JP2017522280A - 特に獣医学分野用の消毒剤および抗微生物組成物 - Google Patents
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Abstract
クロルヘキシジンまたはその塩および少なくとも1種のペプチドを含む組成物であって、特に獣医学分野における細菌、真菌および/または酵母菌によって生じる感染症治療用の組成物を提供する。
Description
本発明は、クロルヘキシジンまたはその塩および少なくとも1種のペプチドから成る組成物に関し、特に獣医学分野における細菌、真菌および/または酵母菌によって生じる感染症治療用の組成物に関する。
クロルヘキシジンはカチオン性ポリビグアニド(ビスビグアニド)である。またクロルヘキシジンは塩(例えば二塩化水素化物、ジアセテートおよびジグルコン酸塩)の形で主に用いられる。
殺生剤としては、細菌細胞壁を標的としたものとして用いられる。低濃度においては、クロルヘキシジンは負帯電の細胞壁と結合し浸透バランスを崩壊させる。より高濃度においては、クロルヘキシジンは細菌細胞質の膜を攻撃し微生物タンパク質を変性させる。クロルヘキシジンは急速に発現する殺菌作用を有し、また残効性による長時間の抗菌効果を有する。
剤形および濃度により、クロルヘキシジンは殺細菌剤、抗ウイルス剤および殺真菌剤としての効果を有する。
特に低濃度においては、クロルヘキシジンはほとんどのグラム陽性菌に対し効果的である。より高濃度においては、クロルヘキシジンはグラム陰性菌に対し効果的である。最も高い濃度においては、クロルヘキシジンは酵母菌に対し効果的である。
抗ウイルス活性は、「被覆」ウイルス(HIV、サイトメガロウイルス、インフルエンザ、RSウイルスおよびヘルペスウイルスなど)に対しては良好であるが、「裸の」ウイルス(ロータウイルス、アデノウイルスおよびエンテロウイルスなど)に対しては低い。
クロルヘキシジンは殺胞子活性を有していないため、クロストリジウムディフィシル胞子に対しては有効でなく、ミコバクテリウムに対する活性は有していない。
クロルヘキシジンは広い活性スペクトル、許容レベルの耐容性および良好な安全性を有しているため、消毒薬として最も頻繁に用いられているもの1つである。安全性および抗菌薬耐性の選択に対する懸念によりトリクロサン製品の入手可能性が低下したため、クロルヘキシジンへの曝露が更に増加した。また、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(Methicillin−sensitive S.aureus, MSSA)に対する規制が更に強化されているため、クロルヘキシジン含有製品の使用が更に増加するだろう。
Horner C.et al.による最近の刊行物(“Reduced susceptibility to chlorhexidine in staphylococci: is it increasing and does it matter?” J Antimicrob Chemother., 2012 Nov; 67(11): 2547−59)(非特許文献1)においては、クロルヘキシジンに対する感受性の低下検出のために様々な方法が用いられてきたが、標準化された方法は無くまたクロルヘキシジンに対する「耐性」の定義についても意見の一致をみていない、と指摘されている。この刊行物(非特許文献1)では特に、ブドウ球菌のクロルヘキシジンに対する感受性の低下の証拠を検討している。非特許文献1の著者は結論として、「クロルヘキシジンの臨床使用は増加し続けるだろうし、また、このことが感受性の低下した新たなクローンの発生をもたらす可能性をはらんでいることに注目すべきである。効能データのない状況でクロルヘキシジンを無分別に使用することは止めなければならない」としている。
Horner C.et al.著、"Reduced susceptibility to chlorhexidine in staphylococci: is it increasing and does it matter?" J Antimicrob Chemother., 2012 Nov; 67(11): 2547−59)
よって、本発明の目的は、当該微生物による耐性の機構を発動させることなくクロルヘキシジンの効能の利点を得ることを可能とすることにある。
請求項1に記載の通り、上記目的は、クロルヘキシジンまたはその塩および少なくとも1種のペプチドを含む組成物により達成された。本発明の特徴および効果は、以下の詳細な説明により、また実例による説明のための実施例により明らかとなるであろう。
よって、本発明の目的は、クロルヘキシジンまたはその塩および少なくとも1種のペプチドを含む組成物であって、前記少なくとも1種のペプチドは10〜50のアミノ酸を含み、少なくとも2つのアミノ酸はLys、His、Argまたはそれらの組合せから選択される塩基性アミノ酸であり、前記アミノ酸の少なくとも50%は疎水性アミノ酸である組成物を提供することにある。
本発明の組成物において、クロルヘキシジンは、遊離塩基またはその塩の形であり;「クロルヘキシジンの塩」とは二塩化水素化物、ジアセテート、ジグルコン酸塩またはその混合物を意味する。
本発明の組成物は、好ましくは、0.05g/ml以下のクロルヘキシジンまたはその塩および12.5μg/ml以下の前記少なくとも1種のペプチドを含む。
好ましい実施態様によれば、本発明の組成物は、0.03g/ml以下のクロルヘキシジンまたはその塩および6μg/ml以下の前記少なくとも1種のペプチドを含む。
いくつかの態様では、前記少なくとも1種のカチオン性ペプチドは、A−B−C−D−C’−B’−Aの配列を有するペプチドであって:
−単位Aはそれぞれ1−3のアミノ酸から成り;
−単位Bはそれぞれ含硫アミノ酸から成り;
−単位Cはそれぞれ疎水性アミノ酸群(a)および塩基性アミノ酸または水素結合形成アミノ酸群(b)の双方から選択される5つのアミノ酸から成り;
−単位Dは、グリシンおよび塩基性アミノ酸から成り:
(i)前記疎水性アミノ酸は以下から選択される:Ala、Phe、Ile、Leu、Pro、Tyr、TrpおよびVal;
(ii)前記塩基性アミノ酸は以下から選択される:Lys、His、Arg;
(iii)前記水素結合形成アミノ酸は、Asn、Gin、Ser、Thrから選択される;および
前記下部構造C−D−Cは(a)群のアミノ酸と(b)群のアミノ酸(逆もまた同様)との間に合計5〜9個の交換点を含む。
−単位Aはそれぞれ1−3のアミノ酸から成り;
−単位Bはそれぞれ含硫アミノ酸から成り;
−単位Cはそれぞれ疎水性アミノ酸群(a)および塩基性アミノ酸または水素結合形成アミノ酸群(b)の双方から選択される5つのアミノ酸から成り;
−単位Dは、グリシンおよび塩基性アミノ酸から成り:
(i)前記疎水性アミノ酸は以下から選択される:Ala、Phe、Ile、Leu、Pro、Tyr、TrpおよびVal;
(ii)前記塩基性アミノ酸は以下から選択される:Lys、His、Arg;
(iii)前記水素結合形成アミノ酸は、Asn、Gin、Ser、Thrから選択される;および
前記下部構造C−D−Cは(a)群のアミノ酸と(b)群のアミノ酸(逆もまた同様)との間に合計5〜9個の交換点を含む。
下記の実施例に示すように、驚くべきことに、前記クロルヘキシジンまたはその塩および少なくとも1種のペプチドの組合せが予想外の非常に高い相乗効果を発生させるという事実が観察された。すなわち、ごく低濃度のクロルヘキシジンとごく低濃度のペプチドを用いた場合でも十分な結果が得られ、これは各成分単体では作用が発現しないような同程度に低い濃度とした場合においても同様であることが示された。クロルヘキシジン濃度の劇的な低減が可能となることにより微生物の耐性機構発動の危険性や副作用の発生を劇的に低下させ、その結果、経済的観点および環境的観点、ならびに薬効と使用上の安全の観点における明らかな利点が得られる。
前記少なくとも1種のペプチドは、好ましくは15〜21個のアミノ酸配列長を有し、2つの含硫アミノ酸間にジスルフィド架橋を形成することにより環化可能であり、好適には−NH2末端および−COOH末端領域近傍に位置し湾曲したβシート形状を有する環化形である。更に、前記ペプチドは、特徴として、その中心部に複数の帯電アミノ酸が中性アミノ酸に一部または全部代えて存在する。すなわち、前記ペプチドはA−B−C−D−C’−B’−A型配列を有し:単位AおよびA’は−NH2末端および−COOH末端領域をそれぞれ示し;単位BおよびB’は含硫アミノ酸から成り;単位Cは、(a)疎水性アミノ酸および(b)塩基性または水素結合形成アミノ酸から選択される5つのアミノ酸から成り;単位Dは、塩基性アミノ酸とグリシンとから成る。下部構造C−D−Cは、(a)群のアミノ酸および(b)群のアミノ酸(逆もまた同様)との間に合計5〜9個の交換点を含むことを特徴とする。前記ペプチドのヘアピン構造においては、その配列中心部にD群が存在するため、2つの含硫アミノ酸Bが並置されており、好適な環境(大気条件または酸化条件)下ではジスルフィド架橋を形成する。この環化された構造はペプチドの安定化および細菌ペプチダーゼの活性に対する耐性に貢献するため、前記少なくとも1つのペプチドは、好ましくは2個の単位B間におけるジスルフィド架橋の形成による環化形である。
前記配列は真核生物細胞の細胞膜を通過せずかつこのような細胞に対する毒性が無いあるいは低くなる程度の割合で疎水性アミノ酸を含む。更に、疎水性アミノ酸の離散的領域における配列は帯電アミノ酸すなわち塩基性および/または水素結合形成アミノ酸により分離されており、これによりペプチドに対するより高い効果が得られ、またより高い塩基非感受性が得られる。最後に、このようなペプチドは水性溶媒に対する高い溶解度を示す。
前記少なくとも1種のペプチドは、容易に合成可能であり、タンパク質分解的に安定しており、略塩基非感受性であり、非溶血性であり、真核生物細胞に対しては非細胞障害性である。
本発明において「ペプチド」とはペプチド結合により結合した複数のアミノ酸残基として定義する。「ペプチド」はポリペプチドおよびタンパク質と同義であり、相互に読み替え可能である。本願において、ポリペプチド形成アミノ酸は、正式名称によると関連する公式の国際的な略称(1文字または3文字のコード)によるとの区別無く記載する。
