TW202317598A

TW202317598A - 具有抗微生物活性的胜肽

Info

Publication number: TW202317598A
Application number: TW111132991A
Authority: TW
Inventors: 樂華王; 大衛Ｅ佩雷拉; 戴爾Ｊ克里斯汀森; 卡拉Ｓ基迪; 葛利格里Ｊ帕可夫斯基; 戴里克Ｊ努奈茲
Original assignee: 美商艾姆麥克斯治療股份有限公司
Priority date: 2021-09-01
Filing date: 2022-08-31
Publication date: 2023-05-01
Also published as: WO2023034481A1; JP2024534845A; EP4396196A1; AU2022340625A1; CA3230326A1

Abstract

本揭示內容包括式I之胜肽：S1-[block-1] _m-x-[block-2] _n-y-[block-3] _o-z-[block-4] _p-S2。亦包括含有所述胜肽之藥學組成物以及使用所述胜肽治療微生物感染之方法。

Description

具有抗微生物活性的胜肽

本發明係有關作為治療真菌感染之新穎含精胺酸胜肽(arginine-containing peptide，ACP)。所述新穎胜肽包含2至4個「區段(block)」，其之每一者包含2至7個藉由一「連接子」連接的L-精胺酸及/或D-精胺酸及/或高精胺酸(homoarginine)胺基酸，所述連接子包含介於任何2個精胺酸及/或高精胺酸「區段」之間的單一胺基酸或胺酸(amine acid)。彼等胜肽亦可包括在N端及/或C端處的修飾。

侵襲性念珠菌病(invasive candidiasis)為美國發病率與死亡率的重要成因，儘管有適當的抗真菌療法，但相關的死亡率高(Pfaller MA等人，Clin Microbiol Rev 2007，20(1)：第133-63頁)。白色念珠菌( Candida albicans)為最常見的成因，接著為光滑念珠菌( C. glabrata)，彼等兩種病原體一起佔所有念珠菌菌血症(candidemia)的幾乎70%。其餘病例大多數起因於近平滑念珠菌( C. parapsilosis)與熱帶念珠菌( C. tropicalis)，而各種其他菌種佔≤3%的感染(Lockhart SR等人，J Clin Microbiol 2012，50(11)：第3435-42頁；Diagn Microbiol Infect Dis 2012，74(4)：第323-31頁；CDC，“Antibiotic Resistance Threats in the United States” CDC：Atlanta，GA，2019，第1-138頁)。有三類抗真菌藥物可用於治療侵襲性念珠菌病：多烯類(例如，雙性黴素B (amphotericin B))、唑及棘白菌素(echinocandin)。彼等類別之每一者具有侷限，包括一些雙性黴素產品的治療範圍狹窄、唑的藥物-藥物交互作用及藥物動力學(pharmacokinetics，PK)的巨大變異性、棘白菌素在大腦與尿液中的濃度不足，以及各種念珠菌種( Candidaspecies)的抗真菌抗藥性率變高及/或增加(Pappas PG等人，Clin Infect Dis. 2016，62(4)：第e1-50頁；Ashley ESD等人，Pharmacology of Systemic Antifungal Agents，Clinical Diseases 43 (補充資料1) 2006：第S28-S39頁；Wiederhold NP，Infect Drug Resist10(doi) 2017：第249-259頁，PMC5587015；Bidaud AL等人，J Mycol Med 2018，28(3)：第568-573頁)。

大約7%的念珠菌菌血症對至少一類的抗真菌劑具有抗藥性(CDC，“Antibiotic Resistance Threats in the United States” CDC: Atlanta，GA，2019，第1-138頁)。光滑念珠菌由於疾病的嚴重性及在高唑抗藥性背景下棘白菌素抗藥性的上升率而特別引起關注(Vallabhaneni S等人，Open Forum Infect Dis 2015，2(4)：第v163頁，PMC4677623)。儘管總體盛行率低，但克魯斯念珠菌( C. krusei)在彼等抗藥性念珠菌菌血症中亦佔大的比例，係因此菌種本質上對氟康那唑(fluconazole)具有抗藥性(Lockhart SR等人，J Clin Microbiol 2012，50(11)：第3435-42頁)。耳念珠菌( C. auris)為另一種罕見但引起關注的病原體，其自2009年首次出現以來已迅速地傳播全世界，並具有高的抗藥性率(90%對1個類別具有抗藥性，30%對2個類別具有抗藥性，且一些對所有可用的抗真菌劑具有抗藥性)(Forsberg KK等人，Med Mycol. 2019，57(1)：第1-12頁)。

富含陽離子胺基酸的抗微生物胜肽(antimicrobial peptide，AMP)已被注意到具有快速殺菌性(通常通過與帶負電荷的微生物薄膜交互作用並導致破壞)、發展出抗藥性的傾向低，以及脫靶或藥物交互作用的可能性低等優勢(Hancock RE等人，Nat Biotechnol. 2006，24(12)：第1551-7頁。doi: 10.1038/nbt1267；Gordon YJ等人，Curr Eye Res. 2005，30(7)：第505-15頁；Lau JL等人，Bioorg Med Chem 2018，26(10)：第2700-2707頁；Lewies A等人，Probiotics Antimicrob Proteins 2019，11(2)：第370-381頁)。由於結構差異及獨特機制，其等較不可能與傳統抗微生物劑發生交叉抗藥性。歷史上AMP在臨床開發的成功，很大程度上受限於宿主細胞膜破壞的毒性(例如，溶血及細胞毒性)、在生理條件下活性的降低或喪失，及/或體內快速酵素降解(Koo HB等人，Peptide Science 2019，111(5)：第e24122頁；Mahlapuu M等人，Frontiers in cellular and infection microbiology 2016，6：第194-194頁)。

安全有效並可克服真菌抗藥性的新穎抗微生物治療劑(特別是新穎抗真菌治療劑)仍是主要未滿足的醫療需求。本發明之化合物旨在符合此種未滿足的醫療需求，特別是治療真菌感染之新穎治療劑的需求。本發明之化合物具有有效的抗真菌活性、耐受性、選擇性及穩定性。

本發明係有關用於治療微生物感染(特別是真菌感染)之含精胺酸胜肽(ACP)。

在一態樣中，本發明提供具有式I之結構的胜肽： S1-[區段-1] _m-x-[區段-2] _n-y-[區段-3] _o-z-[區段-4] _p-S2 式I SEQ ID NO: 1 或其藥學上可接受之鹽，其中 m、n、o及p獨立地為0或1，0代表不存在，1代表存在，其中m、n、o及p之至少二者為1；區段-1、區段-2、區段-3及區段-4獨立地包含2至7個胺基酸，每一者獨立地選自於L-精胺酸(R)、D-精胺酸(r)及高精胺酸(Har)； S1與S2每一者獨立地為除了R、r或Har以外的胺基酸或胺酸，且獨立地為存在或不存在； x、y及z每一者為一連接子，且每一連接子獨立地為存在或不存在，並由選自於下列之單一胺基酸或胺酸構成：脯胺酸(P)、甘胺酸(G)、3-胺基丙酸(β-丙胺酸，Apr)、4-胺基丁酸(Aba)、5-胺基戊酸(Ava)、6-胺基己酸(Ahx)、7-胺基庚酸(Ahp)、8-胺基辛酸(Aoa)、9-胺基壬酸(Ana)、10-胺基癸酸(Ada)、11-胺基十一酸(Aun)、12-胺基十二酸(Ado)、13-胺基十三酸(Atr)、14-胺基十四酸(Ata)、15-胺基十五酸(Apn)、16-胺基十六酸(Ahd)、N-(3-胺基丙基)甘胺酸(Apg)、(S)-吲哚啉-2-羧酸(Ica)、L-α-甲基白胺酸(Leu(Me))，及L-2-二氫茚基甘胺酸(Igl)、5-胺基-3-氧雜戊酸(Aea)、N-(2-胺基乙基)甘胺酸(Aeg或Aeg2)、異六氫菸鹼酸(Inp)、2-環己基甘胺酸、N-丁基甘胺酸(丁基Gly)、N-(4-哌啶基)甘胺酸(PipGly)、2-胺基-3-胍基丙酸(Agp)、(4'-吡啶基)丙胺酸(4-PyrAla)、(S)-N-(1-苯基乙基)甘胺酸(Feg)、N-苄基甘胺酸(Bng)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(Tiq)，以及4-胍基苯基丙胺酸(Phe(4-Ngu))；附帶條件為當m為1且n為0時，或當m為0且n為1時，x為不存在；當n為1且o為0，或n為0且o為1時，y為不存在；以及當o為1且p為0，或o為0且p為1時，z為不存在；可選地，胜肽具有經修飾之N端胺基酸，其中N端之-NH ₂以-N(X ₁)(X ₂)置換，其中(X ₁)與(X ₂)係獨立地選自於H、R ₁、R ₂C(O)、R ₃SO ₂及R ₄R ₅NC(O)，其中R ₁、R ₂及R ₃獨立地為烷基基團或烷芳基基團，且R ₄與R ₅獨立地為H、烷基基團或烷芳基基團，且其中烷基基團與烷芳基基團係獨立地進一步可選地以鹵素、烷基、胺基及/或氧部分取代；以及可選地，胜肽具有經修飾之C端胺基酸，其中C端之-COOH以-CONH ₂(羧醯胺)置換。

