JP2019522536A - 耐久性−光重合性架橋−防汚コーティング - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、United States Provisional Application No. 62/354,527, 2016年6月24日出願に基づく優先権を主張し、それを全体として本明細書に援用する。
[0002] この研究は政府の支援で一部はNIH助成金NIDCD R01 DC012578-01およびT32DC000040による助成下に行われた。政府は本発明に一定の権利をもつ。
[0003] 本発明の態様は、ポリマーおよび金属上の、たとえば医療用その他のデバイスに用いられるもの上の、防汚表面コーティングの光グラフティングおよび光重合に関するものであり、具体的にはそのようなデバイス上の耐久性−光重合性架橋−防汚表面コーティングに関する。
[0005] 生物汚損は多段階プロセスである。表面または構造物が生体の表面、体液または組織に曝露されると、溶存している有機物質、たとえばタンパク質の膜の吸着が生じる。その後、微生物、細胞、または組織はより速やかに表面に付着でき、炎症、瘢痕形成、線維形成または感染をもたらす。汚損しやすい表面の細菌感染の場合、細菌のコロニーが出現し、バイオフィルムを形成する。付着した細菌細胞が増殖し始めるのに伴なって、バイオフィルムは肥厚する。そのプロセスが持続するのに伴なって、バイオフィルム被覆された表面で生物コロニーがさらに拡大し、疎水性糖タンパク質系の生体接着物質と考えられる化合物を分泌し、それによってこれらの微生物コロニーは表面に堅牢に付着してほとんどの抗微生物薬に対して抵抗性の状態になる。
定義:
[0069] “双性イオン(zwitterion)”または“双性イオン性材料(zwitterionic material)”は、カチオン基およびアニオン基の両方をもつ高分子、材料、または部分を表わす。これらの荷電基はバランスが保たれており、その結果、ゼロ正味電荷の材料となる。双性イオン性ポリマーには、両性高分子電解質(polyampholyte)(たとえば、異なるモノマー単位上に荷電基をもつポリマー)およびポリベタイン(同じモノマー単位上にアニオン基およびカチオン基をもつポリマー)の両方を含めることができる。
[0071] 本明細書中で用いる“コポリマー”は、2以上の異なるモノマーから構成されるいずれかのポリマーを表わす。
[0073] 本明細書中で用いる“抗微生物剤”は、細菌、酵母、真菌、マイコプラズマ、ウイルス、またはウイルス感染細胞、癌細胞、および/または原生動物を含めた微生物による増殖を阻害する(すなわち、殺微生物剤)、および/または汚損を防止する、分子および/または組成物を表わす。
[0075] 本明細書中で用いる“付着(adhesion)”は、表面へのポリマー、タンパク質、細胞、または他の物質の非共有結合または共有結合を表わす。
[0080] 本明細書中で用いる用語‘約(about)’は、当業者に理解されており、それが用いられる状況においてある程度変動するであろう。その用語の使用が当業者に明らかでない場合、その用語が用いられている状況を考慮して、‘約’は最大でその用語の±20%を意味するであろう。
[0084] “置換”または“置換された”は、そのような置換がその置換された原子および置換基の許容原子価に従うという暗黙の条件を含むこと、およびその置換の結果として、安定な化合物、たとえば再配列、環化、脱離などによって自然に変換することがない化合物が生成することを理解すべきである。
[00122] 鼓室階における線維性組織形成は人工内耳埋込みに予想される結果であり、利用者の聴力にとって有害である。インプラントを挿入すると初期炎症反応が生じ、それが次いでインプラントを包み込む線維形成反応に進行する。電極アレイ周囲の線維被膜は電気的インピーダンスを増大させ、より高い電流レベルの使用が必要になり、結果的に電流拡散が増大する。電流拡散は知覚的に分離できる刺激チャンネル数を減少させる。最新の電極アレイは12〜22の電極接点を含むが、平均的な人工内耳利用者は6〜8の個別刺激チャンネルをもつにすぎない可能性があると推定される。電極数を増加し、信号処理を改善しても、粗い歪んだ表象(representation)を上回るほど人工内耳利用者の音知覚(sound perception)を改善するのは難しかった。線維形成は聴力保存手術に伴なう続発性の聴力損失にも関与する可能性がある。先に聴力保存手術を受け、後に残存聴力損失が生じた者の組織学的検査は、鼓室階を埋める頑強な線維形成反応を示し、これは線維形成反応が後の聴力損失に関係していたことを示唆した。蝸牛の深さ全体より浅く埋め込まれていた聴力保存用の人工内耳がより広く埋め込まれるようになるのに伴なって、線維形成反応を最小限に抑えることがよりいっそう重要になるであろう。ある程度の異物反応はほとんどすべての人工内耳利用者の死亡後検査で確認されていた。これらの検死によってさらに、インプラントの排出または位置不良の原因の可能性としてインプラントに対する異物反応が確認され、炎症から生じる新生骨形成がより劣悪な聴力転帰と相関することが見出された。小パーセントの人工内耳装着者には、インプラント材料に対する有害反応、たとえばシリコーンアレルギー、肉芽形成性迷路炎(granulating labyrinthitis)、骨化、および骨侵食も生じた。残念ながらこれらの免疫反応は依然として予測困難であり、したがって一部の人工内耳装着者に有害な作用を及ぼし続け、時には修正外科処置の必要性が生じる。炎症および結果的な線維形成はこれらの合併症の多くの根源であるので、蝸牛内炎症および線維形成反応は重要な療法標的である。
