루어진다. 플라스미드는 EndoFree Plasmid Giga 키트(Qiagen, Venlo, Netherlands)를 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 제조하였다. 플라스미드 희석은 둘베코 인산염 완충 염수(1Х)(PBS)(Life Technologies, Carlsbad, CA, US) 중에서 수행하였다. 정제된 플라스미드의 품질은 광학 밀도의 비(260 nm/280 nm)에 의해 및 0.5% 아가로스 겔 전기영동에 의해 평가하였다. DNA 농도는 260nm에서의 광학 밀도에 의해 구하였다. 플라스미드는 -20℃에서 저장하였다.
pVAX2에서 클로닝된 VSV-G 서열
- 수포성 구내염 인디애나 바이러스 당단백질 G (VSV-G) (서열 번호 1, 서열 번호 10에 의해 암호화됨).
플라스미드 명명법: pVAX2-VSVG (pTOP).
MKCLLYLAFLFIGVNCKFTIVFPHNQKGNWKNVPSNYHYCPSSSDLNWHNDLIGTAIQVKMPKSHKAIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITQSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVKGLCDSNLISMDITFFSEDGELSSLGKEGTGFRSNYFAYETGGKACKMQYCKHWGVRLPSGVWFEMADKDLFAAARFPECPEGSSISAPSQTSVDVSLIQDVERILDYSLCQETWSKIRAGLPISPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRVDIAAPILSRMVGMISGTTTERELWDDWAPYEDVEIGPNGVLRTSSGYKFPLYMIGHGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK.
- 위치 191 (서열 번호 8)에 SIINFEKL 서열 (OVA_CD8, 서열 번호 11)을 함유하는 VSV-G (서열 번호 1).
플라스미드 명명법: pVAX2-VSVG-OVA_CD8 (pTOP-OVA_CD8).
MKCLLYLAFLFIGVNCKFTIVFPHNQKGNWKNVPSNYHYCPSSSDLNWHNDLIGTAIQVKMPKSHKAIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITQSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVK SIINFEKL GLCDSNLISMDITFFSEDGELSSLGKEGTGFRSNYFAYETGGKACKMQYCKHWGVRLPSGVWFEMADKDLFAAARFPECPEGSSISAPSQTSVDVSLIQDVERILDYSLCQETWSKIRAGLPISPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRVDIAAPILSRMVGMISGTTTERELWDDWAPYEDVEIGPNGVLRTSSGYKFPLYMIGHGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK.
(굵게 밑줄친 것은 OVA_CD8 서열, 서열 번호 11이다).
- 위치 191 (서열 번호 9)에 제한 부위(RS)를 함유하는 VSV-G (서열 번호 1).
플라스미드 명명법: pVAX2-VSVG-RS (pTOP1).
MKCLLYLAFLFIGVNCKFTIVFPHNQKGNWKNVPSNYHYCPSSSDLNWHNDLIGTAIQVKMPKSHKAIQADGWMCHASKWVTTCDFRWYGPKYITQSIRSFTPSVEQCKESIEQTKQGTWLNPGFPPQSCGYATVTDAEAVIVQVTPHHVLVDEYTGEWVDSQFINGKCSNYICPTVHNSTTWHSDYKVK TSEF GLCDSNLISMDITFFSEDGELSSLGKEGTGFRSNYFAYETGGKACKMQYCKHWGVRLPSGVWFEMADKDLFAAARFPECPEGSSISAPSQTSVDVSLIQDVERILDYSLCQETWSKIRAGLPISPVDLSYLAPKNPGTGPAFTIINGTLKYFETRYIRVDIAAPILSRMVGMISGTTTERELWDDWAPYEDVEIGPNGVLRTSSGYKFPLYMIGHGMLDSDLHLSSKAQVFEHPHIQDAASQLPDDESLFFGDTGLSKNPIELVEGWFSSWKSSIASFFFIIGLIIGLFLVLRVGIHLCIKLKHTKKRQIYTDIEMNRLGK.
(굵게 밑줄친 것은 SpeI/EcoRI 제한 부위이다).
pTOP1에서의 펩타이드 삽입
VSV-G (서열 번호 1)의 위치 191에서의 에피토프를 pTOP1 벡터에 삽입하기 위해, 점착-말단 클로닝을 사용하였다. pVAX2-VSVG-RS를 SpeI 및 EcoRI를 사용하여 개방하고 두 개의 상보적인 중첩 포스포릴화 올리고뉴클레오티드를 삽입시켰다. Eurogentec (Seraing, Belgium) 또는 IDT-DNA (Leuven, Belgium)로부터 주문한 올리고뉴클레오티드의 서열을 변화시킴으로써 다중 플라스미드를 수득하였다. pTOP1의 위치 18에서 펩타이드 삽입을 위해, gBlocks 유전자 단편을 갖는 Gibson 조립 클로닝 키트(New England BioLabs Inc.)를 제조자 지침에 따라 사용하였다. 위치 18에서 용이한 펩타이드 변형을 가능하게 하기 위해 Hind III 제한 부위를 부가하였다. 그후, 플라스미드를 상기 설명된 바와 같이 정제하고, 특성화하고, 저장하였다.
[표 3]
서열 번호 1의 위치 191에서 점착-말단 클로닝에 의한 pTOP-1에 삽입된 펩타이드. 펩타이드 서열, 명칭 및 기능이 기술된다.
[표 4]
서열 번호 1의 위치 18에서 gBlocks 클로닝에 의한 pTOP1에 삽입된 펩타이드. 펩타이드 서열, 명칭 및 기능이 기술된다.
작제물의 목록
[표 5]
본 발명에서 사용되는 키메라 VSV-G의 목록. 이들의 아미노산 서열 ID 및 핵산 서열 ID가 제공된다.
세포 배양
난백알부민을 안정하게 발현하는 C57BL/6 마우스로부터의 흑색종 세포주인 B16F10-OVA를 10% FBS, 100㎍/mL 스트렙토마이신 및 100U/mL 페니실린을 갖는 GlutaMAX로 보충된 MEM 배지에서 배양하였다(Life Technologies, Carlsbad, CA, US).
C57BL/6 마우스로부터의 흑색종 세포주인 B16F10을 10% FBS, 100㎍/mL 스트렙토마이신 및 100U/mL 페니실린을 갖는 GlutaMAX로 보충된 MEM 배지에서 배양하였다(Life Technologies, Carlsbad, CA, US).
BALB/C 마우스로부터의 결장 암종 세포주인 CT26을 10% FBS, 100㎍/mL 스트렙토마이신 및 100U/mL 페니실린을 갖고 L-글루타메이트 및 피루베이트로 보충된 DMEM에서 배양하였다(Life Technologies, Carlsbad, CA, US).
DBA/2 마우스로부터의 비만세포종 세포주인 P815를 10% FBS, 100㎍/mL 스트렙토마이신 및 100U/mL 페니실린을 갖는 DMEM에서 배양하였다(Life Technologies, Carlsbad, CA, US).
동물
6 내지 8주령 C57BL/6, BALB/C 및 DBA/2 암컷 마우스를 Janvier Labs(Le Genest Saint Isle, FR)으로부터 입수하고 식이와 물에 자유롭게 접근하게 하면서 최소 질환 시설에 수용하였다.
종양 이식 및 전기천공을 위해, 마우스를 10mg/mL 케타민 및 1mg/mL 자일라진의 용액 150μL의 복강내 (ip) 주사에 의해 마취시켰다. 루뱅 가톨릭 대학교(Universite Catholique de Louvain)의 의료 부문의 동물 관리 및 사용을 위한 윤리 위원회가 우리의 실험 프로토콜을 승인하였다(UCL/MD/2011/007 및 UCL/MD/2016/001).
방법
면역화
설치류 전기면도기(AgnTho's, Lidingo, Sweden)를 사용하여 털을 제거한 후, 30μL의 PBS에서 희석시킨 1㎍ 또는 50㎍의 플라스미드를 좌측 경골 두개골 근육에 주사하였다. 주사 직후, 다리를 4-mm-간격을 둔 플레이트 전극(BTX Caliper Electrodes) 사이에 배치하고, 8 방형파 전기 펄스(80V, 20ms, 2Hz)를 Gemini System 발전기(BTX; 둘 다 제조원 VWR International, Leuven, Belgium)에 의해 전달하였다. 피부와의 전기적 접촉을 보장하기 위해 전도성 겔을 사용하였다(Aquasonic 100; Parker Laboratories, Inc., Fairfield, NJ, USA).
예방적 백신화 실험을 위해, 두 번의 부스트(즉, 백신의 2차 및 3차 투여)를 프라이밍한지 2주 및 4주 후에 유사하게 적용하였다.
치료적 백신화 실험을 위해, 치료를 종양 세포를 주사한지 2일 후에 시작하였으며 두 번의 부스트는 매주 전달하였다.
대안적으로, 종양이 30 내지 50㎣의 크기에 도달할 때 플라스미드를 종양에 주사 및 전기천공하였다. 그후, 이러한 처리를 2일 후 반복하였다.
OT-I 및 OT-II 증식의 연구를 위해, 플라스미드를 귀에 주사하고 2-mm-간격의 전극을 적용하여 10 방형파 전기 펄스(100V, 20ms, 1Hz)를 전달하였다.
종양 이식
100μL PBS에 희석시킨 1Х105개 B16F10-OVA 또는 B16F10 세포를 각 C57BL/6의 우측 옆구리에 피하 주사하였다.
100μL PBS에 희석시킨 1Х106개 CT26 세포를 각 BALB/C의 우측 옆구리에 피하 주사하였다.
100μL PBS에 희석시킨 1Х106개 P815 세포를 각 DBA/2의 우측 옆구리에 피하 주사하였다.
종양 세포를 치료적 및 예방적 DNA 면역화 연구를 위해 각각 1차 플라스미드 투여하기 2일 전 또는 마지막 투여한지 2주 후에 이식하였다. 종양 크기를 전자 디지털 캘리퍼스로 1주일에 3회 측정하였다. 종양 체적은 길이 Х 폭 Х 높이(㎣)로서 계산하였다. 종양의 체적이 1500㎣에 도착할 때 또는 좋지 않은 상태에 있어 곧 죽을 것으로 예상될 때 마우스를 희생시켰다.
면역 체크포인트 차단(ICB) 항체의 투여
ICB의 투여를 위해, 마우스는 B16F10-OVA 세포를 이식한지 3, 6 및 9일 후에 200μL의 PBS 중의 복강내 주사에 의해 둘 다 BioXcell(CT, US)로부터의 100㎍의 InVivoMAb 항-마우스 CTLA-4(CD152) 클론 9D9 및 100㎍의 InVivoMAb 항-마우스 PD-1(CD279) 클론 29F.1A12를 제공받았다.
OT-I 및 OT-II 증식
T 세포를 CD8+ 및 CD4+ T 세포 단리 키트 II 마우스(Miltenyi Biotec, The Netherlands)를 사용하여 유전자이식 OT-I 및 OT-II 마우스의 비장 및 림프절로부터 단리하였다. 후속적으로 T 세포를 50Х106개 세포/mL를 5μM CFSE와 37℃에서 7분 동안 항온처리함으로써 CFSE(카복시플루오레세인 디아세테이트 석신이미딜 에스테르; Molecular probes)로 표지하였다. 빙냉 PBS(Lonza, Belgium) + 10% 혈청을 첨가하여 반응을 차단하였다. 2Х106개 OT-I 또는 OT-II 세포를 C57BL/6 마우스의 꼬리 정맥에 주사하였다. 이들을 2일 후 플라스미드 주사 및 전기천공에 의해 처리하였다. 마우스를 4일 후 희생시켜 단일 세포 현탁액 제조를 위한 배수 림프절을 수집하였다. 유동 세포 측정은 아쿠아 라이브 데드(aqua live dead)(Invitrogen, Belgium), CD19 APC-Cy7, CD8 PerCP(모두 BD Biosciences), 덱스트라머 SIINFEKL H-2kb PE(Immudex, Denmark)로 염색한 후 수행하였다.
생체내 사멸 검정
미감작 마우스로부터의 비장세포를 SIINFEKL 펩타이드로 또는 무관한 펩타이드(40mL PBS 중 40㎍)로 37℃에서 한 시간 동안 펄스화시켰다. 후속적으로, 이들 펄스화된 비장세포를 세척하고 각각 고(5μM, hi) 또는 저(0,5μM, low) CFSE 농도로 염색하였다. 비장세포의 두 집단을 1:1 비로 혼합하고, 107개 비장세포를 마지막 부스터 면역화한지 2주 후에 면역화된 마우스에 정맥내 주사하였다. 전달한지 2일 후, 숙주 마우스의 비장을 분리하고, 자가-형광 대식세포를 배제하기 위해 α-F4/80 (BD Biosciences, San Diego, CA, USA)으로 염색한 후 유동 세포 분석법으로 분석하였다. 항원-특이 사멸의 백분율은 다음의 식을 사용하여 구하였다:
실시예
1: 항-종양 활성에 대한
pTOP
-OVA_CD8(191) 예방적
근육내
면역화의 효과
B16 흑색종은 C57BL/6 마우스로부터 유래하는 자발적인 흑색종이다. 가장 흔히 사용되는 변이체는 B16F10이며, 이것은 매우 공격적이고 주요 피하 부위에서 폐로 전이할 뿐만 아니라 정맥내 (iv) 주사시 폐에 콜로니화한다.
C57BL/6 마우스를 pTOP-OVA_CD8(191) 플라스미드(1㎍)와 2주 간격으로 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 면역화하였다. 마지막 백신화한지 2주 후, 이들을 B16F10-OVA 세포로 시험감염시켰다. 이러한 B16F10-OVA 세포주는 닭 난백알부민을 안정하게 발현하는 B16F10 흑색종으로부터 유래하는 안정한 형질전환체이다.
종양 성장 및 마우스 생존율을 세 달 동안 평가하였다.
B16F10-OVA 세포의 접종이 빠르게 자라는 종양을 유도하고 미감작 마우스를 사멸시켰다. 그러나, 종양 모델 CD8 T 세포 에피토프를 함유하는 VSV-G를 암호화하는 플라스미드의 근육내 전기천공에 의한 예방적 면역화는 성장 성장을 지연시키고 마우스 생존율을 개선시켰다(도 1).
실시예
2: 항-종양 활성에 대한
pTOP
-OVA_CD8(191) 치료적
종양내
면역화의 효과
C57BL/6 마우스를 B16F10-OVA 세포로 시험감염시켰다. 종양이 30 내지 50㎣에 도달할 때, 마우스를 2일 간격으로 pTOP-OVA_CD8(191) 플라스미드, (삽입된 펩타이드 없이 서열 번호 1의 VSV-G를 발현하는) pTOP 대조 플라스미드 또는 빈 pVAX2 (pEmpty) 플라스미드(각 50㎍)로 면역화하였다.
종양 모델 CD8 T 세포 에피토프를 함유하는 VSV-G를 암호화하는 플라스미드의 종양내 전기천공에 의한 치료적 면역화는 종양 성장을 지연시킨다(도 2).
실시예
3: 백신 효능에 대한 삽입된
에피토프
서열 주위의 제한 부위 부가의 효과
C57BL/6 마우스를 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 2주 간격으로 pTOP-OVA_CD8(191) 플라스미드 또는 pTOP1-OVA_CD8(191) 플라스미드(각 1㎍)로 면역화하였다. 마지막 백신화한지 2주 후에, 이들을 B16F10-OVA 세포로 시험감염시켰다. 종양 성장 및 마우스 생존율을 평가하였다.
SpeI 및 EcoRI 제한 부위의 부가는 삽입된 에피토프 주위에 아미노산 TS 및 EF를 도입한다. 이러한 결과는 T 세포 에피토프 주위에 이들 아미노산을 부가하는 것이 백신 효능을 변화시키지 않음을 보여주었다(도 3).
실시예
4: 항-종양 활성에 대한
pTOP1
-OVA_CD8(191) 및
pTOP1
-OVA_CD4(191) 예방적 근육내 면역화의 효과
VSV-G에서 CD8 T 세포 에피토프의 삽입은 항-종양 효능을 관찰하는데 필수적이다. pTOP 및 pTOP1-OVA_CD4(191) 전달 후 항-종양 효과는 없다. 각각 OVA_CD8 및 OVA_CD4 T 세포 에피토프를 함유하는 두 개의 pTOP1 플라스미드의 근육내 전기천공에 의한 예방적 면역화는 pTOP1-OVA_CD8(191) 단독에 비해 종양 시험감염으로부터의 보호를 개선시킨다. 종양 성장 지연 및 마우스 생존율은 도움 에피토프가 MHC 클래스 I 제한된 에피토프와 공동-전달되는 경우에 개선된다(도 4).
실시예
5: 항-종양 활성에 대한
pTOP1
-OVA_CD8(191) 및
pTOP1
-OVA_CD4(191) 치료적 근육내 면역화의 효과
C57BL/6 마우스를 B16F10-OVA 세포로 시험감염시켰다. 이틀 후에, 이들을 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 1주 간격으로 1㎍의 pTOP1-OVA_CD8(191) 단독 또는 1㎍의 pTOP1-OVA_CD4(191) 플라스미드와 조합하여 면역화하였다. 종양 성장 및 마우스 생존율을 평가하였다.
각각 CD8 및 CD4 T 세포 에피토프를 함유하는 두 개의 pTOP1 플라스미드의 근육내 전기천공에 의한 치료적 면역화는 종양 시험감염으로부터의 보호를 개선시킨다. 두 가지 별도의 실험을 수행하였다. 첫째, pTOP1-OVA_CD8(191)로의 치료적 면역화는 시험감염으로부터의 보호를 개선시키는 경향이 있는 것으로 나타났다(그러나 효과는 유의적이지 않다). 둘째, pTOP1-OVA_CD4(191)와 pTOP1-OVA_CD8(191)의 조합은 마우스 생존율을 극적으로 개선시키고 종양 성장을 지연시켰다(도 5).
실시예
6: 세포독성 T 세포 반응에 대한
pTOP1
-OVA_CD4(191)와
pTOP
-OVA_CD8(191)의 공동-전달의 효과
C57BL/6 마우스를 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 2주 간격으로 1㎍의 pTOP1-OVA_CD8(191) 플라스미드 단독 또는 1㎍의 pTOP1-OVA_CD4(191) 플라스미드와 조합하여 면역화하였다. 항원 특이 사멸의 백분율을 생체내 세포독성 검정에 의해 분석하였다. 면역화된 마우스에 표지된 비장세포의 두 집단을 입양 전달하였다: MHC-I OVA 펩타이드-펄스된-표적 세포 및 MHC-I 무관한-펩타이드-펄스된 세포. 전달한지 이틀 후에, 두 집단의 상대적 감소를 비교함으로써 표적 세포의 특이 사멸을 수득하였다.
생체내 사멸 검정은 pTOP1-OVA_CD8(191)과 pTOP1-OVA_CD4(191)의 공동-전달이 pTOP1-OVA_CD8(191) 단독의 전달에 비해 백신 항원에 대한 세포독성 T 세포 반응을 개선시킴을 입증하였다(도 6).
실시예 7: OT-II 증식 분석
CD4+ T 세포 반응에 대한 pTOP1에 삽입된 MHC 클래스 II-제한된 에피토프로의 면역화의 효과를 OT-II 세포를 사용하여 입증하였다. T 세포를 유전자이식 OT-II 마우스의 비장 및 림프절로부터 단리하고, CFSE로 표지하고 C57BL/6 마우스에 입양 전달하였다. 마우스를 이틀 후에 1㎍의 pTOP1-OVA_CD4(191) 또는 1㎍의 pTOP1-OVA_CD8(191)로 면역화하였다. 마우스를 나흘 후 희생시키고 표지된 T 세포 증식을 평가하였다.