「配列」とは前記少なくとも1種のペプチドのすべての可能な変異体として定義され、ペプチド配列中の複数のアミノ酸が相同アミノ酸により置換されており、これにより各ペプチドの特性が必ずしも同レベルではないが維持されるものを指す。他の変形例においては、活性のより高いあるいは低いものおよび/またはより広いスペクトル(例えばより広範囲の微生物に対する活性)を有するもの、または特定の微生物に特異的なものを含んでよい。好ましくは、これらアミノ酸の保存的置換は複数のアミノ酸残基に対し行う。
「βシート」とは環化ペプチドの三次元構造を指し、ここで各鎖は約30°の時計回りの湾曲を有している;この形状は、シートを形成している2つの鎖の立体配置的エネルギーの最適化と内部鎖水素結合の形状の維持との間の妥協の産物である。前記配列において、各単位A、B、C、D、C、B’、A’は、A−B−C−D−C’−B’−A’の順で結合して線形配列を形成している;この配列は環化可能であり、あるいは2個の単位B間の直接結合により環化される。前記構造において、同一の文字で示す単位は必ずしも互いに等しいものではなく、異なるアミノ酸を含むことができる;すなわち、本発明においては、中心群Dを例に挙げると、対称ペプチドと非対称ペプチドとの両方を含む。
単位Aはペプチド末端領域を示す:単位Aは−NH2末端領域を示し、単位A’は−COOH末端領域を示す。単位AおよびA’はそれぞれ1つ、2つまたは、3つのアミノ酸から成る;また好ましくは、これら2つの単位AとA’とにおけるアミノ酸の合計数はそれぞれ3、2+1または1+2である。
好ましくは、単位Aは、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、トリプトファン、ヒスチジン、アルギニンおよびリジンから選択される少なくとも1種のアミノ酸から成る。
好ましくは、単位A’は、グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、アルギニンおよびリジンから選択される少なくとも1つのアミノ酸から成る。
単位Bはシステインまたはメチオニンなどの含硫アミノ酸を示す。単位B’はペプチドの環化を引き起こすジスルフィド架橋の形成に関与している。環化はペプチドの合成時に行ってもよく、十分な環境酸素が供給されている場合には、合成後に行ってもよい。好ましくは、単位BおよびB’はいずれもシステインである。
単位Dは好ましくは、塩基性アミノ酸およびグリシンを示し:好ましくは方向A→A’において塩基性アミノ酸→グリシン配列を有する;本発明において、塩基性アミノ酸は好ましくはアルギニンである。単位Dに存在するグリシンは通常アルギニンにより支持されており、ペプチドのヘアピン構造を形成し、これに結合した単位Cとのと組合せにより、ジスルフィド架橋を形成する各単位Bとの間に十分な間隔を保っている。
各単位Cは、それぞれ個別に、以下から選択される5つのアミノ酸から成る:
(a)各疎水性アミノ酸群、および
(b)塩基性または水素結合形成アミノ酸群。
(a)群の疎水性アミノ酸は以下から選択される:アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、チロシン、トリプトファンおよびバリン。前記ペプチド中におけるアミノ酸の総数の範囲は好ましくは30〜50%であり、より好ましくは35〜45%であり、例えば39〜43%である。
(a)各疎水性アミノ酸群、および
(b)塩基性または水素結合形成アミノ酸群。
(a)群の疎水性アミノ酸は以下から選択される:アラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、チロシン、トリプトファンおよびバリン。前記ペプチド中におけるアミノ酸の総数の範囲は好ましくは30〜50%であり、より好ましくは35〜45%であり、例えば39〜43%である。
(b)群の塩基性アミノ酸は以下から選択される:リジン、ヒスチジン、アルギニン。(b)群の水素結合形成アミノ酸は、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニンから選択される。
好ましくは、上記ペプチドの各単位AおよびA’はそれぞれ1つまたは2つのアミノ酸から成り、単位CおよびC’のうち少なくとも1つはLys含む。より好ましくは、ペプチドの単位CおよびC’はいずれもLys含む。
好ましい態様において、各単位Cは、(a)群のアミノ酸および(b)群のアミノ酸の双方を含む;
塩基性アミノ酸、水素結合形成アミノ酸またはこれらのいずれも、(b)群の要素として自由に使用可能である。好ましい態様において、各単位Cは、(b)群の要素として、50〜100%の塩基性アミノ酸を含む。
塩基性アミノ酸、水素結合形成アミノ酸またはこれらのいずれも、(b)群の要素として自由に使用可能である。好ましい態様において、各単位Cは、(b)群の要素として、50〜100%の塩基性アミノ酸を含む。
各単位Cの基本的特徴として、(b)群の正帯電アミノ酸および(a)群の電気的に中性のアミノ酸間の交替が高度に発生することがある。
すなわち、C−D−C配列は、以下の間において5〜9個の交換点を含む:(a)疎水性アミノ酸および(b)塩基性または水素結合形成アミノ酸性(逆もまた同様)。「交換点」の数は、配列C−D−Cにおいて、(a)群のアミノ酸とこれに直接結合する(b)群のアミノ酸から分離するペプチド結合の数に等しい:例えば、Ala−His−Ala−Thr−Pheの配列には、この配列中の4つのペプチド結合に対応して4つの交換点が含まれ、一方、Lys−Ala−Phe−Lys−Pheの配列には交換点は3つだけ含まれる:これはAlaおよびPheが同じクラス(a)に属するためであり、よってAla−Phe結合は、「交換点」に含めない。本発明において、前記アミノ酸が疎水性アミノ酸である場合、「交換点」はまた、単位Dに存在する塩基性アミノ酸とそれに結合する単位Cのアミノ酸と間における結合を含む;一方、グリシンと含硫アミノ酸との間における結合は、結合するアミノ酸に関わらず「交換点」に含めない。
従って、各単位Cにおいて、アミノ酸(a)群と(b)群とは、典型的には交換性を有する;しかしながら、この点に関わらず、配列C−D−Cの前記交換点数以内であれば同じ群((a)群または(b)群)のアミノ酸を限定的ではあるが隣接させてもよい。
好ましい態様において、ペプチドの単位Dは、−Arg−Gly−である。
別の好ましい態様においては、ペプチドの単位DのGlyに隣接したアミノ酸は、疎水性アミノ酸(好ましくは芳香族の疎水性アミノ酸)である。
前記配列を有するペプチドにおける好ましい下位群は合計17個のアミノ酸を含み、単位AおよびA’を含む下位群であり、前記単位AおよびA’はそれぞれ1つまたは2つのアミノ酸から成り、前記単位BおよびB’はいずれもCysであり、前記単位CおよびC’の少なくとも1つはLys含み、位置6、8、13(付番はAからA’の順)のアミノ酸はすべて疎水性アミノ酸の前記(i)群に属し、位置9および10のアミノ酸はArgおよびGlyである。
最も好ましい下位群は、上記の特徴に加え、特に位置11(付番はすべてAからA’の順)の疎水性アミノ酸を含むことを特徴とする。この特徴は、特にペプチドの塩基非感受性を増大させるために有用であり、また高濃度の塩の存在下においては、当該ペプチドの抗菌作用の維持に有用である。抗菌性ペプチドの膜溶解活性は通常、負帯電細菌または真菌の膜に対する静電的相互作用に基づくものであるため、この特性は特に重要である;通常は、遊離イオン(例えばNa+、CI−(一般にアッセイ媒体または体液/疾患嚢胞液において見られる)が存在することで細菌膜に存在する負電荷がマスキングされ、これによりペプチド結合効率が低下し治療の有効性も低下する。本願のペプチドはこのような好ましくない現象の影響を受けず、これにより高濃度の環境イオンの存在下において有意な効果(特にグラム陰性菌に対する効果)を維持する。
前記少なくとも1種のペプチドに存在するアミノ酸はすべて、区別なくD−またはL−の形で存在して良い;好ましくは、これらは主に(すなわち50%以上)あるいはすべてL形である。前記アミノ酸はすべて、天然状態でまたは合成誘導剤の形で使用可能である。
好ましいペプチド群は以下のようなものである:
−単位A(−NH2末端)は2つのアミノ酸を含み、単位A’(−COOH末端)は1つのアミノ酸を含む、および
−単位BおよびB’はいずれもシステインである。
−単位A(−NH2末端)は2つのアミノ酸を含み、単位A’(−COOH末端)は1つのアミノ酸を含む、および
−単位BおよびB’はいずれもシステインである。
本発明における好ましいペプチドの具体例としては以下のものが挙げられる:ペプチド名AMP2041(配列番号1)、ペプチド名AMP72(配列番号2)およびペプチド名AMP126(配列番号3)のペプチド。本発明の目的のために有用である他のペプチドは、以下の配列を有するものである:本願に記載の配列番号4〜54、すなわちAMP289(配列番号4)、AMP944(配列番号5)、AMP573(配列番号22)、AMP1360(配列番号8)、AMP1189(配列番号7)、AMP1188(配列番号6)、AMP16(配列番号9)、AMP51(配列番号10)。
前記配列番号4〜54の各々に近い相同物であって、単一のアミノ酸が配列位置1〜17のいずれかにおいて修飾されており、前記修飾が配列位置3、9、10、16のアミノ酸に影響を及ぼさないことを特徴とするものも好ましい;前記置換は前記アミノ酸を20個の天然アミノ酸から選択される他のアミノ酸により置換することによるものであり;好ましくは、前記アミノ酸は、上記に定義した同一の群(a)または(b)に属する他のアミノ酸により置換されており:例えば、AlaがLeuにより置換されているもの;あるいはSerがLysまたはThrなどにより置換されているものが好ましい。