[00124] メタクリル酸2−(N,N’−ジメチルアミノ)エチル(DMAEM)、(3−プロピオラクトン、トリエチルアミン、ヒドロキノン、[2−(メタクリロイルオキシ)エチル]ジメチル−(3−スルホプロピル)アンモニウムヒドロキシド(SBMA)、マウス抗CD20抗体、ウサギ抗S 10013抗体、マウス抗NF200抗体、メタクリル酸3−(トリメトキシシリル)プロピル、パラホルムアルデヒド、コラゲナーゼ、ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)、インスリン、ヒトフィブリノーゲン、ヒト抗フィブリノーゲン、およびすべての有機溶媒を、Sigma Aldrichから購入した。ウサギ抗ビメンチンおよびウサギ抗−グリア線維性酸性タンパク質(glial fibrillary acidic protein)(GFAP)抗体を、Abcam(メリーランド州ケンブリッジ)から購入した。ハンクス平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution)(HBS)、ウシ胎仔血清(FBS)、ポリ−L−オルニチン、トリプシン−EDTA解離試薬、DAPI含有マウンティング媒体を、Gibco(カリフォルニア州カールズバッド)から購入した。ラミニンをLabtek(カリフォルニア州キャンベル)から購入した。脳由来神経栄養因子(brain derived neurotrophic factor)(BDNF)およびニューロトロフィン−3(neurotrophin-3)(NT−3)をR&D Systems(ミネソタ州ミネアポリス)から購入した。
[00127] 光子誘起重合(photon-induced polymerization)によって得られる固有の空間制御のため、共有結合グラフティングが望ましくない領域の光を遮断することにより双性イオン性ポリマーをパターン化することができる。これらのパターンは線維性組織が形成される場所を精確に制御し、望ましい領域に線維形成させることができる。
[00129] 標準的な2.54×7.62cmの顕微鏡スライドガラスをメタクリル酸3−(トリメトキシシリル)プロピル(シランカップリング剤)で官能化して、双性イオン性ポリマーがガラス表面に共有結合グラフトできるようにした。図3に模式的に示すように、双性イオン性ポリマーがガラス表面からグラフトした。0.05wt% 1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−フェニル]−2−ヒドロキシ−2−メチル−1−プロパン−1−オン(HEPK,光開始剤)を含有するリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中の双性イオンの水性モノマー混合物(CBMAまたはSBMA,0.1〜20wt%)を、活性化した官能化ガラス表面にピペッティングした。次いで、均一試料を得るために、パターン形成試料用の2.54×2.54cmガラス−クロムRonchi ruleフォトマスクまたは切断した同じ寸法のスライドガラスを用いて、液体を試料上に均等に分散させた。続いて365nmの波長で測定して16mW/cm2で10分間、水銀蒸気アーク灯(Omnicure S 1500,Lumen Dynamics,カナダ、オンタリオ州)を用いて基材を照射した。次いで試料を蒸留水で十分に洗浄し、窒素流を用いて乾燥させ、次いで使用するまで密封容器に保存した。
[00131] 免疫蛍光を用いて基材へのタンパク質吸着を測定した。タンパク質に曝露する前にガラス試料をまずリン酸緩衝化生理食塩水(PBS)(室温)中で30分間インキュベートした。ヒトフィブリノーゲン(1mg/mL)を基材上へピペッティングし、カバーガラスを溶液に乗せることによって分散させ、続いて室温で1時間インキュベートした。次いでPBSを1時間毎に交換しながら試料をPBSに少なくとも3時間浸漬した。すすぎ工程の後、基材をパラホルムアルデヒド(4%)中で15分間、2℃においてインキュベートした。次いで試料をPBSで3回すすぎ、続いてフィブリノーゲンにより占有されていない領域をブロックするためにブロッキング緩衝液を室温で30分間、適用した。抗フィブリノーゲン抗体を試料に2℃で一夜、適用した。次いで基材をPBSで3回すすぎ、蛍光タグ付き二次抗体を室温で1時間、適用した。試料をPBSで3回洗浄し、落射蛍光イメージング(epifluorescent imaging)前にカバーガラスを適用した。Leica DFC350FXデジタルカメラおよびMetamorphソフトウェア(Molecular Devices,カリフォルニア州シリコンバレー)を備えたLeica DMIRE2顕微鏡(Leica Microsystems,イリノイ州バンノックバーン)でデジタル落射蛍光イメージを捕捉した。それぞれの試料条件でイメージを取得し、グレースケール測定値を用いてImage Jソフトウェア(NIH,メリーランド州ベセスダ)で相対蛍光強度を評価した。すべての試料を三重に作成し、それぞれの条件について5つの代表的イメージを取得した。
