JP2019524637A - 抗腫瘍薬物の効果を有する併用薬物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記トランス−スチレン酸誘導体は、(E)−3−(2’,3’−ジヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−2−(3’’,4’’,5’’−トリメトキシフェニル)−2−アクリル酸であることが好ましい。
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は400:1であることが好ましい。
前記トランス−スチレン酸誘導体は、(E)−3−(2’,3’−ジヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−2−(3’’,4’’,5’’−トリメトキシフェニル)−2−アクリル酸であることが好ましい。
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は400:1であることがさらに好ましい。
前記トランス−スチレン酸誘導体は、(E)−3−(2’,3’−ジヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−2−(3’’,4’’,5’’−トリメトキシフェニル)−2−アクリル酸であることが好ましい。
腫瘍長径a(mm)および長径に垂直な腫瘍短径b(mm)を、デジタル表示の電子ノギスで週2回測定する。腫瘍体積の計算式はTV=ab2/2であり、相対腫瘍体積の計算式はRTV=Vt/V0であって、V0はケージ分離時(すなわちd1)において測定した腫瘍体積であり、Vtは毎回の測定時における腫瘍体積である。
1.実験材料
試験薬:カルボプラチン注射液(波貝、CBP、ロット番号:WB1J1411012、規格:10ml:50mg)、斉魯製薬有限公司社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に希釈した。
十分に増殖した肺癌95Dの腫瘍塊を採取し、無菌条件下で3mm大の均一な小片にカットし、トロカールにて各マウスの右腋窩皮下に1片ずつ接種した。以下の4つのグループを設け、投与グループは各グループ8匹、コントロールグループは8匹より多い数とした。
グループ1:DX1002 400mg/kg/日(ig×14日)
グループ2:CBP 10mg/kg/日(ip×10日、隔日で注射)
グループ3:DX1002+CBP
グループ4:コントロール
接種後13日の平均腫瘍体積は約100mm3であった。腫瘍の大きさによってグループを再編成し、腫瘍が大きすぎる動物および小さすぎる動物は排除して、各グループの平均腫瘍体積がほぼ一致するようにした。このようにして投与を開始し、14日間、連続強制経口投与を行い、投与量は体重20gあたり0.5mlとした。CBPは腹腔投与(ip)により10日間、隔日で投与した。接種後14日目から、腫瘍長径a(mm)および長径に垂直な腫瘍短径b(mm)を、デジタル表示の電子ノギスで週2回測定した。腫瘍体積の計算式はTV=ab2/2であり、相対腫瘍体積の計算式はRTV=Vt/V0であって、V0はケージ分離時(すなわちd1)において測定した腫瘍体積であり、Vtは毎回の測定時における腫瘍体積である。接種後29日(d17)で動物を屠殺し、体重を測定した。
試験結果を表1に示す。
1.実験材料
試験薬:パクリタキセル注射液(PAC、ロット番号:15120024、規格:30mg/5ml)、四川太極製薬有限公司製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
十分に増殖した肺癌A549の腫瘍塊を採取し、無菌条件下で3mm大の均一な小片にカットし、トロカールにて各マウスの右腋窩皮下に1片ずつ接種した。以下の4つのグループを設け、投与グループは各グループ8匹、コントロールグループは8匹より多い数とした。
グループ1:DX1002 200mg/kg/日(ig×21d)
グループ2:PAC 5mg/kg/日(ip×21d、隔日)
グループ3:DX1002 200mg/kg(ig×21d)+PAC 5mg/kg(ip×21d、qod)
グループ4:コントロール
接種後14日の平均腫瘍体積は約100mm3であった。腫瘍の大きさによってグループを再編成し、腫瘍が大きすぎる動物および小さすぎる動物は排除して、各グループの平均腫瘍体積がほぼ一致するようにした。このようにして投与を開始し、21日間、連続強制経口投与を行い、投与量は体重20gあたり0.5mlとした。パクリタキセル注射液は、投与量を体重20gあたり0.2mlとして、21日間、隔日で腹腔内注射した。接種後21日目から、腫瘍長径a(mm)および長径に垂直な腫瘍短径b(mm)を、デジタル表示の電子ノギスで週2回測定した。腫瘍体積の計算式はTV=ab2/2であり、相対腫瘍体積の計算式はRTV=Vt/V0であって、V0はケージ分離時(すなわちd1)において測定した腫瘍体積であり、Vtは毎回の測定時における腫瘍体積である。接種後29日で動物を屠殺した。
結果を表2に示す。表2からわかるように、腫瘍抑制率は、DX1002とパクリタキセルとを併用してヒト肺癌A549を治療した場合は94.83%であったが、DX1002の単独使用時はわずか56.65%、パクリタキセルの単独使用時はわずか41.85%であった。金氏方程式によりQ値を算出すると、本発明のDX1002とパクリタキセルの併用のQ値は1.17であり、1.15の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
1.実験材料
試験薬:パクリタキセル注射液(PAC、ロット番号:15120024、規格:30mg/5ml)、四川太極製薬有限公司製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
ヒト卵巣癌A2780のヌードマウスへの移植は、ヌードマウスの腋窩皮下にヒト卵巣癌A2780細胞株を接種して行った。細胞接種量は1×106とし、接種して移植腫瘍を形成した後、ヌードマウスの体内で3回継代し、使用した。活発な増殖期にある腫瘍組織を約1.5mm3にカットし、無菌条件下でホモジネートした後に細胞懸濁液に調製し、0.1mlをヌードマウスの右腋窩皮下に接種した。ヌードマウスに移植された腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍が100mm3に成長した後、動物を無作為に6匹ずつのグループに分けた。腫瘍の直径を測定する方法で、試験対象の抗腫瘍効果を動的観察した。
結果を表3に示す。
1.実験材料