在一些實施例中，式I之胜肽係選自於表1中之胜肽(SEQ ID NOs: 2-98)。表1：式I之胜肽

Seq ID NO.	結構*
2	rRr-G-rRr-G-rRrR-G-rRrR-Cys
3	rRr-G-rRr-G-rRrR-G-rRrR
4	rRr-G-rRr-G-rRrR-G-rRrR-NH ₂
5	rRr-(Ahp)-rRr-(Ava)-rRrR-(Ava)-rRrR-Cys
6	Cys-rRr-(Ahp)-rRr-(Ava)-rRrR-(Ava)-rRrR
7	rRr-(Apr)-rRr-(Apr)-rRrR-(Apr)-rRrR-NH ₂
8	rRr-(Apr)-rRr-(Apr)-rRrR-(Apr)-rRrR
9	RRR-(Apr)-rRr-(Apr)-rRrR-(Apr)-rRrR-NH ₂
10	rRr-(Apr)-RRR-(Apr)-rRrR-(Apr)-rRrR-NH ₂
11	rRr-(Apr)-rRr-(Apr)-RRRR-(Apr)-rRrR-NH ₂
12	rRr-(Apr)-rRr-(Apr)-rRrR-(Apr)-RRRR-NH ₂
13	RRR-(Apr)-RRR-(Apr)-RRRR-(Apr)-RRRR-NH ₂
14	rrr-(Apr)-rrr-(Apr)-rrrr-(Apr)-rrrr-NH ₂
15	RrR-(Apr)-RrR-(Apr)-RrRr-(Apr)-RrRr-NH ₂
16	rRr-(Apr)-rRr-(Apr)-rRrR-(Apr)-rRrR-(Aoa)
17	rRr-(Apr)-rRr-(Apr)-rRrR-(Apr)
18	rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rRrR-(Ava)-rRrR-NH ₂
19	rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rRrR-(Ava)-rRrR
20	rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rRrR-(Ava)-rRrR-Glu
21	rRrR-(Ava)-rRrR-(Ava)-rRr-(Ava)-rRr-NH ₂
22	rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rRr-NH ₂
23	rR-(Ava)-rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rR-NH ₂
24	rRr-(Ava)-rR-(Ava)-rRr-(Ava)-rR-NH ₂
25	rR-(Ava)-rRr-(Ava)-rR-(Ava)-rRr-NH ₂
26	rR-(Ava)-rR-(Ava)-rRr-(Ava)-rRr-NH ₂
27	rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rR-(Ava)-rR-NH ₂
28	rRr-(Ava)-rR-(Ava)-rR-(Ava)-rRr-NH ₂
29	rRr-(Aoa)-rRr-(Aoa)-rRrR-(Aoa)-rRrR-NH ₂
30	rRr-(Aoa)-rRr-(Aoa)-rRrR-(Aoa)-rRrR
31	CH ₃CONH-rRr-(Aoa)-rRr-(Aoa)-rRrR-(Aoa)-rRrR-NH ₂
32	rRr-(Ada)-rRr-(Aoa)-rRrR-(Aoa)-rRrR
33	rRr-(Ada)-rRr-(Aoa)-rRrR-(Aoa)-rRrR-NH ₂
34	rRr-(Ada)-rRr-(Aoa)-rRrR-(Aoa)-rRrR-Aoa
35	rRr-(丁基Gly)-rRr-(丁基Gly)-rRrR-(丁基Gly)-rRrR-NH ₂
36	rR-(丁基Gly)-rR-(丁基Gly)-rRr-(丁基Gly)-rRr-NH ₂
37	rRr-Leu(Me)-rRr-Leu(Me)-rRrR-Leu(Me)-rRrR-NH ₂
38	rRr-(Apg)-rRr-(Apg)-rRrR-(Apg)-rRrR-NH ₂
39	rR-(Apg)-rR-(Apg)-rRr-(Apg)-rRr-NH ₂
40	rRr-(Agp)-rRr-(Agp)-rRrR-(Agp)-rRrR-NH ₂
41	rRr-(Aeg)-rRr-(Ava)-rRrR-(Ava)-rRrR-NH ₂
42	rRr-(Ava)-rRr-(Aeg)-rRrR-(Ava)-rRrR-NH ₂
43	rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rRrR-(Aeg)-rRrR-NH ₂
44	rRr-(Aeg)-rRr-(Aeg)-rRrR-(Ava)-rRrR-NH ₂
45	rRr-(Ava)-rRr-(Aeg)-rRrR-(Aeg)-rRrR-NH ₂
46	rRr-(Aeg)-rRr-(Aeg)-rRrR-(Aeg)-rRrR-NH ₂
47	rRr-(Aea)-rRr-(Ava)-rRrR-(Ava)-rRrR-NH ₂
48	rRr-(Ava)-rRr-(Aea)-rRrR-(Ava)-rRrR-NH ₂
49	rRr-(Ava)-rRr-(Ava)-rRrR-(Aea)-rRrR-NH ₂
50	rRr-(Aea)-rRr-(Aea)-rRrR-(Ava)-rRrR-NH ₂
51	rRr-(Ava)-rRr-(Aea)-rRrR-(Aea)-rRrR-NH ₂
52	rRr-(Aea)-rRr-(Aea)-rRrR-(Aea)-rRrR-NH ₂
53	rRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
54	rRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR
55	CH ₃CONH-rRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
56	CH ₃SO ₂NH-rRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
57	4-FPhNHC(O)NH-rRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
58	cHexC(O)NH-rRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
59	𠰌啉CH ₂C(O)NH-rRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
60	rRrR-P-rRrR-P-rRr-P-rRr-NH ₂
61	rRrRr-P-rRrRr-P-rRrR-NH ₂
62	rRrRrRr-P-rRrRrRr-NH ₂
63	RrRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
64	RrRr-P-rRrR-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
65	RrRr-P-rRr-P-RrR-P-rRr-NH ₂
66	rRr-P-rRr-P-rRr-P-rRr-NH ₂
67	rRrR-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
68	rRr-P-rR-P-rRr-P-rR-NH ₂
69	rRr-P-rRr-P-rR-P-rR-NH ₂
70	rRr-P-rR-P-rR-P-rRr-NH ₂
71	rR-P-rRr-P-rRr-P-rR-NH ₂
72	rR-P-rRr-P-rR-P-rRr-NH ₂
73	rR-P-rR-P-rRr-P-rRr-NH ₂
74	rRr-(Inp)-rRr-(Inp)-rRrR-(Inp)-rRrR-NH ₂
75	rRr-(Igl)-rRr-(Igl)-rRrR-(Igl)-rRrR-NH ₂
76	rRr-(Tic)-rRr-(Tic)-rRrR-(Tic)-rRrR-NH ₂
77	rRr-(4-PyrAla)-rRr-(4-PyrAla)-rRrR-(4-PyrAla)-rRrR-NH ₂
78	rR-(4-PyrAla)-rR-(4-PyrAla)-rRr-(4-PyrAla)-rRr-NH ₂
79	rR-(Agp)-rR-(Agp)-rRr-(Agp)-rRr-NH ₂
80	rRr-(Aeg2)-rRr-(Aeg2)-rRrR-(Aeg2)-rRrR-NH ₂
81	rRr-(PipGly)-rRr-(PipGly)-rRrR-(PipGly)-rRrR-NH ₂
82	rRr-(Feg)-rRr-(Feg)-rRrR-(Feg)-rRrR-NH ₂
83	rRr-(Bng)-rRr-(Bng)-rRrR-(Bng)-rRrR-NH ₂
84	rR-(Aeg2)-rR-(Aeg2)-rRr-(Aeg2)-rRr-NH ₂
85	rR-(PipGly)-rR-(PipGly)-rRr-(PipGly)-rRr-NH ₂
86	rR-(Feg)-rR-(Feg)-rRr-(Feg)-rRr-NH ₂
87	rR-(Bng)-rR-(Bng)-rRr-(Bng)-rRr-NH ₂
88	r(Har)r-P-r(Har)r-P-r(Har)r(Har)-P-r(Har)r(Har)-NH ₂
89	r(Har)r-(Ava)-r(Har)r-(Ava)-r(Har)r(Har)-(Ava)-r(Har)r(Har)-NH ₂
90	(Har)(Har)(Har)-P-(Har)(Har)(Har)-P-(Har)(Har)(Har)(Har)-P-(Har)(Har)(Har)(Har)-NH ₂
91	(Har)(Har)(Har)-(Aoa)-(Har)(Har)(Har)-(Aoa)-(Har)(Har)(Har)(Har)-(Aoa)-(Har)(Har)r(Har)(Har)-NH ₂
92	rRr-(Ado)-rRr-(Ado)-rRrR-(Ado)-rRrR-NH ₂
93	rRr-P-rRr-P-rRrR-P-rRr(hLeu)-NH ₂
94	(hLeu)Rr-P-rRr-P-rRrR-P-rRrR-NH ₂
95	(hLeu)Rr-P-rRr-P-rRrR-P-rRr(hLeu)-NH ₂
96	r(Har)r-(Aoa)-r(Har)r-(Aoa)-r(Har)r(Har)-(Aoa)-r(Har)r(Har)-NH ₂
97	(Har)R(Har)-(Aoa)-(Har)R(Har)-Aoa-(Har)R(Har)-(Aoa)-(Har)R(Har)R-NH ₂
98	(Har)R(Har)-P-(Har)R(Har)-P-(Har)R(Har)-P-(Har)R(Har)R-NH ₂

* C端之-COOH以羧醯胺置換的胜肽以-NH ₂表示。N端之-NH ₂基團具有一個H原子以另一基團置換的胜肽，-NH與例如CH ₃CONH或CH ₃SO ₂NH基團一起表示。 4-FPhNHC(O) = 4-氟苯基胺基羰基 cHexC(O) = 環己基羰基𠰌啉CH ₂C(O) = 2-𠰌啉基乙醯基

符號	化學名稱	結構
4-F-PhNHC(O)	4-氟苯基胺基羰基
cHexNHC(O)	環己基胺基羰基
𠰌啉CH ₂C(O)	2-𠰌啉基乙醯基
CH ₃SO ₂	甲磺醯基
CH ₃CO	乙醯基

在另一態樣中，本發明提供一種胜肽結合物，其包含式I或表1之胜肽以及連接至C端或N端或胜肽之基團，所述基團係選自於聚乙二醇(PEG)基團、醣苷基基團、脂質基團、膽固醇或固醇基團、胜肽或蛋白質基團，以及寡核苷酸基團。

在另一態樣中，本發明提供藥學組成物，其包含式I或表1之胜肽或包含式I或表1之胜肽的胜肽結合物以及一或多個藥學上可接受之載體、黏合劑、稀釋劑及/或賦形劑。

在另一態樣中，本發明提供一種治療有需求之受試者之微生物感染的方法，其包含投予一含有式I或表1之胜肽或包括式I或表1之胜肽之胜肽結合物的藥學組成物至所述受試者。

在一些實施例中，微生物感染為真菌感染。在一些實施例中，感染為選自於以下的真菌之感染：犁頭黴屬( Absidiaspp.)、頂孢黴菌屬( Acremoniumspp.)、馬杜拉放線菌屬( Actinomaduraspp.)、鱗質黴屬( Apophysomycesspp.)、爪甲白癬菌屬( Arthrographisspp.)、麴菌屬( Aspergillusspp.)、蛙糞黴菌屬( Basidiobolusspp.)、白僵菌屬( Beauveriaspp.)、芽生黴菌屬( Blastomycesspp.)、芽生裂殖菌屬( Blastoschizomycesspp.)、念珠菌屬( Candidaspp.)、金孢子菌屬( Chrysosporiumspp.)、支孢黴屬( Cladophialophoraspp.)、球孢子菌屬( Coccidioidesspp.)、耳黴屬( Conidiobolusspp.)、隱球菌屬( Cryptococcusspp.)、小克銀漢黴屬( Cunninghamellaspp.)、伊蒙菌屬( Emmonsiaspp.)、表皮癬菌屬( Epidermophytonspp.)、外瓶黴菌屬( Exophialaspp.)、芳沙加菌屬( Fonsecaeaspp.)、梭菌屬( Fusariumspp.)、土毛菌屬( Geotrichumspp.)、黏束孢黴屬( Graphiumspp.)、組織漿菌屬( Histoplasmaspp.)、拉卡齊亞屬( Lacaziaspp.)、小球腔菌屬( Leptosphaeriaspp.)、節莢孢黴屬( Lomentosporaspp.)、馬拉色菌屬( Malasseziaspp.)、小芽孢菌屬( Microsporumspp.)、毛黴屬( Mucorspp.)、新龜甲形菌屬( Neotestudinaspp.)、奴卡菌屬( Nocardiaspp.)、諾卡氏菌屬( Nocardiopsisspp.)、擬青黴屬( Paecilomycesspp.)、副球孢子菌屬( Paracoccidiomycesspp.)、芽生菌屬( Phialophoraspp.)、莖點黴菌屬( Phomaspp.)、毛節菌屬( Piedraiaspp.)、肺囊蟲屬( Pneumocystisspp.)、假性黴樣菌屬( Pseudallescheriaspp.)、棘殼孢黴屬( Pyrenochaetaspp.)、根毛黴屬( Rhizomucorspp.)、根黴屬( Rhizopusspp.)、紅酵母菌屬( Rhodotorulaspp.)、酵母菌屬( Saccharomycesspp.)、賽多孢子菌屬( Scedosporiumspp.)、小帚樣黴菌屬( Scopulariopsisspp.)、擲孢酵母菌屬( Sporobolomycesspp.)、孢子絲菌屬( Sporotrixspp.)、共頭黴屬( Syncephalastrumspp.)、癬屬( Tineaspp.)、木黴屬( Trichodermaspp.)、髮癬菌屬( Trichophytonspp.)、毛芽孢菌屬( Trichosporonspp.)、細基孢菌屬( Ulocladiumspp.)、黑穗病菌屬( Ustilagospp.)、輪黴菌屬( Verticilliumspp.)，以及萬吉拉菌屬( Wangiellaspp.)。在一些實施例中，所述方法進一步包含投予另一抗真菌劑至受試者。

在一些實施例中，微生物感染為細菌感染。在一些實施例中，感染為以革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或分枝桿菌之感染。舉例而言，細菌可為糞腸球菌( Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌( Klebsiella pneumoniae)、綠膿桿菌( Pseudomonas aeruginosa)、森夫頓堡沙門氏菌( Salmonella senftenberg)、宋內氏桿菌( Shigella sonnei)或分枝桿菌屬( Mycobacteriumspp.)。

在附圖及以下描述中闡述一或多個實施例之細節。實施例之其他特徵、目的及優勢將從描述與圖示以及從申請專利範圍中顯而易見。本文引用之所有出版品在此皆併入本案以作為參考資料。

縮寫及定義

本文使用之術語「胺基酸」理解為意指一含有鹼性胺基基團與酸性羧基基團之有機化合物。此術語包括傳統的α-胺基酸(例如，L-胺基酸)、α-胺基酸之異構物(例如，D-胺基酸)及已知之胺基酸。α-胺基酸包括但不侷限於，丙胺酸[Ala (3個字母之縮寫)； A (1個字母之縮寫)]、精胺酸(Arg；R)、天冬醯胺酸(Asn；N)、天門冬胺酸(Asp；D)、半胱胺酸(Cys；C)、麩胺酸(Glu；E)、麩醯胺酸(Gln；Q)、甘胺酸(Gly；G)、組胺酸(His；H)、異白胺酸(Ile；I)、白胺酸(Leu；L)、離胺酸(Lys；K)、甲硫胺酸(Met；M)、苯丙胺酸(Phe；F)、脯胺酸(Pro；P)、絲胺酸(Ser；S)、蘇胺酸(Thr；T)、色胺酸(Trp；W)、酪胺酸(Tyr；Y)，以及纈胺酸(Val；V)；高精胺酸(Har)、高白胺酸(hLeu)、S-吲哚啉-2-羧酸(Ica)、L-α-甲基白胺酸(Leu(Me))，以及L-2-二氫茚基甘胺酸(Igl)與L-2-環己基甘胺酸。