[00132] P4−7周産期ラット蝸牛から解離した蝸牛神経節(spiral ganglion)(SG)の培養を実施した。P4−7周産期ラット皮膚から解離した線維芽細胞の培養物を得た。組織から皮下脂肪を掻き落とし、0.125%トリプシン(EDTA含有)および0.2%コラゲナーゼ中において37℃で1時間消化し、続いて穏やかに摩砕処理した。アストロサイトおよびシュワン細胞の培養物をそれぞれP4−7周産期ラット大脳皮質および坐骨神経から調製して維持した。すべての細胞を予めタンパク質がコーティングされていないガラス基材上に播種した。
[00135] 細胞密度は、MetaMorphソフトウェアパッケージの細胞計数フィーチャーを用いて20×顕微鏡視野のデジタルイメージからランダムに選択したそれぞれの細胞タイプ(前記の免疫染色により同定)の総数をカウントすることにより決定された。それぞれの培養物について少なくとも10の視野を採用し、先にそれぞれの培養物を実験当たり少なくとも3つの基材に乗せた。実験を少なくとも3回繰り返した。
[00137] Graphpad Prism 7.01ソフトウェアを用いて統計解析を実施した。コーティング無し、CBMAコーティング付き、およびSBMAコーティング付きグループ間の、ならびにパターン形成基材上におけるストライプ形成グループ間の細胞密度を比較するために、テューキーの事後検定(post hoc Tukey test)付き一元配置分散分析(one-way ANOVA)を用いた。両側t検定(two-tailed t-test)を用いて、ストライプ形成基材上におけるコーティング付き領域とコーティング無し領域との細胞密度を比較した。シュワン細胞およびSGN神経突起のアラインメントの解析を、クラスカル−ウォリスの順位に基づく事後分散分析(post hoc Kuskal-Wallis analysis of variance on ranks)による一元配置分散分析およびダン検定(Dunn's test)を用いて実施した。
双性イオン官能化基材の作成および特性分析
基材として用いたガラス
[00138] 表面はホストの体液、血液タンパク質、および他の免疫原因子と直接接触するので、表面特性は低汚損性材料を作成する際の重要な要素である。これらの生体分子およびインプラント表面へのそれらの非特異的な吸着は、線維性組織形成において不可欠な役割を果たす。非汚損性を達成するための一般的なアプローチは官能基を表面上に導入することを伴ない、それらが次いでポリマー生長のアンカーとして作用する。
[00143] シュワン細胞は末梢神経系の主要なミエリン形成細胞タイプであり、ニューロンの成長および発達を支持する機能をもつ。したがって、特に神経プロテーゼ適用の可能性について、これらの細胞が潜在的に双性イオン性コーティング付き基材とどのように相互作用するかを理解することは重要である。シュワン細胞は、コーティング無しガラスと比較してSBMAおよびCBMAコーティング付きガラス基材に対する付着低減を示す。コーティング無しおよびCBMAコーティング付きガラス表面で培養したシュワン細胞を、それぞれ図5Aおよび5Bに示す。シュワン細胞についての細胞核数を5Cに示す。SBMAおよびCBMAコーティング付きガラスには、コーティング無しガラスと比較して有意の核数低減がみられた。これらのデータは、双性イオン性薄膜が効果的にシュワン細胞付着を防止することを示唆する。
[00146] これらのパターン形成基材上の細胞密度の解析は、隣接するSBMA−またはCBMA−コーティング付きストライプと比較してコーティング無しガラスへの細胞付着の顕著な優先性を示した。図6Aは、CBMAパターン形成基材上で培養したシュワン細胞を示す。シュワン細胞は、隣接するCBMAコーティング付きバンドとの相互作用を避けてコーティング無し領域の長手に沿って伸長しているのが観察される。SBMAおよびCBMAパターン形成基材上のシュワン細胞密度の解析を図6Cに示す。CBMAおよびSBMAコーティング付き領域は、隣接するコーティング無しバンドと比較してシュワン細胞付着を有意に低減することが示された。
[00149] 蝸牛神経節ニューロン(SGN)は、聴覚活動中の耳のコルチ器官の有毛細胞を神経支配する、内耳の求心ニューロンである。人工内耳を装着した聴力喪失蝸牛において、SGNは人工内耳電極により刺激される標的神経要素である。しかし、人工内耳が自然聴力を模倣する忠実度(fidelity)は、多数の要因(瘢痕組織形成、およびSGNと人工内耳電極の距離を含む)によって損なわれる。パターン形成コーティングはSGN神経突起のアラインメントに影響を与え、標的神経要素とのインターフェースが改善されたインプラントの基礎となる可能性がある。したがって、新生仔ラット蝸牛神経節をプレーンガラスと双性イオン−パターン形成基材の両方に直接播種した。マイクロパターン形成した双性イオン性コーティングは蝸牛神経節神経突起の伸長を方向づけることができた。p4−7ラットから前記に従って初代の混合蝸牛神経節細胞培養物を調製し、双性イオン性薄膜コーティング付きまたはコーティング無しスライドガラスに播種した。