VSV-G에서 MHC 클래스 II-제한된 에피토프의 삽입은 CD4+ T 세포 반응을 유도한 반면, MHC 클래스 I-제한된 에피토프는 헬퍼 반응을 유도할 수 없다(도 7).
실시예 8: OT-I 증식 분석
CD8+ T 세포 반응에 대한 pTOP1에 삽입된 MHC 클래스 I-제한된 에피토프로의 면역화의 효과를 OT-I 세포를 사용하여 입증하였다. T 세포를 유전자이식 OT-I 마우스의 비장 및 림프절로부터 단리하고, CFSE로 표지하고 수용자 C57BL/6 마우스에 입양 전달하였다. 마우스를 이틀 후 pTOP1-OVA_CD4(191)(1㎍) 또는 pTOP1-OVA_CD8(191)(1㎍)의 전기천공에 의해 면역화하였다. 마우스를 나흘 후 희생시키고 표지된 T 세포 증식을 평가하였다.
VSV-G에서 MHC 클래스 I-제한된 에피토프의 삽입은 CD8+ T 세포 반응을 유도한 반면, MHC 클래스 II-제한된 에피토프는 CD8+ T 세포 반응을 유도할 수 없다(도 8).
실시예 9: 면역 체크포인트 차단(ICB) 요법과 조합된 pTOP1 면역화의 효과
C57BL/6 마우스를 B16F10-OVA 세포로 시험감염시켰다. 이틀 후에, 이들을 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 1주 간격으로 면역화하였다. 시험감염 후 3, 6 및 9일에, ICB 처리를 제공하였다. 마우스는 다음을 제공받았다:
(1) pTOP1-OVA_CD8(191)(1㎍) 및 pTOP1-OVA_CD4(191)(1㎍) 플라스미드 둘 다;
(2) 항-PD-1 및 항-CTLA-4 항체의 칵테일[ICB 그룹]; 또는
(3) 두 개의 플라스미드(각 1㎍) 및 항체 칵테일의 조합[조합 그룹].
종양 성장 및 마우스 생존율을 시험감염 후 평가하였다.
pTOP1의 효능은 면역 체크포인트 차단 요법과의 병용에 의해 더욱 증진된다. 이러한 결과는 병용 치료가 치료 단독에 비해 상승 효과를 가짐을 입증하였다. 사실상, 병용 치료 후 관찰되는 생존율, 종양 성장 및 종양 체적은 별도의 치료 후 수득되는 효과의 합보다 더 양호하다(도 9).
실시예
10: 항-종양 활성에 대한
pTOP1
-OVA_CD4(18)_OVA_CD8(191) 및
pTOP1
-gp100_CD4(18)_TRP2_CD8(191) 치료적
근육내
면역화의 효과
C57BL/6 마우스를 B16F10-OVA 세포로 시험감염시켰다. 이틀 후, 이들을 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 1주 간격으로 1㎍의 pTOP1-OVA_CD4(18)_OVA_CD8(191) 플라스미드 또는 1㎍의 pTOP1-gp100_CD4(18)_TRP2_CD8(191) 플라스미드로 면역화하였다. 종양 성장 및 마우스 생존율을 평가하였다.
pTOP1-OVA_CD4(18)_OVA_CD8(191) 플라스미드 또는 pTOP1-gp100_CD4(18)_TRP2_CD8(191)의 근육내 전기천공에 의한 치료적 면역화는 종양 성장을 유의적으로 지연시킬 수 있었다. 두 가지 백신 간의 통계적 차이는 없었다(도 10).
실시예
11: 항-종양 활성에 대한
pTOP1
-PADRE(18)_
P1A
_CD8(191) 예방적
근육내
면역화의 효과
DBA/2 마우스를 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 2주 간격으로 pTOP1-PADRE(18)_P1A_CD8(191) 플라스미드(1㎍)로 면역화하였다. 마지막 백신화한지 2주 후, 이들을 P815 세포로 시험감염시켰다. 종양 성장 및 마우스 생존율을 두 달 동안 평가하였다.
P815 세포의 접종은 빠르게 성장하는 종양을 유도하였으며 미감작 마우스를 사멸시켰다. 그러나, 종양 모델 CD8 T 세포 에피토프 및 보편적인 항원 CD4 T 세포 에피토프를 함유하는 VSV-G를 암호화하는 플라스미드의 근육내 전기천공에 의한 예방적 면역화는 종양 성장을 지연시키고 마우스 생존율을 개선시켰다(도 11).
실시예
12: 항-종양 활성에 대한
pTOP1
-PADRE(18)_
P1A
_CD8(191) 치료적
근육내
면역화의 효과
DBA/2 마우스를 P815 세포로 시험감염시켰다. 이틀 후, 이들을 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 1주 및 2주 후 pTOP1-PADRE(18)_P1A_CD8(191) 플라스미드(1㎍)로 면역화하였다. 마우스 생존율을 두 달 동안 평가하였다.
pTOP1-PADRE(18)_P1A_CD8(191) 플라스미드의 근육내 전기천공에 의한 치료적 면역화는 종양 성장을 유의적으로 지연시킬 수 있었다(도 12).
실시예
13: 항-종양 활성에 대한
pTOP1
-PADRE(18)_
AH1A5
_CD8(191) 예방적 근육내 면역화의 효과
BALB/C 마우스를 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 2주 간격으로 pTOP1-PADRE(18)_AH1A5_CD8(191) 플라스미드(1㎍)로 면역화하였다. 마지막 백신화한지 2주 후, 이들을 CT26 세포로 시험감염시켰다. 종양 성장 및 마우스 생존율을 두 달 동안 평가하였다.
CT26 세포의 접종은 빠르게 성장하는 종양을 유도하였으며 미감작 마우스를 사멸시켰다. 그러나, 종양 모델 CD8 T 세포 에피토프 및 보편적인 항원 CD4 T 세포 에피토프를 함유하는 VSV-G를 암호화하는 플라스미드의 근육내 전기천공에 의한 예방적 면역화는 종양 성장을 지연시켰다(도 13).
실시예
14: 항-종양 활성에 대한
pTOP1
-PADRE(18)_
TRP2
_CD8(191) 예방적
근육내
면역화의 효과
BALB/C 마우스를 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 2주 간격으로 pTOP1-PADRE(18)_TRP2_CD8(191) 플라스미드(1㎍)로 면역화하였다. 마지막 백신화한지 2주 후, 이들을 B16F10 세포로 시험감염시켰다. 종양 성장 및 마우스 생존율을 두 달 동안 평가하였다.
B16F10 세포의 접종은 빠르게 성장하는 종양을 유도하였으며 미감작 마우스를 사멸시켰다. 그러나, 종양 모델 CD8 T 세포 에피토프 및 보편적인 항원 CD4 T 세포 에피토프를 함유하는 VSV-G를 암호화하는 플라스미드의 근육내 전기천공에 의한 예방적 면역화는 종양 성장을 지연시키고 마우스 생존율을 개선시켰다(도 14).
실시예
15: 항-종양 활성에 대한
pTOP1
-
gp100
_CD4(18)_OVA_CD8(191) 및 pTOP1-gp100_LP(18)_OVA_CD8(191) 치료적 근육내 면역화의 효과
C57BL/6 마우스를 B16F10-OVA 세포로 시험감염시켰다. 이틀 후에, 이들을 한 번의 프라임 및 두 번의 부스트의 섭생으로 1주 간격으로 1㎍의 pTOP1-gp100_CD4(18)_OVA_CD8(191) 플라스미드 또는 1㎍의 pTOP1-gp100_LP(18)_OVA_CD8(191) 플라스미드로 면역화하였다. 종양 성장 및 마우스 생존율을 평가하였다.
pTOP1-gp100_CD4(18)_OVA_CD8(191) 플라스미드 또는 pTOP1-gp100_LP(18)_OVA_CD8(191)의 근육내 전기천공에 의한 치료적 면역화는 종양 성장을 유의적으로 지연시킬 수 있었다. 두 가지 백신 간의 통계적 차이는 없었다(도 15).
SEQUENCE LISTING
<110> UNIVERSITE CATHOLIQUE DE LOUVAIN
<120> MODIFIED VSV-G AND VACCINES THEREOF
<130> IPA190401-FR
<150> EP16188736.9
<151> 2016-09-14
<160> 148
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 511
<212> PRT
<213> Vesicular stomatitis Indiana virus
<220>
<223> VSIV-G
<400> 1
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His Asn Gln Lys Gly Asn Trp Lys Asn
20 25 30
Val Pro Ser Asn Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp Leu Asn Trp
35 40 45
His Asn Asp Leu Ile Gly Thr Ala Ile Gln Val Lys Met Pro Lys Ser
50 55 60
His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp
65 70 75 80
Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr Gln
85 90 95
Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile
100 105 110
Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
115 120 125
Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln
130 135 140
Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val
145 150 155 160
Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr
165 170 175
Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Gly Leu
180 185 190
Cys Asp Ser Asn Leu Ile Ser Met Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp
195 200 205
Gly Glu Leu Ser Ser Leu Gly Lys Glu Gly Thr Gly Phe Arg Ser Asn
210 215 220
Tyr Phe Ala Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys
225 230 235 240
Lys His Trp Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala
245 250 255
Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly
260 265 270
Ser Ser Ile Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile
275 280 285
Gln Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr Trp
290 295 300
Ser Lys Ile Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr
305 310 315 320
Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn
325 330 335
Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala
340 345 350
Ala Pro Ile Leu Ser Arg Met Val Gly Met Ile Ser Gly Thr Thr Thr
355 360 365
Glu Arg Glu Leu Trp Asp Asp Trp Ala Pro Tyr Glu Asp Val Glu Ile
370 375 380
Gly Pro Asn Gly Val Leu Arg Thr Ser Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Leu
385 390 395 400
Tyr Met Ile Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser
405 410 415
Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln
420 425 430
Leu Pro Asp Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys
435 440 445
Asn Pro Ile Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser
450 455 460
Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu
465 470 475 480
Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys
485 490 495
Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
500 505 510
<210> 2
<211> 517
<212> PRT
<213> Vesicular stomatitis New Jersey virus
<220>
<223> VSNJV-G
<400> 2
Met Leu Ser Tyr Leu Ile Phe Ala Leu Val Val Ser Pro Ile Leu Gly
1 5 10 15
Lys Ile Glu Ile Val Phe Pro Gln His Thr Thr Gly Asp Trp Lys Arg
20 25 30
Val Pro His Glu Tyr Asn Tyr Cys Pro Thr Ser Ala Asp Lys Asn Ser
35 40 45
His Gly Thr Gln Thr Gly Ile Pro Val Glu Leu Thr Met Pro Lys Gly
50 55 60
Leu Thr Thr His Gln Val Asp Gly Phe Met Cys His Ser Ala Leu Trp
65 70 75 80
Met Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His
85 90 95
Ser Ile His Asn Glu Glu Pro Thr Asp Tyr Gln Cys Leu Glu Ala Ile
100 105 110
Lys Ala Tyr Lys Asp Gly Val Ser Phe Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
115 120 125
Ser Cys Gly Tyr Gly Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala His Ile Val Thr
130 135 140
Val Thr Pro His Ser Val Lys Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Ile
145 150 155 160
Asp Pro His Phe Ile Gly Gly Arg Cys Lys Gly Gln Ile Cys Glu Thr
165 170 175
Val His Asn Ser Thr Lys Trp Phe Thr Ser Ser Asp Gly Glu Ser Val
180 185 190
Cys Ser Gln Leu Phe Thr Leu Val Gly Gly Thr Phe Phe Ser Asp Ser
195 200 205
Glu Glu Ile Thr Ser Met Gly Leu Pro Glu Thr Gly Ile Arg Ser Asn
210 215 220
Tyr Phe Pro Tyr Val Ser Thr Glu Gly Ile Cys Lys Met Pro Phe Cys
225 230 235 240
Arg Lys Pro Gly Tyr Lys Leu Lys Asn Asp Leu Trp Phe Gln Ile Thr
245 250 255
Asp Pro Asp Leu Asp Lys Thr Val Arg Asp Leu Pro His Ile Lys Asp
260 265 270
Cys Asp Leu Ser Ser Ser Ile Val Thr Pro Gly Glu His Ala Thr Asp
275 280 285
Ile Ser Leu Ile Ser Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ala Leu Cys
290 295 300
Gln Asn Thr Trp Ser Lys Ile Glu Ala Gly Glu Pro Ile Thr Pro Val
305 310 315 320
Asp Leu Ser Tyr Leu Gly Pro Lys Asn Pro Gly Ala Gly Pro Val Phe
325 330 335
Thr Ile Ile Asn Gly Ser Leu His Tyr Phe Met Ser Lys Tyr Leu Arg
340 345 350
Val Glu Leu Glu Ser Pro Val Ile Pro Arg Met Glu Gly Lys Val Ala
355 360 365
Gly Thr Arg Ile Val Arg Gln Leu Trp Asp Gln Trp Phe Pro Phe Gly
370 375 380
Glu Val Glu Ile Gly Pro Asn Gly Val Leu Lys Thr Lys Gln Gly Tyr
385 390 395 400
Lys Phe Pro Leu His Ile Ile Gly Thr Gly Glu Val Asp Asn Asp Ile
405 410 415
Lys Met Glu Arg Ile Val Lys His Trp Glu His Pro His Ile Glu Ala
420 425 430
Ala Gln Thr Phe Leu Lys Lys Asp Asp Thr Glu Glu Val Leu Tyr Tyr
435 440 445
Gly Asp Thr Gly Val Ser Lys Asn Pro Val Glu Leu Val Glu Gly Trp
450 455 460
Phe Ser Gly Trp Arg Ser Ser Ile Met Gly Val Leu Ala Val Ile Ile
465 470 475 480
Gly Phe Val Ile Leu Ile Phe Leu Ile Arg Leu Ile Gly Val Leu Ser
485 490 495
Ser Leu Phe Arg Gln Lys Arg Arg Pro Ile Tyr Lys Ser Asp Val Glu
500 505 510
Met Ala His Phe Arg
515
<210> 3
<211> 530
<212> PRT
<213> Chandipura virus
<220>
<223> CHPV-G
<400> 3
Met Leu Ser Gln Val Thr Leu Gln Ala Phe Val Val Met Cys Leu Ile
1 5 10 15
Tyr Arg Ala Tyr Ser Ser Leu Ser Ile Ala Phe Pro Glu Ser Thr Lys
20 25 30
Leu Asp Trp Lys Pro Val Thr Lys Asn Thr Arg Tyr Cys Pro Met Gly
35 40 45
Gly Glu Trp Phe Leu Glu Pro Gly Leu Gln Glu Glu Ser Phe Leu Ser
50 55 60
Ser Thr Pro Ile Gly Ala Thr Pro Ser Lys Ser Asp Gly Phe Leu Cys
65 70 75 80
His Ala Ala Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro
85 90 95
Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile His Asn Ile Lys Pro Thr Arg Ser Asp
100 105 110
Cys Asp Ser Ala Leu Ala Ser Tyr Lys Ser Gly Thr Leu Ile Asn Pro
115 120 125
Gly Phe Pro Pro Asp Ser Cys Gly Tyr Ala Ser Val Thr Asp Ser Glu
130 135 140
Phe Leu Val Ile Met Ile Thr Pro His His Val Gly Val Asp Asp Tyr
145 150 155 160
Arg Gly His Trp Val Asp Pro Leu Phe Val Gly Gly Glu Cys Asp Gln
165 170 175
Ser Tyr Cys Asp Thr Ile His Asn Ser Ser Val Trp Ile Pro Ala Asp
180 185 190
Thr Thr Lys Lys Asn Ile Cys Gly Gln Ser Phe Thr Pro Leu Thr Val
195 200 205
Thr Val Ala Tyr Asp Lys Thr Lys Asp Ile Ser Ala Gly Ala Leu Val
210 215 220
Phe Lys Ser Lys Tyr His Ser His Met Glu Gly Ala Arg Thr Cys Arg
225 230 235 240
Leu Thr Tyr Cys Gly Arg Thr Gly Ile Lys Phe Pro Asn Gly Glu Trp
245 250 255
Val Ser Leu Asp Ile Lys Thr Lys Ile Gln Asp Lys Gln Leu Leu Pro
260 265 270
Leu Phe Lys Glu Cys Pro Ala Gly Thr Glu Val Arg Ser Thr Leu Gln
275 280 285
Ser Asp Gly Ala Gln Val Leu Thr Ser Glu Ile Gln Arg Leu Leu Asp
290 295 300
Tyr Ser Leu Cys Gln Asn Thr Trp Glu Lys Val Asp Arg Lys Glu Pro
305 310 315 320
Leu Ser Pro Leu Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Ser Lys Ser Pro Gly Lys
325 330 335
Gly Leu Ala Tyr Thr Val Ile Asn Gly Thr Leu Ser Phe Ala His Thr
340 345 350
Arg Tyr Val Arg Met Trp Ile Asp Gly Pro Val Leu Lys Glu Leu Lys
355 360 365
Gly Lys Arg Glu Ser Ala Ser Gly Ile Ala Ser Asp Ile Trp Thr Gln
370 375 380
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385 390 395 400
Thr Lys Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Trp His Leu Ile Gly Met Gly Ile
405 410 415
Val Asp Asn Glu Leu His Glu Leu Ser Glu Ala Asn Pro Leu Asp His
420 425 430
Pro Gln Leu Pro His Ala Gln Ser Ile Ala Asp Asp Ser Glu Glu Ile
435 440 445
Phe Phe Gly Asp Thr Gly Val Ser Lys Asn Pro Val Glu Leu Val Thr
450 455 460
Gly Trp Phe Thr Ser Trp Lys Glu Ser Leu Ala Ala Gly Val Val Leu
465 470 475 480
Ile Leu Thr Val Val Leu Ile Tyr Gly Val Leu Arg Cys Phe Pro Val
485 490 495
Leu Cys Met Pro Cys Arg Lys Thr Lys Trp Lys Lys Glu Val Glu Arg
500 505 510
Ser Asp Ser Phe Glu Met Arg Ile Phe Lys Pro Asn Asn Met Arg Ala
515 520 525
Arg Val
530
<210> 4
<211> 512
<212> PRT
<213> Cocal virus
<220>
<223> COCV-G
<400> 4
Met Asn Phe Leu Leu Leu Thr Phe Ile Val Leu Pro Leu Cys Ser His
1 5 10 15
Ala Lys Phe Ser Ile Val Phe Pro Gln Ser Gln Lys Gly Asn Trp Lys
20 25 30
Asn Val Pro Ser Ser Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp Gln Asn
35 40 45
Trp His Asn Asp Leu Leu Gly Ile Thr Met Lys Val Lys Met Pro Lys
50 55 60
Thr His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ala Lys
65 70 75 80
Trp Ile Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr
85 90 95
His Ser Ile His Ser Ile Gln Pro Thr Ser Glu Gln Cys Lys Glu Ser
100 105 110
Ile Lys Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Met Ser Pro Gly Phe Pro Pro
115 120 125
Gln Asn Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ser Val Ala Val Val Val
130 135 140
Gln Ala Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp
145 150 155 160
Ile Asp Ser Gln Phe Pro Asn Gly Lys Cys Glu Thr Glu Glu Cys Glu
165 170 175
Thr Val His Asn Ser Thr Val Trp Tyr Ser Asp Tyr Lys Val Thr Gly
180 185 190
Leu Cys Asp Ala Thr Leu Val Asp Thr Glu Ile Thr Phe Phe Ser Glu
195 200 205
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210 215 220
Asn Tyr Phe Ala Tyr Glu Lys Gly Asp Lys Val Cys Lys Met Asn Tyr
225 230 235 240
Cys Lys His Ala Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Phe
245 250 255
Val Asp Gln Asp Val Tyr Ala Ala Ala Lys Leu Pro Glu Cys Pro Val
260 265 270
Gly Ala Thr Ile Ser Ala Pro Thr Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu
275 280 285
Ile Leu Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr
290 295 300
Trp Ser Lys Ile Arg Ser Lys Gln Pro Val Ser Pro Val Asp Leu Ser
305 310 315 320
Tyr Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile
325 330 335
Asn Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Ile Asp Ile
340 345 350
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435 440 445
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450 455 460
Thr Val Val Thr Phe Phe Phe Ala Ile Gly Val Phe Ile Leu Leu Tyr
465 470 475 480
Val Val Ala Arg Ile Val Ile Ala Val Arg Tyr Arg Tyr Gln Gly Ser
485 490 495
Asn Asn Lys Arg Ile Tyr Asn Asp Ile Glu Met Ser Arg Phe Arg Lys
500 505 510
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<212> PRT
<213> Piry virus
<220>
<223> PIRYV-G
<400> 5
Met Asp Leu Phe Pro Ile Leu Val Val Val Leu Met Thr Asp Thr Val
1 5 10 15
Leu Gly Lys Phe Gln Ile Val Phe Pro Asp Gln Asn Glu Leu Glu Trp
20 25 30
Arg Pro Val Val Gly Asp Ser Arg His Cys Pro Gln Ser Ser Glu Met
35 40 45
Gln Phe Asp Gly Ser Arg Ser Gln Thr Ile Leu Thr Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Val Gly Ile Thr Pro Ser Lys Ser Asp Gly Phe Ile Cys His Ala Ala
65 70 75 80
Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile
85 90 95
Thr His Ser Ile His His Leu Arg Pro Thr Thr Ser Asp Cys Glu Thr
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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260 265 270
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275 280 285
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340 345 350
Thr Trp Ile Asp Tyr Gly Glu Met Lys Glu Ile Lys Gly Gly Arg Gly
355 360 365
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435 440 445
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Ser Arg Leu Asn His Phe Glu Met Arg Gly Phe Pro Glu Tyr Val Lys
515 520 525
Arg
<210> 6
<211> 523
<212> PRT
<213> Isfahan virus
<220>
<223> ISFV-G
<400> 6
Met Thr Ser Val Leu Phe Met Val Gly Val Leu Leu Gly Ala Phe Gly
1 5 10 15
Ser Thr His Cys Ser Ile Gln Ile Val Phe Pro Ser Glu Thr Lys Leu
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35 40 45
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50 55 60