本文使用之術語「胺酸」包括3-胺基丙酸(β-丙胺酸，Apr)、4-胺基丁酸(Aba)、5-胺基戊酸(Ava)、6-胺基己酸(Ahx)、7-胺基庚酸(Ahp)、8-胺基辛酸(Aoa)、9-胺基壬酸(Ana)、10-胺基癸酸(Ada)、11-胺基十一酸(Aun)、12-胺基十二酸(Ado)、13-胺基十三酸(Atr)、14-胺基十四酸(Ata)、15-胺基十五酸(Apn)、16-胺基十六酸(Ahd)、N-(3-胺基丙基)甘胺酸(Apg)、(S)-吲哚啉-2-羧酸(Ica)、L-α-甲基白胺酸(Leu(Me))，及L-2-二氫茚基甘胺酸(Igl)、5-胺基-3-氧雜戊酸(Aea)、N-(2-胺基乙基)甘胺酸(Aeg或Aeg2)、異六氫菸鹼酸(Inp)、2-環己基甘胺酸、N-丁基甘胺酸(丁基Gly)、N-(4-哌啶基)甘胺酸(PipGly)、2-胺基-3-胍基丙酸(Agp)、(4'-吡啶基)丙胺酸(4-PyrAla)、(S)-N-(1-苯基乙基)甘胺酸(Feg)、N-苄基甘胺酸(Bng)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(Tiq)，以及4-胍基苯基丙胺酸(Phe(4-Ngu))。

術語「連接子」或「連接」意指介於任何兩個精胺酸及/或高精胺酸區段之間的如上面定義(在式I之下)的單一胺基酸或胺酸。

本文使用之術語「胜肽」意指一般而言藉由胜肽鍵連接在一起的複數個胺基酸殘基及/或胺酸。其可互換使用，並與多胜肽及蛋白的含義相同。此術語包括一含有經修飾之C端或N端的胜肽。

術語「含精胺酸胜肽(ACP)」意指一在「區段」中包含6至30個主要為精胺酸及/或高精胺酸之胺基酸殘基且進一步包含連接所述區段之「連接子」的胜肽。ACP亦可在C端或N端處結合至聚乙二醇(PEG)、醣苷基基團、脂質基團、膽固醇或固醇基團、胜肽或蛋白質基團，及/或寡核苷酸基團。一般而言，本發明之ACP被視為線型胜肽。

本發明之ACP尤其可用作例如針對細菌、真菌、酵母菌、寄生蟲、原蟲及病毒的抗微生物胜肽。術語「抗微生物胜肽」在此可用於定義任何具有殺微生物及/或微雙向活性之胜肽，且非排他性地涵蓋任何描述為具有抗細菌、抗真菌、抗黴菌、抗寄生蟲、抗原蟲、抗病毒、抗傳染、抗感染及/或殺菌、殺藻、殺阿米巴、殺微生物、殺細菌、殺真菌、殺寄生蟲及殺原蟲性質的胜肽。

術語「黴菌病(mycosis)」意指由致病性真菌引起之人類與動物的傳染病。黴菌病很常見，且各種環境及生理條件皆可造成黴菌病的發展。

術語「念珠菌病」意指由念珠菌科(family Candida)之酵母菌 (一種真菌)引起之真菌感染。一些念珠菌種可引起人類感染；最常見為白色念珠菌。念珠菌通常生活在皮膚與體內，例如口腔、喉嚨、腸道、陰道及指甲等處而不會引起任何問題。然而，其為一種伺機性病原菌，若過度生長或侵襲血流或某些內部器官，例如大腦、肺臟、腎臟或心臟，可引起感染。

術語「最小抑制濃度(MIC)」意指可防止微生物(尤其是在式I之ACP情況下的真菌或細菌)可見生長之治療劑的最低濃度。

術語「治療(動名詞)」或「治療(名詞)」意指以治癒、緩和、緩解、治療、改善或預防疾病、其之症狀或針對其之潛在特性為目的，投予一有效量之治療劑至有需求之受試者。此受試者可藉由醫療保健專業人員基於任何合適診斷方法之結果識別。

本文使用之術語「投予(動詞)」、「投予(動名詞)」、「投予(名詞)」及其類似詞意指可用於使藥劑或組成物遞輸至所需生物作用部位之方法。

術語「受試者」意指動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類，其為治療、預防、觀察或實驗的對象。示例性哺乳動物包括小鼠、大鼠、囓齒類、倉鼠、沙鼠、兔、天竺鼠、狗、貓、綿羊、山羊、豬、牛、馬、長頸鹿、鴨嘴獸、靈長類動物，例如猴子、黑猩猩、人猿及人類。此外，受試者可為鳥類，包括雞與火雞。

本文使用之片語「藥學上可接受之」意指在合理的醫學判斷範圍內適合用於與人類組織接觸之該等藥劑、材料、組成物及/或劑量形式，或情況可為，動物沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應，或其他問題或併發症，相當於合理的效益/風險比。

術語「烷基」意指缺少一個氫的烷烴基基團。相連接之非環烷基基團的通式為C _nH _2n+1。烷基基團包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基，以及十六基。

術語「烷芳基」意指終止於芳基或雜芳基基團之烷基基團，其可選地經取代，其中可選地經取代包括以鹵素、烷基、胺基及/或氧部分取代。本發明之胜肽

在一態樣中，本發明提供具有式I之結構的化合物： S1-[區段-1] _m-x-[區段-2] _n-y-[區段-3] _o-z-[區段-4] _p-S2 式I SEQ ID NO: 1 或其藥學上可接受之鹽，其中 m、n、o及p獨立地為0或1，0代表不存在，1代表存在，其中m、n、o及p之至少二者為1；區段-1、區段-2、區段-3及區段-4獨立地包含2至7個(亦即，1、2、3、4、5、6或7個)胺基酸，每一者獨立地選自於L-精胺酸(R)、D-精胺酸(r)及高精胺酸(Har)； S1與S2每一者獨立地為除了R、r或Har以外的胺基酸或胺酸，且獨立地為存在或不存在； x、y及z每一者為一連接子，且每一連接子獨立地為存在或不存在，並由選自於下列之單一胺基酸或胺酸構成：脯胺酸(P)、甘胺酸(G)、3-胺基丙酸(β-丙胺酸，Apr)、4-胺基丁酸(Aba)、5-胺基戊酸(Ava)、6-胺基己酸(Ahx)、7-胺基庚酸(Ahp)、8-胺基辛酸(Aoa)、9-胺基壬酸(Ana)、10-胺基癸酸(Ada)、11-胺基十一酸(Aun)、12-胺基十二酸(Ado)、13-胺基十三酸(Atr)、14-胺基十四酸(Ata)、15-胺基十五酸(Apn)、16-胺基十六酸(Ahd)、N-(3-胺基丙基)甘胺酸(Apg)、(S)-吲哚啉-2-羧酸(Ica)、L-α-甲基白胺酸(Leu(Me))，及L-2-二氫茚基甘胺酸(Igl)、5-胺基-3-氧雜戊酸(Aea)、N-(2-胺基乙基)甘胺酸(Aeg或Aeg2)、異六氫菸鹼酸(Inp)、2-環己基甘胺酸、N-丁基甘胺酸(丁基Gly)、N-(4-哌啶基)甘胺酸(PipGly)、2-胺基-3-胍基丙酸(Agp)、(4'-吡啶基)丙胺酸(4-PyrAla)、(S)-N-(1-苯基乙基)甘胺酸(Feg)、N-苄基甘胺酸(Bng)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(Tiq)，以及4-胍基苯基丙胺酸(Phe(4-Ngu))；附帶條件為當m為1且n為0時，或當m為0且n為1時，x為不存在；當n為1且o為0，或n為0且o為1時，y為不存在；以及當o為1且p為0，或o為0且p為1時，z為不存在；可選地，胜肽具有經修飾之N端胺基酸，其中N端之-NH ₂以-N(X ₁)(X ₂)置換，其中(X ₁)與(X ₂)係獨立地選自於H、R ₁、R ₂C(O)、R ₃SO ₂及R ₄R ₅NC(O)，其中R ₁、R ₂及R ₃獨立地為烷基基團或烷芳基基團，且R ₄與R ₅獨立地為H、烷基基團或烷芳基基團，且其中烷基基團與烷芳基基團係獨立地進一步可選地以鹵素、烷基、胺基及/或氧部分取代；以及可選地，胜肽具有經修飾之C端胺基酸，其中C端之-COOH以-CONH ₂(羧醯胺)置換。

在一些實施例中，本文揭示之胜肽可以其藥學上可接受之鹽提供。術語「藥學上可接受之鹽」意指一化合物之鹽，其不會對被投予其之生物體造成顯著的刺激或毒性，且不會消除胜肽的生物活性與性質。在一些實施例中，鹽為胜肽之酸添加物。可藉由將胜肽與礦酸或有機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、乙酸、甲磺酸、磷酸、甲磺酸鹽、草酸及其類似物)反應獲得藥用鹽。

表2顯示本發明之代表性胺酸連接子之化學結構。表2：代表性胺酸連接子之化學結構

符號	連接子名稱	結構
Apr	3-胺基丙酸(β-丙胺酸)
Aba	4-胺基丁酸
Ava	5-胺基戊酸
Ahx	6-胺基己酸
Ahp	7-胺基庚酸
Aoa	8-胺基辛酸
Ana	9-胺基壬酸
Ada	10-胺基癸酸
Aun	11-胺基十一酸
Ado	12-胺基十二酸
Atr	13-胺基十三酸
Ata	14-胺基十四酸
Apn	15-胺基十五酸
Ahd	16-胺基十六酸
Apg	N-(-胺基丙基)甘胺酸
Aea	5-胺基-3-氧雜戊酸
Aeg	N-(2-胺基乙基)甘胺酸	在末端胺處偶合在末端胺處偶合
Aeg2	N-(2-胺基乙基)甘胺酸	在3-位置處偶合
Ica	L-吲哚啉-2-羧酸
Igl	L-二氫茚基甘胺酸
Inp	異六氫菸鹼酸
Tic	1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸
丁基Gly	N-丁基甘胺酸
PipGly	N-(4-哌啶基)甘胺酸	在3-位置處偶合
Agp	2-胺基-3-胍基丙酸
4-PyrAla	(4'-吡啶基)丙胺酸
Feg	( S)-N-(1-苯基乙基)甘胺酸
Bng	N-苄基甘胺酸
Tiq	1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸
Phe(4-Ngu)	4-胍基苯丙胺酸
Leu(Me)	L-α-甲基白胺酸

在另一態樣中，式I之胜肽係選自於表1中之ACP。生物學

在本發明之較佳態樣中，微生物感染可為真菌感染。真菌感染可為透過念珠菌屬( Candidaspp.)(例如，白色念珠菌( Candida albicans)、光滑念珠菌( Candida glabrata)、熱帶念珠菌( Candida tropicalis)、近平滑念珠菌( Candida parapsilosis)、克魯斯念珠菌( Candida krusei)、耳念珠菌( Candida auris)、都柏林念珠菌( Candida dubliniensis)、葡萄牙念珠菌( Candida lusitaniae)、吉利蒙念珠菌( Candida guilliermondii))、新型隱球菌( Cryptococcus neoformans)、格特隱球菌( Cryptococcus gattii)、梭菌屬( Fusariumspp.)、賽多孢子菌屬( Scedosporiumspp.)，包括多毛節莢孢黴( Lomentospora prolificans)、球孢子菌屬( Coccidioidesspp.)、髮癬菌屬( Trichophytonspp.)、小芽孢菌屬( Microsporumspp.)、表皮癬菌屬( Epidermophytonspp.)、麴菌屬( Aspergillusspp.)、毛黴綱(mucoromycetes)，包括鬚根黴菌( Rhizopus arrhizus)及/或另一真菌菌種。然而，ACP可提供針對其他真菌之治療，例如外瓶黴菌屬( Exophialaspp.)、癬屬( Tineaspp.)、芽生黴菌屬( Blastomycesspp.)、芽生裂殖菌屬( Blastoschizomycesspp.)、隱球菌屬( Cryptococcusspp.)、組織漿菌屬( Histoplasmaspp.)、副球孢子菌屬( Paracoccidiomycesspp.)、孢子絲菌屬( Sporotrixspp.)、犁頭黴屬( Absidiaspp.)、支孢黴屬( Cladophialophoraspp.)、芳沙加菌屬( Fonsecaeaspp.)、芽生菌屬( Phialophoraspp.)、拉卡齊亞屬( Lacaziaspp.)、爪甲白癬菌屬( Arthrographisspp.)、頂孢黴菌屬( Acremoniumspp.)、馬杜拉放線菌屬( Actinomaduraspp.)、鱗質黴屬( Apophysomycesspp.)、伊蒙菌屬( Emmonsiaspp.)、蛙糞黴菌屬( Basidiobolusspp.)、白僵菌屬( Beauveriaspp.)、金孢子菌屬( Chrysosporiumspp.)、耳黴屬( Conidiobolusspp.)、小克銀漢黴屬( Cunninghamellaspp.)、土毛菌屬( Geotrichumspp.)、黏束孢黴屬( Graphiumspp.)、小球腔菌屬( Leptosphaeriaspp.)、馬拉色菌屬( Malasseziaspp.)(例如，糠狀鱗斑黴( Malassezia furfur))、毛黴屬( Mucorspp.)、新龜甲形菌屬( Neotestudinaspp.)、奴卡菌屬( Nocardiaspp.)、諾卡氏菌屬( Nocardiopsisspp.)、擬青黴屬( Paecilomycesspp.)、莖點黴菌屬( Phomaspp.)、毛節菌屬( Piedraiaspp.)、肺囊蟲屬( Pneumocystisspp.)、假性黴樣菌屬( Pseudallescheriaspp.)、棘殼孢黴屬( Pyrenochaetaspp.)、根毛黴屬( Rhizomucorspp.)、根黴屬( Rhizopusspp.)、紅酵母菌屬( Rhodotorulaspp.)、酵母菌屬( Saccharomycesspp.)、小帚樣黴菌屬( Scopulariopsisspp.)、擲孢酵母菌屬( Sporobolomycesspp.)、共頭黴屬( Syncephalastrumspp.)、木黴屬( Trichodermaspp.)、毛芽孢菌屬( Trichosporonspp.)、細基孢菌屬( Ulocladiumspp.)、黑穗病菌屬( Ustilagospp.)、輪黴菌屬( Verticilliumspp.)，或萬吉拉菌屬( Wangiellaspp.)之感染。