48時間後、それらを固定し、抗NF−200抗体を用いて免疫染色して、蝸牛神経節ニューロンを同定し、細胞体(soma)から伸長している神経突起を視覚化した。コーティング無し基材上におけるSGN神経突起生長(図7A)は、ランダム生長を示す。予想どおり、SBMAまたはCBMAでコーティングした場合には図7BにみられるようにSGN神経突起密度が大幅に低減している(CBMAを示す)。CBMAコーティング付き基材に沿ったSGN神経突起のアラインメントは、コーティング無し領域上での生長に優先性を示す(図7C)。時にはSBMAコーティング付きストライプを越える神経突起の伸長とは対照的に、CBMAコーティング付きパターンに対するSGN神経突起のアラインメントはコーティング無しバンドの中央に沿って伸長し、一般に平行パターンから逸脱しない神経突起セグメントを明らかに示した。
[00151] 図8Aは、神経突起長の測定、およびパターンに平行な、細胞体から神経末端までの測定の模式図を示す。図8Bは、パターンに対する細胞の主軸に当てはめた楕円の角度(θ)を測定することにより決定したシュワン細胞アラインメントを示す。予備試験により、マイクロパターン形成した双性イオン性コーティングはSGN神経突起伸長に強く影響することが示唆されている。双性イオン性コーティングがストライプ状にパターン形成された基材においては、神経突起はこれらのストライプに平行にアラインする可能性がある。
[00159] 人工内耳に一般的に使用される材料(PDMS、白金−イリジウム)の双性イオン性コーティングを、コーティング付き基材およびコーティング無し基材上のタンパク質付着および細胞付着を比較することにより、それらがタンパク質および細胞の付着に抵抗する能力についてインビトロ試験することができる。
[00168] 細菌に関する抗微生物活性は、50%ウシ胎仔血清と共に18〜20時間、120RPM、37℃でプレインキュベーションするコロニー形成アッセイを用いて定量でき、これが好ましい。プレインキュベーションの後、一夜培養物から1%トリプトンソイブロス(tryptone soy broth)(TSB)中に浮遊菌濃度1〜3×105 CFU/mLになるまで希釈した黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus) (S. aureus,ATCC 25923)に試料を入れる。試料を細菌と共に24〜26時間、撹拌しながら(120rpm)37℃でインキュベートする。TSBの濃度は使用する生物に応じて異なる。インキュベーションの後、緊密に付着していない細菌を除去するために、試料を240RPM、37℃で5分間、3mlのPBS中に入れておく。次いで、材料上に蓄積した細菌を音波処理によって新たなPBS溶液中に分離し、細菌細胞の総数を希釈プレーティングにより定量する。好ましくは、対照におけるコロニー形成と対比して少なくとも1、2、3または4 logの細菌数減少が起きる。表面への血小板、細胞、または他の物質の付着を評価するために、同様な付着アッセイが当技術分野で知られている。基準ポリマーと比較してより少ない細菌数をもつ表面は微生物コロニー形成を低減すると言うことができる。
[00171] SBMAおよびCBMA双性イオン性コーティングでコーティングしたPDMS基材について、抗細菌−乾式試験を実施した。緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するように工学処理した細菌を37℃で一夜培養した。リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)中の細菌懸濁液を、試料表面に室温で1時間吹き付けた。試料を室温で1時間インキュベートし、PBSで3回洗浄した。試料を落射蛍光顕微鏡でイメージングした。緑色蛍光タンパク質を発現する細菌を計数した。
抗細菌性:24時間インキュベーション
[00173] SBMAおよびCBMA双性イオン性コーティングでコーティングしたPDMS基材について、抗細菌、24時間インキュベーション試験を実施した。緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するように工学処理した細菌を37℃で一夜培養した。試料表面をFBSにより37℃で1時間ブロックした。試料をPBSで3回洗浄した。PBS中の細菌懸濁液を試料と共に37℃で24時間インキュベートした。試料をPBSで3回洗浄し、落射蛍光顕微鏡でイメージングした。緑色蛍光タンパク質を発現する細菌を計数した。
[00175] 緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するように工学処理した細菌を37℃で一夜培養した。試料表面をFBSにより37℃で1時間ブロックした。試料をFBSで3回洗浄した。PBS中の細菌懸濁液を試料と共に37℃で48時間インキュベートした。試料をPBSで3回洗浄した。試料を落射蛍光顕微鏡でイメージングした。緑色蛍光タンパク質を発現する細菌を計数した。