試験薬:ソラフェニブ(ロット番号:BXGECL1、規格:200mg/錠)、ドイツバイエルヘルスケア社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
ヒト肝臓癌huh−7のヌードマウスへの移植は、ヌードマウスの腋窩皮下にヒト肝臓癌huh−7細胞株を接種して行った。細胞接種量は1胞株接6とし、接種して移植腫瘍を形成した後、ヌードマウスの体内で3回継代し、使用した。活発な増殖期にある腫瘍組織を約1.5mm3にカットし、無菌条件下でホモジネートした後に細胞懸濁液に調製し、0.1mlをヌードマウスの右腋窩皮下に接種した。ヌードマウスに移植された腫瘍の直径をノギスで測定し、腫瘍が100mm3に成長した後、動物を無作為に6匹ずつのグループに分けた。腫瘍の直径を測定する方法で、試験対象の抗腫瘍効果を動的観察した。100mg/kgのDX1002を、3週間、隔日で経口投与した。また、20mg/kgのソラフェニブを3週間、隔日で経口投与した。腫瘍径の測定回数は、3日に1回とした。ネガティブコントロールグループには、等量の生理食塩水を経口投与した。
結果を表4に示す。
1.実験材料
試験薬:シクロホスファミド(CTX、ロット番号:15122125、規格:0.2g)、江蘇盛迪製薬有限公司製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
黒色腫B16モデルのマウスには、18〜22gのオスのC57BL/6マウスを用いた。実験では、十分に増殖した腫瘍組織を採取し、切断、粉砕、すりつぶし、濾過して、滅菌生理食塩水により1:3の割合で希釈して腫瘍細胞懸濁液を生成し、0.2mlの腫瘍液を各マウスの腋背部に接種した。接種翌日に動物を無作為にグループ分けして、重さを測定し、投与を開始した。マウス10gあたりシクロホスファミド注射液を腹腔内注射した。シクロホスファミドの単独使用および併用にあたっては、いずれも接種翌日にシクロホスファミド(CTX)を1回注射した。DX1002は経口にて1日1回、13日間連続投与を行った。DX1002とシクロホスファミドの併用グループでは、まずDX1002を左側に腹腔内注射し、次にシクロホスファミドを右側に腹腔内注射した。
結果を表5に示す。
1.実験材料
試験薬:アドリアマイシン(ロット番号:2160102、規格:10mg)、山西普徳薬業株式会社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
H22肝臓癌モデルのマウスには、18〜22gのオスの昆明種マウスを用いた。実験では、マウスの腹水を採取し、滅菌生理食塩水により1:3の割合で希釈して腫瘍細胞懸濁液を生成し、各マウスに0.2mlの腫瘍液を腋背部に接種した。接種翌日に動物を無作為にグループ分けして、重さを測定し、投与を開始した。
実験結果を表6に示す。
1.実験材料
試験薬:ドセタキセル注射液(TXT、ロット番号:16022115、規格:20mg)、江蘇恒瑞医薬株式会社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
Lewis肺癌モデルのマウスには、18〜20gのオスのC57BL/6マウスを用いた。実験では、十分に増殖した腫瘍組織を採取し、切断、粉砕、すりつぶし、濾過して、滅菌生理食塩水により1:3の割合で希釈して腫瘍細胞懸濁液を生成し、0.2mlの腫瘍液を各マウスの腋背部に接種した。接種翌日に動物を無作為にグループ分けして、重さを測定し、投与を開始した。溶媒コントロールグループには、マウス10gあたり0.2mlの生理食塩水を1日1回腹腔内注射した。ドセタキセル注射液(TXT)の投薬量は、マウス10gあたり0.2mlとし、1日1回腹腔内注射により投与した。ドセタキセル単独使用および併用グループには、いずれもドセタキセルを5日間連続して与え、6日目以降は投与を停止した。DX1002は1日1回、10日間、連続経口投与を行った。
試験結果を表7に示す。表7からわかるように、腫瘍抑制率は、DX1002とドセタキセルとを併用してLewis肺癌を治療した場合は89.61%であったが、DX1002の単独使用時はわずか53.65%、ドセタキセルの単独使用時はわずか50.28%であった。金氏方程式によりQ値を算出すると、本発明のDX1002とドセタキセル(両者の重量比は640:1)の併用のQ値は1.16であり、1.15の相乗限界値を上回った。また、動物の体重に著しい低下は見られず、目立った毒性相加作用も認められなかった。
1.実験材料
試験薬:塩酸ブレオマイシン(BON、ロット番号:151102、規格:1.5万単位)、会社製。使用前に滅菌生理食塩水で必要濃度に調製した。
十分に増殖した結腸癌HT−29の腫瘍塊を採取し、無菌条件下で3mm大の均一な小片にカットし、トロカールにて各マウスの右腋窩皮下に1片ずつ接種した。以下の4つのグループを設け、投与グループは各グループ8匹、コントロールグループは8匹より多い数とした。
1)DX1002 200mg/kg(ig,qd×14)
2)BON 1mg/kg(ip,qod×14)
3)DX1002 200mg/kg(ig,qd×14)+CBP 1mg/kg(ip,qod×14)
4)コントロール
接種後14日の平均腫瘍体積は約100mm3であった。腫瘍の大きさによってグループを再編成し、腫瘍が大きすぎる動物および小さすぎる動物は排除して、各グループの平均腫瘍体積がほぼ一致するようにした。このようにして投与を開始し、14日間、連続強制経口投与を行い、投与量は体重20gあたり0.5mlとした。BONは腹腔内注射にて、体重20gあたり0.2mlを14日間、隔日で投与した。接種後14日目から、腫瘍長径および長径に垂直な腫瘍短径を、デジタル表示の電子ノギスで週2回測定した。接種後29日で動物を屠殺した。
試験結果を表8に示す。
Claims (24)
- 前記トランス−スチレン酸誘導体が、(E)−3−(2’,3’−ジヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−2−(3’’,4’’,5’’−トリメトキシフェニル)−2−アクリル酸であることを特徴とする、請求項1に記載の併用薬物。
- 前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることを特徴とする、請求項1または2に記載の併用薬物。
- 前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることを特徴とする、請求項3に記載の併用薬物。
- スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比が1:1〜640:1であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか1項に記載の併用薬物。