前記少なくとも1種のペプチドは、通常、公知技術の化学的方法を用いて生体外で合成される合成ペプチドである。これは例えば、固相、液相、ペプチド凝結または上記技術のいかなる組合せによる合成方法を用いて調製されるものである。前記少なくとも1種のペプチドを形成するアミノ酸は、天然物でも合成物でもよい。ペプチド合成のために使用するアミノ酸は、Merrifieldの論文(J.Am.Chem.Soc.,85:2149−2154,1963)に従いαアミノ末端が酸不安定基N−α−t−ブチルオキシカルボニル(Boc)またはCarpinoおよびHanの論文(J.Org.Chem.,37:3403−3409,1972)に記載の塩基不安定基9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)により保護されているアミノ酸としてもよい。Boc保護アミノ酸およびFmoc保護アミノ酸はいずれも、商業的な供給元(Fluka,Sigma−Aldrich Bachem、Advanced Chemtech、Cambridge Biochemical Researchなど)から入手可能である。
M.Bodanskyによる‘Principi di sintesi peptidica’(Springer−Verlag,Berlin 1984)またはJM StewartとJD Youngとによる‘Solid Phase Peptide Synthesis’(Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois 1984)によると、固相による化学的合成方法は一般に1つ以上のアミノ酸を成長ペプチド鎖へ連続的に追加することを含む。第1のアミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基は通常、最適な保護基により保護する。第1の保護アミノ酸を固体の不活性担体(例えば樹脂)に付加する。次いで樹脂結合残基から保護基を除去し、(好適に保護された)後列のアミノ酸を順次付加する。上記アミノ酸数が得られた後、残りの保護基すべて(および固体担体すべて)を順次あるいは同時に除去して最終ペプチドを得る。
例えばMerrifieldがG.Barany and RB Merrifield,‘I peptidi:Analisi,Sintesi,Biologia’,Ed.E.and J.Gross Meienhofer,vol.2,(Academic Press,New York,1980,pp3−254)において述べているように、例えば、脱保護の後にペンタペプチドを形成するため、好適に保護されたジペプチドを用いて保護したトリペプチドを(キラル中心の存在によりラセミ体の形成を阻害する好適な実験条件下において)結合することにより成長鎖に対し一度に複数のアミノ酸を付加してもよい。
前記ペプチドは、非限定的な例として、Sigma−Aldrich(米国ミシガン州セントルイス)、SelleckChem(米国テキサス州ヒューストン)、Invitrogen(米国ニューヨーク州グランドアイランド)、Abgent、OX144RY、Oxfordshire(それぞれ英国)などのペプチドのカスタムメイド合成サービスを提供している会社により合成可能である。
ペプチド合成物の純度は、HPLCピークの識別を含む種々の方法により測定することができる。好ましくは、HPLCカラム投入材料の75%以上の高さおよび幅の単一ピークを有するペプチドが好ましい。HPLCカラム投入材料の87%以上、90%以上、99%以上または99.5%以上の単一ピークを有するペプチドが更に好ましい。
本発明で後述する使用または製剤に望ましいペプチドを上記合成技術のうちの1つを用いて確実に得るため、ペプチド組成物の分析は公知技術による異なる分析法を用いて行う。組成物の分析は例えば、ペプチドの分子量を測定する高精度質量分析法を用いて行うことができる。あるいは、ペプチドのアミノ酸含有量は、HPLCまたはアミノ酸分析計を用いてペプチドを加水分解し、混合物の成分を同定および定量化することにより測定することができる。所望のペプチドにおける複数の構成基または残基を同定するために用いられる薄層クロマトグラフィ法も同様に有用である。
前記少なくとも1種のペプチドの他の好ましい態様は、90°〜180°、好ましくは91°〜179°、より好ましくは104°〜115°の範囲の極角に関する。本願において「極角」とは両親媒性構造を有するペプチドの極性側と無極性側との間に形成される角度の基準を意味する。
前記少なくとも1種のペプチドの他の好ましい態様は、−1〜+4の範囲のコンピュータ上の予測活性指数(Boman Index)に関する。この指数の範囲は好ましくは−0.5〜+3、より好ましくは+1〜+2.5、例えば+1.1〜+2.0である。本願において、「ボーマンインデックス」とはRadzeka and Wolfenden (1988)による‘‘Comparing the polarities of amino acids:side−chain distribution coefficients between vapor phase, cyclohexane, 1−octanol and neutral aqueous solution’’(Biochemistry 27: 1664−1670)における記載に従い、ペプチドを形成する各単一のアミノ酸の側鎖に含まれるシクロヘキサンへの水からの伝達エネルギーの合計を残基の合計数で除したものを指す。算出値は負の値であるが記号(+または−)は逆になる。
他の好ましい態様は前記少なくとも1種のペプチドの水に対する溶解度の割合に関し、この割合は40%〜90%、好ましくは91%〜97%、より好ましくは97.5%〜100%(例えば98%)の範囲である。溶解度の割合は、Wilkinson DL and Harrison RG (1991) Bio/Technology 9,443−448に記載の、Wilkinson−Harrisによる2つのパラメータを用いた溶解度パラメータモデルにより推算する。
他の態様において、前記少なくとも1種のペプチドは、ヒトβ−ディフェンシン1(hBD1)、ヒトβ−ディフェンシン2(hBD2)、ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)、ヒトβ−ディフェンシン4(hBD4)、LL−37、ラクトフェリシンB、ラクトフェリン(f 17−41)、テンポリンA、テンポリンB、テンポリンL、インドリシン、メリチン、プロテグリン−1、プロテグリン−2、プロテグリン−3、プロテグリン−4、プロテグリン−5、マガイニン2、RTD−1、RTD−2、RTD−3、RTD−4、RTD−5、アレニシン−1、アレニシン−2アレニシン−3、ダームシジン、セクロピン、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、デルマセプチン、ボンビニンであり、好ましくはマキシミンH1、マキシミンH2、マキシミンH3、マキシミンH4もしくはマキシミンH5、エスクレンチン、ラナレキシン、ブフォリンII、ヒトCAP18、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、バクテネシン、ブレビニン−1、ブレビニン−2、タキプレシン、またはドロソマイシンである。「RTD」(Rhesus Theta−Defensin)は、アカゲザルθ−ディフェンシンを指す。
好ましくは、前記少なくとも1つのペプチドは、ヒトβ−ディフェンシン1(hBD1)、ヒトβ−ディフェンシン2(hBD2)、ヒトβ−ディフェンシン4(hBD4)、LL−37、ラクトフェリシンB、ラクトフェリン(f 17−41)、テンポリンA、テンポリンB、テンポリンL、インドリシン、メリチン、プロテグリン−1、プロテグリン−2、プロテグリン−3、プロテグリン−4、プロテグリン−5、マガイニン2、RTD−1、RTD−2、RTD−3、RTD−4、RTD−5、アレニシン−1、アレニシン−2 アレニシン−3、ダームシジン、セクロピン、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、デルマセプチン、ボンビニンであり、好ましくはマキシミンH1、マキシミンH2、マキシミンH3、マキシミンH4もしくはマキシミンH5、エスクレンチン、ラナレキシン、ブフォリンII、ヒトCAP18、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、バクテネシン、ブレビニン−1、ブレビニン−2、タキプレシン、またはドロソマイシンである。
より好ましくは、前記少なくとも1種のペプチドは、ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)、LL−37、ラクトフェリシンB、ラクトフェリン(f 17−41)、テンポリンA、インドリシン、メリチン、プロテグリン−1、マガイニン2、アレニシン−1、アレニシン−2、アレニシン−3またはRTD−5である。
これらの他の態様において、好ましくは、クロルヘキシジンまたはその塩の濃度範囲は0.8μg/ml〜0.05g/mlである。
他の態様において、本発明の組成物は、上記の通り、クロルヘキシジンまたはその塩および以下から選択される少なくとも1種のペプチド:ヒトβ−ディフェンシン、LL−37、ラクトフェリシンB、ラクトフェリン(f 17−41)、テンポリンA、テンポリンB、テンポリンL、インドリシン、メリチン、プロテグリン−1、プロテグリン−2、プロテグリン−3、プロテグリン−4、プロテグリン−5、マガイニン2、RTD−1、RTD−2、RTD−3、RTD−4、RTD−5、アレニシン−1、アレニシン−2、アレニシン−3、ダームシジン、セクロピン、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、デルマセプチン、ボンビニン、好ましくはマキシミンH1、マキシミンH2、マキシミンH3、マキシミンH4もしくはマキシミンH5、エスクレンチン、ラナレキシン、ブフォリンII、ヒトCAP18、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、バクテネシン、ブレビニン−1、ブレビニン−2、タキプレシン、もしくはドロソマイシン、ならびにA−B−C−D−C’−B’−A’の配列を有する少なくとも1種のカチオン性ペプチドから成る。