[00177] SBMAおよびCBMA双性イオン性コーティングでコーティングしたPDMS基材について、経皮および皮下PDMSインプラントの細菌コロニー形成試験を実施した。緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するように工学処理した細菌(黄色ブドウ球菌)を37℃で一夜培養した。約108/mlの濃度の細菌を、皮下または経皮のいずれかで設置したCBMAコーティング付きまたはコーティング無しPDMSインプラントに近接して注入した(ライブイメージ)。ライブイメージングシステムを用いてGFP信号を検出した。図16に示すように、0日目には放射効率の単位はP>0.05ですべて同じであった。その後、CBMAコーティング付きPDMSインプラントはコーティング無しPDMSインプラントと比較して細菌性蛍光信号の低減を示した。
[00178] Leica DFC350FXデジタルカメラおよびMetamorphソフトウェア(Molecular Devices,カリフォルニア州シリコンバレー)を備えたLeica DMIRE2顕微鏡(Leica Microsystems,イリノイ州バンノックバーン)でデジタル落射蛍光イメージを取得した。バイオフィルム付着アッセイの共焦点レーザー走査型顕微鏡検査の画像結果も得た。図17は、皮下PDMSインプラントのCBMAコーティングが黄色ブドウ球菌コロニー形成を低減することを示した。コーティング無し基材のGFP発現黄色ブドウ球菌が1,000に近いのと比較して、CBMAコーティングについてのカウントはGFP発現黄色ブドウ球菌が250未満であった。
[00180] 新鮮なラット血液を採取し、3.8wt%クエン酸ナトリウム溶液と9:1(v/v)の希釈比で混合した。多血小板血漿(platelet-rich plasma)(PRP)を全血から1000rpm/3500rpmでそれぞれ15分間の遠心により分離した。PRP溶液をSBMAおよびCBMA双性イオン性コーティングでコーティングしたPDMS基材、またはコーティング無しPDMS基材と共に、37℃で60分間インキュベートした。PDMS基材をPBSにより洗浄し、4% PFAで30分間固定した。試料を再びPBSで洗浄した。試料をAlexa Fluor 488 Phallodin(1:250)で60分間染色した。落射蛍光顕微鏡を用いてイメージを取得した。
血小板付着/血栓形成についてのインビボ実験
[00182] 図20Bは、ラットの大腿静脈に設置した一般的なPDMSインプラントを示す。図20Aは、この場合は本発明のコーティングでコーティングされた、同じインプラントを示す。架橋コーティングは高度に吸水性の双性イオン性ヒドロゲルを形成し、それは膨潤してつるつるしたゼラチン質の被膜を形成する。それにもかかわらず、PDMS基材へのこのコーティング結合方法は、コーティングをインプラントから剥離しないほど耐久性にする。さらに、結合の剪断強さはコーティング自体の剪断強さより大きく、したがってコーティングは剪断応力下で剥離しないであろう。図20Aは誇張した厚さのコーティングを示す。実際には、コーティングは実質的にこれより薄くてもなお本発明の有利な特性を保持できる。ある態様において、架橋コーティングの厚さは少なくとも約100nmであってもよい。他の態様において、架橋コーティンの厚さは、たとえば少なくとも約150nm、約200nm、約250nm、約260nm、約270nm、約280nm、約2900nm、約300nm、約330nmであってもよい。ある態様において、架橋コーティングは少なくとも約1ミクロンであってもよい。他の態様において、架橋コーティングは少なくとも約1mmであってもよい。
認識されるであろう。
Claims (79)
- 基材;
双性イオン性ポリマーを含む架橋コーティングであって、当該架橋コーティングは、当該基材の少なくとも1つの表面に共有結合しており、そして当該基材の表面上への生体分子、細胞、組織または細菌による付着に抵抗するように構成されている、架橋コーティング;
を含むシステム。 - 当該基剤が医療用デバイスの構成素子である、請求項1に記載のシステム。
- 双性イオン性ポリマーが双性イオン性モノマー単位を含む、請求項1または2に記載のシステム。
- 双性イオン性モノマーが、メタクリレート、アクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される、請求項3に記載のシステム。
- メタクリレート誘導体が、カルボキシベタインメタクリレート、ホスホリルコリン(メタ)アクリレートおよびスルホベタインメタクリレートからなる群から選択される、請求項4に記載のシステム。
- 当該基剤が金属系基材である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のシステム。
- 金属系基材が、ステンレススチール、コバルト、クロム、タンタル、マグネシウム、ニッケル、ニチノール、白金、イリジウム、チタン、およびその合金からなる群から選択される、請求項6に記載のシステム。
- 当該基剤が合成ポリマー系基材である、請求項1〜5のいずれか1項に記載のシステム。
- 合成ポリマー系基材が、PDMS(ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS))、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリケトン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ(メタ)アクリレート、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリラクチド、ポリエステル、およびポリエーテルエーテルケトン(PEEK)からなる群から選択される、請求項8に記載のシステム。
