JP2019523784A5

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Publication number: JP2019523784A5
Application number: JP2019518343A
Authority: JP
Filing date: 2017-06-15
Publication date: 2020-07-30
Anticipated expiration: 2037-06-15

Claims

ａ）アナログ１、アナログ２、アナログ３、アナログ４、ジヒドロセラストロール、セラストロール、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物からなる群から選択される１種以上の化合物、

（式中、
（ａ）Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、アリール、アルキル、イミダゾール、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の置換または非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換または非置換の分岐状アルキル基、および保護基、からなる群から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、１〜６個の炭素原子の置換または非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換または非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−ＯＲｄ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘからなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、Ｈまたは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であり、
Ｒｘは、Ｈまたは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、および１〜３個の炭素原子の低級アルキル基からなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１が、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈ、１〜６個の炭素原子の置換もしくは非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換もしくは非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃが、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ _３、１〜６個の炭素原子の置換もしくは非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換もしくは非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−ＯＲｄ、および＝Ｏからなる群から独立して選択され、Ｒｄが、Ｈもしくは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であり、および／またはＲ４が、−ＨまたはＣＨ _３である、
（ｃ）Ｒ１が、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈおよび１〜３個の炭素原子の低級アルキル基からなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃが、−Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ _３、および＝Ｏからなる群から独立して選択され、および／またはＲ４が、−ＨまたはＣＨ _３である、又は
（ｄ）Ｒ１が、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈおよび−ＣＨ _３からなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃが、−Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３が、−ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択され、および／またはＲ４が−Ｈである）
その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、またはプロドラッグと、
ｂ）１種以上の補助剤と、
ｃ）担体または薬学的に許容される担体と、
を含む、組成物または医薬組成物。
前記補助剤が、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、２ＨＢＡ、ＥＧＣＧ、アンドログラホリド、アスコルビン酸、カフェストール、カルノソール、ＣＤＤＯ、カルコン、ＣＨＩＲ９８０１４、コングロバチン、クルクミン、シクロアストラゲノール、１，２−ジチオール−３−チオン（Ｄ３Ｔ）、ドラマピモド、エダラボン、ガンボギン酸、ガネテスピブ、ゲデュニン、ＩＱ−１、リモニン、ロニダミド、メラトニン、ベンズアミドテトラヒドロインドロン、Ｎ８８６、アルキルアミノビフェニルアミド、ノボビオシン、ピリドキサール５’−リン酸（Ｐ５’−Ｐ）、ピリチオン、ケルセチン、ラディシコール、レスベラトロール、ＲＴＡ−４０８、ＳＢ２０２１９０、ＳＢ２１６７６３、ＳＮＸ−５４２２、ナトリウムブチレート、スルホラン、テトラブロモベンゾトリアゾール（ＴＢＢ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｏｒｉｃａｃｉｄ）、ウィタフェリンＡまたはウィタノライド、エルゴステロール、ルペノン、およびそれらのアナログである、請求項１に記載の組成物または医薬組成物。
前記化合物が