侵襲性念珠菌病為由一種稱為念珠菌的酵母菌(一種真菌)造成的感染。不同於口腔與喉嚨(口咽念珠菌病(oropharyngeal candidiasis)亦稱為「鵝口瘡(thrush)」)或陰道(陰門陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis)或「酵母菌感染」)的念珠菌感染，侵襲性念珠菌病是一種嚴重的感染，其可影響血液、心臟、大腦、腎臟、眼睛、骨骼，以及身體的其他部位。念珠菌菌血症為一種念珠菌的血流感染，為住院患者的常見感染。

隱球菌( Cryptococcus)為一種引起隱球菌病(cryptococcosis)之侵襲性真菌，隱球菌病引起通常與免疫抑制之個體相關的感染，而在健康個體則很少見。通常與人類感染有關的兩個隱球菌種為新型隱球菌與格特隱球菌。隱球菌可感染腦膜而產生隱球菌腦膜炎(cryptococcal meningitis)。

不受任何理論束縛，假設微生物之細胞壁與細胞膜的淨負電荷可促進與ACP之淨正電荷的交互作用，其導致細胞壁及/或細胞膜溶解與死亡，類似於抗微生物胜肽之作用。

本發明之ACP為帶正電荷之陽離子胜肽，適用於治療由多種致病性酵母菌、黴菌、細菌及其他微生物引起的感染或疾病。本發明之胜肽亦可適用於治療其他病症，包括但不侷限於與黏膜感染相關的病症，例如囊腫纖維化感染、胃腸道感染、泌尿生殖器感染、泌尿道感染(例如，腎臟感染或膀胱炎)、陰道感染，或呼吸道感染。抗真菌活性

表3顯示表1中列出之所選胜肽針對各種念珠菌種與隱球菌種的最小抑制濃度(MIC)(參見範例2)。相較於陽性參考化合物氟康那唑、卡泊芬淨及雙性黴素B，發現所述胜肽在念珠菌種與隱球菌種(包括對當前抗真菌療法具有抗藥性的菌株)中具有有效的抗真菌活性。表3 表1之胜肽及其等針對念珠菌種與隱球菌種之抗真菌活性

	MIC (µg/mL)
SEQ ID NO.	白色念珠菌	光滑念珠菌	近平滑念珠菌	克魯斯念珠菌	耳念珠菌	熱帶念珠菌	都柏林念珠菌	新型隱球菌	格特隱球菌
2	0.5	0.5	0.25	0.5	2	0.25	0.5	0.5	0.5
3	0.5	0.25	0.25	1	4	0.25	0.25	0.5	0.5
4	0.5	0.25	0.25	0.5	8	0.25	0.25	0.25	0.5
5	1	0.5	0.25	1	0.25	0.25		1	0.5
6	8	0.5	2	8	4	1			1
7	0.5	0.5	0.12	0.5	1	0.25	0.25	0.25	0.25
8	0.5	0.5	0.25	0.5	4	0.25	0.25	0.5	0.25
9	0.5	2	0.5			0.5	0.5
10	0.5	2	0.5			0.5	0.5
11	1	＞32	0.5			2	0.5
12	0.5	＞32	0.5			1	0.5
13	8	32	0.25	2	4	0.5	2	1	0.5
14	1	0.5	0.12	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5	0.25
15	1	0.5	0.25	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5	0.25
16	1	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.25
17	4	＞64	2	1	＞64	4	8	64	8
18	1	0.5	0.25	0.5	0.25	0.5	0.5	0.25	0.25
19	0.5	0.5	0.25	1	2	0.5	0.5
20	0.5	1	0.25	2	16	0.5	0.5
21	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5	0.5	0.5
22	0.5	0.5	0.25	1	2	0.5	0.25	1	0.5
23	2	4	0.25	4	＞32	1	1	8	2
24	2	8	0.25	8	＞32	1	1	16	4
25	4	8	0.5	16	＞32	2	2	32	4
26	8	8	0.5	8	＞32	2	4	16	4
27	2	8	0.25	8	＞32	1	1	8	2
28	2	4	0.5	8	＞32	1	1	8	4
29	1	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
30	1	1	0.5			1	0.5
31	1	1	0.25	0.5	0.5	0.5	1	0.5	0.5
32	1	0.5	0.25	0.5	4	0.5	1	0.25	0.25
33	1	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.25	0.25	0.5
34	2	8	0.5	1	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
35	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5	0.5	0.5
36	0.5	4	16			2	2
37	0.5	0.5	0.5	1	1	0.5	0.5
38	0.5	1	0.25	0.25	2	0.5	0.5
39	0.25	8	0.12			0.25	0.12
41	1	2	1			1	0.5
42	1	1	0.5			0.5	0.5
43	1	1	0.5			0.5	0.5
46	0.5	1	0.25	0.5	8	0.5	0.5
47	1	1	0.5			0.5	0.5
48	0.5	1	0.5			0.5	0.5
49	1	1	0.5			0.5	0.5
51	0.5	1	0.25			0.5	0.25
52	0.5	0.5	0.25	0.5	1	0.5	0.5
53	0.5	0.5	0.25	0.5	0.25	0.5	0.25	0.5	0.25
54	0.25	0.5	0.25	0.5	2	0.25	0.5
55	1	0.5	0.25	2	1	0.5	0.5	0.5	1
56	0.5	0.5	0.25	1	0.5	0.5	0.5
57	0.5	0.5	0.5	1	0.5	0.5	0.5
58	1	1	0.5	2	1	1	0.5
59	0.5	0.5	0.5	2	4	0.5	0.5
60	0.25	0.25	0.25	0.5	0.5	0.25	0.25
61	0.25	0.5	0.25	0.5	1	0.25	0.25
62	0.25	0.5	0.25	0.5	2	0.25	0.25
63	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
64	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
65	0.25	0.5	0.25	0.5	0.5	0.5	0.5
66	0.25	0.5	0.25	0.5	8	0.25	0.25	0.5	1
67	0.25	0.5	0.25	0.5	4	0.5	0.25
68	0.25	2	0.5	2	＞32	1	0.5	8	2
69	0.25	2	0.5	1	＞32	0.5	0.25	8	2
70	0.5	4	2	2	＞32	1	1	8	4
71	0.5	1	0.25	2	＞32	0.5	1	8	4
72	2	1	0.25	2	＞32	0.5	2	16	4
73	1	1	0.5	2	＞32	1	2	8	2
74	0.5	0.5	0.25	1	0.5	0.5	0.5
75	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
76	0.5	0.5	0.5	1	0.5	0.5	0.5
77	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5	0.5	0.5
78	0.5	0.5	0.25	1	16	0.5	0.25
88	0.5	0.5	0.25	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
89	1	1	0.5	1	0.5	1	1	0.25	0.25
93	0.5	1	1			0.5	0.5
94	0.5	0.5	0.25	1	1	0.5	0.5
95	1	0.5	1			1	0.5
FLC	0.25	4	2	8	＞32	0.25	0.5	4	8
CAS	0.03	0.06	0.25	0.25	0.06	0.03		16	16
AMB	0.5	0.5	0.25	0.5	1	0.5	0.25	0.25	0.5

每一念珠菌種與隱球菌種之典型菌株(白色念珠菌為ATCC 90028或90029，光滑念珠菌為ATCC 90030，近平滑念珠菌為ATCC 22019，克魯斯念珠菌為MMX 7135，耳念珠菌為CDC 386，熱帶念珠菌為ATCC 90874，都柏林念珠菌為ATCC MYA-578，新型隱球菌為ATCC 90112，以及格特隱球菌為ATCC MYA-4093)的活性。MIC：最小抑制濃度；FLC：氟康那唑；CAS：卡泊芬淨；AMB：雙性黴素B。

表4顯示表1中之所選胜肽針對球孢子菌種測試的MIC值(參見範例2)。相較於陽性參考化合物氟康那唑，發現所述胜肽在球孢子菌中具有有效的抗真菌活性。表4 表1之胜肽及其等針對球孢子菌種之抗真菌活性

MIC範圍(µg/mL)
N=3	N=10
Seq ID NO: 32	SEQ ID NO: 3	SEQ ID NO: 4	SEQ ID NO: 7	SEQ ID NO: 8	SEQ ID NO: 16	FLC	SEQ ID NO: 29	SEQ ID NO: 53	FLC
0.25-0.5	0.25-0.5	0.25-0.5	0.25-0.5	0.25-0.5	0.5	8-＞64	0.06-0.25	0.06-0.25	4-＞64

球孢子菌種包括粗球孢子菌( C. immitis)與波薩達斯球孢子菌( C. posadasii)。MIC：最小抑制濃度；N：菌株數；FLC：氟康那唑

表5顯示表1中之所選胜肽針對絲狀真菌的MIC值(參見範例2)。相較於陽性參考化合物氟康那唑、伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、卡泊芬淨及雙性黴素B，發現所述胜肽在彼等菌種中具有有效的抗真菌活性。表5 表1之胜肽及其等針對絲狀真菌之抗真菌活性

	MIC範圍(µg/mL)
SEQ ID NO.	梭菌屬 (N=3)	賽多孢子菌屬 (N=2)	多毛節莢孢黴 (N=1)	鬚根黴菌 (N=3)	擬青黴菌 (N=1)
5	0.5-4
6	0.25-0.5
2	0.12-0.25
34	0.25-2
32	0.25-1	≤0.12	0.25	0.5-8	0.25
3	0.12-0.5	≤0.12	≤0.12	1-8	0.25
4	0.06-8	≤0.12	≤0.12	0.5-8	0.25
7	0.12-0.5	≤0.12	≤0.12	1-8	0.25
8	0.25-0.5	≤0.12	≤0.12	2-32	0.25
16	0.25-1	≤0.12-0.25	0.25	2-64	0.25
17	16-64
13	0.5-2	0.25
14	0.12-0.25	0.25
15	0.12-0.25	0.25-0.5
29	0.5	0.5	0.5
18	0.25-0.5	0.25-0.5	0.5
53	0.25	0.25	0.12
33	0.25-0.5	0.25
31	0.25-4	0.5-2	2
55	0.25-1	0.5-1	1
66	0.12-8	0.5-2	2
71	2-＞32	4-8	8
68	2-＞32	8	＞32
72	8-＞32	16	32
73	2-＞32	8-16	32
69	4-＞32	8-16	32
70	4-＞32	8	32
22	0.5-16	1-2	2
23	4-＞32	16-32	＞32
24	8-＞32	8-32	＞32
25	16-＞32	16-32	＞32
26	8-＞32	16-32	32
27	4-＞32	8-16	32
28	2-＞32	4	32
FLC	＞32	8-＞32
VOR	4-16	1-2	16		0.12
POS				0.12-0.25	≤0.03
CAS	32	32
AMB	1	1-2

賽多孢子菌種包括波氏賽多孢子菌( S. boydii)與尖端賽多孢子菌( S. apiospermum)。MIC：最小抑制濃度；N：菌株數；FLC：氟康那唑；VOR：伏立康唑；POS：泊沙康唑；CAS：卡泊芬淨；AMB：雙性黴素B

表6顯示SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 34及SEQ ID NO: 32針對三種皮癬菌屬測試的MIC值(參見範例2)。相較於陽性參考化合物氟康那唑、卡泊芬淨及雙性黴素B，發現所述胜肽在彼等菌種中具有有效的抗真菌活性。表6 表1之胜肽及其等針對皮癬菌之抗真菌活性