- ポリエチレンが、超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)、架橋UHMWPE、低密度ポリエチレン(LDPE)および高密度ポリエチレン(HDPE)からなる群から選択される、請求項9に記載のシステム。
- 医療用デバイスが、カテーテル、脈管ステント、歯科インプラント、コンタクトレンズ、人工内耳、外科用器具、検査鏡、プローブ、脈管内カテーテル、チュービング(IV、動脈ライン、中枢ライン)、鼓膜チューブ、プレート、スクリュー、ピン、ロッド、能動型または受動型能の人工中耳、人工椎間板、気管内または気管切開チューブ、脳脊髄液シャント、外科用ドレーン、胸腔チューブおよびドレーン、気管支内ステント、尿ステント、胆汁ステント、涙ステント、ペースメーカー、除細動器、神経刺激装置、脊髄刺激装置、脳深部刺激装置、埋込みヘルニアメッシュ、埋込み女性泌尿器メッシュ、眼内レンズ、美容乳房インプラント、美容殿部インプラント、美容オトガイインプラント、美容頬インプラント、受胎調節デバイス、薬物送達デバイス、医療用装置または機器(たとえば、透析機器または心肺バイパス機器)、および整形外科インプラントからなる群から選択される、請求項2に記載のシステム。
- 整形外科インプラントが、人工膝関節全置換術(TKR)、人工股関節全置換術(THR)、人工肩関節全置換術(TSR)、人工肘関節全置換術(TER)、人工手関節全置換術(TWR)、人工足関節全置換術(TAR)のためのインプラント、およびその構成素子からなる群から選択される、請求項11に記載のシステム。
- アクリレート誘導体が、カルボキシベタインアクリレートおよびスルホベタインアクリレートからなる群から選択される、請求項4に記載のシステム。
- 双性イオン性ポリマーがコポリマーである、請求項1〜13のいずれか1項に記載のシステム。
- 当該基剤が、ガラス、ガラスセラミックス、およびセラミックスからなる群から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載のシステム。
- アクリルアミド誘導体が、カルボキシベタインアクリルアミドおよびスルホベタインアクリルアミドからなる群から選択される、請求項4に記載のシステム。
- 双性イオン性ポリマーが架橋剤を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載のシステム。
- 架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)、1,3−ブチレングリコールジメタクリレート(BGDMA)、1,4−ブタンジオールジアクリレート(BDDA)、1,6−ヘキサンジオールジアクリレート(HDDA)、ヘキサンジオールジメタクリレート(HDDMA)、1−カルボキシ−N−メチル−N−ジ(2−メタクリロイルオキシ−エチル)メタナミニウム分子内塩(CBMX)、(メタ)アクリルアミド、ネオペンチルグリコールジアクリレート(NPGDA)、およびトリメチロールプロパントリアクリレート(TMPTA)からなる群から選択される、請求項17に記載のシステム。
- 架橋コーティングがヒドロゲルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載のシステム。
- 架橋コーティングが、選択された重合領域を含むパターンを形成している、請求項1〜20のいずれか1項に記載のシステム。
- 架橋コーティングが、少なくとも約100nmの厚さを有する、請求項1〜21のいずれか1項に記載のシステム。
- L3は−(CH2)x−であり、式中のxは約1から約20までの整数である、請求項24に記載の基材。
- 当該基剤が医療用デバイスの構成素子である、請求項23に記載の基材。
- L3は−(−CH2−O−CH2)x−であり、式中のxは約1から約20までの整数である、請求項24に記載の基材。
- 当該基剤が金属系基材である、請求項23に記載の基材。
- 金属系基材が、ステンレススチール、コバルト、クロム、タンタル、マグネシウム、ニッケル、ニチノール、白金、イリジウム、チタン、およびその合金からなる群から選択される、請求項28に記載の基材。
- 双性イオン基が、スルホベタイン, カルボキシベタイン, およびその組合わせからなる群から選択される、請求項23〜29のいずれか1項に記載の基材。
- 当該基剤が合成ポリマー系基材である、請求項23に記載の基材。
- 合成ポリマー系基材が、PDMS(ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS))、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリケトン、ポリスチレン、ポリ(メタ)アクリレート、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリウレタン、ポリラクチド、ポリエステル、およびポリエーテルエーテルケトン(PEEK)からなる群から選択される、請求項31に記載の基材。