Val Pro Ile Gly Ile Thr Pro Ser Asn Ser Asp Gly Tyr Leu Cys His
65 70 75 80
Ala Ala Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys
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100 105 110
Lys Ala Ala Val Glu Ala Tyr Asn Ala Gly Thr Leu Met Tyr Pro Gly
115 120 125
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130 135 140
Tyr Val Met Leu Val Thr Pro His Pro Val Gly Val Asp Asp Tyr Arg
145 150 155 160
Gly His Trp Val Asp Pro Leu Phe Pro Thr Ser Glu Cys Asn Ser Asn
165 170 175
Phe Cys Glu Thr Val His Asn Ala Thr Met Trp Ile Pro Lys Asp Leu
180 185 190
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195 200 205
Val Met Tyr Pro Gln Thr Lys Pro Thr Lys Gly Ala Asp Leu Thr Leu
210 215 220
Lys Ser Lys Phe His Ala His Met Lys Gly Asp Arg Val Cys Lys Met
225 230 235 240
Lys Phe Cys Asn Lys Asn Gly Leu Arg Leu Gly Asn Gly Glu Trp Ile
245 250 255
Glu Val Gly Asp Glu Val Met Leu Asp Asn Ser Lys Leu Leu Ser Leu
260 265 270
Phe Pro Asp Cys Leu Val Gly Ser Val Val Lys Ser Thr Leu Leu Ser
275 280 285
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290 295 300
Ser Leu Cys Gln Asn Thr Trp Glu Lys Ile Asp Arg Lys Glu Pro Leu
305 310 315 320
Ser Ala Val Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Pro Arg Ser Pro Gly Lys Gly
325 330 335
Met Ala Tyr Ile Val Ala Asn Gly Ser Leu Met Ser Ala Pro Ala Arg
340 345 350
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355 360 365
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Lys Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Leu Tyr Leu Leu Gly Met Gly Ile Val
405 410 415
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420 425 430
His Val Pro Ile Ala Gln Ala Phe Val Ser Glu Gly Glu Glu Val Phe
435 440 445
Phe Gly Asp Thr Gly Val Ser Lys Asn Pro Ile Glu Leu Ile Ser Gly
450 455 460
Trp Phe Ser Asp Trp Lys Glu Thr Ala Ala Ala Leu Gly Phe Ala Ala
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Ile Ser Val Ile Leu Ile Ile Gly Leu Met Arg Leu Leu Pro Leu Leu
485 490 495
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500 505 510
Asn Ser Phe Asp Pro Arg Gln Ala Phe His Arg
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<211> 509
<212> PRT
<213> Spring viraemia of carp virus
<220>
<223> SVCV-G
<400> 7
Met Ser Ile Ile Ser Tyr Ile Ala Phe Leu Leu Leu Ile Asp Ser Thr
1 5 10 15
Leu Gly Ile Pro Ile Phe Val Pro Ser Gly Gln Asn Ile Ser Trp Gln
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Pro Val Ile Gln Pro Phe Asp Tyr Gln Cys Pro Ile His Gly Asn Leu
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Pro Asn Thr Met Gly Leu Ser Ala Thr Lys Leu Thr Ile Lys Ser Pro
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65 70 75 80
Glu Trp Lys Thr Thr Cys Asp Tyr Arg Trp Tyr Gly Pro Gln Tyr Ile
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Thr His Ser Ile His Pro Ile Ser Pro Thr Ile Asp Glu Cys Lys Arg
100 105 110
Ile Ile Ser Arg Ile Ala Ser Gly Thr Asp Glu Asp Leu Gly Phe Pro
115 120 125
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130 135 140
Tyr Lys Val Val Pro His Ser Val His Leu Glu Pro Tyr Gly Gly His
145 150 155 160
Trp Ile Asp His Glu Phe Asn Gly Gly Glu Cys Arg Glu Lys Val Cys
165 170 175
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180 185 190
His Glu Cys Glu Lys His Ile Glu Glu Val Glu Gly Ile Met Tyr Gly
195 200 205
Asn Ala Pro Arg Gly Asp Ala Leu Tyr Ile Asn Asn Phe Ile Ile Asp
210 215 220
Lys His His Arg Val Tyr Arg Phe Gly Gly Ser Cys Arg Met Lys Phe
225 230 235 240
Cys Asp Lys Asp Gly Ile Lys Phe Thr Arg Gly Asp Trp Val Glu Lys
245 250 255
Thr Ala Glu Thr Leu Thr Lys Ile Tyr Ala Asn Thr Pro Glu Cys Ala
260 265 270
Asp Gly Thr Leu Val Ser Gly His Arg Pro Gly Leu Asp Leu Ile Asp
275 280 285
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290 295 300
Thr Lys Arg Lys Ile Asn Glu Gln Glu Lys Leu Thr Ser Val Asp Leu
305 310 315 320
Ser Tyr Leu Ala Pro Arg Ile Gly Gly Phe Gly Ser Val Phe Arg Val
325 330 335
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340 345 350
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370 375 380
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385 390 395 400
Ile Pro Leu Asn Met Ile Glu Ser Gly Ile Ile Asp Asp Glu Leu Gln
405 410 415
His Ala Phe Gln Ala Asp Ile Ile Pro His Pro His Tyr Asp Asp Asp
420 425 430
Glu Ile Arg Glu Asp Asp Ile Phe Phe Asp Asn Thr Gly Glu Asn Gly
435 440 445
Asn Pro Val Asp Ala Val Val Glu Trp Val Ser Gly Trp Gly Thr Ser
450 455 460
Leu Lys Phe Phe Gly Thr Thr Leu Val Ala Leu Ile Leu Ile Phe Leu
465 470 475 480
Leu Ile Arg Cys Cys Val Ala Cys Thr Tyr Leu Met Lys Lys Ser Lys
485 490 495
Arg Pro Ala Thr Glu Ser His Glu Met Arg Ser Leu Val
500 505
<210> 8
<211> 519
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G-OVA_CD8 in pTOP
<400> 8
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1 5 10 15
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50 55 60
His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp
65 70 75 80
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Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile
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Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
115 120 125
Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln
130 135 140
Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val
145 150 155 160
Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr
165 170 175
Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Ser Ile
180 185 190
Ile Asn Phe Glu Lys Leu Gly Leu Cys Asp Ser Asn Leu Ile Ser Met
195 200 205
Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp Gly Glu Leu Ser Ser Leu Gly Lys
210 215 220
Glu Gly Thr Gly Phe Arg Ser Asn Tyr Phe Ala Tyr Glu Thr Gly Gly
225 230 235 240
Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys Lys His Trp Gly Val Arg Leu Pro
245 250 255
Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala
260 265 270
Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly Ser Ser Ile Ser Ala Pro Ser Gln
275 280 285
Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile Gln Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp
290 295 300
Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr Trp Ser Lys Ile Arg Ala Gly Leu Pro
305 310 315 320
Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Thr
325 330 335
Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Glu Thr
340 345 350
Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala Ala Pro Ile Leu Ser Arg Met Val
355 360 365
Gly Met Ile Ser Gly Thr Thr Thr Glu Arg Glu Leu Trp Asp Asp Trp
370 375 380
Ala Pro Tyr Glu Asp Val Glu Ile Gly Pro Asn Gly Val Leu Arg Thr
385 390 395 400
Ser Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Leu Tyr Met Ile Gly His Gly Met Leu
405 410 415
Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro
420 425 430
His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln Leu Pro Asp Asp Glu Ser Leu Phe
435 440 445
Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys Asn Pro Ile Glu Leu Val Glu Gly
450 455 460
Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile
465 470 475 480
Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu
485 490 495
Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile
500 505 510
Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
515
<210> 9
<211> 515
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G-RS from pTOP1
<400> 9
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His Asn Gln Lys Gly Asn Trp Lys Asn
20 25 30
Val Pro Ser Asn Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp Leu Asn Trp
35 40 45
His Asn Asp Leu Ile Gly Thr Ala Ile Gln Val Lys Met Pro Lys Ser
50 55 60
His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp
65 70 75 80
Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr Gln
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Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile
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Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
115 120 125
Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln
130 135 140
Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val
145 150 155 160
Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr
165 170 175
Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Thr Ser
180 185 190
Glu Phe Gly Leu Cys Asp Ser Asn Leu Ile Ser Met Asp Ile Thr Phe
195 200 205
Phe Ser Glu Asp Gly Glu Leu Ser Ser Leu Gly Lys Glu Gly Thr Gly
210 215 220
Phe Arg Ser Asn Tyr Phe Ala Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys
225 230 235 240
Met Gln Tyr Cys Lys His Trp Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp
245 250 255
Phe Glu Met Ala Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu
260 265 270
Cys Pro Glu Gly Ser Ser Ile Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp
275 280 285
Val Ser Leu Ile Gln Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys
290 295 300
Gln Glu Thr Trp Ser Lys Ile Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val
305 310 315 320
Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe
325 330 335
Thr Ile Ile Asn Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg
340 345 350
Val Asp Ile Ala Ala Pro Ile Leu Ser Arg Met Val Gly Met Ile Ser
355 360 365
Gly Thr Thr Thr Glu Arg Glu Leu Trp Asp Asp Trp Ala Pro Tyr Glu
370 375 380
Asp Val Glu Ile Gly Pro Asn Gly Val Leu Arg Thr Ser Ser Gly Tyr
385 390 395 400
Lys Phe Pro Leu Tyr Met Ile Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu
405 410 415
His Leu Ser Ser Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp
420 425 430
Ala Ala Ser Gln Leu Pro Asp Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr
435 440 445
Gly Leu Ser Lys Asn Pro Ile Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser
450 455 460
Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile
465 470 475 480
Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu
485 490 495
Lys His Thr Lys Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg
500 505 510
Leu Gly Lys
515
<210> 10
<211> 1536
<212> DNA
<213> Vesicular stomatitis Indiana virus
<220>
<223> VSIV-G
<400> 10
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtttaccatc 60
gtgttccccc acaaccagaa gggcaactgg aagaacgtgc ccagcaacta ccactactgc 120
cccagcagca gcgacctgaa ctggcacaac gacctgatcg gcaccgccat ccaagtgaag 180
atgcccaaga gccacaaggc catccaggcc gatggctgga tgtgccacgc cagcaaatgg 240
gtcaccacct gtgacttcag gtggtacggc cccaagtaca tcacccagag catcagatcc 300
ttcaccccca gcgtggaaca gtgcaaagag agcatcgagc agaccaagca gggcacctgg 360
ctgaaccccg gattcccacc tcagagctgt ggctacgcca ccgtgacaga tgccgaggcc 420
gtgatcgtgc aagtgacccc tcaccacgtg ctggtggacg agtacacagg cgagtgggtg 480
gacagccagt tcatcaacgg caagtgctcc aactacatct gccccaccgt gcacaacagc 540
accacctggc acagcgacta caaagtgaag ggcctgtgcg acagcaacct gatcagcatg 600
gacatcacat tcttcagcga ggacggcgag ctgagcagcc tgggcaaaga gggcacaggc 660
ttcagaagca actacttcgc ctacgagaca ggcggcaagg cctgcaagat gcagtattgc 720
aagcactggg gcgtgcggct gcctagcgga gtgtggttcg agatggccga caaggacctg 780
ttcgccgctg ccagattccc cgagtgtcct gagggcagca gcatctctgc ccctagccag 840
acaagcgtgg acgtgtccct gatccaggac gtggaaagaa tcctggacta cagcctgtgt 900
caggaaacct ggtccaagat cagagccggc ctgcccatca gccctgtgga cctgtcttac 960
ctggccccca agaaccctgg aaccggccct gccttcacca tcatcaatgg caccctgaag 1020
tactttgaga cacggtacat ccgggtggac attgccgccc ctatcctgag cagaatggtg 1080
ggaatgatca gcggcaccac caccgagcgc gagctgtggg atgattgggc cccttacgag 1140
gatgtggaaa tcggccccaa cggcgtgctg agaaccagca gcggctacaa gttccccctg 1200
tacatgatcg gccacggcat gctggactcc gacctgcacc tgtctagcaa ggcccaggtg 1260
ttcgagcacc cccacatcca ggatgccgcc agccagctgc ctgacgacga gtctctgttc 1320
ttcggcgaca ccggcctgag caagaacccc atcgagctgg tggaaggctg gttcagcagc 1380
tggaagtcct ctatcgccag cttcttcttc atcatcgggc tgattatcgg cctgttcctg 1440
gtgctgagag tgggcatcca cctgtgcatc aagctgaagc acaccaagaa gaggcagatc 1500
tacaccgaca tcgagatgaa ccggctgggc aaatga 1536
<210> 11
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OVA_CD8
<400> 11
Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu
1 5
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> OVA_CD4
<400> 12
Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala Gly
1 5 10 15
Arg
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P1A_CD8
<400> 13
Leu Pro Tyr Leu Gly Trp Leu Val Phe
1 5
<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MELANA_CD8
<400> 14
Glu Leu Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val
1 5 10
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GP100_CD8
<400> 15
Ile Met Asp Gln Val Pro Phe Ser Val
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TYR_CD8
<400> 16
Tyr Met Asp Gly Thr Met Ser Gln Val
1 5
<210> 17
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PADRE
<400> 17
Ala Lys Phe Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala
1 5 10
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VIL1
<400> 18
Val Gln Gly Glu Glu Ser Asn Asp Lys
1 5
<210> 19
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TT
<400> 19
Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu
1 5 10 15
<210> 20
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GP100_CD4
<400> 20
Trp Asn Arg Gln Leu Tyr Pro Glu Trp Thr Glu Ala Gln Arg Leu Asp
1 5 10 15
<210> 21
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HP91
<400> 21
Asp Pro Asn Ala Pro Lys Arg Pro Pro Ser Ala Phe Phe Leu Phe Cys
1 5 10 15
Ser Glu
<210> 22
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GP100_LP
<400> 22
Lys Val Pro Arg Asn Gln Asp Trp Leu Gly Val Ser Arg Gln Leu Arg
1 5 10 15
Thr Lys Ala Trp Asn Arg Gln Leu Tyr Pro Glu Trp Thr Glu Ala Gln
20 25 30
Arg Leu Asp
35
<210> 23
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> P1A_LP
<400> 23
Asn Leu Leu His Arg Tyr Ser Leu Glu Glu Ile Leu Pro Tyr Leu Gly
1 5 10 15
Trp Leu Val Phe Ala Val Val Thr Thr Ser Phe Leu Ala Leu Gln Met
20 25 30
Phe Ile Asp Ala Leu Tyr Glu Glu
35 40
<210> 24
<211> 1632
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G OVA_CD4(18)-OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 24
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gatcagccag 60
gccgtgcacg ctgcccacgc cgagatcaat gaggccggca gaaagcttaa gtttaccatc 120
gtgttccccc acaaccagaa gggcaactgg aagaacgtgc ccagcaacta ccactactgc 180
cccagcagca gcgacctgaa ctggcacaac gacctgatcg gcaccgccat ccaagtgaag 240
atgcccaaga gccacaaggc catccaggcc gatggctgga tgtgccacgc cagcaaatgg 300
gtcaccacct gtgacttcag gtggtacggc cccaagtaca tcacccagag catcagatcc 360
ttcaccccca gcgtggaaca gtgcaaagag agcatcgagc agaccaagca gggcacctgg 420
ctgaaccccg gattcccacc tcagagctgt ggctacgcca ccgtgacaga tgccgaggcc 480
gtgatcgtgc aagtgacccc tcaccacgtg ctggtggacg agtacacagg cgagtgggtg 540
gacagccagt tcatcaacgg caagtgctcc aactacatct gccccaccgt gcacaacagc 600
accacctggc acagcgacta caaagtgaag actagttcca tcatcaactt cgagaagctg 660
gaattcggcc tgtgcgacag caacctgatc agcatggaca tcacattctt cagcgaggac 720
ggcgagctga gcagcctggg caaagagggc acaggcttca gaagcaacta cttcgcctac 780
gagacaggcg gcaaggcctg caagatgcag tattgcaagc actggggcgt gcggctgcct 840
agcggagtgt ggttcgagat ggccgacaag gacctgttcg ccgctgccag attccccgag 900
tgtcctgagg gcagcagcat ctctgcccct agccagacaa gcgtggacgt gtccctgatc 960
caggacgtgg aaagaatcct ggactacagc ctgtgtcagg aaacctggtc caagatcaga 1020
gccggcctgc ccatcagccc tgtggacctg tcttacctgg cccccaagaa ccctggaacc 1080
ggccctgcct tcaccatcat taacggcacc ctgaagtact ttgagacacg gtacatccgg 1140
gtggacattg ccgcccctat cctgagcaga atggtgggaa tgatcagcgg caccaccacc 1200