- 前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は112:1であり、
前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は1:1〜840:11であり、
前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は5:1であり、
前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は65:60であり、
前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は4400:9であり、
前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は640:1であり、
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は400:1であることを特徴とする、請求項5に記載の併用薬物。 - 肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌を治療する薬物の調製における請求項1から6のいずれか1項に記載の併用薬物の使用。
- 前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項6に記載の使用。
- 前記トランス−スチレン酸誘導体が、(E)−3−(2’,3’−ジヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−2−(3’’,4’’,5’’−トリメトキシフェニル)−2−アクリル酸であることを特徴とする、請求項9に記載の使用。
- 前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることを特徴とする、請求項9または10に記載の使用。
- 前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
- スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比が1:1〜640:1であることを特徴とする、請求項9から12のいずれか1項に記載の使用。
- 前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は112:1であり、
前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は1:1〜840:11であり、
前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は5:1であり、
前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は65:60であり、
前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は4400:9であり、
前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は640:1であり、
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は400:1であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。 - 前記併用薬物が、肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項9から14のいずれか1項に記載の使用。
- 前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項15に記載の使用。
- 前記トランス−スチレン酸誘導体が、(E)−3−(2’,3’−ジヒドロキシ−4’−メトキシフェニル)−2−(3’’,4’’,5’’−トリメトキシフェニル)−2−アクリル酸であることを特徴とする、請求項17に記載の方法。
- 前記抗腫瘍薬物は、アルキル化剤、白金錯体、抗腫瘍抗生物質、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体、ソラフェニブから選択されることを特徴とする、請求項17または18に記載の方法。
- 前記アルキル化剤はシクロホスファミドであり、前記白金錯体はカルボプラチンであり、前記抗腫瘍抗生物質はアドリアマイシンまたは塩酸ブレオマイシンであり、前記パクリタキセル誘導体はドセタキセルであることを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比が1:1〜640:1であることを特徴とする、請求項17から21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗腫瘍薬物がカルボプラチンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は112:1であり、
前記抗腫瘍薬物がパクリタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は1:1〜840:11であり、
前記抗腫瘍薬物がソラフェニブである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は5:1であり、
前記抗腫瘍薬物がシクロホスファミドである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は65:60であり、
前記抗腫瘍薬物がアドリアマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は4400:9であり、
前記抗腫瘍薬物がドセタキセルである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は640:1であり、
前記抗腫瘍薬物が塩酸ブレオマイシンである場合、スチレン酸誘導体と抗腫瘍薬物の重量比は400:1であることを特徴とする、請求項21に記載の方法。 - 肺癌、肝臓癌、卵巣癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌および膀胱癌の治療に使用される、請求項17から22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記肺癌を治療する薬物は、小細胞肺癌を治療する薬物であることを特徴とする、請求項23に記載の方法。
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