- ポリエチレンが、超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)および架橋UHMWPEからなる群から選択される、請求項32に記載の基材。
- 医療用デバイスが、カテーテル、脈管ステント、歯科インプラント、コンタクトレンズ、人工内耳、外科用器具、検査鏡、プローブ、脈管内カテーテル、チュービング(IV、動脈ライン、中枢ライン)、鼓膜チューブ、プレート、スクリュー、ピン、ロッド、能動型または受動型の人工中耳、人工椎間板、気管内または気管切開チューブ、脳脊髄液シャント、外科用ドレーン、胸腔チューブおよびドレーン、気管支内ステント、尿ステント、胆汁ステント、涙ステント、ペースメーカー、除細動器、神経刺激装置、脊髄刺激装置、脳深部刺激装置、埋込みヘルニアメッシュ、埋込み女性泌尿器メッシュ、眼内レンズ、美容乳房インプラント、美容殿部インプラント、美容オトガイインプラント、美容頬インプラント、受胎調節デバイス、薬物送達デバイス、医療用装置または機器(たとえば、透析機器または心肺バイパス機器)、および整形外科インプラントからなる群から選択される、請求項26に記載の基材。
- 整形外科インプラントが、人工膝関節全置換術(TKR)、人工股関節全置換術(THR)、人工肩関節全置換術(TSR)、人工肘関節全置換術(TER)、人工手関節全置換術(TWR)、人工足関節全置換術(TAR)のためのインプラント、およびその構成素子からなる群から選択される、請求項34に記載の基材。
- 当該基剤が、ガラス、ガラスセラミックス、およびセラミックスからなる群から選択される、請求項23に記載の基材。
- L3は−(−CH2−CH2−O)x−であり、式中のxは約1から約20までの整数である、請求項24に記載の基材。
- 連結基が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)、1,3−ブチレングリコールジメタクリレート(BGDMA)、1,4−ブタンジオールジアクリレート(BDDA)、1,6−ヘキサンジオールジアクリレート(HDDA)、ヘキサンジオールジメタクリレート(HDDMA)、ネオペンチルグリコールジアクリレート(NPGDA)、およびトリメチロールプロパントリアクリレート(TMPTA)からなる群から選択される、請求項23に記載の基材。
- L3は−(CH2)x−であり、式中のxは約1から約20までの整数である、請求項39に記載の基材。
- コポリマーが、少なくとも約100nmより大きい厚さを有する、請求項23に記載の基材。
- L3は−(CH2)x−であり、式中のxは約1から約20までの整数である、請求項43に記載のコポリマー。
- L3は−(−CH2−CH2−O)x−であり、式中のxは約1から約20までの整数である、請求項43に記載のコポリマー。
- 双性イオン基が、スルホベタインおよびカルボキシベタインからなる群から選択される、請求項42に記載のコポリマー。
- 医療用システムの構成素子の少なくとも1つの表面に組織または防汚コーティングを作成するための、下記を含む方法:
当該コーティングの接着を増進するための物質で当該表面を前処理する;
双性イオン性モノマーを含有する液体を医療用システムの構成素子の表面に適用する;及び
双性イオン性モノマーを架橋剤の存在下において光源下で重合させて、双性イオン性ポリマーコーティングを形成する。 - 双性イオン性モノマーがメタクリレート誘導体を含む、請求項47に記載の方法。
- メタクリレート誘導体が、カルボキシベタインメタクリレートまたはスルホベタインメタクリレートからなる群から選択される、請求項48に記載の方法。
- 光源が紫外(UV)線である、請求項47〜49のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、未反応の双性イオン性モノマーを医療用システムの構成素子から洗浄除去することを含む、請求項47〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 架橋剤が、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)、1,3−ブチレングリコールジメタクリレート(BGDMA)、1,4−ブタンジオールジアクリレート(BDDA)、1,6−ヘキサンジオールジアクリレート(HDDA)、ヘキサンジオールジメタクリレート(HDDMA)、ネオペンチルグリコールジアクリレート(NPGDA)、およびトリメチロールプロパントリアクリレート(TMPTA)からなる群から選択される、請求項47〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 当該表面を水素引抜き型光開始剤で前処理する、請求項47〜52のいずれか1項に記載の方法。
- 水素引抜き型光開始剤が、カンファーキノン、ベンゾフェノン、チオキサントン、6,7−ジクロロ−5,8−キノリンジオン、1,4−ナフトキノン、ナフトジオキシノン−1,3−ベンゾジオキソール、その誘導体、およびその混合物からなる群から選択される、請求項53に記載の方法。
- 光源が、水素引抜き型光開始剤を光活性化し、同時に双性イオン性モノマーを重合させて、双性イオン性ポリマーコーティングを基材に共有結合させる、請求項53に記載の方法。