gagcgcgagc tgtgggatga ttgggcccct tacgaggatg tggaaatcgg ccccaacggc 1260
gtgctgagaa ccagcagcgg ctacaagttc cccctgtaca tgatcggcca cggcatgctg 1320
gactccgacc tgcacctgtc tagcaaggcc caggtgttcg agcaccccca catccaggat 1380
gccgccagcc agctgcctga cgacgagtct ctgttcttcg gcgacaccgg cctgagcaag 1440
aaccccatcg agctggtgga aggctggttc agcagctgga agtcctctat cgccagcttc 1500
ttcttcatca tcgggctgat tatcggcctg ttcctggtgc tgagagtggg catccacctg 1560
tgcatcaagc tgaagcacac caagaagagg cagatctaca ccgacatcga gatgaaccgg 1620
ctgggcaaat ga 1632
<210> 25
<211> 1572
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 25
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtttaccatc 60
gtgttccccc acaaccagaa gggcaactgg aagaacgtgc ccagcaacta ccactactgc 120
cccagcagca gcgacctgaa ctggcacaac gacctgatcg gcaccgccat ccaagtgaag 180
atgcccaaga gccacaaggc catccaggcc gatggctgga tgtgccacgc cagcaaatgg 240
gtcaccacct gtgacttcag gtggtacggc cccaagtaca tcacccagag catcagatcc 300
ttcaccccca gcgtggaaca gtgcaaagag agcatcgagc agaccaagca gggcacctgg 360
ctgaaccccg gattcccacc tcagagctgt ggctacgcca ccgtgacaga tgccgaggcc 420
gtgatcgtgc aagtgacccc tcaccacgtg ctggtggacg agtacacagg cgagtgggtg 480
gacagccagt tcatcaacgg caagtgctcc aactacatct gccccaccgt gcacaacagc 540
accacctggc acagcgacta caaagtgaag actagttcca tcatcaactt cgagaagctg 600
gaattcggcc tgtgcgacag caacctgatc agcatggaca tcacattctt cagcgaggac 660
ggcgagctga gcagcctggg caaagagggc acaggcttca gaagcaacta cttcgcctac 720
gagacaggcg gcaaggcctg caagatgcag tattgcaagc actggggcgt gcggctgcct 780
agcggagtgt ggttcgagat ggccgacaag gacctgttcg ccgctgccag attccccgag 840
tgtcctgagg gcagcagcat ctctgcccct agccagacaa gcgtggacgt gtccctgatc 900
caggacgtgg aaagaatcct ggactacagc ctgtgtcagg aaacctggtc caagatcaga 960
gccggcctgc ccatcagccc tgtggacctg tcttacctgg cccccaagaa ccctggaacc 1020
ggccctgcct tcaccatcat taacggcacc ctgaagtact ttgagacacg gtacatccgg 1080
gtggacattg ccgcccctat cctgagcaga atggtgggaa tgatcagcgg caccaccacc 1140
gagcgcgagc tgtgggatga ttgggcccct tacgaggatg tggaaatcgg ccccaacggc 1200
gtgctgagaa ccagcagcgg ctacaagttc cccctgtaca tgatcggcca cggcatgctg 1260
gactccgacc tgcacctgtc tagcaaggcc caggtgttcg agcaccccca catccaggat 1320
gccgccagcc agctgcctga cgacgagtct ctgttcttcg gcgacaccgg cctgagcaag 1380
aaccccatcg agctggtgga aggctggttc agcagctgga agtcctctat cgccagcttc 1440
ttcttcatca tcgggctgat tatcggcctg ttcctggtgc tgagagtggg catccacctg 1500
tgcatcaagc tgaagcacac caagaagagg cagatctaca ccgacatcga gatgaaccgg 1560
ctgggcaaat ga 1572
<210> 26
<211> 1599
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G OVA_CD4(191) in pTOP1
<400> 26
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtttaccatc 60
gtgttccccc acaaccagaa gggcaactgg aagaacgtgc ccagcaacta ccactactgc 120
cccagcagca gcgacctgaa ctggcacaac gacctgatcg gcaccgccat ccaagtgaag 180
atgcccaaga gccacaaggc catccaggcc gatggctgga tgtgccacgc cagcaaatgg 240
gtcaccacct gtgacttcag gtggtacggc cccaagtaca tcacccagag catcagatcc 300
ttcaccccca gcgtggaaca gtgcaaagag agcatcgagc agaccaagca gggcacctgg 360
ctgaaccccg gattcccacc tcagagctgt ggctacgcca ccgtgacaga tgccgaggcc 420
gtgatcgtgc aagtgacccc tcaccacgtg ctggtggacg agtacacagg cgagtgggtg 480
gacagccagt tcatcaacgg caagtgctcc aactacatct gccccaccgt gcacaacagc 540
accacctggc acagcgacta caaagtgaag actagtatca gccaggccgt gcacgctgcc 600
cacgccgaga tcaatgaggc cggcagagaa ttcggcctgt gcgacagcaa cctgatcagc 660
atggacatca cattcttcag cgaggacggc gagctgagca gcctgggcaa agagggcaca 720
ggcttcagaa gcaactactt cgcctacgag acaggcggca aggcctgcaa gatgcagtat 780
tgcaagcact ggggcgtgcg gctgcctagc ggagtgtggt tcgagatggc cgacaaggac 840
ctgttcgccg ctgccagatt ccccgagtgt cctgagggca gcagcatctc tgcccctagc 900
cagacaagcg tggacgtgtc cctgatccag gacgtggaaa gaatcctgga ctacagcctg 960
tgtcaggaaa cctggtccaa gatcagagcc ggcctgccca tcagccctgt ggacctgtct 1020
tacctggccc ccaagaaccc tggaaccggc cctgccttca ccatcattaa cggcaccctg 1080
aagtactttg agacacggta catccgggtg gacattgccg cccctatcct gagcagaatg 1140
gtgggaatga tcagcggcac caccaccgag cgcgagctgt gggatgattg ggccccttac 1200
gaggatgtgg aaatcggccc caacggcgtg ctgagaacca gcagcggcta caagttcccc 1260
ctgtacatga tcggccacgg catgctggac tccgacctgc acctgtctag caaggcccag 1320
gtgttcgagc acccccacat ccaggatgcc gccagccagc tgcctgacga cgagtctctg 1380
ttcttcggcg acaccggcct gagcaagaac cccatcgagc tggtggaagg ctggttcagc 1440
agctggaagt cctctatcgc cagcttcttc ttcatcatcg ggctgattat cggcctgttc 1500
ctggtgctga gagtgggcat ccacctgtgc atcaagctga agcacaccaa gaagaggcag 1560
atctacaccg acatcgagat gaaccggctg ggcaaatga 1599
<210> 27
<211> 1578
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G MELANA_CD8(191) in pTOP1
<400> 27
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtttaccatc 60
gtgttccccc acaaccagaa gggcaactgg aagaacgtgc ccagcaacta ccactactgc 120
cccagcagca gcgacctgaa ctggcacaac gacctgatcg gcaccgccat ccaagtgaag 180
atgcccaaga gccacaaggc catccaggcc gatggctgga tgtgccacgc cagcaaatgg 240
gtcaccacct gtgacttcag gtggtacggc cccaagtaca tcacccagag catcagatcc 300
ttcaccccca gcgtggaaca gtgcaaagag agcatcgagc agaccaagca gggcacctgg 360
ctgaaccccg gattcccacc tcagagctgt ggctacgcca ccgtgacaga tgccgaggcc 420
gtgatcgtgc aagtgacccc tcaccacgtg ctggtggacg agtacacagg cgagtgggtg 480
gacagccagt tcatcaacgg caagtgctcc aactacatct gccccaccgt gcacaacagc 540
accacctggc acagcgacta caaagtgaag actagtgaac tggctggcat cggcatcctg 600
acagtggaat tcggcctgtg cgacagcaac ctgatcagca tggacatcac attcttcagc 660
gaggacggcg agctgagcag cctgggcaaa gagggcacag gcttcagaag caactacttc 720
gcctacgaga caggcggcaa ggcctgcaag atgcagtatt gcaagcactg gggcgtgcgg 780
ctgcctagcg gagtgtggtt cgagatggcc gacaaggacc tgttcgccgc tgccagattc 840
cccgagtgtc ctgagggcag cagcatctct gcccctagcc agacaagcgt ggacgtgtcc 900
ctgatccagg acgtggaaag aatcctggac tacagcctgt gtcaggaaac ctggtccaag 960
atcagagccg gcctgcccat cagccctgtg gacctgtctt acctggcccc caagaaccct 1020
ggaaccggcc ctgccttcac catcattaac ggcaccctga agtactttga gacacggtac 1080
atccgggtgg acattgccgc ccctatcctg agcagaatgg tgggaatgat cagcggcacc 1140
accaccgagc gcgagctgtg ggatgattgg gccccttacg aggatgtgga aatcggcccc 1200
aacggcgtgc tgagaaccag cagcggctac aagttccccc tgtacatgat cggccacggc 1260
atgctggact ccgacctgca cctgtctagc aaggcccagg tgttcgagca cccccacatc 1320
caggatgccg ccagccagct gcctgacgac gagtctctgt tcttcggcga caccggcctg 1380
agcaagaacc ccatcgagct ggtggaaggc tggttcagca gctggaagtc ctctatcgcc 1440
agcttcttct tcatcatcgg gctgattatc ggcctgttcc tggtgctgag agtgggcatc 1500
cacctgtgca tcaagctgaa gcacaccaag aagaggcaga tctacaccga catcgagatg 1560
aaccggctgg gcaaatga 1578
<210> 28
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G GP100_CD8(191) in pTOP1
<400> 28
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtttaccatc 60
gtgttccccc acaaccagaa gggcaactgg aagaacgtgc ccagcaacta ccactactgc 120
cccagcagca gcgacctgaa ctggcacaac gacctgatcg gcaccgccat ccaagtgaag 180
atgcccaaga gccacaaggc catccaggcc gatggctgga tgtgccacgc cagcaaatgg 240
gtcaccacct gtgacttcag gtggtacggc cccaagtaca tcacccagag catcagatcc 300
ttcaccccca gcgtggaaca gtgcaaagag agcatcgagc agaccaagca gggcacctgg 360
ctgaaccccg gattcccacc tcagagctgt ggctacgcca ccgtgacaga tgccgaggcc 420
gtgatcgtgc aagtgacccc tcaccacgtg ctggtggacg agtacacagg cgagtgggtg 480
gacagccagt tcatcaacgg caagtgctcc aactacatct gccccaccgt gcacaacagc 540
accacctggc acagcgacta caaagtgaag actagtatca tggatcaggt gcccttcagc 600
gtggaattcg gcctgtgcga cagcaacctg atcagcatgg acatcacatt cttcagcgag 660
gacggcgagc tgagcagcct gggcaaagag ggcacaggct tcagaagcaa ctacttcgcc 720
tacgagacag gcggcaaggc ctgcaagatg cagtattgca agcactgggg cgtgcggctg 780
cctagcggag tgtggttcga gatggccgac aaggacctgt tcgccgctgc cagattcccc 840
gagtgtcctg agggcagcag catctctgcc cctagccaga caagcgtgga cgtgtccctg 900
atccaggacg tggaaagaat cctggactac agcctgtgtc aggaaacctg gtccaagatc 960
agagccggcc tgcccatcag ccctgtggac ctgtcttacc tggcccccaa gaaccctgga 1020
accggccctg ccttcaccat cattaacggc accctgaagt actttgagac acggtacatc 1080
cgggtggaca ttgccgcccc tatcctgagc agaatggtgg gaatgatcag cggcaccacc 1140
accgagcgcg agctgtggga tgattgggcc ccttacgagg atgtggaaat cggccccaac 1200
ggcgtgctga gaaccagcag cggctacaag ttccccctgt acatgatcgg ccacggcatg 1260
ctggactccg acctgcacct gtctagcaag gcccaggtgt tcgagcaccc ccacatccag 1320
gatgccgcca gccagctgcc tgacgacgag tctctgttct tcggcgacac cggcctgagc 1380
aagaacccca tcgagctggt ggaaggctgg ttcagcagct ggaagtcctc tatcgccagc 1440
ttcttcttca tcatcgggct gattatcggc ctgttcctgg tgctgagagt gggcatccac 1500
ctgtgcatca agctgaagca caccaagaag aggcagatct acaccgacat cgagatgaac 1560
cggctgggca aatga 1575
<210> 29
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G P1A_CD8(191) in pTOP1
<400> 29
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtttaccatc 60
gtgttccccc acaaccagaa gggcaactgg aagaacgtgc ccagcaacta ccactactgc 120
cccagcagca gcgacctgaa ctggcacaac gacctgatcg gcaccgccat ccaagtgaag 180
atgcccaaga gccacaaggc catccaggcc gatggctgga tgtgccacgc cagcaaatgg 240
gtcaccacct gtgacttcag gtggtacggc cccaagtaca tcacccagag catcagatcc 300
ttcaccccca gcgtggaaca gtgcaaagag agcatcgagc agaccaagca gggcacctgg 360
ctgaaccccg gattcccacc tcagagctgt ggctacgcca ccgtgacaga tgccgaggcc 420
gtgatcgtgc aagtgacccc tcaccacgtg ctggtggacg agtacacagg cgagtgggtg 480
gacagccagt tcatcaacgg caagtgctcc aactacatct gccccaccgt gcacaacagc 540
accacctggc acagcgacta caaagtgaag actagtctgc cctacctggg ctggctggtg 600
ttcgaattcg gcctgtgcga cagcaacctg atcagcatgg acatcacatt cttcagcgag 660
gacggcgagc tgagcagcct gggcaaagag ggcacaggct tcagaagcaa ctacttcgcc 720
tacgagacag gcggcaaggc ctgcaagatg cagtattgca agcactgggg cgtgcggctg 780
cctagcggag tgtggttcga gatggccgac aaggacctgt tcgccgctgc cagattcccc 840
gagtgtcctg agggcagcag catctctgcc cctagccaga caagcgtgga cgtgtccctg 900
atccaggacg tggaaagaat cctggactac agcctgtgtc aggaaacctg gtccaagatc 960
agagccggcc tgcccatcag ccctgtggac ctgtcttacc tggcccccaa gaaccctgga 1020
accggccctg ccttcaccat cattaacggc accctgaagt actttgagac acggtacatc 1080
cgggtggaca ttgccgcccc tatcctgagc agaatggtgg gaatgatcag cggcaccacc 1140
accgagcgcg agctgtggga tgattgggcc ccttacgagg atgtggaaat cggccccaac 1200
ggcgtgctga gaaccagcag cggctacaag ttccccctgt acatgatcgg ccacggcatg 1260
ctggactccg acctgcacct gtctagcaag gcccaggtgt tcgagcaccc ccacatccag 1320
gatgccgcca gccagctgcc tgacgacgag tctctgttct tcggcgacac cggcctgagc 1380
aagaacccca tcgagctggt ggaaggctgg ttcagcagct ggaagtcctc tatcgccagc 1440
ttcttcttca tcatcgggct gattatcggc ctgttcctgg tgctgagagt gggcatccac 1500
ctgtgcatca agctgaagca caccaagaag aggcagatct acaccgacat cgagatgaac 1560
cggctgggca aatga 1575
<210> 30
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G TYR_CD8(191) in pTOP1
<400> 30
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtttaccatc 60
gtgttccccc acaaccagaa gggcaactgg aagaacgtgc ccagcaacta ccactactgc 120
cccagcagca gcgacctgaa ctggcacaac gacctgatcg gcaccgccat ccaagtgaag 180
atgcccaaga gccacaaggc catccaggcc gatggctgga tgtgccacgc cagcaaatgg 240
gtcaccacct gtgacttcag gtggtacggc cccaagtaca tcacccagag catcagatcc 300
ttcaccccca gcgtggaaca gtgcaaagag agcatcgagc agaccaagca gggcacctgg 360
ctgaaccccg gattcccacc tcagagctgt ggctacgcca ccgtgacaga tgccgaggcc 420
gtgatcgtgc aagtgacccc tcaccacgtg ctggtggacg agtacacagg cgagtgggtg 480
gacagccagt tcatcaacgg caagtgctcc aactacatct gccccaccgt gcacaacagc 540
accacctggc acagcgacta caaagtgaag actagttaca tggacggcac catgagccag 600
gtggaattcg gcctgtgcga cagcaacctg atcagcatgg acatcacatt cttcagcgag 660
gacggcgagc tgagcagcct gggcaaagag ggcacaggct tcagaagcaa ctacttcgcc 720
tacgagacag gcggcaaggc ctgcaagatg cagtattgca agcactgggg cgtgcggctg 780
cctagcggag tgtggttcga gatggccgac aaggacctgt tcgccgctgc cagattcccc 840
gagtgtcctg agggcagcag catctctgcc cctagccaga caagcgtgga cgtgtccctg 900
atccaggacg tggaaagaat cctggactac agcctgtgtc aggaaacctg gtccaagatc 960
agagccggcc tgcccatcag ccctgtggac ctgtcttacc tggcccccaa gaaccctgga 1020
accggccctg ccttcaccat cattaacggc accctgaagt actttgagac acggtacatc 1080
cgggtggaca ttgccgcccc tatcctgagc agaatggtgg gaatgatcag cggcaccacc 1140
accgagcgcg agctgtggga tgattgggcc ccttacgagg atgtggaaat cggccccaac 1200
ggcgtgctga gaaccagcag cggctacaag ttccccctgt acatgatcgg ccacggcatg 1260
ctggactccg acctgcacct gtctagcaag gcccaggtgt tcgagcaccc ccacatccag 1320
gatgccgcca gccagctgcc tgacgacgag tctctgttct tcggcgacac cggcctgagc 1380
aagaacccca tcgagctggt ggaaggctgg ttcagcagct ggaagtcctc tatcgccagc 1440
ttcttcttca tcatcgggct gattatcggc ctgttcctgg tgctgagagt gggcatccac 1500
ctgtgcatca agctgaagca caccaagaag aggcagatct acaccgacat cgagatgaac 1560
cggctgggca aatga 1575
<210> 31
<211> 1620
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G PADRE(18)-OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 31
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa ggccaagttc 60
gtggccgcct ggacactgaa ggctgccgct aagcttaagt ttaccatcgt gttcccccac 120
aaccagaagg gcaactggaa gaacgtgccc agcaactacc actactgccc cagcagcagc 180
gacctgaact ggcacaacga cctgatcggc accgccatcc aagtgaagat gcccaagagc 240
cacaaggcca tccaggccga tggctggatg tgccacgcca gcaaatgggt caccacctgt 300
gacttcaggt ggtacggccc caagtacatc acccagagca tcagatcctt cacccccagc 360
gtggaacagt gcaaagagag catcgagcag accaagcagg gcacctggct gaaccccgga 420
ttcccacctc agagctgtgg ctacgccacc gtgacagatg ccgaggccgt gatcgtgcaa 480
gtgacccctc accacgtgct ggtggacgag tacacaggcg agtgggtgga cagccagttc 540
atcaacggca agtgctccaa ctacatctgc cccaccgtgc acaacagcac cacctggcac 600
agcgactaca aagtgaagac tagttccatc atcaacttcg agaagctgga attcggcctg 660
tgcgacagca acctgatcag catggacatc acattcttca gcgaggacgg cgagctgagc 720
agcctgggca aagagggcac aggcttcaga agcaactact tcgcctacga gacaggcggc 780
aaggcctgca agatgcagta ttgcaagcac tggggcgtgc ggctgcctag cggagtgtgg 840
ttcgagatgg ccgacaagga cctgttcgcc gctgccagat tccccgagtg tcctgagggc 900
agcagcatct ctgcccctag ccagacaagc gtggacgtgt ccctgatcca ggacgtggaa 960
agaatcctgg actacagcct gtgtcaggaa acctggtcca agatcagagc cggcctgccc 1020
atcagccctg tggacctgtc ttacctggcc cccaagaacc ctggaaccgg ccctgccttc 1080
accatcatta acggcaccct gaagtacttt gagacacggt acatccgggt ggacattgcc 1140
gcccctatcc tgagcagaat ggtgggaatg atcagcggca ccaccaccga gcgcgagctg 1200
tgggatgatt gggcccctta cgaggatgtg gaaatcggcc ccaacggcgt gctgagaacc 1260
agcagcggct acaagttccc cctgtacatg atcggccacg gcatgctgga ctccgacctg 1320
cacctgtcta gcaaggccca ggtgttcgag cacccccaca tccaggatgc cgccagccag 1380
ctgcctgacg acgagtctct gttcttcggc gacaccggcc tgagcaagaa ccccatcgag 1440
ctggtggaag gctggttcag cagctggaag tcctctatcg ccagcttctt cttcatcatc 1500
gggctgatta tcggcctgtt cctggtgctg agagtgggca tccacctgtg catcaagctg 1560
aagcacacca agaagaggca gatctacacc gacatcgaga tgaaccggct gggcaaatga 1620
<210> 32
<211> 1608
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G VIL1(18)-OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 32
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa ggtgcagggc 60
gaggaaagca acgacaagaa gcttaagttt accatcgtgt tcccccacaa ccagaagggc 120
aactggaaga acgtgcccag caactaccac tactgcccca gcagcagcga cctgaactgg 180
cacaacgacc tgatcggcac cgccatccaa gtgaagatgc ccaagagcca caaggccatc 240
caggccgatg gctggatgtg ccacgccagc aaatgggtca ccacctgtga cttcaggtgg 300
tacggcccca agtacatcac ccagagcatc agatccttca cccccagcgt ggaacagtgc 360
aaagagagca tcgagcagac caagcagggc acctggctga accccggatt cccacctcag 420
agctgtggct acgccaccgt gacagatgcc gaggccgtga tcgtgcaagt gacccctcac 480
cacgtgctgg tggacgagta cacaggcgag tgggtggaca gccagttcat caacggcaag 540
tgctccaact acatctgccc caccgtgcac aacagcacca cctggcacag cgactacaaa 600
gtgaagacta gttccatcat caacttcgag aagctggaat tcggcctgtg cgacagcaac 660
ctgatcagca tggacatcac attcttcagc gaggacggcg agctgagcag cctgggcaaa 720
gagggcacag gcttcagaag caactacttc gcctacgaga caggcggcaa ggcctgcaag 780
atgcagtatt gcaagcactg gggcgtgcgg ctgcctagcg gagtgtggtt cgagatggcc 840