他の好ましい態様では、本発明の組成物は更に、以下から選択される緩衝化合物から成る緩衝液:TRIS(またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、PIPES(またはピペラジン−l,4−ビス(2−エタンスルホン酸塩酸))、TRIS*HCl、HEPES(または4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジニル−エタンスルホン酸)、リン酸−ナトリウム一水和物および二水和物、もしくはクエン酸、ならびに以下から選択される金属イオン封鎖剤:EGTA(エチレングリコール四酢酸)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)もしくはその無水物形もしくは塩水和物形、EDTAカルシウム二ナトリウムもしくはその水和物形、EDTA二アンモニウムもしくはその水和物形、EDTA二カリウムもしくはその水和物形、EDTA二ナトリウムまたはその水和物形もしくは無水物形、TEA−EDTA(モノ(トリエタノールアミン)のEDTA塩)、EDTA四ナトリウム、EDTA三カリウム、EDTA三ナトリウム、HEDTA(ヒドロキシエチル−エチレンジアミノ三酢酸)およびHEDTA−EDTA、ならびにこれらの混合物から成る。
前記緩衝化合物の好適な濃度は1g/ml以下であり、前記金属イオン封鎖剤の好適な濃度は0.5g/ml以下である。
前記少なくとも1種のペプチドがA−B−C−D−C’−B’−A’の配列を有するカチオン性ペプチドである場合において、本発明の組成物は好ましくは、0.0025g/ml以下のクロルヘキシジンまたはその塩を含み、10.0μg/ml以下の少なくとも1種のペプチド、0.5g/ml以下の緩衝化合物および0.2g/ml以下の金属イオン封鎖剤を含む。本発明の組成物は、より好ましくは、0.002g/ml以下のクロルヘキシジンまたはその塩、5.0μg/ml以下の配列番号1〜54から選択される少なくとも1種のペプチド、0.1g/ml以下の緩衝化合物、ならびに0.01g/ml以下の金属イオン封鎖剤を含む。前記少なくとも1種のペプチドが前記他のペプチドのうちの1種から選択される場合において、本発明の組成物は好ましくは0.8μg/ml〜0.0025g/ml以下のクロルヘキシジンまたは塩、10.0μg/mlの少なくとも1種のペプチド、0.5g/ml以下の緩衝化合物、ならびに0.2g/ml以下の金属イオン封鎖剤を含む。
特に好ましい態様では、前記緩衝液はTRISおよびEDTA二ナトリウム二水和物を含む。
以下の実施例において後述するように、、驚くべきことに、緩衝液の存在量を更に増やすと、組成物自体の効能および活性が更に上昇する。
本発明のその他の態様は、本発明の組成物の、細細菌、真菌および/または酵母菌に起因する感染症の患者の治療用薬剤の製造のための使用に関する;本発明はまた、本発明の組成物の、細菌、真菌および/または酵母菌に起因する感染症の治療のための使用にも関する。第1の変形例においては、前記治療は特にグラム陰性菌群を対象としており;第2の変形例においては、前記治療はグラム陽性菌群を対象としており;第3の変形例においては、前記治療は真菌群および酵母菌群を対象としており;第4の変形例においては、前記治療は前記群の1つ以上に属する微生物を対象としている。「治療」とは本発明の組成物の効果を指し、感染症患者に利点(例えば患者の状態を改善するまたは疾患の進行を遅らせるなど)をもたらすことが可能なものである。本願において、「感染症」とは「伝染病」と同義であり、これらは、微生物の他のホスト有機体に対する侵入、コロニー形成および/または繁殖を意味する。「微生物感染症」とは、細菌、寄生虫、原生動物、ウイルスまたは酵母菌を含む真菌などの上記に定義する病原体により生じる感染症を指す。本願において、「患者」とはあらゆる多細胞有機体を指すものと定義され、これは微生物感染症に罹患しうる人間、動物、昆虫または植物を指す。好ましくは、患者とは、抗菌性ペプチドまたはその変異体が活動している微生物の感染症に罹患し得るあらゆる動物生命体(例えば人間または動物)を指す。
上記の通り定義される病原性細菌は、以下のような細菌種のうちの1つから生じ得る:黄色ブドウ球菌(黄色ブドウ球菌ATCC25923など)などのブドウ球菌属種、エンテロコッカスフェカリスATCC29212などの腸球菌属種;緑膿菌ATCC27853などのシュードモナス属種;ヒト型結核菌などのマイコバクテリウム属種;エンテロバクタ;
連鎖球菌群AまたはBなどの連鎖球菌属種、肺炎球菌、ヘリコバクターピロリなどのヘリコバクター属種;淋菌などのナイセリア属種、髄膜炎菌;ボレリア・ブルグドルフェリ、フレクスナー赤痢菌などの赤痢菌属種;大腸菌(ATCC25922);インフルエンザ菌などのヘモフィルス属種;野兎病菌、炭疽菌などのバチルス属種;クロストリジウム属種、ボツリヌス菌、ペスト菌などのエルシニア属種;トレポネーマ属種;バークホルデリアセパシアATCC17759などのバークホルデリア属種;バークホルデリアマレイおよびバークホルデリアシュードマレイ;ステノトロフォモナスマルトフィリアATCC13637などのステノトロフォモナス種。
連鎖球菌群AまたはBなどの連鎖球菌属種、肺炎球菌、ヘリコバクターピロリなどのヘリコバクター属種;淋菌などのナイセリア属種、髄膜炎菌;ボレリア・ブルグドルフェリ、フレクスナー赤痢菌などの赤痢菌属種;大腸菌(ATCC25922);インフルエンザ菌などのヘモフィルス属種;野兎病菌、炭疽菌などのバチルス属種;クロストリジウム属種、ボツリヌス菌、ペスト菌などのエルシニア属種;トレポネーマ属種;バークホルデリアセパシアATCC17759などのバークホルデリア属種;バークホルデリアマレイおよびバークホルデリアシュードマレイ;ステノトロフォモナスマルトフィリアATCC13637などのステノトロフォモナス種。
グラム陰性菌などの微生物に対する本発明の組成物の生物学的活性は、緑膿菌などの細菌について定量した。緑膿菌は、その侵入性と抗菌化学療法に対する耐性が不均一であることにより特に問題となるグラム陰性菌である。この微生物は、重度の感染症の原因となり、HIVなどのウイルスへの感染、癌の化学療法または免疫抑制療法などから免疫不全となった患者に重篤な病状を引き起こす。更にこの細菌は、しばしば、下気道、尿路、嚢胞性線維症を含む皮膚病変(ただれ、潰瘍)の若年患者および老年の入院患者における重度の感染症の原因物質となる。近年、嚢胞性線維症であるュードモナス感染症の発病率が著しく増加している。
真菌の病原体は、以下から成る群に属する真菌(酵母菌を含む)のうちの1つに由来しうる:カンジダアルビカンスなどのカンジダ属種、表皮菌属種、エキソフィアラ属種、小胞子菌属種、猩紅色白癬菌および指間白癬菌などの白癬菌属種、白癬属種、アスペルギルス属種、ブラストミセス属種、ブラストシゾミセス属種、コクシジオイデス属種、クリプトコッカスネオフォルマンス)などのクリプトコックス属種、ヒストプラスマ属種、パラコクシジオイデス属種、スポロトリックス属種、アブシディア属種、クラドフィアロフォラ属種、フォンセセア属種、フィアロフォラ属種、ラカジア属種、アルトログラフィス属種、アクレモニウム属種、アクチノマズラ属種、アポフィソミセス属種、エモンシア属種、バシディオボールス属種、白きょう病属種、クリソスポリウム属種、コニディオボルス属種、クスダマカビ属種、フザリウム属種、ゲオトリクム属種、グラフィウム属種、レプトスフェリア属種、マラセジア属種などの癜風菌)、ケカビ属種、ネオテスツジナ属種、ノカルジア属種、ノカルジオプシス属種、ペシロミセス属種、フォーマ属種、ピエドライア属種、ニューモシスティス属種、シュードアレシェリア属種、ピレノケータ属種、リゾムコル属種、クモノスカビ属種、ロドトルラ属種、サッカロミセス属種、セドスポリウム属種、スコプラリオプシス属種、スポロボロミセス属種、シンセファラストルム属種、トリコデルマ属種、毛芽胞菌属種、ウロクラディウム属種、担糸真菌属種、バーティシリウム属種、ワンギエラ属種。
好ましい変形例は、シュードモナス属種、エシェリヒア属種、ステノトロフォモナス属種、バークホルデリア属種、カンジダ属種およびマラセジア属種から選択される微生物を治療対象とする。
本発明の組成物はまた、潰瘍および病変および皮膚損傷、切り傷または火傷など通常は皮膚に生じる感染症の治療に有用である。
本発明の更なる他の好ましい態様は、前記組成物が細菌皮膚感染または膿皮症の処理に有用であることを示す。
他の態様は、本発明の組成物の使用を粘膜感染症、胃腸や尿生殖管の感染症、腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎といった尿路の感染症または嚢胞性線維症といった呼吸感染症などの細菌重感染により複雑化する(臨床的または外科的な)疾患の治療に関する。哺乳類、鳥類および広くその他の動物は、本発明に係るペプチドにより治療することができる。哺乳類および鳥類は、非限定的な例として、人間、イヌ、ネコおよび飼育鳥類ならびにウマ、牛、ヒツジ、ヤギ、ブタ、鶏およびシチメンチョウおよび家禽などの生産的家畜を含む。
第2の好ましい態様は、本発明の組成物の、以下の感染症治療における使用に関する:愛がん動物および生産的家畜のクレブシエラ属種からの感染症、サルモネラ属種からの感染症、エルシニア属種からの感染症、プロテウス属種からの感染症、およびコリバシロシス属種からの感染症。
他の好ましい態様は、ウマ科の鼻疽および肉食動物の類鼻疽ならびに愛がん動物および生産的家畜の緑膿菌感染症の治療に関する。
他の態様は、愛がん動物および生産的家畜のボルデテラ属感染症の治療ならびに愛がん動物および生産的家畜の、以下の感染症に関する;モラクセラ属感染症;フランキセラ属感染症、ブルセラ属感染症、カンピロバクター属感染症、パスツレラ属感染症;アクチノバチルス属感染症(類放線菌症);ヘモフィルス属感染症;連鎖球菌感染症(牛乳腺炎、窒息を含む);ブドウ球菌感染症(乳腺炎、膿皮症、子宮内膜炎を含む);炭疽菌を含むバチルス属感染症;破傷風、ボツリヌス菌中毒および症候性炭疽を含むクロストリジウム属感染症;リステリア属感染症(リステリア症);腸丹毒菌を含むエリジペロスリックス属感染症;レプトスピラ菌感染症、セルプリナ属感染症(表層壊疽性腸炎)、トレポネーマ属感染症(ウサギ梅毒)、ボレリア属感染症。
