JP2019523220A5

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Info

Publication number: JP2019523220A5
Application number: JP2018561017A
Authority: JP
Filing date: 2017-05-25
Publication date: 2020-07-02
Anticipated expiration: 2037-05-25

Description

長さ又はアルギニン含有量の重要性
末端システインが殺菌活性にとって重要なようであるという事実を考慮して、本発明者らは、ＨＢｃＡＲＤ１５０−１７７Ｃペプチド（２８−ｍｅｒ）の全長を更に減らせるかを求めた。本発明者らは、１５０−１６８Ｃ（１９−ｍｅｒ）、１５７−１７６Ｃ（２０−ｍｅｒ）及び１６４−１７７Ｃ（１４−ｍｅｒ）のペプチド間のＳ．アウレウスに対する効力を比較した。表４に示されるように、これらのペプチドのいずれも検出可能な活性を示さなかった。ここでの結果は、アルギニン数が減じられたより短いペプチドは、Ｓ．アウレウスに対して抗微生物活性を表さないことを示した。表４を参照されたい。一方、本発明者らは、３個の可変ドメインを含むより短いペプチドが他の細菌を死滅させるのに十分であることを示した（データは示されていない）。

Claims

抗微生物ペプチドであって、
前記ペプチドが２個〜２０個の可変ドメイン含み、各可変ドメインが２個〜２０個の連続する塩基性アミノ酸の配列であり、
ここで、
（ａ）前記可変ドメインは可変リンカーによって互いに分離され、
（ｂ）前記可変リンカーは、２個以上の連続する塩基性アミノ酸以外の１個〜２０個の任意のアミノ酸を有することができ、
（ｃ）前記ペプチドは１００個以下のアミノ酸を有すし、
任意に、前記抗微生物ペプチドが、Ｃ末端システインを有する、
抗微生物ペプチド。
前記ペプチドが、３個又は４個の可変ドメインを有し、それぞれが別個に２〜４の連続する塩基性アミノ酸を有し、前記ペプチドが３７個以下のアミノ酸を有し、各可変リンカーは別個に１〜５個のアミノ酸を有し、前記抗微生物ペプチドはＣ末端システインを有する、請求項１に記載の抗微生物ペプチド。
前記可変ドメイン中の前記塩基性アミノ酸の少なくとも１個がアルギニンであり、任意に、各可変ドメイン中の塩基性アミノ酸の全てがアルギニン残基である、請求項１に記載の抗微生物ペプチド。
前記塩基性アミノ酸の少なくとも１個が化学的に改変されたアミノ酸であり、任意に、前記化学的に改変されたアミノ酸がＤ−アミノ酸である、請求項１に記載の抗微生物ペプチド。
前記ペプチドが、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択されるコンセンサス配列を含む、請求項１に記載のペプチド；
（ｉ）（Ｘ_１）ＧＲＸ_２Ｐ（Ｘ_３）Ｘ_４ＰＸ_５Ｐ（Ｘ_６）Ｘ_７ＱＸ_８Ｐ（Ｘ_９）（配列番号１）
（ここで、Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_６及びＸ_９の各々は、個別に可変ドメインであり、
Ｘ_２、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_７及びＸ_８の各々は、個別に任意のアミノ酸であるか又は不在である）、