gacaaggacc tgttcgccgc tgccagattc cccgagtgtc ctgagggcag cagcatctct 900
gcccctagcc agacaagcgt ggacgtgtcc ctgatccagg acgtggaaag aatcctggac 960
tacagcctgt gtcaggaaac ctggtccaag atcagagccg gcctgcccat cagccctgtg 1020
gacctgtctt acctggcccc caagaaccct ggaaccggcc ctgccttcac catcattaac 1080
ggcaccctga agtactttga gacacggtac atccgggtgg acattgccgc ccctatcctg 1140
agcagaatgg tgggaatgat cagcggcacc accaccgagc gcgagctgtg ggatgattgg 1200
gccccttacg aggatgtgga aatcggcccc aacggcgtgc tgagaaccag cagcggctac 1260
aagttccccc tgtacatgat cggccacggc atgctggact ccgacctgca cctgtctagc 1320
aaggcccagg tgttcgagca cccccacatc caggatgccg ccagccagct gcctgacgac 1380
gagtctctgt tcttcggcga caccggcctg agcaagaacc ccatcgagct ggtggaaggc 1440
tggttcagca gctggaagtc ctctatcgcc agcttcttct tcatcatcgg gctgattatc 1500
ggcctgttcc tggtgctgag agtgggcatc cacctgtgca tcaagctgaa gcacaccaag 1560
aagaggcaga tctacaccga catcgagatg aaccggctgg gcaaatga 1608
<210> 33
<211> 1626
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G TT(18)-OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 33
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gcagtacatc 60
aaggccaaca gcaagttcat cggcatcacc gagctgaagc ttaagtttac catcgtgttc 120
ccccacaacc agaagggcaa ctggaagaac gtgcccagca actaccacta ctgccccagc 180
agcagcgacc tgaactggca caacgacctg atcggcaccg ccatccaagt gaagatgccc 240
aagagccaca aggccatcca ggccgatggc tggatgtgcc acgccagcaa atgggtcacc 300
acctgtgact tcaggtggta cggccccaag tacatcaccc agagcatcag atccttcacc 360
cccagcgtgg aacagtgcaa agagagcatc gagcagacca agcagggcac ctggctgaac 420
cccggattcc cacctcagag ctgtggctac gccaccgtga cagatgccga ggccgtgatc 480
gtgcaagtga cccctcacca cgtgctggtg gacgagtaca caggcgagtg ggtggacagc 540
cagttcatca acggcaagtg ctccaactac atctgcccca ccgtgcacaa cagcaccacc 600
tggcacagcg actacaaagt gaagactagt tccatcatca acttcgagaa gctggaattc 660
ggcctgtgcg acagcaacct gatcagcatg gacatcacat tcttcagcga ggacggcgag 720
ctgagcagcc tgggcaaaga gggcacaggc ttcagaagca actacttcgc ctacgagaca 780
ggcggcaagg cctgcaagat gcagtattgc aagcactggg gcgtgcggct gcctagcgga 840
gtgtggttcg agatggccga caaggacctg ttcgccgctg ccagattccc cgagtgtcct 900
gagggcagca gcatctctgc ccctagccag acaagcgtgg acgtgtccct gatccaggac 960
gtggaaagaa tcctggacta cagcctgtgt caggaaacct ggtccaagat cagagccggc 1020
ctgcccatca gccctgtgga cctgtcttac ctggccccca agaaccctgg aaccggccct 1080
gccttcacca tcattaacgg caccctgaag tactttgaga cacggtacat ccgggtggac 1140
attgccgccc ctatcctgag cagaatggtg ggaatgatca gcggcaccac caccgagcgc 1200
gagctgtggg atgattgggc cccttacgag gatgtggaaa tcggccccaa cggcgtgctg 1260
agaaccagca gcggctacaa gttccccctg tacatgatcg gccacggcat gctggactcc 1320
gacctgcacc tgtctagcaa ggcccaggtg ttcgagcacc cccacatcca ggatgccgcc 1380
agccagctgc ctgacgacga gtctctgttc ttcggcgaca ccggcctgag caagaacccc 1440
atcgagctgg tggaaggctg gttcagcagc tggaagtcct ctatcgccag cttcttcttc 1500
atcatcgggc tgattatcgg cctgttcctg gtgctgagag tgggcatcca cctgtgcatc 1560
aagctgaagc acaccaagaa gaggcagatc tacaccgaca tcgagatgaa ccggctgggc 1620
aaatga 1626
<210> 34
<211> 1629
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G GP100_CD4(18)-OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 34
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtggaacaga 60
cagctgtacc ccgagtggac cgaggcccag agactggata agcttaagtt taccatcgtg 120
ttcccccaca accagaaggg caactggaag aacgtgccca gcaactacca ctactgcccc 180
agcagcagcg acctgaactg gcacaacgac ctgatcggca ccgccatcca agtgaagatg 240
cccaagagcc acaaggccat ccaggccgat ggctggatgt gccacgccag caaatgggtc 300
accacctgtg acttcaggtg gtacggcccc aagtacatca cccagagcat cagatccttc 360
acccccagcg tggaacagtg caaagagagc atcgagcaga ccaagcaggg cacctggctg 420
aaccccggat tcccacctca gagctgtggc tacgccaccg tgacagatgc cgaggccgtg 480
atcgtgcaag tgacccctca ccacgtgctg gtggacgagt acacaggcga gtgggtggac 540
agccagttca tcaacggcaa gtgctccaac tacatctgcc ccaccgtgca caacagcacc 600
acctggcaca gcgactacaa agtgaagact agttccatca tcaacttcga gaagctggaa 660
ttcggcctgt gcgacagcaa cctgatcagc atggacatca cattcttcag cgaggacggc 720
gagctgagca gcctgggcaa agagggcaca ggcttcagaa gcaactactt cgcctacgag 780
acaggcggca aggcctgcaa gatgcagtat tgcaagcact ggggcgtgcg gctgcctagc 840
ggagtgtggt tcgagatggc cgacaaggac ctgttcgccg ctgccagatt ccccgagtgt 900
cctgagggca gcagcatctc tgcccctagc cagacaagcg tggacgtgtc cctgatccag 960
gacgtggaaa gaatcctgga ctacagcctg tgtcaggaaa cctggtccaa gatcagagcc 1020
ggcctgccca tcagccctgt ggacctgtct tacctggccc ccaagaaccc tggaaccggc 1080
cctgccttca ccatcattaa cggcaccctg aagtactttg agacacggta catccgggtg 1140
gacattgccg cccctatcct gagcagaatg gtgggaatga tcagcggcac caccaccgag 1200
cgcgagctgt gggatgattg ggccccttac gaggatgtgg aaatcggccc caacggcgtg 1260
ctgagaacca gcagcggcta caagttcccc ctgtacatga tcggccacgg catgctggac 1320
tccgacctgc acctgtctag caaggcccag gtgttcgagc acccccacat ccaggatgcc 1380
gccagccagc tgcctgacga cgagtctctg ttcttcggcg acaccggcct gagcaagaac 1440
cccatcgagc tggtggaagg ctggttcagc agctggaagt cctctatcgc cagcttcttc 1500
ttcatcatcg ggctgattat cggcctgttc ctggtgctga gagtgggcat ccacctgtgc 1560
atcaagctga agcacaccaa gaagaggcag atctacaccg acatcgagat gaaccggctg 1620
ggcaaatga 1629
<210> 35
<211> 1635
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G HP91(18)-OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 35
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa ggaccccaac 60
gcccctaaga ggcctcccag cgcattcttc ctgttctgca gcgagaagct taagtttacc 120
atcgtgttcc cccacaacca gaagggcaac tggaagaacg tgcccagcaa ctaccactac 180
tgccccagca gcagcgacct gaactggcac aacgacctga tcggcaccgc catccaagtg 240
aagatgccca agagccacaa ggccatccag gccgatggct ggatgtgcca cgccagcaaa 300
tgggtcacca cctgtgactt caggtggtac ggccccaagt acatcaccca gagcatcaga 360
tccttcaccc ccagcgtgga acagtgcaaa gagagcatcg agcagaccaa gcagggcacc 420
tggctgaacc ccggattccc acctcagagc tgtggctacg ccaccgtgac agatgccgag 480
gccgtgatcg tgcaagtgac ccctcaccac gtgctggtgg acgagtacac aggcgagtgg 540
gtggacagcc agttcatcaa cggcaagtgc tccaactaca tctgccccac cgtgcacaac 600
agcaccacct ggcacagcga ctacaaagtg aagactagtt ccatcatcaa cttcgagaag 660
ctggaattcg gcctgtgcga cagcaacctg atcagcatgg acatcacatt cttcagcgag 720
gacggcgagc tgagcagcct gggcaaagag ggcacaggct tcagaagcaa ctacttcgcc 780
tacgagacag gcggcaaggc ctgcaagatg cagtattgca agcactgggg cgtgcggctg 840
cctagcggag tgtggttcga gatggccgac aaggacctgt tcgccgctgc cagattcccc 900
gagtgtcctg agggcagcag catctctgcc cctagccaga caagcgtgga cgtgtccctg 960
atccaggacg tggaaagaat cctggactac agcctgtgtc aggaaacctg gtccaagatc 1020
agagccggcc tgcccatcag ccctgtggac ctgtcttacc tggcccccaa gaaccctgga 1080
accggccctg ccttcaccat cattaacggc accctgaagt actttgagac acggtacatc 1140
cgggtggaca ttgccgcccc tatcctgagc agaatggtgg gaatgatcag cggcaccacc 1200
accgagcgcg agctgtggga tgattgggcc ccttacgagg atgtggaaat cggccccaac 1260
ggcgtgctga gaaccagcag cggctacaag ttccccctgt acatgatcgg ccacggcatg 1320
ctggactccg acctgcacct gtctagcaag gcccaggtgt tcgagcaccc ccacatccag 1380
gatgccgcca gccagctgcc tgacgacgag tctctgttct tcggcgacac cggcctgagc 1440
aagaacccca tcgagctggt ggaaggctgg ttcagcagct ggaagtcctc tatcgccagc 1500
ttcttcttca tcatcgggct gattatcggc ctgttcctgg tgctgagagt gggcatccac 1560
ctgtgcatca agctgaagca caccaagaag aggcagatct acaccgacat cgagatgaac 1620
cggctgggca aatga 1635
<210> 36
<211> 1701
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G P1A_LP(18)-OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 36
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gaacctgctg 60
cacagataca gcctggaaga gatcctgccc tacctgggct ggctggtgtt cgccgtcgtg 120
acaacatcct tcctggccct gcagatgttc atcgacgccc tgtacgagga aaagcttaag 180
tttaccatcg tgttccccca caaccagaag ggcaactgga agaacgtgcc cagcaactac 240
cactactgcc ccagcagcag cgacctgaac tggcacaacg acctgatcgg caccgccatc 300
caagtgaaga tgcccaagag ccacaaggcc atccaggccg atggctggat gtgccacgcc 360
agcaaatggg tcaccacctg tgacttcagg tggtacggcc ccaagtacat cacccagagc 420
atcagatcct tcacccccag cgtggaacag tgcaaagaga gcatcgagca gaccaagcag 480
ggcacctggc tgaaccccgg attcccacct cagagctgtg gctacgccac cgtgacagat 540
gccgaggccg tgatcgtgca agtgacccct caccacgtgc tggtggacga gtacacaggc 600
gagtgggtgg acagccagtt catcaacggc aagtgctcca actacatctg ccccaccgtg 660
cacaacagca ccacctggca cagcgactac aaagtgaaga ctagttccat catcaacttc 720
gagaagctgg aattcggcct gtgcgacagc aacctgatca gcatggacat cacattcttc 780
agcgaggacg gcgagctgag cagcctgggc aaagagggca caggcttcag aagcaactac 840
ttcgcctacg agacaggcgg caaggcctgc aagatgcagt attgcaagca ctggggcgtg 900
cggctgccta gcggagtgtg gttcgagatg gccgacaagg acctgttcgc cgctgccaga 960
ttccccgagt gtcctgaggg cagcagcatc tctgccccta gccagacaag cgtggacgtg 1020
tccctgatcc aggacgtgga aagaatcctg gactacagcc tgtgtcagga aacctggtcc 1080
aagatcagag ccggcctgcc catcagccct gtggacctgt cttacctggc ccccaagaac 1140
cctggaaccg gccctgcctt caccatcatt aacggcaccc tgaagtactt tgagacacgg 1200
tacatccggg tggacattgc cgcccctatc ctgagcagaa tggtgggaat gatcagcggc 1260
accaccaccg agcgcgagct gtgggatgat tgggcccctt acgaggatgt ggaaatcggc 1320
cccaacggcg tgctgagaac cagcagcggc tacaagttcc ccctgtacat gatcggccac 1380
ggcatgctgg actccgacct gcacctgtct agcaaggccc aggtgttcga gcacccccac 1440
atccaggatg ccgccagcca gctgcctgac gacgagtctc tgttcttcgg cgacaccggc 1500
ctgagcaaga accccatcga gctggtggaa ggctggttca gcagctggaa gtcctctatc 1560
gccagcttct tcttcatcat cgggctgatt atcggcctgt tcctggtgct gagagtgggc 1620
atccacctgt gcatcaagct gaagcacacc aagaagaggc agatctacac cgacatcgag 1680
atgaaccggc tgggcaaatg a 1701
<210> 37
<211> 1686
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-GP100_LP(18)-OVA_CD8(191)
<400> 37
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gaaggtgccc 60
agaaaccagg actggctggg cgtgtccaga cagctgagaa caaaggcctg gaacaggcag 120
ctgtaccccg agtggacaga ggcccagaga ctggacaagc ttaagtttac catcgtgttc 180
ccccacaacc agaagggcaa ctggaagaac gtgcccagca actaccacta ctgccccagc 240
agcagcgacc tgaactggca caacgacctg atcggcaccg ccatccaagt gaagatgccc 300
aagagccaca aggccatcca ggccgatggc tggatgtgcc acgccagcaa atgggtcacc 360
acctgtgact tcaggtggta cggccccaag tacatcaccc agagcatcag atccttcacc 420
cccagcgtgg aacagtgcaa agagagcatc gagcagacca agcagggcac ctggctgaac 480
cccggattcc cacctcagag ctgtggctac gccaccgtga cagatgccga ggccgtgatc 540
gtgcaagtga cccctcacca cgtgctggtg gacgagtaca caggcgagtg ggtggacagc 600
cagttcatca acggcaagtg ctccaactac atctgcccca ccgtgcacaa cagcaccacc 660
tggcacagcg actacaaagt gaagactagt tccatcatca acttcgagaa gctggaattc 720
ggcctgtgcg acagcaacct gatcagcatg gacatcacat tcttcagcga ggacggcgag 780
ctgagcagcc tgggcaaaga gggcacaggc ttcagaagca actacttcgc ctacgagaca 840
ggcggcaagg cctgcaagat gcagtattgc aagcactggg gcgtgcggct gcctagcgga 900
gtgtggttcg agatggccga caaggacctg ttcgccgctg ccagattccc cgagtgtcct 960
gagggcagca gcatctctgc ccctagccag acaagcgtgg acgtgtccct gatccaggac 1020
gtggaaagaa tcctggacta cagcctgtgt caggaaacct ggtccaagat cagagccggc 1080
ctgcccatca gccctgtgga cctgtcttac ctggccccca agaaccctgg aaccggccct 1140
gccttcacca tcattaacgg caccctgaag tactttgaga cacggtacat ccgggtggac 1200
attgccgccc ctatcctgag cagaatggtg ggaatgatca gcggcaccac caccgagcgc 1260
gagctgtggg atgattgggc cccttacgag gatgtggaaa tcggccccaa cggcgtgctg 1320
agaaccagca gcggctacaa gttccccctg tacatgatcg gccacggcat gctggactcc 1380
gacctgcacc tgtctagcaa ggcccaggtg ttcgagcacc cccacatcca ggatgccgcc 1440
agccagctgc ctgacgacga gtctctgttc ttcggcgaca ccggcctgag caagaacccc 1500
atcgagctgg tggaaggctg gttcagcagc tggaagtcct ctatcgccag cttcttcttc 1560
atcatcgggc tgattatcgg cctgttcctg gtgctgagag tgggcatcca cctgtgcatc 1620
aagctgaagc acaccaagaa gaggcagatc tacaccgaca tcgagatgaa ccggctgggc 1680
aaatga 1686
<210> 38
<211> 543
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Modified VSV-G OVA_CD4(18)-OVA_CD8(191) in pTOP1
<400> 38
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
Lys Ile Ser Gln Ala Val His Ala Ala His Ala Glu Ile Asn Glu Ala
20 25 30
Gly Arg Lys Leu Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His Asn Gln Lys Gly
35 40 45
Asn Trp Lys Asn Val Pro Ser Asn Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser
50 55 60
Asp Leu Asn Trp His Asn Asp Leu Ile Gly Thr Ala Ile Gln Val Lys
65 70 75 80
Met Pro Lys Ser His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His
85 90 95
Ala Ser Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys
100 105 110
Tyr Ile Thr Gln Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys
115 120 125
Lys Glu Ser Ile Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly
130 135 140
Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala
145 150 155 160
Val Ile Val Gln Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr
165 170 175
Gly Glu Trp Val Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr
180 185 190
Ile Cys Pro Thr Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys
195 200 205
Val Lys Thr Ser Ser Ile Ile Asn Phe Glu Lys Leu Glu Phe Gly Leu
210 215 220
Cys Asp Ser Asn Leu Ile Ser Met Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp
225 230 235 240
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Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser Phe
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Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Pro
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Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala Ala Pro Ile
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Lys Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
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275 280 285
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290 295 300
Gly Val Trp Phe Glu Met Ala Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala Arg
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340 345 350
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Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Thr Gly
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275 280 285
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290 295 300
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355 360 365
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370 375 380
Ile Asn Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp
385 390 395 400
Ile Ala Ala Pro Ile Leu Ser Arg Met Val Gly Met Ile Ser Gly Thr
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Thr Thr Glu Arg Glu Leu Trp Asp Asp Trp Ala Pro Tyr Glu Asp Val
420 425 430
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435 440 445
Pro Leu Tyr Met Ile Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu
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485 490 495
Ser Lys Asn Pro Ile Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys
500 505 510
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Phe Leu Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His
530 535 540
Thr Lys Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly
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Lys
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<211> 16
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<223> Signal peptide from VSV-G
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide from Gaussia luciferase
<400> 53
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1 5 10 15
Ala
<210> 54
<211> 511
<212> PRT
<213> Vesicular stomatitis Alagoas virus
<220>
<223> VSAV-G
<400> 54
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100 105 110
Ile Lys Gln Thr Lys Glu Gly Val Trp Ile Asn Pro Gly Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Asn Cys Gly Tyr Ala Ser Val Ser Asp Ala Glu Ser Ile Ile Val
130 135 140
Gln Ala Thr Ala His Ser Val Met Ile Asp Glu Tyr Ser Gly Asp Trp
145 150 155 160