	MIC (µg/mL)
菌種與菌株	SEQ ID NO: 5	SEQ ID NO: 2	SEQ ID NO: 34	SEQ ID NO: 32	FLC	CAS	AMB
紅色毛癬菌ATCC MYA-4438	2	2	4	8	0.5	2	≤0.06
絮狀表皮癬菌ATCC 52066	16	4	8	4	1	0.06	0.12
石膏狀小孢黴ATCC 14683	64	＞64	32	＞64	2	0.12	0.5

MIC：最小抑制濃度；FLC：氟康那唑；CAS：卡泊芬淨；AMB：雙性黴素B

如藉由SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 32在白色念珠菌(圖1A)與新型隱球菌(圖1B)中所示，ACP呈現出快速殺真菌活性(定義為在時間-毒殺動力學試驗中從時間為零開始CFU/mL下降3對數)。抗細菌活性

表7顯示表1中之所選胜肽針對革蘭氏陽性與革蘭氏陰性菌種以及分枝桿菌種的MIC值(參見範例4)。表7 表1之胜肽及其等之抗細菌活性

	MIC (µg/mL)
菌種與菌株	Seq ID 5	Seq ID 6	Seq ID 2	Seq ID 34	Seq ID 32	Seq ID 17	Seq ID 15	Seq ID 29	Seq ID 18	Seq ID 33
革蘭氏陽性菌
糞腸球菌ATCC 700221	16	16
金黃色葡萄球菌 ATCC 29213	8	8	8	16	8	＞64	16	16	16	16
革蘭氏陰性菌
大腸桿菌ATCC 25922	16	16	8	4	2	＞64	32	16	32	16
克雷伯氏肺炎桿菌ATCC 13883		16	64	8	4
綠膿桿菌ATCC 27853	32	16	32	16	16	＞64	64	32	64	32
森夫頓堡沙門氏菌CDC 127	16	16	32	8	4
宋內氏桿菌MMX 10772		16	16	4	4
分枝桿菌
偶然分枝桿菌ATCC 110			4	2	2
包皮垢分枝桿菌ATCC 700084	2	1	1	1	0.5

MIC：最小抑制濃度結構活性關係

研究了C端半胱胺酸在含精胺酸胜肽(ACP)之抗真菌與抗細菌活性上的作用，發現並不需要(表3與表7-8)。針對念珠菌屬，含有C端半胱胺酸之SEQ ID NO: 2具有與SEQ ID NO: 3類似的活性，其具有相同的序列，除了缺少C端半胱胺酸以外。在表7中，僅SEQ ID NO: 5含有C端半胱胺酸，且其針對細菌的MIC值與該等不具有半胱胺酸之ACP結構類似。添加C端半胱胺酸可增加細胞毒性(表9)。表8 C端半胱胺酸對念珠菌屬之MIC的效果(N=25)

胜肽	MIC ₅₀(µg/mL)	MIC ₉₀(µg/mL)
SEQ ID NO: 2	0.5	2
SEQ ID NO: 3	0.5	4

念珠菌種包括：各為5個菌株之白色念珠菌、耳念珠菌及光滑念珠菌，各為3個菌株之克魯斯念珠菌、近平滑念珠菌及熱帶念珠菌，以及1個菌株之都柏林念珠菌。MIC ₅₀：50%真菌菌株被抑制之最小抑制濃度；MIC ₉₀：90%真菌菌株被抑制之最小抑制濃度。表9 C端半胱胺酸對HepG2細胞之細胞毒性的效果

	胜肽	細胞毒性參考化合物
	SEQ ID NO: 2	SEQ ID NO: 3	蜂毒肽(Melittin)
EC ₅₀(µg/mL)	39.64	＞300	2.014

EC ₅₀：觀察到50%細胞存活率時的濃度。較低的EC ₅₀代表更大的細胞毒性。

研究了精胺酸立體化學對ACP之抗真菌活性的作用。結果顯示，當ACP中之所有精胺酸胺基酸具有L立體化學(亦即，L-精胺酸)時，ACP缺乏或顯著降低抗真菌活性(表10)。在所有的精胺酸皆具有D-立體化學(亦即，D-精胺酸)之ACP中，或具有L-與D-精胺酸之混合物之ACP中，或具有高精胺酸(Har)之ACP中，發現有最佳的抗真菌活性(表10)。表10 具有皆為L、皆為D，或L與D精胺酸及/或高精胺酸(Har)之混合物之ACP的抗真菌活性

胜肽 (D/L精胺酸組成物)	MIC ₅₀(µg/mL)	MIC ₉₀(µg/mL)
SEQ ID NO: 13 (皆為L)	4	16
SEQ ID NO: 14 (皆為D)	0.5	2
SEQ ID NO: 7 (D與L混合)	0.5	1
SEQ ID NO: 15 (D與L混合)	0.5	1
SEQ ID NO: 88 (D-Arg與Har混合)	0.5	1

15個念珠菌種之菌株(4個菌株之耳念珠菌，各為2個菌株之白色念珠菌、光滑念珠菌、克魯斯念珠菌、近平滑念珠菌及熱帶念珠菌，以及1個菌株之都柏林念珠菌)的活性篩選。MIC ₅₀：50%真菌菌株被抑制之最小抑制濃度；MIC ₉₀：90%真菌菌株被抑制之最小抑制濃度。

研究了ACP中精胺酸總數對抗真菌或抗細菌活性的影響。結果顯示，在含有L-與D-精胺酸混合物之總共10至16個精胺酸胺基酸之ACP中發現有最佳活性。含有14個精胺酸胺基酸之ACP顯示出最低的MIC ₅₀值或MIC ₉₀值(表11)。在念珠菌屬(表11)以及在隱球菌屬與絲狀真菌(表12)中，具有少於12個精胺酸胺基酸之ACP觀察到活性降低。含有14個精胺酸之ACP具有抗細菌活性(表7)，但含有僅10個精胺酸之ACP的抗細菌活性消失(SEQ ID NO: 17，表7)。表11 精胺酸胺基酸數量對念珠菌屬之MIC的影響(N=15)

	24小時之活性	48小時之活性
胜肽 SEQ ID NO.	精胺酸數量	連接子 (數量)	MIC ₅₀(µg/mL)	MIC ₉₀(µg/mL)	MIC ₅₀(µg/mL)	MIC ₉₀(µg/mL)
70	10	脯胺酸 (3)	4	＞32	8	＞32
66	12	脯胺酸 (3)	0.5	8	0.5	16
65	13	脯胺酸 (3)	0.5	2	0.5	32
53	14	脯胺酸 (3)	0.5	0.5	0.5	2
63	15	脯胺酸 (3)	0.5	1	1	2
64	16	脯胺酸 (3)	0.5	1	0.5	2
28	10	Ava (3)	8	＞32	8	＞32
22	12	Ava (3)	1	8	2	32
18	14	Ava (3)	0.5	1	0.5	2

念珠菌種包括4個菌株之耳念珠菌，各為2個菌株之白色念珠菌、光滑念珠菌、克魯斯念珠菌、近平滑念珠菌，及熱帶念珠菌，以及1個菌株之都柏林念珠菌。MIC ₅₀：50%真菌菌株被抑制之最小抑制濃度；MIC ₉₀：90%真菌菌株被抑制之最小抑制濃度。Ava：5-胺基戊酸表12 精胺酸胺基酸數量對隱球菌屬與絲狀真菌之MIC的影響

	MIC範圍(µg/mL)
胜肽 SEQ ID NO.	精胺酸數量	連接子(數量)	隱球菌屬 (N=3)	絲狀真菌 (N=5)
70	10	脯胺酸 (3)	1-8	4-＞32
66	12	脯胺酸 (3)	0.5-1	0.12-8
53	14	脯胺酸 (3)	0.25-0.5	0.12-0.25
28	10	Ava (3)	2-8	2-＞32
22	12	Ava (3)	0.5-1	0.5-16
18	14	Ava (3)	0.25-0.5	0.25-0.5

MIC：最小抑制濃度；隱球菌種包括2個菌株之新型隱球菌及1個菌株之格特隱球菌；絲狀真菌包括3個菌株之梭菌屬及2個菌株之賽多孢子菌屬(波氏賽多孢子菌與尖端賽多孢子菌)。

當精胺酸被組織與設置在2至4個區段中且一連接子被放置在兩個精胺酸及/或高精胺酸區段之每一者之間時，觀察到增強的抗真菌活性(表13)。藉由任何兩個精胺酸或高精胺酸區段之間的連接子將彼等含有精胺酸及/或高精胺酸之區段分開對於增強抗真菌活性至關重要，其中含有3個連接子與4個精胺酸及/或高精胺酸區段之ACP呈現出最佳的活性，亦即最低的MIC ₉₀值(表13)。表13 連接子數量對念珠菌屬之MIC的影響(N=15)

	24小時之活性	48小時之活性
胜肽	連接子數量	精胺酸數量(區段數量)	MIC ₅₀(µg/mL)	MIC ₉₀(µg/mL)	MIC ₅₀(µg/mL)	MIC ₉₀(µg/mL)
14個聚精胺酸	0	14 (1)	0.5	8	0.5	＞32
SEQ ID NO: 62	1	14 (2)	0.5	4	0.5	32
SEQ ID NO: 61	2	14 (3)	0.5	1	0.5	16
SEQ ID NO: 53	3	14 (4)	0.5	0.5	0.5	2

念珠菌種包括4個菌株之耳念珠菌，各為2個菌株之白色念珠菌、光滑念珠菌、克魯斯念珠菌、近平滑念珠菌，及熱帶念珠菌，以及1個菌株之都柏林念珠菌。MIC ₅₀：50%菌株被抑制之最小抑制濃度；MIC ₉₀：90%菌株被抑制之最小抑制濃度；14個聚精胺酸：rRrrRrrRrRrRrR-NH2 藥學組成物

術語「藥學組成物」意指本文揭示之治療劑(亦即，ACP)與其他化學組分(例如，藥學上可接受之稀釋劑、載體、黏合劑及/或賦形劑)的混合物。藥學組成物有利於投予化合物至受試者。

本揭示內容係有關一種藥學組成物，其包含藥學領域中熟知之治療用途之生理上可接受之載體、黏合劑、賦形劑及/或稀釋劑，並描述於，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa. (1990)中，其在此全部併入本案以作為參考資料。

本發明之藥學組成物可以允許多種投予途徑之方式製造。藉由非經口投予的遞輸，例如藉由推注注射或連續輸注，包括治療劑之水溶液或懸浮液可含有增加懸浮液黏度的物質；可選地，懸浮液亦可含有增加化合物溶解度之適用穩定劑或試劑，以允許製備高度濃縮的溶液。治療性含精胺酸胜肽及/或含高精胺酸胜肽可如本領域已知之方式配製，以直接局部施加於目標區域。針對口服投予，化合物可易於配製，其係藉由將活性化合物與本領域熟知之藥學上可接受之載體組合以產生錠劑、丸劑、糖衣錠、膠囊劑、小袋(sachets)、液劑、凝膠劑、糖漿劑、口含錠、漿液、懸浮液及其類似物，由欲治療之患者口服攝入。此外，胜肽可配製成霧化液劑或乾燥粉末，或滴劑(例如，點眼劑或滴鼻劑)，或漱口液，用於投予呼吸道。投予方法

適用之投予途徑可包括但不侷限於，口服、舌下、經黏膜、吸入、經皮、局部、陰道或直腸投予；非經口遞輸，包括肌內、皮下、靜脈內、髓內或鞘內腔注射，以及鼻內或眼內注射。化合物亦可以緩釋或控釋劑量形式、貯存製劑、經由泵連續輸注或以預定速率脈衝投予之方式投予。

適用於投予之藥學組成物包括活性成分以一治療上有效量含於其中的組成物，以預防、減輕或改善疾病症狀或延長欲治療之受試者的存活力。有效劑量水平(亦即達到所需治療結果所必需之劑量水平)的確定可由本領域技術人員使用常規藥理學方法完成。本發明治療劑之投予可為以單劑量、以多劑量、以連續或間歇方式；同時考慮全身與局部投予。治療方法

本揭示內容提供一種治療患有真菌或其他微生物感染之受試者的治療方法，其係藉由將本發明之化合物投予受者。在診斷或出現真菌或其他微生物感染之症狀後開始治療劑治療。本發明表1列出之一或多種胜肽或式I之胜肽或其組合可用於治療或預防真菌或微生物感染。示例性真菌感染包括但不侷限於，念珠菌種，包括例如，白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克魯斯念珠菌、耳念珠菌、都柏林念珠菌、新型隱球菌、格特隱球菌、梭菌屬、賽多孢子菌屬，包括多毛節莢孢黴、球孢子菌屬、髮癬菌屬、小芽孢菌屬、表皮癬菌屬、麴菌屬、毛黴綱，包括鬚根黴菌及/或另一真菌菌種之感染。