（ｉｉ）（Ｘ_１）ＧＲＸ_２Ｐ（Ｘ_３）Ｘ_４ＰＸ_５Ｐ（Ｘ_６）（配列番号２）
（ここで、Ｘ_１、Ｘ_３及びＸ_６の各々は、個別に可変ドメインであり、
Ｘ_２、Ｘ_４及びＸ_５の各々は、個別に任意のアミノ酸であるか又は不在である）、及び、
（ｉｉｉ）（Ｘ_１）Ｘ_２ＰＸ_３Ｐ（Ｘ_４）Ｘ_５ＱＸ_６Ｐ（Ｘ_７）（配列番号３）
（ここで、Ｘ_１、Ｘ_４及びＸ_７の各々は、個別に可変ドメインであり、
Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_５及びＸ_６の各々は、個別に任意のアミノ酸であるか又は不在である）
任意に、各可変ドメインが３個又は４個の連続するアルギニン残基を有する。
前記ペプチドが、
（ｉ）（Ｘ_１）ＧＲＸ_２Ｐ（Ｘ_３）Ｘ_４ＰＸ_５Ｐ（Ｘ_６）Ｘ_７ＱＸ_８Ｐ（Ｘ_９）Ｘ_１０Ｃ（配列番号４）、及び、
（ｉｉ）（Ｘ_１）ＧＲＸ_２Ｐ（Ｘ_３）Ｘ_４ＰＸ_５Ｐ（Ｘ_６）Ｘ_７ＱＸ_８Ｐ（Ｘ_９）Ｘ_１０Ｑ（配列番号５）、
（ここで、Ｘ_１、Ｘ_３、Ｘ_６、及びＸ_９の各々は、個別に可変ドメインであり、Ｘ_２、Ｘ_４、Ｘ_５、Ｘ_７、Ｘ_８、及びＸ_１０の各々は、個別に任意のアミノ酸であるか又は不在である）
からなる群から選択されるコンセンサス配列を有する、請求項５に記載の抗微生物ペプチド。
前記ペプチドが、
（ｉ）ＴＶＶＲＲＲＧＲＳＰＲＲＲＴＰＳＰＲＲＲＲＳＱＳＰＲＲＲＲＳＱＳＲＥＳＱＣ（配列番号６）（ここで、前記アルギニン残基の少なくとも１個はＤ−アルギニンである）、
（ｉｉ）ＲＲＲＧＲＳＰＲＲＲＴＰＳＰＲＲＲＲＳＱＳＰＲＲＲＲＳＣ（配列番号７）、（ｉｉｉ）ＲＲＲＧＲＳＰＲＲＲＴＰＳＰＲＲＲＲＳＱＳＰＲＲＲＲＳＱ（配列番号８）、
（ｉｖ）ＲＲＲＧＲＰＲＲＲＰＰＲＲＲＲＱＰＲＲＲＲＣ（配列番号９）、
（ｖ）ＲＲＲＧＲＳＰＲＲＲＴＰＳＰＲＲＲＲＣ（配列番号１０）、
（ｖｉ）ＲＲＲＧＲＰＲＲＲＰＰＲＲＲＲＣ（配列番号１１）、
（ｖｉｉ）ＲＲＲＴＰＳＰＲＲＲＲＳＱＳＰＲＲＲＲＣ（配列番号１２）、又は、
（ｖｉｉｉ）ＲＲＲＰＰＲＲＲＲＱＰＲＲＲＲＣ（配列番号１３）、
からなる群から選択される配列を含み、
任意に、（ｉｉ）〜（ｖｉｉｉ）におけるアルギニン残基の少なくとも１つは、Ｄ−アルギニンである、
請求項６に記載の抗微生物ペプチド。
前記配列がｒＲｒＧＲＳＰｒＲｒＴＰＳＰｒＲｒＲＳＱＳＰｒＲｒＲＳＣ（配列番号７）、ＲｒＲＧＲＳＰＲｒＲＴＰＳＰＲｒＲｒＳＱＳＰＲｒＲｒＳＣ（配列番号７）、又はＲＲＲＧＲＰＲＲＲＰＰＲＲＲＲＱＰＲＲＲＲＣ（配列番号９）であり、ここで、ＲがＬ−アルギニンであり、ｒがＤ−アルギニンである、請求項７に記載の抗微生物ペプチド。
前記ペプチドが、抗菌活性又は抗真菌活性を示す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド。
請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチドと、非ペプチド部分とを含む、抗微生物ペプチドコンジュゲート。
請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗微生物ペプチド又は請求項１０に記載の抗微生物ペプチドコンジュゲートと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
細菌感染又は真菌感染症を治療するための、請求項１１に記載の医薬組成物。