Leu Asp Ser Gln Phe Pro Thr Gly Arg Cys Thr Gly Ser Thr Cys Glu
165 170 175
Thr Ile His Asn Ser Thr Leu Trp Tyr Ala Asp Tyr Gln Val Thr Gly
180 185 190
Leu Cys Asp Ser Ala Leu Val Ser Thr Glu Val Thr Phe Tyr Ser Glu
195 200 205
Asp Gly Leu Met Thr Ser Ile Gly Arg Gln Asn Thr Gly Tyr Arg Ser
210 215 220
Asn Tyr Phe Pro Tyr Glu Lys Gly Ala Ala Ala Cys Arg Met Lys Tyr
225 230 235 240
Cys Thr His Glu Gly Ile Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met
245 250 255
Val Asp Lys Glu Leu Leu Glu Ser Val Gln Met Pro Glu Cys Pro Ala
260 265 270
Gly Leu Thr Ile Ser Ala Pro Thr Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu
275 280 285
Ile Leu Asp Val Glu Arg Met Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr
290 295 300
Trp Ser Lys Val His Ser Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Gly
305 310 315 320
Tyr Ile Ala Pro Lys Asn Pro Gly Ala Gly Pro Ala Phe Thr Ile Val
325 330 335
Asn Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Asp Thr Arg Tyr Leu Arg Ile Asp Ile
340 345 350
Glu Gly Pro Val Leu Lys Lys Met Thr Gly Lys Val Ser Gly Thr Pro
355 360 365
Thr Lys Arg Glu Leu Trp Thr Glu Trp Phe Pro Tyr Asp Asp Val Glu
370 375 380
Ile Gly Pro Asn Gly Val Leu Lys Thr Pro Glu Gly Tyr Lys Phe Pro
385 390 395 400
Leu Tyr Met Ile Gly His Gly Leu Leu Asp Ser Asp Leu Gln Lys Thr
405 410 415
Ser Gln Ala Glu Val Phe His His Pro Gln Ile Ala Glu Ala Val Gln
420 425 430
Lys Leu Pro Asp Asp Glu Thr Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Ile Ser
435 440 445
Lys Asn Pro Val Glu Val Ile Glu Gly Trp Phe Ser Asn Trp Arg Ser
450 455 460
Ser Val Met Ala Ile Val Phe Ala Ile Leu Leu Leu Val Ile Thr Val
465 470 475 480
Leu Met Val Arg Leu Cys Val Ala Phe Arg His Phe Cys Cys Gln Lys
485 490 495
Arg His Lys Ile Tyr Asn Asp Leu Glu Met Asn Gln Leu Arg Arg
500 505 510
<210> 55
<211> 523
<212> PRT
<213> Carajas virus
<220>
<223> CJSV-G
<400> 55
Met Lys Met Lys Met Val Ile Ala Gly Leu Ile Leu Cys Ile Gly Ile
1 5 10 15
Leu Pro Ala Ile Gly Lys Ile Thr Ile Ser Phe Pro Gln Ser Leu Lys
20 25 30
Gly Asp Trp Arg Pro Val Pro Lys Gly Tyr Asn Tyr Cys Pro Thr Ser
35 40 45
Ala Asp Lys Asn Leu His Gly Asp Leu Ile Asp Ile Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Arg Ala Pro Lys Ser Phe Lys Gly Ile Ser Ala Asp Gly Trp Met Cys
65 70 75 80
His Ala Ala Arg Trp Ile Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro
85 90 95
Lys Tyr Ile Thr His Ser Ile His Ser Phe Arg Pro Ser Asn Asp Gln
100 105 110
Cys Lys Glu Ala Ile Arg Leu Thr Asn Glu Gly Asn Trp Ile Asn Pro
115 120 125
Gly Phe Pro Pro Gln Ser Cys Gly Tyr Ala Ser Val Thr Asp Ser Glu
130 135 140
Ser Val Val Val Thr Val Thr Lys His Gln Val Leu Val Asp Glu Tyr
145 150 155 160
Ser Gly Ser Trp Ile Asp Ser Gln Phe Pro Gly Gly Ser Cys Thr Ser
165 170 175
Pro Ile Cys Asp Thr Val His Asn Ser Thr Leu Trp His Ala Asp His
180 185 190
Thr Leu Asp Ser Ile Cys Asp Gln Glu Phe Val Ala Met Asp Ala Val
195 200 205
Leu Phe Thr Glu Ser Gly Lys Phe Glu Glu Phe Gly Lys Pro Asn Ser
210 215 220
Gly Ile Arg Ser Asn Tyr Phe Pro Tyr Glu Ser Leu Lys Asp Val Cys
225 230 235 240
Gln Met Asp Phe Cys Lys Arg Lys Gly Phe Lys Leu Pro Ser Gly Val
245 250 255
Trp Phe Glu Ile Glu Asp Ala Glu Lys Ser His Lys Ala Gln Val Glu
260 265 270
Leu Lys Ile Lys Arg Cys Pro His Gly Ala Val Ile Ser Ala Pro Asn
275 280 285
Gln Asn Ala Ala Asp Ile Asn Leu Ile Met Asp Val Glu Arg Ile Leu
290 295 300
Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Ala Thr Trp Ser Lys Ile Gln Asn Lys Glu
305 310 315 320
Ala Leu Thr Pro Ile Asp Ile Ser Tyr Leu Gly Pro Lys Asn Pro Gly
325 330 335
Pro Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn Gly Thr Leu His Tyr Phe Asn
340 345 350
Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala Gly Pro Val Thr Lys Glu Ile
355 360 365
Thr Gly Phe Val Ser Gly Thr Ser Thr Ser Arg Val Leu Trp Asp Gln
370 375 380
Trp Phe Pro Tyr Gly Glu Asn Ser Ile Gly Pro Asn Gly Leu Leu Lys
385 390 395 400
Thr Ala Ser Gly Tyr Lys Tyr Pro Leu Phe Met Val Gly Thr Gly Val
405 410 415
Leu Asp Ala Asp Ile His Lys Leu Gly Glu Ala Thr Val Ile Glu His
420 425 430
Pro His Ala Lys Glu Ala Gln Lys Val Val Asp Asp Ser Glu Val Ile
435 440 445
Phe Phe Gly Asp Thr Gly Val Ser Lys Asn Pro Val Glu Val Val Glu
450 455 460
Gly Trp Phe Ser Gly Trp Arg Ser Ser Leu Met Ser Ile Phe Gly Ile
465 470 475 480
Ile Leu Leu Ile Val Cys Leu Val Leu Ile Val Arg Ile Leu Ile Ala
485 490 495
Leu Lys Tyr Cys Cys Val Arg His Lys Lys Arg Thr Ile Tyr Lys Glu
500 505 510
Asp Leu Glu Met Gly Arg Ile Pro Arg Arg Ala
515 520
<210> 56
<211> 512
<212> PRT
<213> Maraba virus
<220>
<223> MARAV-G
<400> 56
Met Leu Arg Leu Phe Leu Phe Cys Phe Leu Ala Leu Gly Ala His Ser
1 5 10 15
Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His His Gln Lys Gly Asn Trp Lys Asn
20 25 30
Val Pro Ser Thr Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp Gln Asn Trp
35 40 45
His Asn Asp Leu Thr Gly Val Ser Leu His Val Lys Ile Pro Lys Ser
50 55 60
His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ala Lys Trp
65 70 75 80
Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr His
85 90 95
Ser Ile His Ser Met Ser Pro Thr Leu Glu Gln Cys Lys Thr Ser Ile
100 105 110
Glu Gln Thr Lys Gln Gly Val Trp Ile Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
115 120 125
Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Val Val Val Val Gln
130 135 140
Ala Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Ile
145 150 155 160
Asp Ser Gln Leu Val Gly Gly Lys Cys Ser Lys Glu Val Cys Gln Thr
165 170 175
Val His Asn Ser Thr Val Trp His Ala Asp Tyr Lys Ile Thr Gly Leu
180 185 190
Cys Glu Ser Asn Leu Ala Ser Val Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp
195 200 205
Gly Gln Lys Thr Ser Leu Gly Lys Pro Asn Thr Gly Phe Arg Ser Asn
210 215 220
His Phe Ala Tyr Glu Ser Gly Glu Lys Ala Cys Arg Met Gln Tyr Cys
225 230 235 240
Thr Gln Trp Gly Ile Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Leu Val
245 250 255
Asp Lys Asp Leu Phe Gln Ala Ala Lys Leu Pro Glu Cys Pro Arg Gly
260 265 270
Ser Ser Ile Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile
275 280 285
Gln Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr Trp
290 295 300
Ser Lys Ile Arg Ala Lys Leu Pro Val Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr
305 310 315 320
Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Ser Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn
325 330 335
Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ser
340 345 350
Asn Pro Ile Ile Pro His Met Val Gly Thr Met Ser Gly Thr Thr Thr
355 360 365
Glu Arg Glu Leu Trp Asn Asp Trp Tyr Pro Tyr Glu Asp Val Glu Ile
370 375 380
Gly Pro Asn Gly Val Leu Lys Thr Pro Thr Gly Phe Lys Phe Pro Leu
385 390 395 400
Tyr Met Ile Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Lys Ser Ser
405 410 415
Gln Ala Gln Val Phe Glu His Pro His Ala Lys Asp Ala Ala Ser Gln
420 425 430
Leu Pro Asp Asp Glu Thr Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys
435 440 445
Asn Pro Val Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Thr
450 455 460
Leu Ala Ser Phe Phe Leu Ile Ile Gly Leu Gly Val Ala Leu Ile Phe
465 470 475 480
Ile Ile Arg Ile Ile Val Ala Ile Arg Tyr Lys Tyr Lys Gly Arg Lys
485 490 495
Thr Gln Lys Ile Tyr Asn Asp Val Glu Met Ser Arg Leu Gly Asn Lys
500 505 510
<210> 57
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Mus musculus Ig kappa light chain precursor
(mutant A2)
<400> 57
Met Asp Met Arg Ala Pro Ala Gly Ile Phe Gly Phe Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Phe Pro Gly Tyr Arg Ser
20
<210> 58
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Homo sapiens serum albumin preproprotein
<400> 58
Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala
1 5 10 15
Tyr Ser
<210> 59
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Homo sapiens immunoglobulin heavy chain
<400> 59
Met Asp Trp Thr Trp Arg Val Phe Cys Leu Leu Ala Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Ala His Pro
<210> 60
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Homo sapiens immunoglobulin light chain
<400> 60
Met Ala Trp Ser Pro Leu Phe Leu Thr Leu Ile Thr His Cys Ala Gly
1 5 10 15
Ser Trp Ala
<210> 61
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Homo sapiens azurocidin preproprotein
<400> 61
Met Thr Arg Leu Thr Val Leu Ala Leu Leu Ala Gly Leu Leu Ala Ser
1 5 10 15
Ser Arg Ala
<210> 62
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Homo sapiens Cystatin-S precursor
<400> 62
Met Ala Arg Pro Leu Cys Thr Leu Leu Leu Leu Met Ala Thr Leu Ala
1 5 10 15
Gly Ala Leu Ala
20
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Pseudopleuronectes americanus trypsinogen 2
precursor
<400> 63
Met Arg Ser Leu Val Phe Val Leu Leu Ile Gly Ala Ala Phe Ala
1 5 10 15
<210> 64
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Mesobuthus martensii potassium channel blocker
<400> 64
Met Ser Arg Leu Phe Val Phe Ile Leu Ile Ala Leu Phe Leu Ser Ala
1 5 10 15
Ile Ile Asp Val Met Ser
20
<210> 65
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Conus leopardus α-conotoxin lp1.3
<400> 65
Met Gly Met Arg Met Met Phe Ile Met Phe Met Leu Val Val Leu Ala
1 5 10 15
Thr Thr Val Val Ser
20
<210> 66
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae α-galactosidase
(mutant m3)
<400> 66
Met Arg Ala Phe Leu Phe Leu Thr Ala Cys Ile Ser Leu Pro Gly Val
1 5 10 15
Phe Gly
<210> 67
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Aspergillus niger cellulase
<400> 67
Met Lys Phe Gln Ser Thr Leu Leu Leu Ala Ala Ala Ala Gly Ser Ala
1 5 10 15
Leu Ala
<210> 68
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Nepenthes gracilis aspartic proteinase
nepenthesin-1
<400> 68
Met Ala Ser Ser Leu Tyr Ser Phe Leu Leu Ala Leu Ser Ile Val Tyr
1 5 10 15
Ile Phe Val Ala Pro Thr His Ser
20
<210> 69
<211> 26
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Nepenthes rafflesiana acid chitinase
<400> 69
Met Lys Thr His Tyr Ser Ser Ala Ile Leu Pro Ile Leu Thr Leu Phe
1 5 10 15
Val Phe Leu Ser Ile Asn Pro Ser His Gly
20 25
<210> 70
<211> 36
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of M28 virus K28 prepro-toxin
<400> 70
Met Glu Ser Val Ser Ser Leu Phe Asn Ile Phe Ser Thr Ile Met Val
1 5 10 15
Asn Tyr Lys Ser Leu Val Leu Ala Leu Leu Ser Val Ser Asn Leu Lys
20 25 30
Tyr Ala Arg Gly
35
<210> 71
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Zygosaccharomyces bailii killer toxin zygocin
precursor
<400> 71
Met Lys Ala Ala Gln Ile Leu Thr Ala Ser Ile Val Ser Leu Leu Pro
1 5 10 15
Ile Tyr Thr Ser Ala
20
<210> 72
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Vibrio cholerae O139 cholera toxin
<400> 72
Met Ile Lys Leu Lys Phe Gly Val Phe Phe Thr Val Leu Leu Ser Ser
1 5 10 15
Ala Tyr Ala
<210> 73
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived adhesion
subunit of α-agglutinin
<400> 73
Met Gln Leu Leu Arg Cys Phe Ser Ile Phe Ser Val Ile Ala Ser Val
1 5 10 15
Leu Ala Gln Glu Leu Thr Thr Ile Cys Glu Gln Ile Pro Ser Pro Thr
20 25 30
Leu Glu Ser Thr Pro Tyr Ser Leu Ser Thr Thr Thr Ile Leu Ala Asn
35 40 45
Gly Lys
50
<210> 74
<211> 51
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived exo-1,3-β
glucanase
<400> 74
Met Leu Ser Leu Lys Thr Leu Leu Cys Thr Leu Leu Thr Val Ser Ser
1 5 10 15
Val Leu Ala Thr Pro Val Pro Ala Arg Asp Pro Ser Ser Ile Gln Phe
20 25 30
Val His Glu Glu Asn Lys Lys Arg Tyr Tyr Asp Tyr Asp His Gly Ser
35 40 45
Leu Gly Glu
50
<210> 75
<211> 61
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived mating
pheromone α-factor
<400> 75
Met Arg Phe Pro Ser Ile Phe Thr Ala Val Leu Phe Ala Ala Ser Ser
1 5 10 15
Ala Leu Ala Ala Pro Val Asn Thr Thr Thr Glu Asp Glu Thr Ala Gln
20 25 30
Ile Pro Ala Glu Ala Val Ile Gly Tyr Leu Asp Leu Glu Gly Asp Phe
35 40 45
Asp Val Ala Val Leu Pro Phe Ser Asn Ser Thr Asn Asn
50 55 60
<210> 76
<211> 67
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived chitin
trans-glycosylase
<400> 76
Met Lys Val Leu Asp Leu Leu Thr Val Leu Ser Ala Ser Ser Leu Leu
1 5 10 15
Ser Thr Phe Ala Ala Ala Glu Ser Thr Ala Thr Ala Asp Ser Thr Thr
20 25 30
Ala Ala Ser Ser Thr Ala Ser Cys Asn Pro Leu Lys Thr Thr Gly Cys
35 40 45
Thr Pro Asp Thr Ala Leu Ala Thr Ser Phe Ser Glu Asp Phe Ser Ser
50 55 60
Ser Ser Lys
65
<210> 77
<211> 66
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived phospholipase
B
<400> 77
Met Lys Leu Gln Ser Leu Leu Val Ser Ala Ala Val Leu Thr Ser Leu
1 5 10 15
Thr Glu Asn Val Asn Ala Trp Ser Pro Asn Asn Ser Tyr Val Pro Ala
20 25 30
Asn Val Thr Cys Asp Asp Asp Ile Asn Leu Val Arg Glu Ala Ser Gly
35 40 45
Leu Ser Asp Asn Glu Thr Glu Trp Leu Lys Lys Arg Asp Ala Tyr Thr
50 55 60
Lys Glu
65
<210> 78
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived cell wall
protein related to glucanases
<400> 78
Met Lys Leu Ser Ala Thr Thr Leu Thr Ala Ala Ser Leu Ile Gly Tyr
1 5 10 15
Ser Thr Ile Val Ser Ala Leu Pro Tyr Ala Ala Asp Ile Asp Thr Gly
20 25 30
Cys Thr Thr Thr Ala His Gly Ser His Gln His Lys Arg Ala Val Ala
35 40 45
Val Thr Tyr Val Tyr Glu Thr Val Thr Val Asp Lys Asn Gly Gln Thr
50 55 60
Val Thr Pro Thr Ser Thr Glu Ala Ser Ser Thr Val Ala Ser Thr Thr
65 70 75 80
Thr Leu Ile Ser Glu Ser Ser Val Thr Lys Ser Ser Ser Lys Val Ala
85 90 95
Ser Ser Ser Glu
100
<210> 79
<211> 97
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived phospholipase
B
<400> 79
Met Gln Leu Arg Asn Ile Leu Gln Ala Ser Ser Leu Ile Ser Gly Leu
1 5 10 15
Ser Leu Ala Ala Asp Ser Ser Ser Thr Thr Gly Asp Gly Tyr Ala Pro
20 25 30
Ser Ile Ile Pro Cys Pro Ser Asp Asp Thr Ser Leu Val Arg Asn Ala
35 40 45
Ser Gly Leu Ser Thr Ala Glu Thr Asp Trp Leu Lys Lys Arg Asp Ala
50 55 60
Tyr Thr Lys Glu Ala Leu His Ser Phe Leu Ser Arg Ala Thr Ser Asn
65 70 75 80
Phe Ser Asp Thr Ser Leu Leu Ser Thr Leu Phe Ser Ser Asn Ser Ser
85 90 95
Asn
<210> 80
<211> 51
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived exo-1,3-β
glucanase
<400> 80
Met Ile Ser Pro Ile Ser Phe Leu Ser Ser Leu Leu Cys Leu Thr Tyr
1 5 10 15
Leu Thr Ser Ala Leu Pro Ile Leu Pro Lys Arg Glu Val Val Thr Arg
20 25 30
Val His Thr Ala Ser Thr Thr Asn Val Val Thr Asp Phe Tyr Ser Thr
35 40 45
Thr Thr Glu
50
<210> 81
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived cell
wall-associated protein involved in export of acetylated sterols
<400> 81
Met Leu Glu Phe Pro Ile Ser Val Leu Leu Gly Cys Leu Val Ala Val
1 5 10 15
Lys Ala Gln Thr Thr Phe Pro Asn Phe Glu Ser Asp Val Leu Asn Glu
20 25 30
His Asn Lys Phe Arg Ala Leu His Val Asp Thr Ala Pro Leu Thr Trp
35 40 45
Ser Asp Thr Leu Ala Thr Tyr Ala Gln Asn Tyr Ala Asp Gln Tyr Asp
50 55 60
Cys Ser Gly Val Leu Thr His Ser Asp Gly Pro Tyr Gly Glu Asn Leu
65 70 75 80
Ala Leu Gly Tyr Thr Asp Thr Gly Ala Val Asp Ala Trp Tyr Gly Glu
85 90 95
Ile Ser Lys Tyr
100
<210> 82
<211> 88
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived aspartic
protease
<400> 82
Met Lys Leu Lys Thr Val Arg Ser Ala Val Leu Ser Ser Leu Phe Ala
1 5 10 15
Ser Gln Val Leu Gly Lys Ile Ile Pro Ala Ala Asn Lys Arg Asp Asp
20 25 30
Asp Ser Asn Ser Lys Phe Val Lys Leu Pro Phe His Lys Leu Tyr Gly
35 40 45
Asp Ser Leu Glu Asn Val Gly Ser Asp Lys Lys Pro Glu Val Arg Leu
50 55 60
Leu Lys Arg Ala Asp Gly Tyr Glu Glu Ile Ile Ile Thr Asn Gln Gln
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Ser Val Asp Leu Glu
85
<210> 83
<211> 62
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived cell wall
mannoprotein
<400> 83
Met Val Lys Leu Thr Ser Ile Ala Ala Gly Val Ala Ala Ile Ala Ala
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ala Thr Thr Thr Leu Ala Gln Ser Asp Glu Arg Val Asn