在癌症患者與高風險肝臟移植接受者的治療過程中經常進行防止性或預防性抗真菌療法(Rex JH等人，Healthcare Epidemiology CID 2001:32，第1191-1200頁)。彼等患者或其他移植患者或免疫功能低下(immunocompromised)患者關注的主要真菌為念珠菌種及各種絲狀真菌，尤其是麴菌種。此外，醫療保健提供者有時會為發生侵襲性念珠菌病之高風險患者開立防止性或預防性抗真菌療法，所述患者例如加護病房中之危重患者、器官移植患者、白血球計數量低(嗜中性白血球缺乏症(neutropenia))之幹細胞或骨髓移植患者，以及在具有高侵襲性念珠菌病發病率之托兒所中體重極低的嬰兒(低於2.2磅)。

本發明胜肽亦可例如在受試者表現出真菌感染症狀之前預防性地投予，以預防或延緩真菌感染之發展。治療可在感染症狀的診斷或發展之前、期間或之後進行。在出現症狀之後開始的治療可使病症之一者的嚴重性下降或完全消除症狀。

相較於現有可用之抗真菌劑，具有表1中列出之胜肽或式I之胜肽之防止性或預防性療法的優勢包括預先存在或發生抗真菌抗藥性的可能性較低，其可導致治療失敗及藥物相關毒性。

本發明之ACP可在真菌感染的任何階段導入哺乳動物或鳥類中。

本發明之胜肽亦可作為治療劑投予，以治療患有細菌感染之受試者。在診斷或出現與細菌感染一致的症狀之後開始治療劑治療。示例性細菌感染包括但不侷限於，金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎鏈球菌( Streptococcus pneumoniae)、綠膿桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌、森夫頓堡沙門氏菌、宋內氏桿菌及分枝桿菌屬，包括結核分枝桿菌( M. tuberculosis)與非結核分枝桿菌，例如膿瘍分枝桿菌( M. abscesses)、龜分枝桿菌( M. chelonae)、鳥型分枝桿菌( M. avium)及堪薩斯分枝桿菌( M. kansasii)之感染。

本發明之ACP在治療、控制或預防真菌或細菌感染中發現有用，且疾病不僅發生在人類也發生在動物。化合物可投予至伴侶動物、馴養動物(例如，農場動物)、研究用動物、野生動物或鳥類。伴侶動物包括但不侷限於，狗、貓、倉鼠、兔、沙鼠、鳥類(包括雞、火雞)及天竺鼠。馴養動物包括但不侷限於，牛、馬、豬、山羊、綿羊及駱馬。研究動物包括但不侷限於，小鼠、大鼠、兔、狗、豬、人猿及猴子。組合療法

因此，本發明在另一態樣中提供一種組合，其包含一或多個表1中列出之胜肽、式I之胜肽或其組合，以及一或多個治療上活性劑，其在一非侷限實施例中，可為抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑或其他抗感染劑。因此，應當理解，藥學組成物可進一步包含至少一其他藥學上活性劑，不一定是抗微生物劑或抗感染劑。適當地，藥學上活性劑可選自於抗生素、抗細菌劑、抗真菌劑及抗病毒劑，或其他抗感染劑。治療性抗真菌劑之非侷限範例包括多烯、唑、烯丙胺、棘白菌素等。抗真菌劑之較佳範例包括雙性黴素B、氟胞嘧啶(flucytosine)、氟康那唑、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、咪康唑(miconazole)、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬淨、依貝瑞芬赫普(ibrexafungerp)、米卡芬淨(micafungin)，以及阿尼芬淨(anidulafungin)。

當組合療法與一或多個本發明之組成物一起使用時，可在本發明組成物之前、同時及/或之後給予額外的療法。套組

本文所述之任何組成物可以套組形式提供。在一非侷限範例中，本發明之抗真菌組成物，例如一或多個表1中列出之胜肽或式I之胜肽或其組合，可合併在套組中。套組可包含適當地等分之本發明組成物，且在一些情況下，一或多個額外的試劑，包裝成水性介質或凍乾形式，或作為在泡罩包裝中之固體劑量形式。套組之容器工具一般而言包括至少一小瓶、試管、燒瓶、瓶子、注射器或其他容器工具，其中可放置一組分，且較佳地，適當地等分。套組亦可含有使用說明。範例範例 1

胜肽以標準固相胜肽化學合成，其中胺基酸在樹脂上以FMOC保護。舉例而言，以HBTU/HOBt與DIEA進行胺基酸活化及偶合。使用含有20%哌啶之DMF移除FMOC基團。在完成單獨的胜肽合成後，接著從樹脂上切割樹脂結合的序列，並以含有多種去除劑的80-90%三氟乙酸(TFA)進行去保護，該等去除劑包括水、苯基甲基硫醚、乙基甲基硫醚及乙二硫醇，及/或三異丙基矽烷。將胜肽沉澱在乙醚中，接著藉由離心分離。將乾燥的胜肽顆粒在水與乙腈混合物中重構，並在藉由逆相HPLC之C18管柱上純化前凍乾，該管柱以含有0.1% TFA之乙腈-水緩衝液溶析。分析胜肽，將純的分液合併及凍乾。在5微米C18分析管柱上獲得HPLC分析數據，並以含有0.1% TFA之水-乙腈緩衝液溶析。藉由MALDI-TOF分析確認分子量。針對鹽轉化，使用陰離子交換樹脂，不論是乙酸鹽或氯化物形式。將純化的胜肽溶於20-50%乙腈水溶液中，填充在強陰離子交換樹脂(所需之鹽形式)上，並以含有10%乙酸之30-50%乙腈水溶液溶析以獲得乙酸鹽形式，或僅以30-50%乙腈溶析以獲得氯化物形式。ACP之結果如表14所示。表14 ACP之分子量及純度

Seq ID NO.	HPLC純度(%)	分子量	Seq ID NO.	HPLC純度(%)	分子量
2	96.5	2479.0	42	96.8	2502.1
3	100	2375.8	43	95.1	2502.1
4	99.8	2374.8	46	100	2504.3
5	97.7	2633.3	47	93.8	2503.0
6	95.3	2633.3	48	100	2503.0
7	100	2416.9	49	93.9	2503.0
8	98.8	2417.9	51	90.8	2505.2
9	100	2416.9	52	93.5	2507.0
10	100	2416.9	53	100	2495.0
11	99.4	2416.9	54	96.0	2496.0
12	100	2416.9	55	100	2537.0
13	99.3	2416.9	56	98.3	2573.5
14	93.2	2416.9	57	100	2632.1
15	98.0	2416.9	58	100	2604.2
16	99.6	2559.3	59	99.6	2621.1
17	97.0	1793.1	60	100	2495.0
18	100	2500.6	61	99.5	2397.9
19	99.7	2502.0	62	100	2300.8
20	93.5	2631.1	63	100	2651.2
21	100	2501.0	64	100	2807.4
22	100	2188.9	65	99.0	2338.8
23	100	1876.5	66	99.0	2182.6
24	92.4	1876.3	67	97.4	2085.5
25	98.7	1876.3	68	100	1870.3
26	98.7	1876.3	69	91.7	1870.3
27	100	1876.3	70	97.1	1870.3
28	99.0	1876.3	71	100	1870.3
29	92.7	2627.3	72	97.9	1870.3
30	100	2628.2	73	100	1870.3
31	99.2	2669.6	74	95.9	2537.0
32	96.6	2656.6	75	100	2727.1
33	98.1	2655.0	76	100	2681.4
34	95.5	2798.0	77	100	2648.0
35	94.3	2543.0	78	93.9	2023.2
36	97.4	1918.3	88	90.1	2578.6
37	97.7	2585.0	89	92.8	2584.7
38	93.1	2543.3	93	97.7	2465.9
39	92.2	1921.4	94	99.0	2465.9
41	100	2502.1	95	98.6	2436.9

範例 2

在由臨床與實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)所述之試驗條件下，使用體外培養液微量稀釋試驗(broth microdilution assay)，測試含精胺酸胜肽(ACP)在多組真菌菌株中之抗真菌活性。在以0.165 M 3-N-𠰌啉丙磺酸 (3-N-morpholinepropane sulfonic acid，MOPS)緩衝至pH 7.0的培養基RPMI-1640中測試酵母與真菌。最小抑制濃度(MIC)定義為抑制可見之微生物生長的藥劑最低濃度。將測試物品溶於磷酸鹽緩衝液(PBS)中，並在PBS中以2倍連續稀釋方式進行稀釋，獲得總共11個測試濃度。使用深孔聚丙烯96孔盤首先製備10X之連續稀釋的測試物品濃度溶液，接著以1:5稀釋至125%培養基(RPMI-1640，具有MOPS)中以獲得2X測試濃度溶液。隨後，將100 µL之每一2X測試濃度溶液添加至另一96孔盤之每一孔中，接著添加100 µL之在培養基中製備的適當接種體，產生最終濃度為大約0.4至5 x 10 ³個菌落形成單元(CFU)/mL (念珠菌屬、隱球菌屬、球孢子菌屬及根黴屬)、0.4至5 x 10 ⁴個CFU/mL (梭菌屬、賽多孢子菌屬及擬青黴菌( Paecilomyces variotii))及1.5 x 10 ³個CFU/mL (皮癬菌)。各盤在35℃之有氧且不攪拌下培養24小時(念珠菌屬與根黴屬)、48小時(梭菌屬與擬青黴菌)、72小時(隱球菌屬及賽多孢子菌屬)、48-72小時(球孢子菌屬)及4-6天(皮癬菌)，其中絲狀真菌、球孢子菌屬及皮癬菌之MIC值報導為＞50%抑制且酵母菌之MIC值報導為完全(100%)抑制。針對參考化合物，按照CLSI準則，唑與棘白菌素之MIC判讀為＞50%抑制且雙性黴素B之MIC判讀為100%抑制。生長控制孔含有100 µL之真菌懸浮液與100 µL之生長培養基，而不含測試物品或陽性對照藥劑(雙性黴素B、氟康那唑、伏立康唑、泊沙康唑及/或卡泊芬淨)。ACP在不同時間下分批測試，各為2-7個菌株之白色念珠菌(包括氟康那唑及/或卡泊芬淨之抗藥性菌株)、2-8個菌株之光滑念珠菌(包括氟康那唑及/或卡泊芬淨之抗藥性菌株)、2-3個菌株之熱帶念珠菌(包括氟康那唑之抗藥性菌株)、3-6個菌株之近平滑念珠菌(包括氟康那唑之抗藥性菌株)、2-3個菌株之克魯斯念珠菌(包括氟康那唑之抗藥性菌株)、4-8個菌株之耳念珠菌(包括氟康那唑之抗藥性菌株)、1個菌株之都柏林念珠菌、2-5個菌株之新型隱球菌(包括氟康那唑及/或卡泊芬淨之抗藥性菌株)、1個菌株之格特隱球菌(卡泊芬淨之抗藥性菌株)、3-6個菌株之梭菌屬(包括鐮刀狀梭菌( F. falciforme)、膠孢鐮刀菌( F. oxysporum)及層出鐮刀菌( F. solani)，以及伏立康唑、氟康那唑及/或卡泊芬淨之抗藥性菌株)、2-4個菌株之賽多孢子菌屬(包括波氏賽多孢子菌與尖端賽多孢子菌之菌株，以及氟康那唑之抗藥性菌株)、1個菌株之多毛節莢孢黴(包括伏立康唑之抗藥性菌株)、3-10個菌株之球孢子菌屬(包括粗球孢子菌( C. immitis)與波薩達斯球孢子菌( C. posadasii)，以及氟康那唑之抗藥性菌株)、1個菌株之多變擬青黴( Paecilomyces variottii)、3個菌株之鬚根黴菌，以及各1個菌株之紅色毛癬菌( Trichophyton rubrum)、絮狀表皮癬菌( Epidermophyton floccosum)及石膏狀小孢黴( Microsporum gypseum)。

表3至表6中之MIC數據顯示，相較於廣範圍之重要真菌種(包括現有療法之抗藥性菌株)中的陽性參考化合物，ACP具有有效的抗真菌活性。範例 3

如Canton等人所述(Canton E等人，Antimicrob Agents Chemother 2007，53(7)：第3108-11頁)，進行時間毒殺動力學研究，以評估ACP之殺真菌活性。SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8及SEQ ID NO: 32以2X與8X之MIC值進行測試(藉由培養液微量稀釋)。