である、請求項１に記載の組成物または医薬組成物。
生存能、または死、損傷、もしくはストレスに対する耐性、さらには機能を増加させるようにまたは保存するように、細胞、細胞調製物、組織、移植片、または器官の状態をモジュレートする方法であって、前記細胞、細胞調製物、組織、移植片、または器官と、
ａ）アナログ１、アナログ２、アナログ３、アナログ４、ジヒドロセラストロール、セラストロール、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物から選択される１種以上の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物であって、該組成物が式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物を含む場合、
（ａ）Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−アリール、アルキル、イミダゾール、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の置換または非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換または非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、１〜６個の炭素原子の置換または非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換または非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−ＯＲｄ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘからなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、Ｈまたは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であり、
Ｒｘは、Ｈまたは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、および１〜３個の炭素原子の低級アルキル基からなる群から選択される、
（ｂ）Ｒ１が、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈ、１〜６個の炭素原子の置換または非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換または非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃが、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ _３、１〜６個の炭素原子の置換または非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換または非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−ＯＲｄ、および＝Ｏからなる群から独立して選択され、Ｒｄは、Ｈまたは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であり、ならびに／またはＲ４が、−ＨまたはＣＨ _３である、
（ｃ）Ｒ１が、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈおよび１〜３個の炭素原子の低級アルキル基からなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃが、−Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３が、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ _３、および＝Ｏからなる群から独立して選択され、ならびに／またはＲ４が、−ＨまたはＣＨ _３である、または
（ｄ）Ｒ１が、−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈおよび−ＣＨ _３からなる群から選択され、ＲｂおよびＲｃが、−Ｈ、−ＯＨ、および−ＣＨ _２ＣＨ _２ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ２およびＲ３が、−ＯＨおよび＝Ｏからなる群から独立して選択され、ならびに／またはＲ４が−Ｈである、
組成物、
ｂ）アナログ１、アナログ２、アナログ３、アナログ４、ジヒドロセラストロール、セラストロール、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物からなる群から選択される１種以上の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグと、補助剤と、を含む組合せ物、
ｃ）アナログ１、アナログ２、アナログ３、アナログ４、ジヒドロセラストロール、セラストロール、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物からなる群から選択される１種以上の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ、またはそれらの組合せに接触させた個別細胞調製物、あるいは
ｄ）アナログ１、アナログ２、アナログ３、アナログ４、ジヒドロセラストロール、セラストロール、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物からなる群から選択される１種以上の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ、またはそれらの組合せに接触させた個別細胞調製物のセクレトームと、
を接触させることを含む方法。
前記補助剤が、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ｔＢＨＱ）、カルノソール、２ＨＢＡ、ＥＧＣＧ、アンドログラホリド、アスコルビン酸、カフェストール、ＣＤＤＯ、カルコン、ＣＨＩＲ９８０１４、コングロバチン、クルクミン、シクロアストラゲノール、１，２−ジチオール−３−チオン（Ｄ３Ｔ）、ドラマピモド、エダラボン、ガンボギン酸、ガネテスピブ、ゲデュニン、ＩＱ−１、リモニン、ロニダミド、メラトニン、ベンズアミドテトラヒドロインドロン、Ｎ８８６、アルキルアミノビフェニルアミド、ノボビオシン、ピリドキサール５’−リン酸（Ｐ５’−Ｐ）、ピリチオン、ケルセチン、ラディシコール、レスベラトロール、ＲＴＡ−４０８、ＳＢ２０２１９０、ＳＢ２１６７６３、ＳＮＸ−５４２２、ナトリウムブチレート、スルホラン、テトラブロモベンゾトリアゾール（ＴＢＢ）、バルプロ酸（ｖａｌｐｏｒｉｃａｃｉｄ）、ウィタフェリンＡまたはウィタノライド、エルゴステロール、ルペノン、またはそれらのアナログである、請求項４に記載の方法。
式Ｉの前記化合物が、セラストロールの対応するＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４基とは異なるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４基を含み、前記方法が、ｉｎｖｉｔｒｏ、ｅｘｖｉｖｏ、またはｉｎｖｉｖｏで実施され、前記細胞調製物が、細胞または幹細胞を含み、場合により細胞または幹細胞が間葉幹細胞、ＣＤ３４ ^＋細胞、ＣＤ１３３ ^＋細胞もしくは幹細胞、多能性細胞、前駆細胞、もしくは成人分化細胞である、または、細胞調製物、組織、もしくは器官が、哺乳動物における自己移植若しくは同種異系移植予定である、請求項５に記載の方法。
前記方法が、凍結前またはコンディショニング、凍結／解凍サイクル、細胞のカプセル化、拡大および培養、富化、ならびに精製時に、細胞においてｉｎｖｉｔｒｏで実施される、請求項５または６に記載の方法。
ストレス、障害、疾患または損傷から細胞、組織、移植片、または器官を保護する方法であって、前記方法が、前記細胞、組織、移植片、または器官と、熱ショック反応活性化および／もしくは抗酸化反応を活性化する１種以上の化合物を含む組成物、または前記組成物に接触させた細胞調製物のセクレトームと、を接触させることを含む、方法。
ストレスまたは損傷から細胞、組織、移植片、もしくは器官を保護する、または、幹細胞、組織、移植片、または器官の移植時の細胞損傷を低減する方法であって、前記細胞、幹細胞、組織、移植片、または器官と、アナログ１、アナログ２、アナログ３、アナログ４、ジヒドロセラストロール、セラストロール、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物からなる群から選択される１種以上の化合物、その薬学的に許容可能な塩、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを含む組成物、ならびに、前記組成物に接触させた細胞調製物のセクレトームとを接触させる工程を含み、
前記方法が、幹細胞、組織、移植片、または器官の移植時の細胞損傷を低減するためのものである場合、セクレトームは、移植の前、および/もしくは移植中および/もしくは移植後に前記組成物でコンディショニングされており、
前記化合物が、式Ｉの化合物および式Ｉａの化合物を含む場合、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、アリール、アルキル、イミダゾール、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、および−（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｒａは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の置換または非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換または非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から選択され、
ＲｂおよびＲｃは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、１〜６個の炭素原子の置換または非置換の直線状アルキル基、３〜６個の炭素原子の置換または非置換の分岐状アルキル基、および保護基からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２およびＲ３は、−Ｈ、−ＯＲｄ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘからなる群から独立して選択され、
Ｒｄは、Ｈまたは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であり、
Ｒｘは、Ｈまたは１〜３個の炭素原子の低級アルキル基であり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、および１〜３個の炭素原子の低級アルキル基からなる群から選択される、方法。
前記方法がｉｎｖｉｔｒｏまたはｅｘｖｉｖｏで実施され、前記細胞が、幹細胞、分化細胞、前駆細胞、または成体細胞であり、前記細胞、組織、移植片、または器官が、使用前に少なくとも５〜１８０分間の継続時間にわたり、前記化合物に接触され、前記化合物が１０ ^−６Ｍ〜１０ ^−１０Ｍの濃度で使用され、前記組成物が１種以上の補助剤をさらに含む、請求項９に記載の方法。