最後に、植物もまた本発明の組成物により治療することができる。
本発明の組成物は、背景技術に記載の方法および容易に利用可能な公知の賦形剤を用いて調製することができる。このような組成物は本発明の一部を構成する。
本願において、「賦形剤」とは、特定の感染症またはこれに付随する状態の治療のために調製する製剤に用いる化合物もしくはその最適混合物を指す。例えば、医薬製剤に用いられる賦形剤は、通常、患者の逆反応を引き起こしてはならない。上記のように、賦形剤は、活性化合物の関連する生物学的活性を著しく阻害してはならない。例えば、賦形剤は、本発明の組成物またはその変形例の抗菌活性を著しく阻害しない。
好適な賦形剤は、甘味料、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、着色剤、結合剤、潤滑油、安定化剤、吸着剤、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香料、皮脂低減剤、角質溶解剤、軟化剤、再構築剤、皮膜形成物質、乳化剤、湿潤剤、脱離抑制剤またはこれらの混合物である。
好ましくは、前記界面活性剤は、15%(0.15g/ml)以下の濃度の両性界面活性剤、15%(0.15g/ml)以下の濃度の非イオン性活性剤または15%(0.15g/ml)以下の濃度のカチオン性界面活性剤である。
前記乳化剤、湿潤剤、皮脂低減剤、角質溶解剤、軟化剤、再構築剤は15%(0.15g/ml)以下の濃度とすることが好ましい。
前記潤滑油および被膜剤は、3%(0.03g/ml)以下の濃度とすることが好ましい。
前記防腐剤は、1%(0.01g/ml)以下の濃度とすることが好ましい。
前記着色剤は、2%(0.02g/ml)以下の濃度とすることが好ましい。
前記香料は、5%(0.05g/ml)以下の濃度とすることが好ましい。
前記賦形剤は、上記に代えてまたは上記に加えて、前記少なくとも1種のペプチドの活性または半減期を増加させるプロテアーゼ阻害剤などの化合物を含んでいてよい。他の例において、前記賦形剤は追加の抗菌性分子および/または抗炎症性分子を含んでいてよく、あるいは前記賦形剤はそれ自体が抗菌性および/または抗炎症性のものであってよい。
本発明の組成物は、水溶液、無水物形もしくは分散液またはエマルジョン、懸濁液、軟膏、クリーム、ペースト、ゲルまたは蝋膏の形としてもよい。
本発明の組成物は、人間ならびに動物の洗浄および汚れ除去用のゲル、スプレー、水溶液、シャンプーまたは耳用もしくは皮膚用溶液局所製品などの形としてもよい。
本発明の組成物の前記少なくとも1種のペプチドは、無菌固体の無菌隔離によりまたは使用の前に水などの好適な担体を用いて溶液の形で再構成される溶液の凍結乾燥により得られる粉末形として剤形化することができる。
前記組成物は錠剤、ミニ錠剤、マイクロ錠剤、顆粒、微粒剤、ペレット、多粒子剤、マイクロ粒子剤などの固体形としてよく、あるいは溶液、クリーム、軟膏、塗剤、ペースト、油、エマルジョン、ゲル、バイアルもしくはドロップの形としてよい。
錠剤などの固体形の場合、標準的な湿式技術または乾式技術によって錠剤をコーティングしてよい。このような治療に効果的な組成物の活性化合物の量は、例えば、治療に効果的な投与量に基づき求めることができる。前記活性化合物は、液滴またはスプレーなどにより耳介から投与してもよい。
前記固体形はまた、以下を含んでいてよい:トラガカントゴムゴム、アカシア、穀物澱粉もしくはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;穀物澱粉、ポテトデンプン、アルギン酸などの崩壊剤;およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑油。
前記固体形は徐放性製剤または緩効性製剤の形としてよい。
液体形とする場合、前記活性化合物に加えて、防腐剤、染料および香味物質としてメチルパラベンおよびプロピルパラベンを含んでいてよい。
局所投与用組成物は、軟膏、クリーム、ローション、溶液、ペースト、ゲル、リポソーム、ナノ粒子、パッチ、絆創膏および包帯の形を含む。ある態様では、局所製剤は、少なくとも1種の皮膚浸透促進剤から成る。
前記組成物は、患者に対し望ましい治療効果を発揮するのに十分な投与量に基づき管理される。
いくつかの態様では、局所製剤の有効量は、患者個人の疾患、障害または状態の深刻さ、過去の治療、健康状態および組成物に対する反応に基づくものである。
本発明の組成物は、表面または支持部の消毒および衛生化のために、抗菌剤、抗真菌薬または反酵母菌薬品として更に有利に使用可能である。
事実、驚くべきことに、本発明の組成物により、特に獣医学分野において使用する器具やその環境における表面および支持部の消毒および衛生化につき、これらを損傷することなく、また接触による感染症や疾患の発現予防につき、当該器具や環境を使用する動物についても非常に良好な結果が得られることが判明している。
好ましくは、これら表面および環境は酪農場における搾乳バケツ、搾乳ビン、搾乳フィルタ、搾乳機、搾乳タンク、搾乳パイプ、充填機、ガラス製品、クリーム分離機、タンク、ボイラー、冷蔵タンクおよび貯蔵器、ミルク加工ライン、表面および床面などの器材および環境である。
前記表面および支持部は、鋼、金属、ポリエチレンおよびPVCなどのポリマー、エラストマーまたはこれらの組合せとしてよい。
この目的のため、本発明の組成物は、上述のように、対応する液体形とした場合に比して保存時間を極めて有意に延長することを達成するにあたり、固体形として有利であり、また保存量の低減の便においても有利である。
好ましくは、表面または支持部の消毒および衛生化のための本発明の組成物は、LL−37、テンポリンA、テンポリンB、テンポリンL、メリチンおよびマガイニン2から選択される少なくとも1種のペプチドから成る。
前記組成物の構成要素の好ましい態様として考えうるあらゆる組合せについては、上記と同様に説明されるものであり、よって好ましいものと理解されるべきである。
また前記組成物およびその構成要素の好ましく有利なものとして説明した態様はすべて、それらの調製ならびに使用に関し同様に好ましく有利なものであることもまた理解されるべきである。
以下に、より良い説明のため、本発明の実施例を記載する。
実施例1
ペプチド
本実験計画において使用するペプチドは、AMP2041、AMP126およびAMP72である。これらはSelleckChem社(米国テキサス州ヒューストン)の合成によるもので、特徴として少なくとも90%の純度を有する。凍結乾燥ペプチドをリン酸塩緩衝液(PB、10mM、0.8709g/LのK2HPO4、0.6804g/LのKH2PO4)中に濃度1mg/mlで溶解した。
ペプチド
本実験計画において使用するペプチドは、AMP2041、AMP126およびAMP72である。これらはSelleckChem社(米国テキサス州ヒューストン)の合成によるもので、特徴として少なくとも90%の純度を有する。凍結乾燥ペプチドをリン酸塩緩衝液(PB、10mM、0.8709g/LのK2HPO4、0.6804g/LのKH2PO4)中に濃度1mg/mlで溶解した。
細菌懸濁液の調製
各参照株について、形態学的に類似した3〜5つのコロニーを血液寒天板から選び、6mlのブレインハートインフュージョン培地(DIFCO社、米国)を含む試験管に播種した。マクファーランド濁度標準液番号で0.5以上という要求濁度値に達するまで、37℃、225rpmの撹拌速度で3〜4時間ほどこの試験管に回転培養を行った。その後、細菌懸濁液を1000rpmで20分間遠心分離した。得られた細菌ペレットを10mM PBで再懸濁させた。濁度は同様の緩衝液により調整し、分光光度計で懸濁液の吸光度を測定することにより確認した。600nmにおける吸光度が0:08〜0:13の範囲にあるとき、吸光度はマクファーランド濁度標準液番号で0.5に等しいとみなすものとした。この値のとき、細菌懸濁液の菌量は約108UFC/mlであった。評価後に調整した細菌懸濁液200μLを、1:100の最終希釈倍率を得るため、19.8mlの10mM PBに加えた。次いで、30分以内に、この懸濁液0:05ml(106UFC/ml)をELISAプレートの各ウェルに播種し、5×105UFC/mlの最終細菌濃度を得た。
(CSLI. Performance standards for antimicrobial disks and dilution susceptibility test form isolated from animals.; CLSI: Wayne, Pennsylvania, USA, 2008.)
各参照株について、形態学的に類似した3〜5つのコロニーを血液寒天板から選び、6mlのブレインハートインフュージョン培地(DIFCO社、米国)を含む試験管に播種した。マクファーランド濁度標準液番号で0.5以上という要求濁度値に達するまで、37℃、225rpmの撹拌速度で3〜4時間ほどこの試験管に回転培養を行った。その後、細菌懸濁液を1000rpmで20分間遠心分離した。得られた細菌ペレットを10mM PBで再懸濁させた。濁度は同様の緩衝液により調整し、分光光度計で懸濁液の吸光度を測定することにより確認した。600nmにおける吸光度が0:08〜0:13の範囲にあるとき、吸光度はマクファーランド濁度標準液番号で0.5に等しいとみなすものとした。この値のとき、細菌懸濁液の菌量は約108UFC/mlであった。評価後に調整した細菌懸濁液200μLを、1:100の最終希釈倍率を得るため、19.8mlの10mM PBに加えた。次いで、30分以内に、この懸濁液0:05ml(106UFC/ml)をELISAプレートの各ウェルに播種し、5×105UFC/mlの最終細菌濃度を得た。
(CSLI. Performance standards for antimicrobial disks and dilution susceptibility test form isolated from animals.; CLSI: Wayne, Pennsylvania, USA, 2008.)