針對每一測試，深孔96孔試驗盤(Costar 3960)之一孔中含有900 µL RPMI-1640、100 µL真菌接種體(1至5 x 10 ⁶個CFU/mL)及2 µL測試劑。將含有RPMI-1640、接種體及2 µL PBS之無藥物對照孔作為每一分離物的生長對照。在接種後，深孔盤在35℃下以200 rpm搖動培養。白色念珠菌ATCC菌株90028在接種後1、2、4、6及24小時之時間點以及新型隱球菌ATCC菌株MYA-4564在接種後1、2、6、24及72小時之時間點進行存活酵母菌的定量。在時間 = 0小時時，從每一接種體懸浮液中取出0.1 mL等分試樣，在冷卻的無菌PBS中進行10倍連續稀釋，並進行徑跡稀釋(track dilution)分盤，以確定0小時之CFU/mL。在徑跡稀釋分盤期間，將每一稀釋液之10 μl等分試樣點在方形薩蒲洛氏葡萄醣瓊脂盤(Sabouraud Dextrose Agar plate)頂部。隨後，將盤傾斜45 – 90°角，以允許10 μL等分試樣徑跡在瓊脂表面。將盤平放，在室溫下乾燥，接著倒置，且白色念珠菌在35℃下培養約24小時或新型隱球菌在35℃下培養48小時。隨後，從檢測極限為50 CFU/mL之二重複的平均菌落計數確定CFU/mL。從起始接種體開始，將CFU減少至少3-對數視為殺真菌性。

圖1A顯示白色念珠菌之結果且圖1B顯示新型隱球菌之結果。在兩情況中，相較於時間0小時，三種ACP顯示快速且顯著之殺真菌活性，其中CFU/mL下降≥3-對數，且此活性可比擬或優於批准之抗真菌劑對彼等菌種的時間-毒殺活性。範例 4

在由CLSI所述之試驗條件下，使用體外培養液微量稀釋試驗，測試含精胺酸胜肽(ACP)在一組細菌種中之抗細菌活性。陽離子調整之米勒辛頓培養液(Cation Adjusted Mueller Hinton broth，CAMHB)用於MIC測試。最小抑制濃度(MIC)定義為完全地抑制可見之微生物生長的藥劑最低濃度。將測試物品溶於磷酸鹽緩衝液(PBS)中，並在相同載體中以2倍連續稀釋方式進行稀釋，獲得總共11個測試濃度。將每一稀釋之4 µL等分試樣添加至196 µL之培養液培養基中，其置於種有生物體懸浮液之96孔盤的孔中(最終細菌計數：每孔2-8 x 10 ⁵個菌落形成單元/mL)。將各盤培養在35或36℃下大約16-24小時或48小時(分枝桿菌屬)。在培養後，目視檢查測試盤，並對各孔之生長或完全生長抑制進行評分，以定義最小抑制濃度。載體對照與適當的活性參考藥劑分別用作空白對照與陽性對照。

表7中之MIC值顯示ACP具有抗細菌活性。範例 5

在濃度高達300 µg/mL (其實質上高於其等之抗真菌MIC或抗細菌MIC)下測試時，ACP不導致任何人類紅血球溶血。溶血為許多其他陽離子胜肽的問題，其阻礙了其等在治療全身性感染的效用。使用從新鮮人類血液中收集之紅血球測試胜肽的溶血潛力，該紅血球於室溫下離心並於磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中洗滌三次，接著與濃度為3-300 µg/mL之胜肽培養在37℃之磷酸鹽緩衝液(PBS)中1小時。Triton-X100用作陽性對照，而載體(PBS)用作陰性對照。以雙性黴素B與蜂毒肽(melittin)用作參考化合物，兩者已知具有溶血性。在培養後，於室溫下將混合物離心，將上清液分離，並以410 nm之單波長進行吸光度分析。所有樣品皆減去陰性對照之背景吸光度讀值。Triton-X-100樣品用於代表100%溶解。所有測試化合物與陽性對照樣品皆以此數值標準化，以確定由測試化合物與陽性對照在每一濃度下造成的溶解百分比。盡可能確定每一測試化合物之EC ₅₀值(產生50%溶解之測試物品濃度)。表15 含精胺酸胜肽培養在人類紅血球中不具有溶血潛力

SEQ ID NO.	EC50 (µg/mL)
5	＞300
2	＞300
34	＞300
32	＞300
3	＞300
4	＞300
7	＞300
8	＞300
16	＞300
17	＞300
13	＞300
14	＞300
15	＞300
29	＞300
18	＞300
53	＞300
33	＞300

結果顯示，ACP (表15)不具有可檢測之溶血活性。相較之下，兩個陽性對照產生顯著濃度相關的溶血增加，其中蜂毒肽與雙性黴素B之EC ₅₀分別為2.63 µg/mL與6.95 µg/mL。範例 6

當在濃度高達300 µg/mL下測試時，ACP在人類肝癌(HepG2)細胞中不具有或具有低的細胞毒性潛力，其實質上高於其等之抗真菌MIC或抗細菌MIC。發明人使用HepG2細胞中ATP水平之變化作為細胞存活率指標以測試胜肽的細胞毒性。細胞內ATP水平之變化為細胞毒性的指標。ATP為哺乳動物細胞與組織之主要能量來源。引起細胞ATP減少之化合物已顯示具有細胞毒性。以來自美國典型培養物保藏中心(ATCC，Cat# HB 8065)之人類肝癌細胞株(HepG2)用於評估細胞毒性。此細胞株已被良好確認，且多年來一直被用作化學毒性的前哨。健康細胞具有高的ATP水平。若細胞由於藥物暴露而經受壓力，則ATP水平可迅速降低，顯示細胞毒性作用。利用CellTiter Glo ^®發光細胞存活率試驗(Promega，Cat# G7572)監測ATP，以檢測細胞內之ATP。HepG2細胞以每100 µL中20,000個細胞的密度接種至96孔培養盤中。細胞在37℃與5% CO ₂下培養於具有10%胎牛血清(FBS)之Eagles最低必需培養基(EMEM)中。在18-22小時之平衡期後，移除培養基(含有FBS)，且細胞以不含FBS之培養基洗滌兩次。隨後，添加200 µL之含有胜肽(1-300 µg/mL)且不具有FBS的培養基或含有陽性對照蜂毒肽(0.01至10 µg/mL)與雙性黴素B (1-100 µg/mL)且不具有FBS的培養基。使用魚藤酮(0.1至100 µM)進行內部對照，以確認ATP試驗在歷史數值之內進行。陰性對照為載體，在胜肽與蜂毒肽方面為PBS加上不具有FBS之EMEM培養基，或在雙性黴素B與魚藤酮方面為DMSO (0.1%)加上不具有FBS之EMEM培養基。亦進行暴露於完全EMEM (具有FBS)中之載體的細胞生長控制。在37℃與5% CO ₂下暴露於測試化合物與參考化合物18-22小時。在暴露期之後，移除培養基，並將50 µL之新鮮培養基加上50 µL之溶解試劑(其含有螢光素酶)添加至細胞，且各盤搖晃10分鐘。讀取試驗發光值。

獲得相對發光單位之原始數據，並使用下列方程式計算細胞存活率。將平均數據轉換成相對於不具有FBS之載體對照的細胞存活率百分比。使用GraphPad Prism 9 S型曲線外推法及希爾斜率測定法(Hill Slope determination)評估造成50%存活率(EC50)之暴露濃度。導致細胞存活率低於50%之樣品在測試濃度範圍內被視為具有細胞毒性。

表16 含精胺酸胜肽在使用細胞內ATP試驗之人類肝癌(肝)細胞株(HepG2)中缺乏細胞毒性

SEQ ID NO.	EC50 (µg/mL)
2	40
34	162
32	＞300
3	＞300
4	＞300
7	＞300
8	＞300
16	＞300
17	＞300
13	＞300
14	＞300
15	＞300
29	＞300
18	＞300
53	＞300
33	＞300
66	＞300
75	49.8
60	＞300
76	138.6
65	＞300
63	＞300
64	＞300
62	＞300
88	＞300

結果顯示，除了四種ACP以外，所有受測ACP皆不具有可檢測之細胞毒性(表16)，其中EC ₅₀皆遠高於300 µg/mL。相較之下，陽性對照產生顯著濃度相關的細胞毒性增加，其中在研究中蜂毒肽與雙性黴素B之EC ₅₀值分別為2.01-3.07 µg/mL與5.79-14.13 µg/mL。魚藤酮之EC ₅₀值為0.129-0.594 µM。範例 7

在CD-1小鼠中測試ACP之急性毒性與亞急性毒性。在急性毒性研究中，將溶於注射用生理食鹽水或磷酸鹽緩衝液中之單一靜脈內或腹腔內之遞增劑量的胜肽投予至CD-1雄性或雌性小鼠組(每劑n = 2-3隻)。靜脈內劑量係於15-20秒內經由尾靜脈緩慢推入投予。根據耐受性遞增劑量。動物在注射後觀察15分鐘的不耐性急性症狀(例如，死亡、抽搐、震顫、失調症、鎮靜等)及自主效應(例如，腹瀉、流涎、流淚、血管擴張、豎毛等)。隨後，每天至少兩次，持續24小時，或在一些情況下，在注射後長達48-96小時，觀察小鼠的臨床症狀與整體健康狀況，包括體重、褶毛/皺毛、駝背姿勢、水腫、警覺性下降、體溫過低、流涎、注射部位刺激/傷口、無法進食或飲水、嗜睡。在高達5至7.5 mg/kg之單一靜脈內劑量之後，或在高達10-15 mg/kg之單一腹腔內劑量之後，小鼠對胜肽(包括SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO: 53、SEQ ID NO: 33)具有耐受性。

在亞急性毒性研究中，連續7天將溶於注射用生理食鹽水之腹腔內劑量的胜肽(SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 53)投予至CD-1雄性或雌性小鼠組(每劑n = 3隻)。每一種胜肽以範圍為每天2.5至7.5 mg/kg之2至3個劑量水平評估。小鼠每天至少稱重一次，且每天至少觀察兩次任何異常發現並確定整體健康狀況。在最後一劑之後24小時，小鼠以人道方式安樂死，通過心臟穿刺將血液收集在K ₂EDTA微量容器中，以評估血液學參數。在評估之最高劑量(每天7.5 mg/kg)下，所有三種胜肽皆有7天耐受性。未觀察到顯著臨床或血液學不良反應，包括無溶血證據。範例 8

酵素切割研究顯示，ACP (SEQ ID NO: 7)對胰蛋白酶切割具有抗性，且在以靶向Arg之蛋白內切酶(endoproteinase)培養6小時後約50%保持完整。胜肽(267 µg/mL)與來自豬胰臟之胰蛋白酶(9 µg/mL)(Sigma Aldrich Cat T6567)在37℃下培養，或胜肽(427 µg/mL)與3 µg/mL之蛋白內切酶Arg-C (Sigma Aldrich Cat 11370529001)在37℃下培養。在培養後0.5、1及6小時進行取樣，並使用LC-MS/MS方法確定胜肽濃度。在以胰蛋白酶培養後最多6小時之每一時間點剩餘的胜肽百分比為約未培養(時間0)的100%，代表無降解。在以蛋白內切酶Arg-C培養後6小時之剩餘的胜肽百分比為50.5%，代表降解半衰期為約6小時。當胜肽SEQ ID NO: 7、SEQ ID NO: 8、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 29、SEQ ID NO: 53 (5 µM)與全強度之人類血清在37℃下培養2小時時，幾乎100%的胜肽皆保持完整，除了SEQ ID NO：13僅剩餘約40%的胜肽以外，表示D-精胺酸置換在增強血清穩定性的重要性。

胜肽之體外酵素與血清穩定性係藉由體內血漿藥物動力學(PK)曲線體現。將單一5 mg/kg靜脈內注射(經由尾靜脈)與單一7.5 mg/kg腹腔內劑量之SEQ ID NO: 7投予至2組CD-1小鼠(每組n=3隻)。胜肽劑量具有良好耐受性。在靜脈內或腹腔內劑量後長達4小時或8小時之時間點，將從隱靜脈(saphenous vein)收集之一系列血液樣品置於以EDTA-K ₂作為抗凝劑的容器中。將血漿分離，並藉由下列LC-MS/MS方法分析。由於從每隻小鼠收集到的血量很小，在分析之前匯集3隻小鼠的血漿。以100 µL之含有300 ng/mL TAT胜肽(GRKKRRQRRRPQ；SEQ ID NO: 99)(作為內標準品)的5%三氯乙酸溶液進行50 µL血漿的蛋白沉澱。在離心後，將上清液之等分試樣注入HPLC管柱(Waters ACQUITY UPLC HSS T3，2.1*50 mm，1.8µm)，並以含有0.1%全氟戊酸(PFPA)之水溶液與0.1% PFPA之乙腈的移動相梯度溶析。使用以正離子SRM模式之電噴霧離子化操作的Triple Quad 6500+質譜儀檢測胜肽與內標準品。校準曲線範圍為10至4000 ng/mL。圖2描述SEQ ID NO: 7在單一靜脈內與腹腔內劑量後之平均血漿濃度。