- 表面をオゾン、酸素プラズマ、または紫外線で前処理する、請求項47に記載の方法。
- さらに、フォトマスクを用いて医療用システムの構成素子の表面の一部分を覆い、当該表面のその部分における重合反応を阻止することを含む、請求項53〜55のいずれか1項に記載の方法。
- i.基材;
ii.ポリ(エチレン)グリコールの層を含む架橋コーティングであって、当該架橋コーティングは、当該基材の少なくとも1つの表面に共有結合しており、そして当該基材の表面上への生体分子、細胞、組織または細菌の付着に抵抗するように構成されている、架橋コーティング;
を含むシステム。 - 当該基材が医療用デバイスの構成素子である、請求項58に記載のシステム。
- ポリ(エチレン)グリコールポリマー層がエチレングリコールモノマー単位を含む、請求項58に記載のシステム。
- 当該基材が金属系基材である、請求項58に記載のシステム。
- 金属系基材が、ステンレススチール、コバルト、クロム、タンタル、マグネシウム、ニッケル、ニチノール、白金、イリジウム、チタン、およびその合金からなる群から選択される、請求項61に記載のシステム。
- 当該基材が合成ポリマー系基材である、請求項58に記載のシステム。
- 合成ポリマー系基材が、PDMS(ポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS))、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリフッ化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリケトン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ(メタ)アクリレート、ポリ(メタ)アクリルアミド、ポリラクチド、ポリエステル、およびポリエーテルエーテルケトン(PEEK)からなる群から選択される、請求項63に記載のシステム。
- ポリエチレンが、超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)、架橋UHMWPE、低密度ポリエチレン(LDPE)、および高密度ポリエチレン(HDPE)からなる群から選択される、請求項64に記載のシステム。
- 医療用デバイスが、カテーテル、脈管ステント、歯科インプラント、コンタクトレンズ、人工内耳、外科用器具、検査鏡、プローブ、脈管内カテーテル、チュービング(IV、動脈ライン、中枢ライン)、鼓膜チューブ、プレート、スクリュー、ピン、ロッド、能動型または受動型の人工中耳、人工椎間板、気管内または気管切開チューブ、脳脊髄液シャント、外科用ドレーン、胸腔チューブおよびドレーン、気管支内ステント、尿ステント、胆汁ステント、涙ステント、ペースメーカー、除細動器、神経刺激装置、脊髄刺激装置、脳深部刺激装置、埋込みヘルニアメッシュ、埋込み女性泌尿器メッシュ、眼内レンズ、美容乳房インプラント、美容殿部インプラント、美容オトガイインプラント、美容頬インプラント、受胎調節デバイス、薬物送達デバイス、医療用装置または機器(たとえば、透析機器または心肺バイパス機器)、および整形外科インプラントからなる群から選択される、請求項59に記載のシステム。
- 整形外科インプラントが、人工膝関節全置換術(TKR)、人工股関節全置換術(THR)、人工肩関節全置換術(TSR)、人工肘関節全置換術(TER)、人工手関節全置換術(TWR)、人工足関節全置換術(TAR)のためのインプラント、およびその構成素子からなる群から選択される、請求項66に記載のシステム。
- 当該基剤が、ガラス、ガラスセラミックス、およびセラミックスからなる群から選択される、請求項58に記載のシステム。
- 架橋コーティングがヒドロゲルである、請求項58に記載のシステム。
- 架橋コーティングが、選択された重合領域を含むパターンを形成している、請求項58に記載のシステム。
- 架橋コーティングが少なくとも100nmの厚さを有する、請求項58に記載のシステム。
- i.基材;
ii.双性イオン性ポリマーを含む架橋コーティングであって、当該架橋コーティングは当該基材の少なくとも1つの表面に共有結合している、架橋コーティング;
を含むシステム。 - 当該基材が医療用デバイスの構成素子である、請求項72に記載のシステム。
- 架橋コーティングがカルボキシベタインメタクリレート(CBMA)またはスルホベタインメタクリレート(SBMA)を含む、請求項72または73に記載のシステム。
- 当該基剤が金属系基材である、請求項72に記載のシステム。
- 当該基剤がポリマー系基材である、請求項72に記載のシステム。
- 双性イオン性ポリマーが第1光開始剤で架橋され、第2光開始剤で当該基材の少なくとも1つの表面に共有結合された、請求項72〜76のいずれか1項に記載のシステム。
- それらの光開始剤が、光源によって同時に光活性化された、請求項77に記載のシステム。
- 当該表面が、フォトマスクを用いて、当該表面上にコーティング付き領域とコーティング無し領域のパターンが生成するように調製された、請求項77に記載のシステム。
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