プレートの調製と最小殺菌濃度(MBC)の評価
50μLのペプチド(400μg/ml)を、50μLの緩衝液(PB)を収容したマイクロタイタープレートの1列目の各ウェルに投入した。次いで1列目から10列目まで連続希釈を行い、200μg/ml〜0.4μg/mlの範囲のペプチド濃度を得た。成長対照群および無菌対照群をそれぞれ11列目と12列目に投入した。50μLの被処理細菌懸濁液を、100μg/ml〜0.2μg/mlの範囲のペプチド最終濃度を得るために、無菌対照群を除く各ウェルに投入した。プレートは、大気中37℃において2時間培養した。その後、各希釈液20μlを好適な固体媒体上に移し、これを37℃で24時間培養し、CFUを計数した。最小殺菌濃度(MBC)は、少なくとも99.9%の細菌を殺すことが可能な濃度の最も低い値とした。実験はすべて三回繰り返した。
50μLのペプチド(400μg/ml)を、50μLの緩衝液(PB)を収容したマイクロタイタープレートの1列目の各ウェルに投入した。次いで1列目から10列目まで連続希釈を行い、200μg/ml〜0.4μg/mlの範囲のペプチド濃度を得た。成長対照群および無菌対照群をそれぞれ11列目と12列目に投入した。50μLの被処理細菌懸濁液を、100μg/ml〜0.2μg/mlの範囲のペプチド最終濃度を得るために、無菌対照群を除く各ウェルに投入した。プレートは、大気中37℃において2時間培養した。その後、各希釈液20μlを好適な固体媒体上に移し、これを37℃で24時間培養し、CFUを計数した。最小殺菌濃度(MBC)は、少なくとも99.9%の細菌を殺すことが可能な濃度の最も低い値とした。実験はすべて三回繰り返した。
各ペプチドにおける殺菌活性の経時変化
指数関数的増殖期の細菌懸濁液(1×106CFU)を100μlの10mM PB中に再懸濁させ、MBCに近い濃度値にしたペプチドAMP72、AMP126およびAMP2041と接触させ、37℃で培養した。その後、20μlを異なる種類の細菌についての実験に用いたるための、個別の媒体上に異なる時間間隔(5〜30分毎、次いで10〜60分毎、次いで30〜120分毎)で播種した。成長対照群は、ペプチドを含有しないPB中に投入して調製し、CFU計数のための各時間間隔を置いて固体媒体上に播種した。最後に、37℃で一晩培養した後、コロニーを計数した。実験はすべて三回繰り返した。
指数関数的増殖期の細菌懸濁液(1×106CFU)を100μlの10mM PB中に再懸濁させ、MBCに近い濃度値にしたペプチドAMP72、AMP126およびAMP2041と接触させ、37℃で培養した。その後、20μlを異なる種類の細菌についての実験に用いたるための、個別の媒体上に異なる時間間隔(5〜30分毎、次いで10〜60分毎、次いで30〜120分毎)で播種した。成長対照群は、ペプチドを含有しないPB中に投入して調製し、CFU計数のための各時間間隔を置いて固体媒体上に播種した。最後に、37℃で一晩培養した後、コロニーを計数した。実験はすべて三回繰り返した。
新たに得た製剤の殺菌活性の評価:タイムキリングアッセイ
欧州規格EN1040およびEN1276を修正した定量試験を用いて、新たに得た製剤の殺菌活性を評価するため、タイムキリングアッセイを行った。細菌懸濁液100μlを新たに得た製剤900μl加え、得られた混合物の50μlのアリコートを0.5分、1分、2.5分、5分、10分、20分、30分、60分、90分および120分のそれぞれの時点で分析した。各サンプルを450μlの中和液に加え、室温で3分間放置した。次いで、各サンプルをPBS(pH7.4)中に順次希釈し、50μlをLB寒天培地上に移し、これを37℃で24時間加熱してCFUを計数した。無菌対照群(細菌懸濁液に代えて100μlのPBS)および新たに得た製剤を含まない対照群を調製した。また、擬似生理学的環境をシミュレートするため、0.3%および3.0%(w/v)のBSA存在下で試験を行った。実験はすべて三回繰り返した。
欧州規格EN1040およびEN1276を修正した定量試験を用いて、新たに得た製剤の殺菌活性を評価するため、タイムキリングアッセイを行った。細菌懸濁液100μlを新たに得た製剤900μl加え、得られた混合物の50μlのアリコートを0.5分、1分、2.5分、5分、10分、20分、30分、60分、90分および120分のそれぞれの時点で分析した。各サンプルを450μlの中和液に加え、室温で3分間放置した。次いで、各サンプルをPBS(pH7.4)中に順次希釈し、50μlをLB寒天培地上に移し、これを37℃で24時間加熱してCFUを計数した。無菌対照群(細菌懸濁液に代えて100μlのPBS)および新たに得た製剤を含まない対照群を調製した。また、擬似生理学的環境をシミュレートするため、0.3%および3.0%(w/v)のBSA存在下で試験を行った。実験はすべて三回繰り返した。
結果 以下の表に当該試験の実施結果を示す。特に、各単一の構成要素、すなわちクロルヘキシジン(CLX)とペプチドAMP2041それぞれの活性および本発明に係るこれらの組合せの活性、ならびにTRIS−EDTAをも含む好ましい組合せの活性とを比較した。これらの試験から、クロルヘキシジンとペプチドの組合せが、最小濃度において緑膿菌(シュードモナス アエルギノサ,Pseudomonas aeruginosa)ATCC27853に対する相乗効果を有することが明らかとなった。
上記表から明らかな様に、「クロルヘキシジン+ペプチド」の組合せにおいて観察される緑膿菌ATCC27853に対する驚くべき相乗効果は、TRIS−EDTAの存在下において有利に更に増加した。
また、同じプロトコルを、ブドウ球菌(スタフィロコッカス(Staphylococcus)属)ATCC25923に対する抗菌活性の試験に適用した。以下の表は、当該試験の実施結果を示す。上記と同様に、各単一の構成要素、すなわちクロルヘキシジン(CLX)とペプチドAMP2041それぞれの活性および本発明に係る組合せの活性とを比較した。
この様に、驚くべきことに、本発明に係る組合せにおいて、試験開始1分経過以降、グラム陰性菌とグラム陽性菌のいずれに関してもCFUの著しい低減(50〜60%の低減)が観察された。特に開始5分経過以降はこの低減はほぼ完了している(99.33%)ことが観察された。
実施例2〜17
以下は、本発明に基づき製造する製品の製法である。以下の各実施例において、「パーセント濃度」とは「g/100ml」を意味する。
以下は、本発明に基づき製造する製品の製法である。以下の各実施例において、「パーセント濃度」とは「g/100ml」を意味する。
実施例2A〜2L 獣医耳科製品の調製
以下の組成を有する、耳洗浄用および消毒用製品(pH8またはpH7〜7.5)を調製した:
以下の組成を有する、耳洗浄用および消毒用製品(pH8またはpH7〜7.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例2A:AMP2041
−実施例2B:AMP72
−実施例2C:AMP126
−実施例2D:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例2E:ラクトフェリン(f 17−41)
−実施例2F:アレニシン−1
−実施例2G:RTD−5
−実施例2H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(1:1)
−実施例2I:AMP72+ラクトフェリン(f 17−41)(1:1)
−実施例2L:AMP289
−実施例2A:AMP2041
−実施例2B:AMP72
−実施例2C:AMP126
−実施例2D:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例2E:ラクトフェリン(f 17−41)
−実施例2F:アレニシン−1
−実施例2G:RTD−5
−実施例2H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(1:1)
−実施例2I:AMP72+ラクトフェリン(f 17−41)(1:1)
−実施例2L:AMP289
実施例3A〜3L 獣医科用液体シャンプーの調製
以下の組成を有する液体シャンプー(pH5.5〜6.5)を調製した:
以下の組成を有する液体シャンプー(pH5.5〜6.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例3A:AMP2041
−実施例3B:AMP72
−実施例3C:AMP126
−実施例3D:ラクトフェリシンB
−実施例3E:プロテグリン−1
−実施例3F:インドリシン
−実施例3G:RTD−5
−実施例3H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例3I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例3L:AMP944
−実施例3A:AMP2041
−実施例3B:AMP72
−実施例3C:AMP126
−実施例3D:ラクトフェリシンB
−実施例3E:プロテグリン−1
−実施例3F:インドリシン
−実施例3G:RTD−5
−実施例3H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例3I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例3L:AMP944
実施例4A〜4L 獣医科用液体シャンプーの調製
以下の組成を有する液体シャンプー(pH5.5〜6.5)を調製した:
以下の組成を有する液体シャンプー(pH5.5〜6.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例4A:AMP2041
−実施例4B:AMP72
−実施例4C:AMP126
−実施例4D:ラクトフェリシンB
−実施例4E:プロテグリン−1
−実施例4F:インドリシン
−実施例4G:RTD−5
−実施例4H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例4I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例4L:AMP944
−実施例4A:AMP2041
−実施例4B:AMP72
−実施例4C:AMP126
−実施例4D:ラクトフェリシンB
−実施例4E:プロテグリン−1
−実施例4F:インドリシン
−実施例4G:RTD−5
−実施例4H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例4I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例4L:AMP944
実施例5A〜5L 獣医科用液体シャンプーの調製
以下の組成を有する液体シャンプー(pH5.5〜6.5)を調製した:
以下の組成を有する液体シャンプー(pH5.5〜6.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例5A:AMP2041
−実施例5B:AMP72
−実施例5C:AMP126
−実施例5D:ラクトフェリシンB
−実施例5E:プロテグリン−1
−実施例5F:インドリシン
−実施例5G:RTD−5
−実施例5H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例5I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例5L:AMP944
−実施例5A:AMP2041
−実施例5B:AMP72
−実施例5C:AMP126
−実施例5D:ラクトフェリシンB
−実施例5E:プロテグリン−1
−実施例5F:インドリシン
−実施例5G:RTD−5
−実施例5H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例5I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例5L:AMP944
実施例6A〜6L 獣医科用粘性シャンプーの調製
以下の組成を有する液体シャンプー(pH7〜9)を調製した:
以下の組成を有する液体シャンプー(pH7〜9)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例6A:AMP2041
−実施例6B:AMP72
−実施例6C:AMP126
−実施例6D:ラクトフェリシンB
−実施例6E:プロテグリン−1
−実施例6F:インドリシン
−実施例6G:RTD−5
−実施例6H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例6I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例6L:AMP944
−実施例6A:AMP2041
−実施例6B:AMP72
−実施例6C:AMP126
−実施例6D:ラクトフェリシンB
−実施例6E:プロテグリン−1
−実施例6F:インドリシン
−実施例6G:RTD−5
−実施例6H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例6I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例6L:AMP944
実施例7A〜7L 消毒液の調製
以下の組成を有する消毒液(pH5.5〜6.5)を調製した:
以下の組成を有する消毒液(pH5.5〜6.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例7A:AMP2041
−実施例7B:AMP72
−実施例7C:AMP126
−実施例7D:ラクトフェリン(f 17−41)
−実施例7E:アレニシン−2
−実施例7F:エスクレンチン
−実施例7G:AMP573
−実施例7H:AMP126+ラクトフェリン(f 17−41)(1:1)
−実施例7I:AMP72+アレニシン−2(1:1)
−実施例7L:AMP1360
−実施例7A:AMP2041
−実施例7B:AMP72
−実施例7C:AMP126
−実施例7D:ラクトフェリン(f 17−41)
−実施例7E:アレニシン−2
−実施例7F:エスクレンチン
−実施例7G:AMP573
−実施例7H:AMP126+ラクトフェリン(f 17−41)(1:1)
−実施例7I:AMP72+アレニシン−2(1:1)
−実施例7L:AMP1360
実施例8A〜8L 消毒液の調製
以下の組成を有する消毒液(pH5.5〜6.5)を調製した:
以下の組成を有する消毒液(pH5.5〜6.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例8A:AMP2041
−実施例8B:AMP72
−実施例8C:AMP126
−実施例8D:AMP16
−実施例8E:プロテグリン−2
−実施例8F:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例8G:AMP1189
−実施例8H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(3:1)
−実施例8I:AMP126+プロテグリン−2(1:3)
−実施例8L:AMP1188
−実施例8A:AMP2041
−実施例8B:AMP72
−実施例8C:AMP126
−実施例8D:AMP16
−実施例8E:プロテグリン−2
−実施例8F:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例8G:AMP1189
−実施例8H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(3:1)
−実施例8I:AMP126+プロテグリン−2(1:3)
−実施例8L:AMP1188
実施例9A〜9L 消毒液の調製
以下の組成を有する消毒液(pH5.5〜6.5)を調製した:
以下の組成を有する消毒液(pH5.5〜6.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例9A:AMP2041
−実施例9B:AMP72
−実施例9C:AMP126
−実施例9D:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例9E:マキシミンH1
−実施例9F:デルマセプチン
−実施例9G:RTD−5
−実施例9H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(1:2)
−実施例9I:AMP72+マキシミンH1(2:1)
−実施例9L:AMP51
−実施例9A:AMP2041
−実施例9B:AMP72
−実施例9C:AMP126
−実施例9D:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例9E:マキシミンH1
−実施例9F:デルマセプチン
−実施例9G:RTD−5
−実施例9H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(1:2)
−実施例9I:AMP72+マキシミンH1(2:1)
−実施例9L:AMP51
実施例10A〜10L ゲルの調製
以下の組成を有するゲル(pH6.5〜7.5)を調製した:
以下の組成を有するゲル(pH6.5〜7.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例10A:AMP2041
−実施例10B:AMP72
−実施例10C:AMP126
−実施例10D:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例10E:ラクトフェリン(f 17−41)
−実施例10F:アレニシン−3
−実施例10G:RTD−5
−実施例10H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(1:1)
−実施例10I:AMP72+ラクトフェリン(f 17−41)(1:1)
−実施例10L:AMP289
−実施例10A:AMP2041
−実施例10B:AMP72
−実施例10C:AMP126
−実施例10D:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例10E:ラクトフェリン(f 17−41)
−実施例10F:アレニシン−3
−実施例10G:RTD−5
−実施例10H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(1:1)
−実施例10I:AMP72+ラクトフェリン(f 17−41)(1:1)
−実施例10L:AMP289
実施例11A〜11L 抗脂漏性シャンプーの調製
以下の組成を有する液体シャンプー(pH4.0〜5.5)を調製した:
以下の組成を有する液体シャンプー(pH4.0〜5.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例11A:AMP2041
−実施例11B:AMP72
−実施例11C:AMP126
−実施例11D:AMP16
−実施例11E:プロテグリン−2
−実施例11F:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例11G:AMP1189
−実施例11H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(2:1)
−実施例11I:AMP126+プロテグリン−2(1:2)
−実施例11L:AMP1188
−実施例11A:AMP2041
−実施例11B:AMP72
−実施例11C:AMP126
−実施例11D:AMP16
−実施例11E:プロテグリン−2
−実施例11F:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例11G:AMP1189
−実施例11H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(2:1)
−実施例11I:AMP126+プロテグリン−2(1:2)
−実施例11L:AMP1188
実施例12A〜12L 抗脂漏性シャンプーの調製
以下の組成を有する液体シャンプー(pH4.0〜5.5)を調製した:
以下の組成を有する液体シャンプー(pH4.0〜5.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例12A:AMP2041
−実施例12B:AMP72
−実施例12C:AMP126
−実施例12D:AMP16
−実施例12E:プロテグリン−2
−実施例12F:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例12G:AMP1189
−実施例12H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(2:1)
−実施例12I:AMP126+プロテグリン−2(1:2)
−実施例12L:AMP1188
−実施例12A:AMP2041
−実施例12B:AMP72
−実施例12C:AMP126
−実施例12D:AMP16
−実施例12E:プロテグリン−2
−実施例12F:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例12G:AMP1189
−実施例12H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(2:1)
−実施例12I:AMP126+プロテグリン−2(1:2)
−実施例12L:AMP1188
実施例13A〜13L 抗脂漏性溶液の調製
以下の組成を有する消毒液(pH5.5〜6.5)を調製した:
以下の組成を有する消毒液(pH5.5〜6.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例13A:AMP2041
−実施例13B:AMP72
−実施例13C:AMP126
−実施例13D:AMP16
−実施例13E:プロテグリン−2
−実施例13F:ヒトβディフェンシン3(hBD3)
−実施例13G:AMP1189
−実施例13H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(2:1)
−実施例13I:AMP126+プロテグリン−2(1:2)
−実施例13L:AMP1188
−実施例13A:AMP2041
−実施例13B:AMP72
−実施例13C:AMP126
−実施例13D:AMP16
−実施例13E:プロテグリン−2
−実施例13F:ヒトβディフェンシン3(hBD3)
−実施例13G:AMP1189
−実施例13H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(2:1)
−実施例13I:AMP126+プロテグリン−2(1:2)
−実施例13L:AMP1188
実施例14A〜14L 表面および支持部のための消毒薬の調製
以下の組成を有する、乳業設備の表面および支持部の洗浄および消毒用製品(pH8)を調製した:
以下の組成を有する、乳業設備の表面および支持部の洗浄および消毒用製品(pH8)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例14A:AMP2041
−実施例14B:AMP72
−実施例14C:AMP126
−実施例14D:テンポリンA
−実施例14E:メリチン
−実施例14F:マガイニン2
−実施例14G:LL−37
−実施例14H:AMP2041+LL−37(1:1)
−実施例141:AMP72+メリチン(1:1)
−実施例14L:AMP944
−実施例14A:AMP2041
−実施例14B:AMP72
−実施例14C:AMP126
−実施例14D:テンポリンA
−実施例14E:メリチン
−実施例14F:マガイニン2
−実施例14G:LL−37
−実施例14H:AMP2041+LL−37(1:1)
−実施例141:AMP72+メリチン(1:1)
−実施例14L:AMP944
実施例15A〜15L 表面および支持部用消毒薬の調製
以下の組成を有する、乳業設備の表面および支持部の洗浄および消毒用製品(pH8)を調製した:
以下の組成を有する、乳業設備の表面および支持部の洗浄および消毒用製品(pH8)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例15A:AMP2041
−実施例15B:AMP72
−実施例15C:AMP126
−実施例15D:テンポリンA
−実施例15E:メリチン
−実施例15F:マガイニン2
−実施例15G:LL−37
−実施例15H:AMP2041+LL−37(1:1)
−実施例15I:AMP72+メリチン(1:1)
−実施例15L:AMP944
−実施例15A:AMP2041
−実施例15B:AMP72
−実施例15C:AMP126
−実施例15D:テンポリンA
−実施例15E:メリチン
−実施例15F:マガイニン2
−実施例15G:LL−37
−実施例15H:AMP2041+LL−37(1:1)
−実施例15I:AMP72+メリチン(1:1)
−実施例15L:AMP944
実施例16A〜16L 獣医科用滋養クリームの調製
以下の組成物を含むクリーム(pH4.5−8により)を調製した:
以下の組成物を含むクリーム(pH4.5−8により)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例16A:AMP2041
−実施例16B:AMP72
−実施例16C:AMP126
−実施例16D:ラクトフェリシンB
−実施例16E:プロテグリン−1
−実施例16F:インドリシン
−実施例16G:RTD−5
−実施例16H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例16I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例16L:AMP944
−実施例16A:AMP2041
−実施例16B:AMP72
−実施例16C:AMP126
−実施例16D:ラクトフェリシンB
−実施例16E:プロテグリン−1
−実施例16F:インドリシン
−実施例16G:RTD−5
−実施例16H:AMP2041+インドリシン(2:1)
−実施例16I:AMP126+プロテグリン−1(1:2)
−実施例16L:AMP944
実施例17A〜17L 抗脂漏性シャンプー/クリームの調製
以下の組成物を含む粘性シャンプー(pH4.0−7.5)を調製した:
以下の組成物を含む粘性シャンプー(pH4.0−7.5)を調製した:
ここで、「ペプチド」とは以下のものである:
−実施例17A:AMP2041
−実施例17B:AMP72
−実施例17C:AMP126
−実施例17D:AMP16
−実施例17E:プロテグリン−2