彼等結果顯示，胜肽在5 mg/kg靜脈內劑量後達到相當高的血漿濃度，且在小鼠中具有相當長的半衰期(1.43小時)。在腹腔內注射後之血漿曲線顯示，胜肽實質上被吸收至全身循環中，並在首渡代謝(first pass metabolism)與循環前降解(pre-systemic degradation)中存活，其中生體可用率為大約75% (表17)。表17 SEQ ID NO: 7在小鼠之單一靜脈內(IV)或腹腔內(IP)劑量後的平均藥物動力學參數

劑量組	C ₀或C _max(µg/mL)	t _max(hr)	AUC (hr*µg/mL)	t _1/2(hr)	F (%)
IV 5 mg/kg	4.48	0	4.42	1.43	na
IP 7.5 mg/kg	1.75	1.00	4.74	1.69	74.8

C ₀或C _max為在IV劑量注射時之濃度或在IP劑量後之最大濃度；t _max為觀察到C ₀或C _max時之時間；t _1/2為血漿半衰期；AUC為在血漿濃度與時間曲線之下的面積；F為絕對生體可用率。

在另一PK研究中，胜肽SEQ ID NO: 29與SEQ ID NO: 53以7.5 mg/kg每天一次腹腔內投予至CD-1小鼠7天。在第1天之劑量後每一時間點收集3隻小鼠的血漿樣品長達6小時，接著在第7天之劑量後6小時收集3隻小鼠的血漿樣品。使用上述HPLC-MS/MS分析樣品之胜肽濃度。彼等兩種胜肽亦觀察到與上述類似的良好體內血漿暴露，伴隨胜肽在每天7.5 mg/kg腹腔內(ip)劑量至小鼠7天後實質滲透至腎臟中(表18)。SEQ ID NO:29與SEQ ID NO: 53之第1天AUC比率(腎臟與血漿)分別為158與58.3。表18 小鼠之腎臟與血漿濃度比率

化合物	第1天(n=3隻)	第7天(n=3隻)
SEQ ID NO: 29	236±233	361±322
SEQ ID NO: 53	179±106	916±36

在腹腔內劑量7.5 mg/kg後6小時之平均值±SD。其他實施例

本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合進行合併。本說明書中揭示之每一特徵皆可由出於相同、等效或類似目的之替代特徵置換。因此，除非另有明確說明，否則所揭示之每一特徵僅為等效或相似特徵之通用系列的範例。

從以上描述中，本領域技術人員可容易地確定所述實施例之基本特徵，且在不悖離其精神與範疇之情況下，可對實施例進行各種改變與修改，使其適應各種用途與條件。因此，其他實施例亦落入申請專利範圍內。

無

圖1為SEQ ID NO: 7與SEQ ID NO: 8在白色念珠菌ATCC 90028 (A)與新型隱球菌 (Cryptococcus neoformans) ATCC MYA-4564 (B)中之一組時間-毒殺動力學顯示圖。CFU為菌落形成單元且MIC為最小抑制濃度。

圖2為在單一靜脈內(IV)與腹腔內(IP)劑量之SEQ ID NO: 7注射後的平均血漿濃度顯示圖。

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Claims

一種具有式I之結構的胜肽： S1-[區段-1] _m-x-[區段-2] _n-y-[區段-3] _o-z-[區段-4] _p-S2 式I SEQ ID NO: 1 或其藥學上可接受之鹽，其中 m、n、o及p獨立地為0或1，0代表不存在，1代表存在，其中m、n、o及p之至少二者為1；區段-1、區段-2、區段-3及區段-4獨立地包含2至7個胺基酸，每一者獨立地選自於L-精胺酸(R)、D-精胺酸(r)及高精胺酸(Har)； S1與S2每一者獨立地為除了L-精胺酸(R)、D-精胺酸(r)或高精胺酸(Har)以外的胺基酸或胺酸(amine acid)，且獨立地為存在或不存在； x、y及z每一者為一連接子，且每一連接子獨立地為存在或不存在，並由選自於下列之單一胺基酸或胺酸構成：脯胺酸(P)、甘胺酸(G)、3-胺基丙酸(β-丙胺酸，Apr)、4-胺基丁酸(Aba)、5-胺基戊酸(Ava)、6-胺基己酸(Ahx)、7-胺基庚酸(Ahp)、8-胺基辛酸(Aoa)、9-胺基壬酸(Ana)、10-胺基癸酸(Ada)、11-胺基十一酸(Aun)、12-胺基十二酸(Ado)、13-胺基十三酸(Atr)、14-胺基十四酸(Ata)、15-胺基十五酸(Apn)、16-胺基十六酸(Ahd)、N-(3-胺基丙基)甘胺酸(Apg)、(S)-吲哚啉-2-羧酸(Ica)、L-α-甲基白胺酸(Leu(Me))，及L-2-二氫茚基甘胺酸(Igl)、5-胺基-3-氧雜戊酸(Aea)、N-(2-胺基乙基)甘胺酸(Aeg或Aeg2)、異六氫菸鹼酸(Inp)、2-環己基甘胺酸、N-丁基甘胺酸(丁基Gly)、N-(4-哌啶基)甘胺酸(PipGly)、2-胺基-3-胍基丙酸(Agp)、(4'-吡啶基)丙胺酸(4-PyrAla)、(S)-N-(1-苯基乙基)甘胺酸(Feg)、N-苄基甘胺酸(Bng)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)、1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸(Tiq)，以及4-胍基苯基丙胺酸(Phe(4-Ngu))；附帶條件為當m為1且n為0時，或當m為0且n為1時，x為不存在；當n為1且o為0，或n為0且o為1時，y為不存在；以及當o為1且p為0，或o為0且p為1時，z為不存在；可選地，該胜肽具有經修飾之N端胺基酸，其中該N端之-NH ₂以-N(X ₁)(X ₂)置換，其中(X ₁)與(X ₂)係獨立地選自於H、R ₁、R ₂C(O)、R ₃SO ₂及R ₄R ₅NC(O)，其中R ₁、R ₂及R ₃獨立地為烷基基團或烷芳基基團，且R ₄與R ₅獨立地為H、烷基基團或烷芳基基團，且其中該烷基基團與該烷芳基基團係獨立地進一步可選地以鹵素、烷基、胺基及/或氧部分取代；以及可選地，該胜肽具有經修飾之C端胺基酸，其中該C端之-COOH以-CONH ₂(羧醯胺)置換。
如請求項1之胜肽，其中S1與S2為不存在。
如請求項1之胜肽，其中S1或S2為不存在。
如請求項1-3中任一項之胜肽，其中該胜肽具有一選自於SEQ ID NOs: 2-98之序列。
如請求項2或3之胜肽，其中m、n、o及p之至少二或三者為1，且區段-1、區段-2、區段-3及區段-4每一者具有獨立地選自於R、r及Har之2-4個胺基酸。
如請求項5之胜肽，其中所有的m、n、o及p為1。
如請求項2或3之胜肽，其中：m、n、o及p皆為1；區段-1與區段-2每一者具有三個胺基酸；區段-3與區段-4每一者具有四個胺基酸；x、y及z每一者為Aoa；以及區段-1、區段-2、區段-3及區段-4中之每一胺基酸係獨立地選自於R、r及Har；可選地，該胜肽具有經修飾之C端胺基酸，其中該C端之-COOH以-CONH ₂置換。
如請求項7之胜肽，其中該胜肽具有SEQ ID NO: 29之序列。
如請求項2或3之胜肽，其中：m、n、o及p皆為1；區段-1與區段-2每一者具有三個胺基酸；區段-3與區段-4每一者具有四個胺基酸；x、y及z每一者為P；以及區段-1、區段-2、區段-3及區段-4中之每一胺基酸係獨立地選自於R、r及Har；可選地，該胜肽具有經修飾之C端胺基酸，其中該C端之-COOH以-CONH ₂置換。
如請求項9之胜肽，其中該胜肽具有SEQ ID NO: 53之序列。
一種胜肽結合物，其包含一如請求項1-10中任一項之胜肽與一連接至C端或N端之基團，該基團係選自於聚乙二醇(PEG)基團、醣苷基基團、脂質基團、膽固醇或固醇基團、胜肽或蛋白質基團，以及寡核苷酸基團。
一種藥學組成物，其包含如請求項1-10中任一項之胜肽以及一藥學上可接受之載體、黏合劑、稀釋劑或賦形劑。
一種藥學組成物，其包含如請求項11之胜肽結合物以及一藥學上可接受之載體、黏合劑、稀釋劑或賦形劑。
一種治療受試者之微生物感染的方法，其包含投予如請求項12或13之藥學組成物至有需求之受試者。
如請求項14之方法，其中該微生物感染為真菌感染。
如請求項15之方法，其中該真菌感染為選自於以下的真菌之感染：犁頭黴屬( Absidiaspp.)、頂孢黴菌屬( Acremoniumspp.)、馬杜拉放線菌屬( Actinomaduraspp.)、鱗質黴屬( Apophysomycesspp.)、爪甲白癬菌屬( Arthrographisspp.)、麴菌屬( Aspergillusspp.)、蛙糞黴菌屬( Basidiobolusspp.)、白僵菌屬( Beauveriaspp.)、芽生黴菌屬( Blastomycesspp.)、芽生裂殖菌屬( Blastoschizomycesspp.)、念珠菌屬( Candidaspp.)、金孢子菌屬( Chrysosporiumspp.)、支孢黴屬( Cladophialophoraspp.)、球孢子菌屬( Coccidioidesspp.)、耳黴屬( Conidiobolusspp.)、隱球菌屬( Cryptococcusspp.)、小克銀漢黴屬( Cunninghamellaspp.)、伊蒙菌屬( Emmonsiaspp.)、表皮癬菌屬( Epidermophytonspp.)、外瓶黴菌屬( Exophialaspp.)、芳沙加菌屬( Fonsecaeaspp.)、梭菌屬( Fusariumspp.)、土毛菌屬( Geotrichumspp.)、黏束孢黴屬( Graphiumspp.)、組織漿菌屬( Histoplasmaspp.)、拉卡齊亞屬( Lacaziaspp.)、小球腔菌屬( Leptosphaeriaspp.)、節莢孢黴屬( Lomentosporaspp.)、馬拉色菌屬( Malasseziaspp.)、小芽孢菌屬( Microsporumspp.)、毛黴屬( Mucorspp.)、新龜甲形菌屬( Neotestudinaspp.)、奴卡菌屬( Nocardiaspp.)、諾卡氏菌屬( Nocardiopsisspp.)、擬青黴屬( Paecilomycesspp.)、副球孢子菌屬( Paracoccidiomycesspp.)、芽生菌屬( Phialophoraspp.)、莖點黴菌屬( Phomaspp.)、毛節菌屬( Piedraiaspp.)、肺囊蟲屬( Pneumocystisspp.)、假性黴樣菌屬( Pseudallescheriaspp.)、棘殼孢黴屬( Pyrenochaetaspp.)、根毛黴屬( Rhizomucorspp.)、根黴屬( Rhizopusspp.)、紅酵母菌屬( Rhodotorulaspp.)、酵母菌屬( Saccharomycesspp.)、賽多孢子菌屬( Scedosporiumspp.)、小帚樣黴菌屬( Scopulariopsisspp.)、擲孢酵母菌屬( Sporobolomycesspp.)、孢子絲菌屬( Sporotrixspp.)、共頭黴屬( Syncephalastrumspp.)、癬屬( Tineaspp.)、木黴屬( Trichodermaspp.)、髮癬菌屬( Trichophytonspp.)、毛芽孢菌屬( Trichosporonspp.)、細基孢菌屬( Ulocladiumspp.)、黑穗病菌屬( Ustilagospp.)、輪黴菌屬( Verticilliumspp.)，以及萬吉拉菌屬( Wangiellaspp.)。
如請求項16之方法，其中該真菌感染為念珠菌屬、球孢子菌屬、隱球菌屬、表皮癬菌屬、梭菌屬、節莢孢黴屬、小芽孢菌屬、擬青黴屬、根黴屬、賽多孢子菌屬及髮癬菌屬之一或多者的感染。
如請求項14之方法，其中該微生物感染為細菌感染。
如請求項18之方法，其中該細菌感染為以革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌或分枝桿菌之感染。
如請求項19之方法，其中該細菌為糞腸球菌( Enterococcus faecium)、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷伯氏肺炎桿菌( Klebsiella pneumoniae)、綠膿桿菌( Pseudomonas aeruginosa)、森夫頓堡沙門氏菌( Salmonella senftenberg)、宋內氏桿菌( Shigella sonnei)或分枝桿菌屬( Mycobacteriumspp.)。