20 25 30
Leu Val Glu Leu Gly Val Tyr Val Ser Asp Ile Arg Ala His Leu Ala
35 40 45
Gln Tyr Tyr Ser Phe Gln Val Ala His Pro Thr Glu Thr Tyr
50 55 60
<210> 84
<211> 65
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived cell wall
mannoprotein
<400> 84
Met Val Lys Leu Thr Ser Ile Val Ala Gly Val Ala Ala Ile Ala Ala
1 5 10 15
Gly Val Ala Ala Ala Pro Ala Thr Thr Thr Leu Ser Pro Ser Asp Glu
20 25 30
Arg Val Asn Leu Val Glu Leu Gly Val Tyr Val Ser Asp Ile Arg Ala
35 40 45
His Leu Ala Glu Tyr Tyr Met Phe Gln Ala Ala His Pro Thr Glu Thr
50 55 60
Tyr
65
<210> 85
<211> 38
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived mating
pheromone α-factor
<400> 85
Met Gln Pro Ile Thr Thr Ala Ser Thr Gln Ala Thr Gln Lys Asp Lys
1 5 10 15
Ser Ser Glu Lys Lys Asp Asn Tyr Ile Ile Lys Gly Leu Phe Trp Asp
20 25 30
Pro Ala Cys Val Ile Ala
35
<210> 86
<211> 53
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Saccharomyces cerevisiae-derived
sporulation-specific exo-1,3-b-glucanase
<400> 86
Met Val Ser Phe Arg Gly Leu Thr Thr Leu Thr Leu Leu Phe Thr Lys
1 5 10 15
Leu Val Asn Cys Asn Pro Val Ser Thr Lys Asn Arg Asp Ser Ile Gln
20 25 30
Phe Ile Tyr Lys Glu Lys Asp Ser Ile Tyr Ser Ala Ile Asn Asn Gln
35 40 45
Ala Ile Asn Glu Lys
50
<210> 87
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Homo sapiens chymotrypsinogen
<400> 87
Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr
1 5 10 15
Phe Gly
<210> 88
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Homo sapiens interleukin-2
<400> 88
Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ile Leu Ala Leu Val
1 5 10
<210> 89
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Homo sapiens trypsinogen-2
<400> 89
Met Asn Leu Leu Leu Ile Leu Thr Phe Val Ala Ala Ala Val Ala
1 5 10 15
<210> 90
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Metridia longa luciferase
<400> 90
Met Asp Ile Lys Val Val Phe Thr Leu Val Phe Ser Ala Leu Val Gln
1 5 10 15
Ala
<210> 91
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Oikopleura dioica Oikosin 1
<400> 91
Met Leu Leu Leu Ser Ala Leu Leu Leu Gly Leu Ala His Gly Tyr Ser
1 5 10 15
<210> 92
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Oikopleura dioica Oikosin 2A
<400> 92
Met Lys Leu Leu Ala Ser Val Leu Thr Ile Ala Ala Ala Asp Tyr Ala
1 5 10 15
Cys Cys
<210> 93
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Oikopleura dioica Oikosin 3
<400> 93
Met Lys Ile Ser Ala Gly Leu Leu Gly Val Ala Leu Gly Gln Asn Glu
1 5 10 15
Gly Ser Ala Glu Ala
20
<210> 94
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Oikopleura dioica Oikosin 4A
<400> 94
Met Lys Leu Phe Ala Ala Leu Ser Ala Phe Ser Ala Ser Val Glu Ala
1 5 10 15
<210> 95
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Oikopleura dioica Oikosin 5A
<400> 95
Met Lys Leu Leu Cys Ser Val Leu Leu Gly Thr Val Phe Gly
1 5 10
<210> 96
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Oikopleura dioica Oikosin 6A
<400> 96
Met Lys Ile Ser Pro Leu Leu Val Val Thr Ala Val Val Gly
1 5 10
<210> 97
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Oikopleura dioica Oikosin 7A
<400> 97
Met Lys Ile Ala Ala Thr Phe Ala Ala Leu Ala Ser Ala Thr Glu Trp
1 5 10 15
Gln Gly
<210> 98
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Vargula hilgendorfii luciferase
<400> 98
Met Lys Ile Ile Ile Leu Ser Val Ile Leu Ala Tyr Cys Val Thr Asp
1 5 10 15
Asn Cys
<210> 99
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Methanococcus jannaschii Slmj1
<400> 99
Met Ala Met Ser Leu Lys Lys Ile Gly Ala Ile Ala Val Gly Gly Ala
1 5 10 15
Met Val Ala Thr Ala Leu Ala Ser Gly Val Ala Ala
20 25
<210> 100
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Hepatitis C virus serotype 1b E1 protein
<400> 100
Met Gly Cys Ser Phe Ser Ile Phe Leu Leu Ala Leu Leu Ser Cys Leu
1 5 10 15
Thr Thr Pro Ala Ser Ala
20
<210> 101
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of Hepatitis C virus serotype 1b E2 protein
<400> 101
Met Val Gly Asn Trp Ala Lys Val Leu Ile Val Met Leu Leu Phe Ala
1 5 10 15
Gly Val Asp Gly
20
<210> 102
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Signal peptide of tissue plasminogen activator
<400> 102
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Asp Ser Val Thr Gly
20 25
<210> 103
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Artificial signal peptide
<400> 103
Met Asp Ala Met Lys Val Leu Leu Leu Val Phe Val Ser Pro Ser Gln
1 5 10 15
Val Thr Gly
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CLPP_CD8
<400> 104
Ile Leu Asp Lys Val Leu Val His Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cyclin-A1_CD8
<400> 105
Phe Leu Asp Arg Phe Leu Ser Cys Met
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Cyclin-A1_CD8
<400> 106
Ser Leu Ile Ala Ala Ala Ala Phe Cys Leu Ala
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MAGE-A1_CD8
<400> 107
Lys Glu Ala Asp Pro Thr Gly His Ser Tyr
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MAGE-A1_CD8
<400> 108
Arg Val Arg Phe Phe Phe Pro Ser Leu
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Ile Leu Phe Gly Ile Ser Leu Arg Glu Val
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MAGE-C1_CD8
<400> 110
Lys Val Val Glu Phe Leu Ala Met Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 111
Ala Ser Ser Thr Leu Tyr Leu Val Phe
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MAGE-C2_CD8
<400> 112
Ser Ser Thr Leu Tyr Leu Val Phe Ser Pro Ser Ser Phe Ser Thr
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<210> 113
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SSX2_CD8
<400> 113
Phe Gly Arg Leu Gln Gly Ile Ser Pro Lys Ile
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 114
Arg Gln Lys Lys Ile Arg Ile Gln Leu
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> XAGE1b/GAGED2a_CD8
<400> 115
His Leu Gly Ser Arg Gln Lys Lys Ile Arg Ile Gln Leu Arg Ser Gln
1 5 10 15
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<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Melan-A/MART-1_CD8
<400> 116
Tyr Thr Thr Ala Glu Glu Ala Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val Ile
1 5 10 15
Leu Gly Val Leu Leu Leu Ile Gly Cys Trp Tyr Cys Arg Arg
20 25 30
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Ser Gln Trp Arg Val Val Cys Asp Ser Leu Glu Asp Tyr Asp Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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Ile Tyr Met Asp Gly Thr Ala Asp Phe Ser Phe
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> CD45_CD8
<400> 119
Lys Phe Leu Asp Ala Leu Ile Ser Leu
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Phe Val Gly Glu Phe Phe Thr Asp Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> glypican-3_CD8
<400> 121
Glu Tyr Ile Leu Ser Leu Glu Glu Leu
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IGF2B3_CD8
<400> 122
Asn Leu Ser Ser Ala Glu Val Val Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IGF2B3_CD8
<400> 123
Arg Leu Leu Val Pro Thr Gln Phe Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Kallikrein 4_CD8
<400> 124
Phe Leu Gly Tyr Leu Ile Leu Gly Val
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KIF20A_CD8
<400> 125
Leu Leu Ser Asp Asp Asp Val Val Val
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KIF20A_CD8
<400> 126
Ala Gln Pro Asp Thr Ala Pro Leu Pro Val
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> KIF20A_CD8
<400> 127
Cys Ile Ala Glu Gln Tyr His Thr Val
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lengsin_CD8
<400> 128
Phe Leu Pro Glu Phe Gly Ile Ser Ser Ala
1 5 10
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<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 129
Arg Ile Ser Ser Thr Leu Asn Asp Glu Cys Trp Pro Ala
1 5 10
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Meloa_CD8
<400> 130
Cys Pro Pro Trp His Pro Ser Glu Arg Ile Ser Ser Thr Leu
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MUC5AC_CD8
<400> 131
Thr Cys Gln Pro Thr Cys Arg Ser Leu
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> survivin_CD8
<400> 132
Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn
1 5 10 15
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> AH1A5_CD8
<400> 133
Ser Pro Ser Tyr Ala Tyr His Gln Phe
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TRP2_CD8
<400> 134
Ser Val Tyr Asp Phe Phe Val Trp Leu
1 5
<210> 135
<211> 543
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-GP100_CD4(18)-TRP2_CD8(191)
<400> 135
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
Lys Trp Asn Arg Gln Leu Tyr Pro Glu Trp Thr Glu Ala Gln Arg Leu
20 25 30
Asp Lys Leu Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His Asn Gln Lys Gly Asn
35 40 45
Trp Lys Asn Val Pro Ser Asn Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp
50 55 60
Leu Asn Trp His Asn Asp Leu Ile Gly Thr Ala Ile Gln Val Lys Met
65 70 75 80
Pro Lys Ser His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala
85 90 95
Ser Lys Trp Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr
100 105 110
Ile Thr Gln Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys
115 120 125
Glu Ser Ile Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe
130 135 140
Pro Pro Gln Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val
145 150 155 160
Ile Val Gln Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly
165 170 175
Glu Trp Val Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile
180 185 190
Cys Pro Thr Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val
195 200 205
Lys Thr Ser Ser Val Tyr Asp Phe Phe Val Trp Leu Glu Phe Gly Leu
210 215 220
Cys Asp Ser Asn Leu Ile Ser Met Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp
225 230 235 240
Gly Glu Leu Ser Ser Leu Gly Lys Glu Gly Thr Gly Phe Arg Ser Asn
245 250 255
Tyr Phe Ala Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys
260 265 270
Lys His Trp Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala
275 280 285
Asp Lys Asp Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly
290 295 300
Ser Ser Ile Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile
305 310 315 320
Gln Asp Val Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr Trp
325 330 335
Ser Lys Ile Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr
340 345 350
Leu Ala Pro Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn
355 360 365
Gly Thr Leu Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala
370 375 380
Ala Pro Ile Leu Ser Arg Met Val Gly Met Ile Ser Gly Thr Thr Thr
385 390 395 400
Glu Arg Glu Leu Trp Asp Asp Trp Ala Pro Tyr Glu Asp Val Glu Ile
405 410 415
Gly Pro Asn Gly Val Leu Arg Thr Ser Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Leu
420 425 430
Tyr Met Ile Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser
435 440 445
Lys Ala Gln Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln
450 455 460
Leu Pro Asp Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys
465 470 475 480
Asn Pro Ile Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser
485 490 495
Ile Ala Ser Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu
500 505 510
Val Leu Arg Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys
515 520 525
Lys Arg Gln Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
530 535 540
<210> 136
<211> 540
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-PADRE(18)-P1A_CD8(191)
<400> 136
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
Lys Ala Lys Phe Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala Lys Leu
20 25 30
Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His Asn Gln Lys Gly Asn Trp Lys Asn
35 40 45
Val Pro Ser Asn Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp Leu Asn Trp
50 55 60
His Asn Asp Leu Ile Gly Thr Ala Ile Gln Val Lys Met Pro Lys Ser
65 70 75 80
His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp
85 90 95
Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr Gln
100 105 110
Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile
115 120 125
Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
130 135 140
Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln
145 150 155 160
Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val
165 170 175
Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr
180 185 190
Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Thr Ser
195 200 205
Leu Pro Tyr Leu Gly Trp Leu Val Phe Glu Phe Gly Leu Cys Asp Ser
210 215 220
Asn Leu Ile Ser Met Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp Gly Glu Leu
225 230 235 240
Ser Ser Leu Gly Lys Glu Gly Thr Gly Phe Arg Ser Asn Tyr Phe Ala
245 250 255
Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys Lys His Trp
260 265 270
Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala Asp Lys Asp
275 280 285
Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly Ser Ser Ile
290 295 300
Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile Gln Asp Val
305 310 315 320
Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr Trp Ser Lys Ile
325 330 335
Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Pro
340 345 350
Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn Gly Thr Leu
355 360 365
Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala Ala Pro Ile
370 375 380
Leu Ser Arg Met Val Gly Met Ile Ser Gly Thr Thr Thr Glu Arg Glu
385 390 395 400
Leu Trp Asp Asp Trp Ala Pro Tyr Glu Asp Val Glu Ile Gly Pro Asn
405 410 415
Gly Val Leu Arg Thr Ser Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Leu Tyr Met Ile
420 425 430
Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser Lys Ala Gln
435 440 445
Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln Leu Pro Asp
450 455 460
Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys Asn Pro Ile
465 470 475 480
Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser
485 490 495
Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg
500 505 510
Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys Lys Arg Gln
515 520 525
Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
530 535 540
<210> 137
<211> 540
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-PADRE(18)-AH1A5_CD8(191)
<400> 137
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
Lys Ala Lys Phe Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala Lys Leu
20 25 30
Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His Asn Gln Lys Gly Asn Trp Lys Asn
35 40 45
Val Pro Ser Asn Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp Leu Asn Trp
50 55 60
His Asn Asp Leu Ile Gly Thr Ala Ile Gln Val Lys Met Pro Lys Ser
65 70 75 80
His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp
85 90 95
Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr Gln
100 105 110
Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile
115 120 125
Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
130 135 140
Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln
145 150 155 160
Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val
165 170 175
Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr
180 185 190
Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Thr Ser
195 200 205
Ser Pro Ser Tyr Ala Tyr His Gln Phe Glu Phe Gly Leu Cys Asp Ser
210 215 220
Asn Leu Ile Ser Met Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp Gly Glu Leu
225 230 235 240
Ser Ser Leu Gly Lys Glu Gly Thr Gly Phe Arg Ser Asn Tyr Phe Ala
245 250 255
Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys Lys His Trp
260 265 270
Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala Asp Lys Asp