−実施例17F:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例17G:AMP1189
−実施例17H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(2:1)
−実施例17I:AMP126+プロテグリン−2(1:2)
−実施例17L:AMP1188
−実施例17A:AMP2041
−実施例17B:AMP72
−実施例17C:AMP126
−実施例17D:AMP16
−実施例17E:プロテグリン−2
−実施例17F:ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)
−実施例17G:AMP1189
−実施例17H:AMP2041+ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)(2:1)
−実施例17I:AMP126+プロテグリン−2(1:2)
−実施例17L:AMP1188
本発明による組成物により達成される効果は、詳細な説明および上記実施例から明らかである。特に、前記組成物により少なくとも1種のペプチドの存在から生じている驚くべき相乗効果が得られ、その結果、対象微生物の耐性を生じさせる危険を最小化すると共に、クロルヘキシジンの効能から利益を得ることが有利に可能となる。事実、本発明の組成物はCFU数をごく短時間の内に低減させかつクロルヘキシジンの量を大幅に低減させるという定量的に非常に良好な結果をもたらすことが示された。また、ペプチドは対象微生物の耐性機構を発動させ得るが、クロルヘキシジンとの組み合わせた場合、ペプチドの使用量が大幅に有利に低減されることにも注目すべきである。
Claims (27)
- クロルヘキシジンまたはその塩および少なくとも1種のペプチドを含む組成物であって、前記少なくとも1種のペプチドは10〜50個のアミノ酸から成り、少なくとも2つのアミノ酸はLys、His、Argまたはそれらの組合せから選択される塩基性アミノ酸であり、前記アミノ酸の少なくとも50%は疎水性アミノ酸であることを特徴とする組成物。
- 前記クロルヘキシジンの塩が二塩化水素化物ジヒドロクロリド、ジアセテート、ジグルコン酸塩またはその混合物であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記クロルヘキシジンまたはその塩の濃度が0.05g/ml以下、好ましくは0.03g/ml以下であり、前記少なくとも1種のペプチドの濃度が12.5μg/ml、好ましくは6μg/ml以下であることを特徴とする、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のペプチドが配列A−B−C−D−C’−B’−A’を有するカチオン性ペプチドであり、
−単位Aはそれぞれ1〜3個のアミノ酸から成り;
−単位Bはそれぞれ含硫アミノ酸から成り;
−単位Cはそれぞれ、疎水性アミノ酸群(a)および塩基性アミノ酸または水素結合形成アミノ酸群(b)の双方から選択される5個のアミノ酸から成り;
−単位Dはグリシンおよび塩基性アミノ酸から成り、
(i)前記疎水性アミノ酸は以下から選択される:Ala、Phe、Ile、Leu、Pro、Tyr、TrpおよびVal;
(ii)前記塩基性アミノ酸は以下から選択される:Lys、His、Arg;
(iii)前記水素結合形成アミノ酸は、Asn、Gin、Ser、Thrから選択される;
下部構造C−D−Cは(a)群のアミノ酸と(b)群のアミノ酸(逆の順もまた同様)との間に合計5〜9個の交換点を含むことを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。 - 前記ペプチドが2個の単位Bとの間におけるジスルフィド架橋の形成により環化された形であることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
- 前記ペプチドの単位AおよびA’はそれぞれ1つまたは2つのアミノ酸から成り、単位CおよびC’のうちの少なくとも1つはLysを含むことを特徴とする、請求項4または5に記載の組成物。
- 前記ペプチドの単位CおよびC’はいずれもLysを含むことを特徴とする、請求項4〜6のいずれかに記載の組成物。
- 前記ペプチドの単位Dは−Arg−Gly−であることを特徴とする、請求項4〜7のいずれかに記載の組成物。
- 前記ペプチドの単位DのGlyに隣接したアミノ酸が疎水性アミノ酸であり、好ましくは芳香族疎水性アミノ酸であることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
- 前記ペプチドが17個のアミノ酸配列から成り、前記単位AおよびA’はそれぞれ1つまたは2つのアミノ酸から成り、前記単位BおよびB’はいずれもCysであり、前記単位CおよびC’のうち少なくとも1つはLys含み、位置6、8、13(付番はAからA’の方向)のアミノ酸はすべて疎水性アミノ酸の前記(i)群に属し、位置9および10のアミノ酸はArgおよびGlyであることを特徴とする、請求項4〜9のいずれかに記載の組成物。
- 以下を更に含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の組成物:
TRIS(またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、PIPES(またはピペラジン−1,4−ビス(2−エタンスルホン酸塩酸))、HEPES(または4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジニル−エタンスルホン酸)、リン酸−ナトリウム一塩基酸塩および二塩基酸塩、またはクエン酸塩から選択される緩衝化合物から成る緩衝液;
EGTA(エチレングリコール四酢酸)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)もしくはその無水物形もしくは塩水和物形、EDTAカルシウム二ナトリウムもしくはその水和物形、EDTA二アンモニウムもしくはその水和物形、EDTA二カリウムもしくはその水和物形、EDTA二ナトリウムまたはその水和物形もしくは二水和物形、TEA−EDTA(モノ(トリエタノールアミン)のEDTA塩)、EDTA四ナトリウム、EDTA三カリウム、EDTA三ナトリウム、HEDTA(ヒドロキシエチル−エチレンジアミノ三酢酸)およびHEDTA−EDTAから選択される金属イオン封鎖剤、ならびにこれらの混合物。 - 前記緩衝化合物が1g/ml以下の濃度であり、前記金属イオン封鎖剤が0.5g/ml以下の濃度であることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 0.0025g/ml以下の前記クロルヘキシジンまたはその塩と、10.0μg/ml以下の前記少なくとも1種のペプチドと、0.5g/ml以下の前記緩衝化合物と、0.2g/ml以下の金属イオン封鎖剤とを含むことを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 0.002g/ml以下の前記クロルヘキシジンまたはその塩、5.0μg/ml以下の配列番号1〜54から選択される前記少なくとも1種のペプチド、0.1g/ml以下の前記緩衝化合物、および0.01g/ml以下の前記金属イオン封鎖剤を含むことを特徴とする、請求項13に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のペプチドが配列番号1、配列番号2および配列番号3から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の組成物。
- 前記緩衝液がTRISおよびEDTA二ナトリウム二水和物を含むことを特徴とする、請求項11〜15のいずれかに記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のペプチドが、ヒトβ−ディフェンシン1(hBD1)、ヒトβ−ディフェンシン2(hBD2)、ヒトβ−ディフェンシン3(hBD3)、ヒトβ−ディフェンシン4(hBD4)、LL−37、ラクトフェリシンB、ラクトフェリン(f 17−41)、テンポリンA、テンポリンB、テンポリンL、インドリシン、メリチン、プロテグリン−1、プロテグリン−2、プロテグリン−3、プロテグリン−4、プロテグリン−5、マガイニン2、RTD−1、RTD−2、RTD−3、RTD−4、RTD−5、アレニシン−1、アレニシン−2、アレニシン−3、ダームシジン、セクロピン、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、デルマセプチン、ボンビニン、好ましくはマキシミンH1、マキシミンH2、マキシミンH3、マキシミンH4またはマキシミンH5、エスクレンチン、ラナレキシン、ブフォリンII、ヒトCAP18、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、バクテネシン、ブレビニン−1、ブレビニン−2、タキプレシン、またはドロソマイシンであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記少なくとも1種のペプチドが、ヒトβ−ディフェンシン1(hBD1)、ヒトβ−ディフェンシン2(hBD2)、ヒトβ−ディフェンシン4(hBD4)、LL−37、ラクトフェリシンB、ラクトフェリン(f 17−41)、テンポリンA、テンポリンB、テンポリンL、インドリシン、メリチン、プロテグリン−1、プロテグリン−2、プロテグリン−3、プロテグリン−4、プロテグリン−5、マガイニン2、RTD−1、RTD−2、RTD−3、RTD−4、RTD−5、アレニシン−1、アレニシン−2 アレニシン−3、ダームシジン、セクロピン、アンドロピン、モリシン、セラトトキシン、デルマセプチン、ボンビニン、好ましくはマキシミンH1、マキシミンH2、マキシミンH3、マキシミンH4またはマキシミンH5、エスクレンチン、ラナレキシン、ブフォリンII、ヒトCAP18、アバエシン、アピダエシン、プロフェニン、バクテネシン、ブレビニン−1、ブレビニン−2、タキプレシン、またはドロソマイシンであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の組成物。
- 前記クロルヘキシジンまたはその塩の濃度が0.8μg/ml〜0.05g/mlの範囲であり、好ましくは0.8μg/ml〜0.03g/mlの範囲であることを特徴とする、請求項17または18に記載の組成物。
- 以下を更に含むことを特徴とする、請求項17〜19のいずれかに記載の組成物:
TRIS(またはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン)、PIPES(またはピペラジン−1,4−ビス(2−エタンスルホン酸塩酸))、HEPES(または4−2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジニル−エタンスルホン酸)、およびリン酸−ナトリウム一塩基酸塩および二塩基酸塩、またはクエン酸塩から選択される緩衝化合物から成る緩衝液;ならびに
EGTA(エチレングリコール四酢酸)、EDTA(エチレンジアミン四酢酸)もしくはその無水物形もしくは塩水和物形、EDTAカルシウム二ナトリウムもしくはその水和物形、EDTA二アンモニウムもしくはその水和物形、EDTA二カリウムもしくはその水和物形、EDTA二ナトリウムまたはその水和物形もしくは二水和物形、TEA−EDTA(モノ(トリエタノールアミン)のEDTA塩)、EDTA四ナトリウム、EDTA三カリウム、EDTA三ナトリウム、HEDTA(ヒドロキシエチル−エチレンジアミノ三酢酸)およびHEDTA−EDTAから選択される金属イオン封鎖剤、ならびにこれらの混合物。 - 前記緩衝化合物の濃度が1g/ml以下であり、前記金属イオン封鎖剤の濃度が0.5g/ml以下であることを特徴とする、請求項20に記載の組成物。
- 0.8μg/ml〜0.0025g/mlの範囲の前記クロルヘキシジンまたはその塩と、10.0μg/ml以下の前記少なくとも1種のペプチドと、0.5g/ml以下の前記緩衝化合物と、0.2g/ml以下の前記金属イオン封鎖剤とを含むことを特徴とする、請求項21に記載の組成物。
- 前記緩衝液がTRISとEDTA二ナトリウム二水和物とを含むことを特徴とする、請求項17〜22のいずれかに記載の組成物。
- 水溶液、無水溶液、分散液、エマルジョン、懸濁液、リニメント、クリーム、ペースト、ゲル、軟膏、シャンプー、粉、エアゾール、ソフトカプセルあるいはハードカプセル、錠剤、ミニ錠剤、マイクロ錠剤、顆粒、微粒剤、ペレット、多粒子剤、微粒子剤、ピル、シロップ、油剤、ローション剤、ドロップ、点眼剤、リポソーム、ナノ粒子、パッチ、絆創膏、および包帯の形であることを特徴とする、請求項1〜23のいずれかに記載の組成物。
- 細菌、真菌および/または酵母菌に起因する感染症の治療に用いられることを特徴とする、請求項1〜24のいずれかに記載の組成物。
- 局所的に投与可能な形を有する、請求項25の使用のための組成物。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の組成物の、表面または支持部の消毒および衛生化のための、抗菌剤、抗真菌薬または抗酵母剤としての非医学的な使用。
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