275 280 285
Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly Ser Ser Ile
290 295 300
Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile Gln Asp Val
305 310 315 320
Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr Trp Ser Lys Ile
325 330 335
Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Pro
340 345 350
Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn Gly Thr Leu
355 360 365
Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala Ala Pro Ile
370 375 380
Leu Ser Arg Met Val Gly Met Ile Ser Gly Thr Thr Thr Glu Arg Glu
385 390 395 400
Leu Trp Asp Asp Trp Ala Pro Tyr Glu Asp Val Glu Ile Gly Pro Asn
405 410 415
Gly Val Leu Arg Thr Ser Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Leu Tyr Met Ile
420 425 430
Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser Lys Ala Gln
435 440 445
Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln Leu Pro Asp
450 455 460
Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys Asn Pro Ile
465 470 475 480
Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser
485 490 495
Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg
500 505 510
Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys Lys Arg Gln
515 520 525
Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
530 535 540
<210> 138
<211> 540
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-PADRE(18)-TRP2_CD8(191)
<400> 138
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 5 10 15
Lys Ala Lys Phe Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala Lys Leu
20 25 30
Lys Phe Thr Ile Val Phe Pro His Asn Gln Lys Gly Asn Trp Lys Asn
35 40 45
Val Pro Ser Asn Tyr His Tyr Cys Pro Ser Ser Ser Asp Leu Asn Trp
50 55 60
His Asn Asp Leu Ile Gly Thr Ala Ile Gln Val Lys Met Pro Lys Ser
65 70 75 80
His Lys Ala Ile Gln Ala Asp Gly Trp Met Cys His Ala Ser Lys Trp
85 90 95
Val Thr Thr Cys Asp Phe Arg Trp Tyr Gly Pro Lys Tyr Ile Thr Gln
100 105 110
Ser Ile Arg Ser Phe Thr Pro Ser Val Glu Gln Cys Lys Glu Ser Ile
115 120 125
Glu Gln Thr Lys Gln Gly Thr Trp Leu Asn Pro Gly Phe Pro Pro Gln
130 135 140
Ser Cys Gly Tyr Ala Thr Val Thr Asp Ala Glu Ala Val Ile Val Gln
145 150 155 160
Val Thr Pro His His Val Leu Val Asp Glu Tyr Thr Gly Glu Trp Val
165 170 175
Asp Ser Gln Phe Ile Asn Gly Lys Cys Ser Asn Tyr Ile Cys Pro Thr
180 185 190
Val His Asn Ser Thr Thr Trp His Ser Asp Tyr Lys Val Lys Thr Ser
195 200 205
Ser Val Tyr Asp Phe Phe Val Trp Leu Glu Phe Gly Leu Cys Asp Ser
210 215 220
Asn Leu Ile Ser Met Asp Ile Thr Phe Phe Ser Glu Asp Gly Glu Leu
225 230 235 240
Ser Ser Leu Gly Lys Glu Gly Thr Gly Phe Arg Ser Asn Tyr Phe Ala
245 250 255
Tyr Glu Thr Gly Gly Lys Ala Cys Lys Met Gln Tyr Cys Lys His Trp
260 265 270
Gly Val Arg Leu Pro Ser Gly Val Trp Phe Glu Met Ala Asp Lys Asp
275 280 285
Leu Phe Ala Ala Ala Arg Phe Pro Glu Cys Pro Glu Gly Ser Ser Ile
290 295 300
Ser Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Asp Val Ser Leu Ile Gln Asp Val
305 310 315 320
Glu Arg Ile Leu Asp Tyr Ser Leu Cys Gln Glu Thr Trp Ser Lys Ile
325 330 335
Arg Ala Gly Leu Pro Ile Ser Pro Val Asp Leu Ser Tyr Leu Ala Pro
340 345 350
Lys Asn Pro Gly Thr Gly Pro Ala Phe Thr Ile Ile Asn Gly Thr Leu
355 360 365
Lys Tyr Phe Glu Thr Arg Tyr Ile Arg Val Asp Ile Ala Ala Pro Ile
370 375 380
Leu Ser Arg Met Val Gly Met Ile Ser Gly Thr Thr Thr Glu Arg Glu
385 390 395 400
Leu Trp Asp Asp Trp Ala Pro Tyr Glu Asp Val Glu Ile Gly Pro Asn
405 410 415
Gly Val Leu Arg Thr Ser Ser Gly Tyr Lys Phe Pro Leu Tyr Met Ile
420 425 430
Gly His Gly Met Leu Asp Ser Asp Leu His Leu Ser Ser Lys Ala Gln
435 440 445
Val Phe Glu His Pro His Ile Gln Asp Ala Ala Ser Gln Leu Pro Asp
450 455 460
Asp Glu Ser Leu Phe Phe Gly Asp Thr Gly Leu Ser Lys Asn Pro Ile
465 470 475 480
Glu Leu Val Glu Gly Trp Phe Ser Ser Trp Lys Ser Ser Ile Ala Ser
485 490 495
Phe Phe Phe Ile Ile Gly Leu Ile Ile Gly Leu Phe Leu Val Leu Arg
500 505 510
Val Gly Ile His Leu Cys Ile Lys Leu Lys His Thr Lys Lys Arg Gln
515 520 525
Ile Tyr Thr Asp Ile Glu Met Asn Arg Leu Gly Lys
530 535 540
<210> 139
<211> 1632
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-GP100_CD4(18)-TRP2_CD8(191)
<400> 139
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa gtggaacaga 60
cagctgtacc ccgagtggac cgaggcccag agactggata agcttaagtt taccatcgtg 120
ttcccccaca accagaaggg caactggaag aacgtgccca gcaactacca ctactgcccc 180
agcagcagcg acctgaactg gcacaacgac ctgatcggca ccgccatcca agtgaagatg 240
cccaagagcc acaaggccat ccaggccgat ggctggatgt gccacgccag caaatgggtc 300
accacctgtg acttcaggtg gtacggcccc aagtacatca cccagagcat cagatccttc 360
acccccagcg tggaacagtg caaagagagc atcgagcaga ccaagcaggg cacctggctg 420
aaccccggat tcccacctca gagctgtggc tacgccaccg tgacagatgc cgaggccgtg 480
atcgtgcaag tgacccctca ccacgtgctg gtggacgagt acacaggcga gtgggtggac 540
agccagttca tcaacggcaa gtgctccaac tacatctgcc ccaccgtgca caacagcacc 600
acctggcaca gcgactacaa agtgaagact agtagcgtgt acgacttctt cgtgtggctg 660
gaattcggcc tgtgcgacag caacctgatc agcatggaca tcacattctt cagcgaggac 720
ggcgagctga gcagcctggg caaagagggc acaggcttca gaagcaacta cttcgcctac 780
gagacaggcg gcaaggcctg caagatgcag tattgcaagc actggggcgt gcggctgcct 840
agcggagtgt ggttcgagat ggccgacaag gacctgttcg ccgctgccag attccccgag 900
tgtcctgagg gcagcagcat ctctgcccct agccagacaa gcgtggacgt gtccctgatc 960
caggacgtgg aaagaatcct ggactacagc ctgtgtcagg aaacctggtc caagatcaga 1020
gccggcctgc ccatcagccc tgtggacctg tcttacctgg cccccaagaa ccctggaacc 1080
ggccctgcct tcaccatcat taacggcacc ctgaagtact ttgagacacg gtacatccgg 1140
gtggacattg ccgcccctat cctgagcaga atggtgggaa tgatcagcgg caccaccacc 1200
gagcgcgagc tgtgggatga ttgggcccct tacgaggatg tggaaatcgg ccccaacggc 1260
gtgctgagaa ccagcagcgg ctacaagttc cccctgtaca tgatcggcca cggcatgctg 1320
gactccgacc tgcacctgtc tagcaaggcc caggtgttcg agcaccccca catccaggat 1380
gccgccagcc agctgcctga cgacgagtct ctgttcttcg gcgacaccgg cctgagcaag 1440
aaccccatcg agctggtgga aggctggttc agcagctgga agtcctctat cgccagcttc 1500
ttcttcatca tcgggctgat tatcggcctg ttcctggtgc tgagagtggg catccacctg 1560
tgcatcaagc tgaagcacac caagaagagg cagatctaca ccgacatcga gatgaaccgg 1620
ctgggcaaat ga 1632
<210> 140
<211> 1623
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-PADRE(18)-P1A_CD8(191)
<400> 140
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa ggccaagttc 60
gtggccgcct ggacactgaa ggctgccgct aagcttaagt ttaccatcgt gttcccccac 120
aaccagaagg gcaactggaa gaacgtgccc agcaactacc actactgccc cagcagcagc 180
gacctgaact ggcacaacga cctgatcggc accgccatcc aagtgaagat gcccaagagc 240
cacaaggcca tccaggccga tggctggatg tgccacgcca gcaaatgggt caccacctgt 300
gacttcaggt ggtacggccc caagtacatc acccagagca tcagatcctt cacccccagc 360
gtggaacagt gcaaagagag catcgagcag accaagcagg gcacctggct gaaccccgga 420
ttcccacctc agagctgtgg ctacgccacc gtgacagatg ccgaggccgt gatcgtgcaa 480
gtgacccctc accacgtgct ggtggacgag tacacaggcg agtgggtgga cagccagttc 540
atcaacggca agtgctccaa ctacatctgc cccaccgtgc acaacagcac cacctggcac 600
agcgactaca aagtgaagac tagtctgccc tacctgggct ggctggtgtt cgaattcggc 660
ctgtgcgaca gcaacctgat cagcatggac atcacattct tcagcgagga cggcgagctg 720
agcagcctgg gcaaagaggg cacaggcttc agaagcaact acttcgccta cgagacaggc 780
ggcaaggcct gcaagatgca gtattgcaag cactggggcg tgcggctgcc tagcggagtg 840
tggttcgaga tggccgacaa ggacctgttc gccgctgcca gattccccga gtgtcctgag 900
ggcagcagca tctctgcccc tagccagaca agcgtggacg tgtccctgat ccaggacgtg 960
gaaagaatcc tggactacag cctgtgtcag gaaacctggt ccaagatcag agccggcctg 1020
cccatcagcc ctgtggacct gtcttacctg gcccccaaga accctggaac cggccctgcc 1080
ttcaccatca ttaacggcac cctgaagtac tttgagacac ggtacatccg ggtggacatt 1140
gccgccccta tcctgagcag aatggtggga atgatcagcg gcaccaccac cgagcgcgag 1200
ctgtgggatg attgggcccc ttacgaggat gtggaaatcg gccccaacgg cgtgctgaga 1260
accagcagcg gctacaagtt ccccctgtac atgatcggcc acggcatgct ggactccgac 1320
ctgcacctgt ctagcaaggc ccaggtgttc gagcaccccc acatccagga tgccgccagc 1380
cagctgcctg acgacgagtc tctgttcttc ggcgacaccg gcctgagcaa gaaccccatc 1440
gagctggtgg aaggctggtt cagcagctgg aagtcctcta tcgccagctt cttcttcatc 1500
atcgggctga ttatcggcct gttcctggtg ctgagagtgg gcatccacct gtgcatcaag 1560
ctgaagcaca ccaagaagag gcagatctac accgacatcg agatgaaccg gctgggcaaa 1620
tga 1623
<210> 141
<211> 1623
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-PADRE(18)-AH1A5_CD8(191)
<400> 141
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa ggccaagttc 60
gtggccgcct ggacactgaa ggctgccgct aagcttaagt ttaccatcgt gttcccccac 120
aaccagaagg gcaactggaa gaacgtgccc agcaactacc actactgccc cagcagcagc 180
gacctgaact ggcacaacga cctgatcggc accgccatcc aagtgaagat gcccaagagc 240
cacaaggcca tccaggccga tggctggatg tgccacgcca gcaaatgggt caccacctgt 300
gacttcaggt ggtacggccc caagtacatc acccagagca tcagatcctt cacccccagc 360
gtggaacagt gcaaagagag catcgagcag accaagcagg gcacctggct gaaccccgga 420
ttcccacctc agagctgtgg ctacgccacc gtgacagatg ccgaggccgt gatcgtgcaa 480
gtgacccctc accacgtgct ggtggacgag tacacaggcg agtgggtgga cagccagttc 540
atcaacggca agtgctccaa ctacatctgc cccaccgtgc acaacagcac cacctggcac 600
agcgactaca aagtgaagac tagtagccct agctacgcct accaccagtt cgaattcggc 660
ctgtgcgaca gcaacctgat cagcatggac atcacattct tcagcgagga cggcgagctg 720
agcagcctgg gcaaagaggg cacaggcttc agaagcaact acttcgccta cgagacaggc 780
ggcaaggcct gcaagatgca gtattgcaag cactggggcg tgcggctgcc tagcggagtg 840
tggttcgaga tggccgacaa ggacctgttc gccgctgcca gattccccga gtgtcctgag 900
ggcagcagca tctctgcccc tagccagaca agcgtggacg tgtccctgat ccaggacgtg 960
gaaagaatcc tggactacag cctgtgtcag gaaacctggt ccaagatcag agccggcctg 1020
cccatcagcc ctgtggacct gtcttacctg gcccccaaga accctggaac cggccctgcc 1080
ttcaccatca ttaacggcac cctgaagtac tttgagacac ggtacatccg ggtggacatt 1140
gccgccccta tcctgagcag aatggtggga atgatcagcg gcaccaccac cgagcgcgag 1200
ctgtgggatg attgggcccc ttacgaggat gtggaaatcg gccccaacgg cgtgctgaga 1260
accagcagcg gctacaagtt ccccctgtac atgatcggcc acggcatgct ggactccgac 1320
ctgcacctgt ctagcaaggc ccaggtgttc gagcaccccc acatccagga tgccgccagc 1380
cagctgcctg acgacgagtc tctgttcttc ggcgacaccg gcctgagcaa gaaccccatc 1440
gagctggtgg aaggctggtt cagcagctgg aagtcctcta tcgccagctt cttcttcatc 1500
atcgggctga ttatcggcct gttcctggtg ctgagagtgg gcatccacct gtgcatcaag 1560
ctgaagcaca ccaagaagag gcagatctac accgacatcg agatgaaccg gctgggcaaa 1620
tga 1623
<210> 142
<211> 1623
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VSV-G in pTOP1-PADRE(18)-TRP2_CD8(191)
<400> 142
atgaagtgcc tgctgtacct ggccttcctg ttcatcggcg tgaactgcaa ggccaagttc 60
gtggccgcct ggacactgaa ggctgccgct aagcttaagt ttaccatcgt gttcccccac 120
aaccagaagg gcaactggaa gaacgtgccc agcaactacc actactgccc cagcagcagc 180
gacctgaact ggcacaacga cctgatcggc accgccatcc aagtgaagat gcccaagagc 240
cacaaggcca tccaggccga tggctggatg tgccacgcca gcaaatgggt caccacctgt 300
gacttcaggt ggtacggccc caagtacatc acccagagca tcagatcctt cacccccagc 360
gtggaacagt gcaaagagag catcgagcag accaagcagg gcacctggct gaaccccgga 420
ttcccacctc agagctgtgg ctacgccacc gtgacagatg ccgaggccgt gatcgtgcaa 480
gtgacccctc accacgtgct ggtggacgag tacacaggcg agtgggtgga cagccagttc 540
atcaacggca agtgctccaa ctacatctgc cccaccgtgc acaacagcac cacctggcac 600
agcgactaca aagtgaagac tagtagcgtg tacgacttct tcgtgtggct ggaattcggc 660
ctgtgcgaca gcaacctgat cagcatggac atcacattct tcagcgagga cggcgagctg 720
agcagcctgg gcaaagaggg cacaggcttc agaagcaact acttcgccta cgagacaggc 780
ggcaaggcct gcaagatgca gtattgcaag cactggggcg tgcggctgcc tagcggagtg 840
tggttcgaga tggccgacaa ggacctgttc gccgctgcca gattccccga gtgtcctgag 900
ggcagcagca tctctgcccc tagccagaca agcgtggacg tgtccctgat ccaggacgtg 960
gaaagaatcc tggactacag cctgtgtcag gaaacctggt ccaagatcag agccggcctg 1020
cccatcagcc ctgtggacct gtcttacctg gcccccaaga accctggaac cggccctgcc 1080
ttcaccatca ttaacggcac cctgaagtac tttgagacac ggtacatccg ggtggacatt 1140
gccgccccta tcctgagcag aatggtggga atgatcagcg gcaccaccac cgagcgcgag 1200
ctgtgggatg attgggcccc ttacgaggat gtggaaatcg gccccaacgg cgtgctgaga 1260
accagcagcg gctacaagtt ccccctgtac atgatcggcc acggcatgct ggactccgac 1320
ctgcacctgt ctagcaaggc ccaggtgttc gagcaccccc acatccagga tgccgccagc 1380
cagctgcctg acgacgagtc tctgttcttc ggcgacaccg gcctgagcaa gaaccccatc 1440
gagctggtgg aaggctggtt cagcagctgg aagtcctcta tcgccagctt cttcttcatc 1500
atcgggctga ttatcggcct gttcctggtg ctgagagtgg gcatccacct gtgcatcaag 1560
ctgaagcaca ccaagaagag gcagatctac accgacatcg agatgaaccg gctgggcaaa 1620
tga 1623
<210> 143
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NY-ESO-1_CD4
<400> 143
Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro Phe Ala Thr Pro Met Glu Ala
1 5 10 15
Glu Leu Ala Arg Arg Ser Leu Ala Gln
20 25
<210> 144
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> listeriolysin O protein of Listeria monocytogenes
<400> 144
Asn Glu Lys Tyr Ala Gln Ala Tyr Pro Asn Val Ser
1 5 10
<210> 145
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Influenza Virus Nucleoprotein
<400> 145
Gln Val Tyr Ser Leu Ile Arg Pro Asn Glu Asn Pro Ala His Lys
1 5 10 15
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) glycoprotein (GP)
<400> 146
Ser Gly Val Glu Asn Pro Gly Gly Tyr Cys Leu
1 5 10
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) glycoprotein (GP)
<400> 147
Lys Ala Val Tyr Asn Phe Ala Thr Met
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> immunodominant adeno-associated virus 2 (AAV2)
<400> 148
Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu
1 5
Claims (15)
- 적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 단편을 포함하는 변형된 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G)을 암호화하는 단리된 핵산 서열.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 단편이 적어도 하나의 에피토프(epitope)를 포함하는, 변형된 VSV-G를 암호화하는 단리된 핵산 서열.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 단편이 신생항원인, 변형된 VSV-G를 암호화하는 단리된 핵산 서열.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 항원 또는 이의 단편이 위치 18, 51, 55, 191, 196, 217, 368 및 C-말단, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 위치에서 VSV-G에 삽입되고, 위치 넘버링(position numbering)이 수포성 구내염 인디애나 바이러스(VSIV) 당단백질 아미노산 서열에 대한 것인, 변형된 VSV-G를 암호화하는 단리된 핵산 서열.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 핵산 서열을 포함하는 벡터.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 핵산 서열 또는 제5항에 따르는 벡터에 의해 형질감염된 수지상 세포 집단.
- 적어도 하나의 종양 항원 또는 이의 단편을 포함하는 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 단리된 핵산 서열에 의해 암호화되는 변형된 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G).
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 단리된 핵산 서열, 제5항에 따르는 벡터, 제6항에 따르는 수지상 세포, 또는 제7항에 따르는 변형된 VSV-G를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따르는 단리된 핵산 서열, 제5항에 따르는 벡터, 제6항에 따르는 수지상 세포, 또는 제7항에 따르는 변형된 VSV-G, 및 임의로 적어도 하나의 아주반트(adjuvant)를 포함하는 백신.
- 질환 또는 병태(condtion)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한, 적어도 하나의 항원 또는 이의 단편을 포함하는 변형된 수포성 구내염 바이러스 당단백질(VSV-G), 이를 암호화하는 핵산 서열, 이를 암호화하는 핵산 서열을 함유하는 벡터, 이를 암호화하는 핵산 서열에 의해 형질감염된 수지상 세포 집단, 또는 상기 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터 또는 수지상 세포 집단 및 임의로 적어도 하나의 아주반트를 포함하는 백신.
- 제10항에 있어서, 상기 백신이 폴리뉴클레오티드 백신인 백신.
- 제10항에 있어서, 상기 백신이 단백질 백신인 백신.
- 제10항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 암 또는 감염성 질환인, 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터, 수지상 세포 집단 또는 백신.
- 제10항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터, 수지상 세포 집단 또는 백신이 근육내 주사, 피내 주사, 종양내 주사, 종양부근 주사, 유전자 총(gene gun), 전기천공 또는 음파천공에 의해 대상체에게 투여되는, 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터, 수지상 세포 집단 또는 백신.
- 제10항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터, 수지상 세포 집단 또는 백신이 하나 이상의 체크포인트 차단 항체 전에, 이와 동시에 또는 후에 투여되는, 변형된 VSV-G, 핵산 서열, 벡터, 수지상 세포 집단 또는 백신.
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